Biologie cellulaire n°6 Le 05 décembre 2007 de 10h34 à 12h07 Prof. : DE VERNEJOUL Ronéotypeur : Mickaël BENZAQUI

   

MATRICE EXTRA­CELLULAIRE  (suite et fin) 

 

METASTASES  

COMMUNICATION INTERCELLULAIRE :  CYTOKINES ET FACTEURS DE CROISSANCE 

(début mais pas la fin)     

 

SOMMAIRE  Matrice extracellulaire…………………………………………………………………………………………………………3 

I) LIAISON CELLULE MATRICE a. LES INTEGRINES (COURS PRECEDENT) b. CD44 

II) COMMUNICATION INTERCELLULAIRE a. GENERALITES b. CADHERINES (ET MOLECULES ASSOCIÉES) 

i. Cadhérines ii. Caténines 

c. SÉLECTINES d. MOLÉCULES APPARENTÉES AUX IMMUNOGLOBULINES e. INTÉGRINES  

i. Généralités ii. Agrégation plaquettaire iii. Aspects pathologiques 

Métastases……………………………..……………………………………………………………………………………………….8 I) CASCADE METASTATIQUE II) INTERACTIONS CELLULAIRES, MATRICE ET METASTASES 

a. GENERALITES b. PROTEASES c. ROLE DES INTEGRINES d. CADHERINES ET CANCERS e. CD44 ET MÉTASTASES 

 Communication intercellulaire : cytokines et facteurs de croissance…………………14 

I) GÉNÉRALITÉS  II) FACTEURS DE CROISSANCE 

a. PDGF i. Structure ii. Récepteur iii. Rôle 

b. FGF i. Structure ii. Récepteurs iii. Activité biologique iv. Liaison à la matrice v. Pathologie 

Note : Il n’est pas nécessaire d’apprendre les passages en italique (passages non importants pour la prof), maintenant, si ça vous fait plaisir de les retenir… 

(Su

Il elespopaexe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elle

 

uite du cours

I) Lia

a. b.

existe une aus cellules peuur CD44 posrtie intracellemple, une c

II) Co

a) GÉNÉRA

e peut se fai

‐ Soit pa‐ Soit pa

o

o

o Vomo

s n°5 du lund

aison cellule

LES INTÉGRICD44 

utre moléculeuvent se dépssède plusieuulaire du réccellule tumo

ommunicati

ALITÉS 

re de deux m

ar l’adhérencar l’intermédVoie endocthyroïde agVoie paracsang). Ainsaction loca

oie autocrineolécules (non

Matrdi 3 décembr

e matrice 

NES 

e : CD44, récplacer). Elle eurs variants dcepteur. Il varale va expri

ion intercel

manières : 

ce inter‐celluiaire de factcrine : actiongissant a distcrine (prochesi, les facteurale. e : la cellule sn abordé dan

rice ere 2007) 

cepteur de l’est transmemd’épissage : a donc y avoimer un varia

llulaire 

ulaire  eurs solublen par voie sytance sur lese) : la cellule rs de croissa

secrète des mns ce cours)

 

extrac

’acide hyalurmbranaire et changementir une spécifant qui liera 

es  ystémique gés reins, les osagit sur unence et les cy

molécules et

cellul

ronique (proexprimée det des exons (icité cellulairplus ou moin

énérale (ex. hs…)  autre celluleytokines sont

 possède elle

laire 

otéoglycane fe façon ubiq(par épissagere de l’exprens l’acide hy

hormone pro

e proche d’et issus de cet

e‐même les 

formant un guitaire. Le gèe alternatifs)ession de cesaluronique. 

oduite par la 

elle (ne passette voie et on

récepteurs d

gel dans lequène codant ) codant pou variants. Pa

glande 

e pas dans lent de fait une

des dites 

uel 

ur la r 

e e 

 

Il y

 

Les

 

   

 

 

 

Poun 

CeElleAincalholes

 

 

 

 

 

 

y a 4 grands t

‐ Cadhé‐ Molécu‐ Sélecti‐ Intégri

s interaction

‐ Homot‐ Hétéro‐ Homop‐ Hétéro

   

ints commune petite que

b) CADHÉRi.

