mastocitosis seminario 2016

Dra. Dulce María Rivero Arias.

Asesor: Dr. José Antonio Buenfil.

Enero 2016

Mastocitosis

Definición.

Enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica clonal de mastocitos

que son anormales en su morfología e inmunofenotipo, y se acumulan en uno o

más órganos o sistemas.

Animesh Pardanani. Systemic mastocytosis in adults: 2012 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management. Am. J. Hematol. 87:402–411, 2012.

Dra. Rivero CRAIC Mty

Molderings GJ. The genetic basis of mast cell activation disease-looking through a glass darkly. 2015. Critical Reviews in Oncolgy/Hematology, 93; 75 – 89.


•Molderings GJ. Mast cell activation disease: a concise practical guide por diagnostic workup and therapeutic options. • J Hematol Oncol 2011; 4:10

• Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH, Carter MC et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. • In Arch Allergy Immunol 2012; 157: 215- 25

•Afrin LB, Molderings GJ. A concise, practical guideto diagnostic assesment for mast cell activation disease. • World J Hematol 2014; 3: 1 - 17


Mastocitos: Fisiología

• Células redondas a ovales, pequeñas a medianas, radio núcleo/citoplasma bajo.

• Núcleo redondo-oval, posición central, con cromatina condensada.

• Citoplasma grande, con abundantes gránulos meta cromáticos.

Mastocitos típicos:

• Células grandes, parecen más inmaduras, con un relación n/c alta.

• Núcleo oval y excéntrico con 2 o más lóbulos, y cromatina dispersa.

• Citoplasma hipogranulado.

• Célula en forma de huso, o con proyecciones prominentes en la superficie de la membrana.

Mastocitos atípicos:

Antonia Rotolo, et al. Systemic Mastocytosis: An Intriguing Disorder. Hematology - Science and Practice. 2012; 467:485. Dra. Rivero CRAIC Mty


• Célula del sistema inmune, deriva de células madre hematopoyeticas.

• Se localizan en la piel, mucosas GI y respiratoria.

• Su crecimiento, diferenciación, proliferación y activación: mediados por multiples factores.

• El más importante es el FCM (factor cél madre): interactua con el receptor KiT con actividad tirosina cinasa (CD117).

• KIT: esencial identificación en mastocitos, dx y tx

Mas

toci

to



Alergia:

Hipersensibilidad tipo 1: complejos Ag-IgE se unen al FcRI de CM:

Degranulación.

Histamina, triptasa,

proteoglicanos, FNT-a, y otras

proteasas.

Se generan mediadores derivados de

los fosfolípidos.

Sus manifestaciones

clínicas dependen del sitio de la

reacción.

Otras funciones: defensa antimicrobiana, cicatrización de heridas,

angiogénesis, supervivencia tumoral y tolerancia a trasplantes.


Patogénesis.

> 90 % adultos y 42% de los niños con la enfermedad presentan mutación de KIT (sustitución de valina por aspartato) activación

Esta mutación afecta el dominio tirosina cinasa TK2 y activa el receptor de forma independiente sobre la unión al ligando y su dimerización.

Criterios diagnósticos de la OMS incluyen la detección kitD816V.

kitD816V: factor pronóstico importante.

Debido a la heterogeneidad de la enfermedad se cree que otros mecanismos están involucrados.

Garcia-Montero, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. 2006; Blood, Vol.108, pp.2366-2372.



Presentaciones variables de una disfunción genética básica común


Cuadro clínico.

Variable, depende del sitio y grado de infiltración y el subtipo.

La piel está afectada con frecuencia.

Prurito, eritema y lesiones urticariales posterior irritación mecánica (signo de Darier).

Lesiones infiltrantes e hipercrómicas afectan el tronco, y extremidades en 80% de los adultos y la cabeza en los niños.

Hipotensión, cefalea, síncope e incluso choque.

GI: Diarrea, dolor abdominal, malabsorción, úlcera péptica.


Cuadro clínico.

Huesos: Siempre está involucrado.

Dolor óseo, signos de osteopenia, osteoporosis, fractura atraumática atípica.

Infiltración de la de la medula ósea puede causar osteopenia.

Organomegalia: principalmente de nódulos linfáticos, bazo, e hígado y pueden causar daño orgánico.

Síntomas neuropsiquiátricos: son frecuentes; como la depresión, ideación suicida, ineficiencia social y profesional.

Riesgo de anafilaxia es mayor en comparación población general por activación de mastocitos


Cuadro clínico.

• Se han definido 2 grupos de hallazgos clínicos: • B o "carga de

enfermedad" son los síntomas que reflejan la extensión de la enfermedad.