 sont les moes sont Ca++‐nsi, lorsque llcium, réduisomophiles (i.s cadhérines 

types de mo

rines ules apparennes  nes 

ns peuvent êt

typique : entotypique : enphilique : 2 mophilique : 2 

         

ns entre les 4eue cytoplasm

RINES (ET MO

LES CADHÉR

lécules d’ad‐dépendante’on souhaitesant de factoe. avec d’autde cellules v

lécules d’adh

ntées aux im

tre de 4 type

tre 2 cellulesntre 2 cellulemolécules d’molécules d

4 types de mmique (liaiso

OLÉCULES ASSO

RINES 

hérence les es.  e séparer deso l’adhésion itres cadhérinvoisines se lie

hérences : 

munoglobul

es : 

s identiques es différente’interaction id’interaction

   

molécules d’aon avec le cyt

OCIÉES) 

plus importa

s cellules hépinter‐cellulaines) par le dent entre ell

 

ines 

(i.e. de mêms (A et B) identiques s différentes

adhésion intetosquelette)

antes dans le

patiques parire due aux comaine NH2es. 

me nature, 2 

s 

En général, homotypiquhétérotypiq

 

er‐cellulaire. 

e sens où elle

r exemple, oncadhérines.  2 terminal ex

hépatocytes

on retrouveue homophilque hétéroph

: elles sont t

es sont les p

n utilise des Elles effectuxtracellulaire

s par exempl

e les modes dlique et   hilique.  

ransmembra

lus nombreu

milieux de cent des liais

e. En présenc

e) 

d’interaction

anaires, avec

uses.  

ulture sans ons ce de calcium

n 

c 

m, 

Lesalt

Il y‐ P‐ E‐ N

Il eenElleint

Lesnada

CeCe4 pAx  

  

UndeNLla c

s cadhérinesernative (do

y a plusieurs P‐Cadhérines E‐Cadhérines,N‐Cadhérines

est importan fonction dues sont, par tercellulaires

s cadhérinesture, celles‐cns le foie) et

ii.

 sont des mopendant, il eprotéines :  ine + GSK3 +

  

n excès de β‐ GSK3) entraLS), qui joue acellule pouva

s font partie onnant naissa

types de cadliant les cell, les cellules s, les cellules 

t de savoir qu type de cadailleurs, liées usuelles. 

s ont un rôle ci exprimantt chez l’adult

LES CATÉNIN

olécules faisaen existe aus

+ APC +  β‐ca      

‐cat dans le caîne sa transainsi son rôleant conduire

d’une grandance à une m

dhérines : lules du placeépithéliales nerveuses 

qu’il y a beaudhérines (hos à l’actine (c

très importa le même typte afin d’assu

NES 

ant l’interméssi dans la ce

ténines. 

cytoplasme (location nuce de cofactee à un cancer

e famille et smultitude de 

enta entre el

ucoup de cadomotypie homcytosquelett

ant en embrype de cadhéurer la cohés

édiaire entrellule, à dista

  Ave  

 

Quand ces 4une down‐rphosphorylligase et doIl n’y a ainsiprolifératio

 

 

 

  

(inactivationléaire (β‐catur de TCF : pr. 

 

sont codées transcrits di

lles. 

dhérines diffmophilie). te) par l’inter

yologie (ellesrines ; ainsi, sion des tissu

e les cadhérince des cadh

ec  GSK3 : kAxine : APC (Ad

4 molécules régulation pe la β‐cat ennc sa dégradi pas d’activan cellulaire e

 ou dysfonct possédant uprolifération

par plusieurfférents).  

férentes, et q

rmédiaire de

s permettenles cellules hus. 

ines et l’actihérines. Ces 

kinase petit compodenomatous

agissent entost traductiotrainant sondation dans lation par la βet dépendan

tionnement une séquencexcessive de

rs gènes, cha

qu’il existe u

e caténines d

t le regroupehépatiques s

ne.  caténines fo

sant du cytos Polyposis Co

tre elles (à l’éonnelle de lan ubiquitynate protéasomβ‐cat de gènets du facteu

ce e 

cun épissé d

une spécificit

dans les jonct

ement de cese regroupen

ont partie d’u

osquelette oli) 

état physioloa β‐cat : GSKtion par une me. es impliquésr de transcri

de façon 

té d’adhésio

tions 

ellules de mênt ensemble 

un complexe

ogique), il y aK3 activée ubiquitine 

s dans la ption TCF. 

n 

me 

e de 

a 

Leset emIl e(il 

 

 

CeEllebeIl eOn

Un

Lessuractmoint

LesactLesfib

s mutations facteur préd

mpêchant ainexiste aussi ds’agit donc d

c) LES SÉL

d) LES MO

 sont des proes forment saucoup de cexiste une fan  note aussi 

ne autre fam

‐ I‐CAM ‐ V‐CAM

 e) LES INT

i.

s intégrines (r des cellulestivées, elles volécules d’adtercellulaire 

s intégrines dtivés et lients lymphocytronectine, rô

du gène supdisposant au nsi le compledes mutationd’un proto‐o

LECTINES 

OLECULES APPA

otéines d’adsoit des liaisohoses). mille liant lel’existence d

ille fait des l

: sur les cellM : qui va lier

TÉGRINES GÉNÉRALITÉ

(de la familles activées. Avont exprimdhésion du sthétérophile

de la famille  ainsi I‐CAMes exprimenôle d’adhésio

ppresseur de cancer du co

exe d’agir en ns activatricencogène) no

ARENTEES AU

hésion interons soit hom

s cellules ned’une famille 

iaisons hété

ules endothér les intégrine

ÉS 

e β2 essentieinsi, lorsque er des intégrtyle V‐CAM :e.  

β2 sont exp. nt β1α4 qui lion intercellul

tumeur APColon), sont sdégradant laes de la β‐caotamment da

 Contrairemsélectines,transitoireLes sélectiose (donc Elles serveles cellulesadhérer à Les sélectiune cellulecirculante 

X IMMUNOGL

cellulaire indmophiles soit

rveuses idende molécule

érophiles ave

éliales activées β1α4 (expr

ellement) vodes cellules rines qui von: rôle dans l’a

rimées par le

ie la molécullaire + liaison

 

C, dans les poituées dans a β‐cat (→ paténine qui inans des canc

ment aux cad, elles, induises de type héines possèdeà des glycopent notammes qui circulenla paroi du vines sont expe circulante exprimant le

LOBULINES (IG

dépendantest hétérophile

ntiques de faes d’adhésion

ec les intégri

ées par les cyrimées par le

nt être exprivont être 

nt se lier à d’adhésion 

es monocyte

le V‐CAM (etn matrice). 

olyposes colile domaine drolifération)nhibent sa déers du foie e

dhérines qui sent des liaisétérotypiqueent un domaprotéines, glyent à l’adhésnt à l’intérieuvaisseau (inteprimées soit possédant ues sélectines

G) 

s du calciumes (il s’agit d’

açon homophn des lympho

nes : 

ytokines (IL1es lymphocyt

imées 

autres 

es 

t la 

iques familiade liaison av). égradation, et certains ca

induisent desons intercele hétérophiline lectine pycolipides…)sion entre lesur (leucocyteeractions faipar la cellulen ose, soit c’s…).  

m (≠cadhérine’une grande 

hile : les NCAocytes : CD2,

, TNFa…) qutes). 

ales (maladieec la β‐catén

induisant la ancers coliqu

es liaisons trlulaires lâchlique.  permettant la.  s cellules endes,…) et qui ‘bles).  e endothélia’est l’inverse

es). famille donc

AM. , CD4… 

i lie une inté

e très fréquenine 

tumorigénèsues. 

ès serrées, lees et 

a liaison à un

dothéliales e‘roulent’ san

ale qui se lie àe (la cellule 

c on peut voi

égrine β2 

nte 

se 

es 

n 

et s 

à 

ir 

 

 

 

 

Lesl’inSi lintelle

 

 

 

 

 

 

Il eadimpa

La chado

 

ii.

s intégrines entermédiaireles plaquettetégrines β3 αes. 

iii.

existe une mhérence fermportantes, lesser dans les

trombasthéaine αIIb d’unnc des troub

AGGREGATI

exprimées pe du fibrinoges sont activα2 qui vont li

ASPECTS PA

aladie où il yme ne peut ses globules bs tissus. Les m

énie de Glanzne intégrine bles plus ou m

ON PLAQUETT

ar les plaquegène (molécuées (par exeier le fibrinog

THOLOGIQUES

y a un déficitse produire, blancs sont trmalades se d

zman est un qui l’empêchmoins impor

 

TAIRE  

ettes permetule circulantemple par la tgène, et ains

S 

t d’adhésionempêchant rop présentsdéfendent m

trouble de lhe de lier le frtants de la c

 

ttent l’adhése).  thrombine), si les deux pl

 leucocytairele leucocyte s dans le sangoins bien lor

a coagulatiofibrinogène coagulation.

 

Lesvaisélceldeexpl’aenCAmida

sion intercell

elles exprimaquettes se 

e par l’absende pénétrerg (hyper‐leurs d’infection

on. Cette pat(problème d

s  cellules  ciisseau en adlectines de llules  sont  as  chimokineprimer une idhérence dothéliales AMs.  Les  ceigrer à travens les tissus.

ulaire par 

ment les lient entre 

nce de chainer dans les tissucocytose) mn. 

hologie résud’agrégation 

irculantes  rodhérant de fal’endothéliuactivées  (paes ou  cytokinintégrine quferme par  l’inte

ellules  vont ers l’endothé. 

e β2 fonctionsus. Les infec

mais bien inca

lte d’une muplaquettaire

oulent  dansaçon faible am. Lorsque ar  exemple nes),  elles  vui va permetaux  celluermédiaire ainsi  pouv

élium pour a

nnelle : ctions sont apable de 

utation danse). On obser

Intég

Fibrin

s  le aux ces par ont ttre ules de 

voir ller 

 la rve 

grine  α2β3 

nogène 

 

Métastases Le but de ce cours est de voir comment les dysfonctionnements de l’adhésion intercellulaire sont impliqués dans la cascade métastatique. 