• C o que ”requiere citorreducción” se refiere sxs de deterioro de órganos que indica la necesidad de la tx con fármacos citostáticos.

Valent p, et al.Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal, Leukemia Research,2001;Vol.25, pp.603–625.


Matthieu Picard, et al. Expanding Spectrum of Mast Cell Activation Disorders: Monoclonal and Idiopathic Mast Cell Activation Syndromes. Clinical Therapeutics/Volume 35, Number 5, 2013.


Diagnóstico

El diagnóstico de la mastocitosis se basa en la identificación de mastocitos neoplásicos por

morfología, inmunofenotipo, y/o diagnóstico genético (molecular),

utilizando los criterios ya establecidos por la OMS en el 2008.

Animesh Pardanani. ystemic mastocytosis in adults: 2012 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 87:402–411, 2012.


Diagnóstico

La mastocitosis debe sospecharse.

OMS actualizo los criterios Dx en el 2008.

La demostración de infiltrados neoplásicos de

mastocitos en piel u órganos extracutáneos son

prácticamente sinónimos de mastocitosis.

La sospecha de un Sd. de células mastociticas sin

signos cutáneos excluye el Dx de MC y requiere biopsia de MO para investigar una

probable MS.


Criterios diagnósticos:

Valent p, et al.Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal, Leukemia Research,2001;Vol.25, pp.603–625. Dra. Rivero

CRAIC Mty

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6.


Histología

Lesiones mastocíticas típicas:

Agregados focales de mastocitos

típicos y atípicos en

tejidos.

Tinción con Giemsa o

Toloudina: gránulos

meta cromáticos.

Lesiones en piel:

acumulación perivascular

en la epidermis.

Hueso: los infiltrados compactos

peri vasculares, enmarcada

de tejido normal.

Mastocitos en forma de

huso en >25% de los

totales.

La inmuno histoquímica

es importante para

reconocer mastocitos clonales, al igual que la

expresión de KIT, triptasa, y

CD25.

Amon U., et al. Mastocytosis – an update JDDG. 2010; Vol.8, pp.695–712.

La inmunohistoquímica es ALTAMENTE RECOMENDADA.


Triptasa sérica:

Sus niveles y monitoreo son de utilidad para el diagnóstico y seguimiento.

Se correlacionan con la carga y activación de mastocitos y progresión de la enfermedad.

Niveles altos de triptasa (>20 ng/ml): criterio Dx menor.

Niveles >200 ng/dl: se correlaciona con variantes más agresivas, curso grave, y pobre pronóstico.

No significativo en otro proceso mieloide.

Pardanani, A. Systemic mastocytosis in adults: 2011. update on Diagnosis, Risk- stratification and Management. 2011. American Journal of Hematology, Vol.86, No.4, pp.362–371


Diagnóstico diferencial Síndrome de activación de mastocitos monoclonales

• Episodios de síntomas por activación de mastocitos

• Cumplen uno o dos de los criterios menores para MS (KITD816V o CD25 aberrante) pero no los criterios completos

• Anafilaxis sin explicación o reacciones hipotensivas a picaduras de himenópteros. Triptasa basal normal o levemente aumentada

• A pesar de la presencia de algunos rasgos inmunofenotípicos, no cumple criterios con base en hallazgos de médula ósea

Síndrome de activación de mastocitos •Trastorno IDIOPÁTICO signos y síntomas recurrentes compatibles con activación de mastocitos que afectan por lo menos dos órganos o sistemas

•No cumple con criterios para diagnóstico para anafilaxia

•Aumento documentado de mediadores de mastocitos en orina o en suero

•Nivel de triptasa sérica obtenida dentro de las 4 horas siguientes al episodio sospechado de activación de mastocitos que muestra un valor mayor de (valor basal + 0.2 x valor basal + 2ng/mL)preferido como prueba de activación de mastocitos

•Elevación en la orina de 24 horas de N-metilhistamina o prostaglandina D2 (PGD2) (o su metabolito 11-beta-prostaglandina F2-alfa,)

• Estas son menos específicas de activación de mastocitos

Anafilaxia / Anafilaxia idiopática

• Elevación de la beta-triptasa sérica durante (o por varias horas después) del evento agudo.

• Diagnóstico de exclusión

• Paciente con MS nivel persistentemente elevado de triptasa sérica, todavía aumenta más después de la anafilaxia

• Niveles de triptasa basales arriba de 11.4 en un paciente con antecedente de anafilaxia por picadura de himenópteros o de síncope hipotensivo INDEPENDIENTE de los niveles de triptasa, justifica evaluación para mastocitosis sistémcia Dra. Rivero

CRAIC Mty

Akim, Cem. Mast cell activation disorders, para UpToDate. Bochner BS, editor. Revisión de la literatura actualizada a diciembre de 2015.