Un cancer primitif du sein peut développer des métastases. En effet, des cellules cancéreuses vont d’abord aller dans les ganglions lymphatiques (métastase ganglionnaire) puis vont être drainées dans d’autres organes (cerveau, poumons, os…). 

 

I) Cascade métastatique  

 La plupart des cancers sont des cancers naissant de cellules épithéliales, par exemple les cancers du sein sont dus à la dégénérescence des cellules de la glande mammaire (qui sont des cellules endocrines donc épithéliales).  

 En premier lieu, il va y avoir une croissance in situ (i.e. quelques cellules vont commencer à proliférer un peu plus). (a)  Ensuite, la lame basale va être franchie : c’est l’invasion de ces cellules vers le tissu mésenchymateux sous jacent. (b)  Après cela, les cellules peuvent passer dans les ganglions lymphatiques puis dans la circulation générale ou bien directement dans la circulation générale (sanguine). (c) et (d)  Pour passer dans la circulation générale, les cellules cancéreuses ont dû franchir les cellules endothéliales et atteindre ainsi le vaisseau. Au bout d’un moment la cellule cancéreuse va s’arrêter et se fixer à la paroi du vaisseau et va être capable de sortir de celui‐ci pour atteindre un organe cible (os par exemple). (e)  

(Les chercheurs tentent de mettre au point des techniques pour pouvoir déceler les 1ères cellules métastatiques dans les vaisseaux) 

On nomme micro‐métastases, les ébauches métastatiques formées de cellules dormantes venant de se fixer sur l’organe cible. (f) Ces cellules dormantes se mettent à proliférer pour donner de vraies métastases d’autant plus que de nombreux vaisseaux s’y développent pour permettre d’irriguer ces métastases. (g) 

 

 

 

 

II) Interactions cellulaires, matrice et métastases 

a) GENERALITES  

Les  chercheurs  tentent  de  savoir  quels  sont  les  déterminants  géniques  qui  induisent  une  tumeur  primitive  à métastaser (indépendamment des facteurs cliniques telle que  la taille de  la tumeur,…). Ainsi,  il sera possible de traiter plus agressivement une tumeur qui sera plus susceptible de métastaser. Par exemple, après un traitement par  radiothérapie  locale d’un cancer du sein, si  l’on  sait que ce  type de  tumeur est enclin à métastaser, on va donner à  la patiente  (bien qu’elle ne présente pas de métastases) un  traitement dit adjuvant  (chimiothérapie).  On va étudier  les  relations cellules  tumorales/MEC qui peuvent être  impliquées dans  la  cascade métastatique.   Quels sont les types de molécules qui peuvent être impliqués ? 

‐ Molécules qui régissent les connexions intercellulaires : dans les premières étapes de la cascade, les cellules tumorales se détachent de la tumeur primitive pour migrer.   → cadhérines sont donc probablement impliquées 

‐ D’autres molécules impliquées sont les protéases (détruisent la MEC) qui sont sécrétées par les cellules tumorales :   

o Elles détruisent le stroma tumoral (matrice entourant la tumeur) o Dégradation de la basale des vaisseaux  o Dégradation de la MEC de la tumeur primitive et de l’organe dans lequel va se développer la 

métastase.  

→ Protéases impliquées dans la cascade métastatique. 

‐ Les intégrines et CD44 doivent être impliquées de par leurs rôles sur : o La mobilité des cellules tumorales sur les matrices extracellulaires (les intégrines permettent à la 

cellule de bouger grâce aux points d’adhésion focaux) o L’attachement des cellules tumorales à la MEC de l’organe dans lequel va se développer la 

métastase. 

Quels sont les techniques et tests que l’on peut utiliser pour savoir si les molécules ci‐dessus sont impliquées ? On a la possibilité d’utiliser 3 modèles : 

‐ Test in vitro :   on prend une lignée de cellules tumorales, on les dépose sur une matrice synthétique et on va regarder si elles traversent ou non cette membrane (i.e. on vérifie si lesdites cellules tumorales possèdent les protéases nécessaires à la destruction de la matrice synthétique). Ce test est œcuménique, économique, rapide mais ne reproduit pas vraiment la réalité. 

‐ Test in vivo :   injection de cellules tumorales chez des rongeurs (immunodéprimés la plupart du temps). Il est possible de modifier l’expression des gènes soit dans les cellules tumorales (transfection) soit directement modifier le rongeur hôte (animal transgénique). Ici, on souhaite plutôt savoir dans quelles conditions une tumeur primitive va métastaser, donc on fera le test en surexprimant ou inhibant l’expression d’un gène dans les cellules tumorales. 

‐ Etudes prospectives chez les patients : dans les centres de cancérologie, il existe des banques de tumeurs (i.e. on a conservé des morceaux de tumeurs primitives de patients). On analyse l’expression d’un gène dans la tumeur primitive afin de déterminer le risque de métastase et pouvoir en informer le patient et effectuer un suivi prospectif. 

 

OnméLosurestinjla gIl edaviv

 Exide OnméD dl’immopro

 

Ex

 

 

b) LES PRO

n dispose d’aétastatique. rsque l’on inrexpression t plus invasifecte les celluglande mamest possible dns des lignéevo chez l’anim

iste‐t‐il une rs cancers ch

n a remarquéétastases de dans le cancemplication deontrés décevocessus biolo

xemple : P

OTÉASES 

arguments ex jecte à une sdes gènes cof (la souris déules tumoralmaire (cela nd’adjoindre oes de cellulesmal est dimin

relation entrez l’humain 

é qu’il y avaitcancers du ser du sein, laes protéasesvants (car ils ogiques). 

ronostic d

xpérimentau

souris nude (odant pour léveloppe plues directemenécessiteraitou de transfes cancéreusenuée.  

re le taux de ? : Intérêt pr

t plus d’uroksein et de la a collagénases. Cependantne sont pas 

du cancer d

ux assez clair

(immunodéples protéaseus de métastent dans la ct plusieurs mecter des inhes et on rem

protéases (sronostique 

kinase (activaprostate. One IV dans le ct, les essais ttrès spécifiq

du sein et 

 

s quant à l’im

primée) des es (métalloprtases). Ce syscirculation gémois donc pluhibiteurs desarque que le

secrétées pa

ateur du plasn a aussi miscancer du pohérapeutiquques et que le

contenu e

 

 

 

ChezprobEn resecrèsurv

 

 

 

 

mplication de

lignées de cerotéase ou ustème est néénérale de laus long mais  métalloproteur capacité 

r la tumeur p

sminogène) c en évidenceoumon…). Onues avec les ies protéases 

en urokina

z  les patientebabilité  de  sevanche,  lesètent beaucoie à 26 mois 

es protéases

ellules tumorrokinase), onéanmoins una souris et noplus réalistetéases (TIMPà dégrader l

primitive) et 

chez les patie le rôle d’aun a ainsi des nhibiteurs dsont impliqu

ase 

es ayant un survie  est  ds patientes doup d’urokinbeaucoup p

s dans la casc

rales humainn remarque qn peu artificieon en sous‐cue).  P) ou d’urokia MEC et à m

le pouvoir m

ents qui ont utres protéasarguments mde protéasesuées dans de

faible taux de  100%  (adont  les tumnase ont unelus faible (en

cade 

nes avec uneque le canceel car l’on utané ou dan

nase (PAI) métastaser in

métastasant 

fait des ses (cathépsimontrant  se sont e nombreux 

d’urokinaseprès  26  mo

meurs primitie probabiliténv. 50%) 

e er 

ns 

n 

ine 

e,  la ois). ves é de 

 

Ex 

.

. defoinquné

. .

 .

 .

 . envo       .  

Cepr

PaméproPape(mL’inDe

xamen 200

MMP = Ma1- Cette

e maladesonction dnterventiu’ils « ségatifs »

Décrivez- que

 - com

 - à q

 2- On ve

ntre la Mous mettr

    contiebien uhaut)  

3- Par q 

e qui est imimitive pou

c) LE RÔLE

r l’expériencétastaser caroliférer.  r exemple, dau (mélanom

moins de métntégrine αVβe plus, si on i

06 : 

atrix Mete courbe s survivadu temps ion chirusont MMP9».

z brièvemels patie

(On a étumment ces

(en mesurquelle fa

(MMP9 apeut maintMMP9 et lre en pla(Attentionl’an dernied’éthique…On peut u

ennent ou putiliser des 

quels méc(10/10 po

portant quur évaluer l

E DES INTÉGRI

ce, on sait qur lorsqu’il y a

dans un modme) et qu’onastases). β3 prévient dnjecte à la so

talloProtdécrit lnts (1=1après un

urgicale 9 positif

ment ents ont

dié des pats résulta

rant MMP9amille ap

ppartient àtenant saa survence? n !! ne pas iner  et  la prof… utiliser des pas MMP9, membrane

canismes ur tout le m

ue l’on comle risque de

INES 

ue plus il y a a plus d’intég

èle in vivo, s l’injecte dan

donc les métouris des pep

ease e pource00%) en e suivant

fs ou

été étud

tients atteiats ont p

9 dans la tuppartient

à la famillevoir s’iue de mé

njecter  les  cf  s’est indign

souris auxqui contiees synthétiq

la MMP9 pmonde, l’an d

prenne c’ee métastas

d’intégrinesgrines qui so

si on ajoute dns une souris

astases par sptides RGD (

 

ntage

diés

ints de canpu être o

umeur primt MMP9

e des métall existe tastases.

ellules tumonée que l’on

xquelles on nnent ou pques comm

peut favodernier...)  

est que l’ones. 

s (du moins ce

nt exprimée

de l’intégrines nude, ces c

son action d’(qui permett

cers) obtenus

mitive) 

lloprotéaseune rela

. Quelles

orales aux pn ne retienn

va injecterpas l’inhibitme dans les 

oriser le

 veut dose

ertains types),

s, les cellule

e αVβ3 dans ucellules de m

’augmentatitent aux inté

es) ation de s expérie

patients  –  ae pas grand

r des cellulteur de MMtests décri

es métast

r une molé

, moins les cs vont plus s

une lignée cemélanome vo

on de la diffgrines de co

cause à ences pou

pparemmend­chose des  

les qui   MP9 ; ou  its plus  

tases ?

écule dans l

ellules peuvse différenci

ellulaire de cnt être moin

érenciation. ller à la MEC

effet urriez-

nt  ça  été faicours   

la tumeur 

vent er et moins 

ancer de la ns invasives 

C) en même 

t  

temint

 Mcar

On

En int

 

Le vivson

CecadpeéledisfaiIl nma 

Ex

 

 

 

 

mps que les tégrines, par

alheureusemr plus les cel

n se retrouve

conclusion, tégrines). 

d) CADHÉR

rôle des cadvo. Ainsi, si l’nt pas très p

pendant, lesdhérines de uvent se détevé. En revanstance, via lare en l’absenn’y a donc paais plutôt ent

xemple : N

Si le niv

cellules tumce qu’elles a

ment, il y a dlules sont m

e donc avec d

il n’y a pas d

RINES ET CAN

dhérines danon inhibe lesprobants. 

s études chela tumeur etacher de la tnche, le faibla circulation snce de cadhéas tellement tre niveau de

Niveau de c

veau de cadh

orales, on obaugmentent 

es exemplesobiles.  

deux observ

de résultats 

CERS 

s les cancerss cadhérines

z les patientst faible, l’intumeur facille taux de casanguine) caérines. de relation ee cadhérine 

cadhérine 

hérine E est 

bserve moinl’adhésion à 

s inverses ! A

ations oppo

clairs chez le

s est relative dans des ce

ts sont plus cnvasion localement (faibladhérines n’ear il y a une n

entre niveauet métastase

E dans la 

élevé dans le

 

s de métastla MEC, prév

Ainsi, plus il y

sées (juste po

es patients s

ement faibleellules tumor

concluantes.le est importe taux de caest pas corrénécessité d’a

u de cadhérines ganglionn

métastase

e ganglion (t

ases. Par conviennent des

y a d’intégri

our simplifier 

sur le pronos

d’après les rrales que l’on

. En effet, elltante (invasidhérines), aélé avec l’invgrégation de

ne et métastnaires. 

e ganglion

top 25%), la s

nséquent, ons métastases

nes, plus il p

les choses…) 

stic (résultat

résultats expn injecte à la 

les montrention dans les lors le risquevasion hémaes cellules tu

ases à distan

nnaire et s

survie est me

n peut dire qs. 

peut y avoir 

s différents p

périmentauxsouris, les ré

t que lorsqueganglions). Se de métastaatogène (méumorales qui

nce (cérébra

survie. 

eilleure. 

que les 

de métastas

pour chaque

x in vitro et inésultats ne 

e le contenuSi les cellulesase est plus étastases à  ne peut se 

le, osseuse,…

ses 

e 

n 

u en s 

…) 

 

CDexple 

DaCDLa L’inmé

TaMo

 

 

 

 

 

Ex

e) CD44 E

D44 est le récpérimentauxpouvoir mét

ans certainesD44 (CD44v) atransfectionnjection d’anétastases.  

ableau récodification

xemple d’u

ET MÉTASTASE

cepteur à l’ax disant que tastasiant.  

s lignées celluaugmente len de lignées anticorps antiC

capitulatifns associé

une autre m

ES 

cide hyalurol’expression

ulaires tumoe pouvoir méavec CD44v lCD44v, en m

f :  ées au pou

méthode p

onique (gel e de certains 

orales (adénoétastasiant. leur confère lmême temps q

 

Chegrapprés

 

 

voir métas

pour vérifi

 

existant entrevariants (d’e

ocarcinome),

la capacité dqu’une ligné

z l’homme, qphe) dans lessence de celu

stasiant a

ier le prongéno

Bon 

Mauv

Définiqui soprono

Cch

e les cellulesexpression) d

 chez le rat, 

de métastasee tumorale c

quand il n’y as cancers du ui‐ci.     

augmenté d

nostic du pme tumor

pronostic

vais pronost

ition de 70 gont associés aostic 

haque colonhaque ligne r

s). Il y a beaudans les ligné

l’expression

er chez le ratchez le rat, d

a pas ce varicolon, la sur

des cancer

patient en ral.  

 

ic

ènes au 

ne représenreprésente u

ucoup d’arguées cellulaire

 de certains 

t. diminue le no

ant CD44v (Drvie est meill

rs humain

fonction d

te un gène eun patient. 

uments es augmenta

variants de 

ombre de 

DIII sur le leure qu’en 

ns. 

du type de

et 

it 

e 

 

 

Communication intercellulaire : cytokines et facteurs de croissance  

I) Généralités 

Les cytokines et facteurs de croissance sont de petites molécules protéiques (sauf les prostaglandines), solubles (elles peuvent aussi être liées à la MEC et aux membranes cellulaires, elles ne sont pas forcément circulantes dans les vaisseaux) ; elles agissent sur les cellules du voisinage (paracrine) et sur la MEC par l’intermédiaire des cellules (elles vont par exemple induire la synthèse de protéases qui vont détruire la MEC) ; elles vont se lier à des récepteurs transmembranaires spécifiques. 

Dénomination commune : 

‐ Cytokines : induisent un effet catabolique sur la matrice (dégradation). Les principales sont les interleukines 1 et 6, et TNF (il existe des médicaments qui vont agir contre ces cytokines, notamment pour les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde).  

‐ Facteurs de croissance : ont un effet positif, anabolique (synthèse de MEC). 

 

II)  Facteurs de croissances 

 On va aborder les principaux facteurs de croissance (f.d.c.) suivants : PDGF (dérivé des plaquettes), IGF I et II (Insulin‐like Growth Factor), FGF (fibroblastes) et TGFβ (f.d.c. transformant β). 

Les f.d.c. ont comme cellules‐cibles les cellules mésenchymateuses (chondrocyte, ostéoblaste, fibroblaste…) ainsi que les cellules endothéliales.  Ils augmentent la prolifération des cellules mésenchymateuses et  ainsi que leur différenciation (±) entrainant de facto une augmentation de la synthèse de matrice (+ de collagène, de protéoglycanes…). 

Les f.d.c. sont secrétés par un large éventail de cellules : plaquettes, monocytes, cellules endothéliales, mésenchymateuses… 

Parmi les 4 f.d.c. que nous allons aborder, 3 sont stockés dans la MEC : TGF β, FGF et IGF 1. Ainsi, lorsque la MEC est dégradée (nécessité de les renouveler), ils vont être relargués des matrices et ainsi agir sur les cellules les plus proches. 

Lorsqu’il y a trop de f.d.c., cela induit des fibroses qui sont des pathologies dues à un excès de matrice (celle‐ci remplaçant les tissus). Exemples : cirrhose hépatique (hépatocytes remplacés par de la matrice), glomérulosclérose (rein), myelosclérose (moelle hématopoïétique). 

Les récepteurs de PDGF, IGF et FGF sont des récepteurs à activité tyrosine kinase. Le récepteur du TGF β est un récepteur à activité sérine‐thréonine kinase. 

 

 

 PDdehoPDcansér

 Lesβ (unPD

 PDléioIl ela pmêIl eau

 Il sauj

 LesFGsys

 

 

 

 

a) PDGF (

STRUCTDGF est comp cancer). Lesmodimères ADGF est secréncéreuses (erum).  

RECEPTs récepteurs(α pour A et Biquement su

DGF ne peut p

ROLE  DGF a une actomyocytes (est donc impparoi, qui paême, on le reest aussi secrtour des cell

b) FGF (F

STRUCTs’agit d’une fjourd’hui 9 F

RECEPTs FGF vont seGF‐R (réceptestème redon

 

 

(PATELET DER

TURE posé de 2 chas 2 chaines soAA ou BB. été par les pelles synthét

TEURS  à PDGF sontB et β pour cur les cellulepas faire pro

tivité biologicellules muspliqué dans l’articipent à laetrouve beaurété par de nlules épithéli

IBROBLAST G

TURE famille de prFGF). 

TEURS e lier à une feurs au FGF).ndant i.e. si u

RIVED GROWT

aines A et B ont codées p

laquettes (+isent plus de

t des dimèrechaine B). Il yes mésenchyoliférer d’aut

ique particulsculaires liss’athéroscléra formation ucoup dans lnombreux caiales qui dég

ROWTH FACT

otéines d’en

famille de réc. Un FGF peuun des récept

TH FACTOR) 

(B codée papar deux gèn

+), les monoe f.d.c. que le

es à activité ty a donc uneymateuses (ores cellules c

ière dans la es) mais ausose (car il y adu thrombuses fibroses (ancers, et ongénèrent). 

OR) 

nviron 150 ac

cepteurs quiut lier plusieuteurs ou un d

 

r c‐cis qui esnes différents

ocytes, fibrobes cellules no

tyrosine Kina certaine spéostéoblastes,comme les k

mesure où issi leur contra prolifératios), on le retrmyélofibrosn pense qu’il 

cides aminés

i sont des récurs FGF‐R, il des FGF est i

st un proto‐os. On trouve 

blastes, et auormales, ce q

ase formés décificité de c, fibroblasteskératinocytes

l induit non sraction.  on de celluleouve dans l’e, fibrose pufavorise la f

s codés par d

cepteurs à tyn’y a pas deinhibé, en th

oncogène : ddes hétérod

ussi en abonqui leur perm

e 2 chaines ae récepteur s, cellules mus par exempl

 

seulement la

s musculaireinfiltrat des ulmonaire).  ormation du

des gènes dif

yrosine kinae spécificité rhéorie, ce ne 

onc si mutatdimères AB ou

ndance par lemet de prolif

avec deux soau PDGF. Il eusculaires lisle. 

a prolifératio

es lisses, danplaques d’at

u stroma tum

fférents (on d

ase (dimères)récepteur‐ligsera pas pat

tion possibiliu bien des 

es cellules érer sans 

ous‐unités α est présent sses…) i.e. 

on des 

ns la media dthérome. De 

moral (MEC 

dénombre 

). On connaîtgand, c’est uthologique.

té 

et 

e 

t 4 un 

 FGfacIl ade

 

 Le proréc Ce

 

Da

 

 Il emaL’anovieCeFGcro

 

 

ACTIVITGF augmente cteur qui est augmente la s cellules mu

LIAISONFGF est capaotéoglycanescepteurs à ac

 syndécan p

ans les deux c

PATHOLexiste une maladie rare) qachondroplasrmale mais de est normalette patholog

GF diminue laoissance, les 

TE BIOLOGIQU

 la prolifératangiogéniqudifférenciatusculaires lis

N A LA MATRIC

able de se lies transmembctivité tyrosi

eut : 

cas, le syndé

LOGIE utation dansqui est l’achosie est le nandes membree). gie est due à a différenciatos longs ne 

UE tion des celluue (i.e. il pertion des cellusses. 

CE er aux protébranaires (syne Kinase de

écan favorise

s le FGF‐R quondroplasie.nisme le pluses petits (les 

une mutatiotion des chonpeuvent don

 

ules mésenchrmet la synthules endothé

oglycanes (hyndécan), que forte affinit

e la liaison d

ui est respon. s fréquent (pos longs ne g

on activatricndrocytes, il nc pas grand

 

hymateuses,hèse des vaiséliales mais 

héparanes suui sont des rété).  

  

‐ Soit  FGF

 

‐ Soit  qui   (B)

 

 

u FGF à un r

nsable d’une 

prévalence =grandissent p

ce dans le don’y a pas deir. 

, en particulisseaux). diminue cell

ulfates) au seécepteurs de

t attirer le FGF‐R le plus pr

t il faut que lva être clivé

récepteur de

maladie ass

4/1000). Lespas, pas d’at

omaine transe différenciat

er les cellule

le des ostéo

ein de la MECe faible affini

GF (liaison faroche. (A) 

e FGF soit liéé de la memb

e forte affinit

ez courante 

s individus otteinte d’aut

smembranaition des chon

es endothélia

blastes, cho

C. Il existe deté (≠FGF‐R q

aible) afin de

é à ‘un bout’brane pour li

té (FGF‐R). 

(bien que ce

nt une tête dres organes,

re du FGF‐R ndrocytes du

ales. C’est un

ndrocytes et

es qui sont des 

 le lier au  

 de syndécanier un FGF‐R

e soit une 

de taille  l’espérance

3. Comme leu cartilage de

n 

t 

n R. 

e de 

e e