Theoharides TC et al. N Engl J Med 2015;373:163-172. Dra. Rivero CRAIC Mty

Estratificación de riesgo

El tx en la mastocitosis es altamente individualizado, la

forma más practica de estratificar el riesgo del px con nuevo Dx es su categorización por medio del

sistema de clasificación de la OMS 2008.

La expectativa de vida en px con MS es menor que en la población general, ocurriendo la muerte en los primeros 3-5 años tras el Dx.

Horny HP, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., Editors. WHO Classification of Tumors of He- matopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); 2008. pp 54–63


Clasificación de la mastocitosis por la OMS (2008)


Mastocitosis cutánea

Enfermedad causada por la acumulación de mastocitos clónales aislados a piel.

La mastocitosis cutánea maculo-papular es la forma más frecuente de presentación, también llamada urticaria pigmentosa.

En niños es más frecuente una lesión única llamada mastocitoma solitario, que suele tener una regresión espontánea.

Valent, P., et al. (2010) Phenotypic heterogeneity, novel diagnostic markers, and target expression profiles in normal and neoplastic human mast cells Best Practice & Research Clinical Haematology Vol.23, pp.369–378


Crédito de la imagen: Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 . 196. Dra. Rivero

CRAIC Mty

Crédito de la imagen: Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 . 196.

Urticaria pigmentosa en un adulto. Lesiones máculo-papulares típicas de menos de 0.5 mm, acercamiento a la variación en color.


Crédito de la imagen: Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 . 196. Dra. Rivero

CRAIC Mty

Crédito de la imagen: Dermatologic manifestaions of hematologic disease. Emedicine Medscape. Recuperado en línea de: http://emedicine.medscape.com/article/1096183-overview#a4

Crédito de la imagen: mydermpath.com Solitary mastocytosis. Recuperado en línea de: http://mydermpath.com/index.php?option=com_dermpath&view=diagnosisdetail&id=652&pid=139


Mastocitosis sistémica indolente.

Variante más frecuente en adultos (46%).

Edad media: 49 años.

Se presentan:

• Lesiones urticariales, síntomas GI, y síndrome relacionado con mediadores de mastocitos.

• Casi todos los px presentan involucro de la MO, sin hallazgos B o C.

Pronóstico: muy bueno, esperanza de vida igual a población general

No hay riesgo de progresión.

Tratamiento sintomático.



Mastocitosis sistémica agresiva.

• Formas de progresión lenta y rápida

12% de las mastocitosis

Principalmente en adultos.

• Al menos 1 hallazgo-C.

• Síntomas constitucionales y viceromegalia.

Se caracteriza por la presencia de:

• Sobrevida media de 41 meses.

Mal prónostico.

Transformación a leucemia: 5%

Síempre debe tratarse.

El tratamiento depende del curso clínico.



Mastocitosis sistémica agresiva.

Tratamiento:

• En la progresión lenta se utilizan opciones básicas.

• En la de rápida progresión se requiere QT agresiva, debido a el fallo multiorgánico que ocurre en estos pacientes.

Aumento progresivo de niveles de triptasa.



Leucemia de mastocitos

Variante más rara de MCAD

(1%).

Limitada a adultos.

Sobrevida: 2 meses.

Infiltración extensa de MO por los blastos de mastocitos

(60-90%).

Tratamiento: QT altamente

intensiva (refractariedad es frecuente)



MS asociada a enfermedad hematológica clonal de linaje no mastocítico

Grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas, donde la proliferación clonal de células cebadas se asocia con una segunda, y en ocasiones un tercera enfermedad clonal hematológica no derivada de mastocitos.

40% de los casos de MS.

89% px muestran neoplasias mieloides concomitantes:

• Neoplasias mieloproliferativas: 45%

• Leucemia linfocítica mieloide crónica: 29%

• Síndromes mielodisplásicos: 23%

• Resto: se asocia a linfoma, mielona, LLC, o amiloidosis.

MS asociada con neoplasias mieloides: se suelen originar de la misma clona, donde el KitD816V se muestra en ambos componentes.

La hipótesis es que los mastocitos malignos promueven el crecimiento de enfermedad linfoide asociada.

Pardanani A, Tefferi A. Proposal for a revised classification of systemic mastocytosis (2010) Blood Vol.115, No.13, pp.2720-1. Dra. Rivero CRAIC Mty

MS asociada a enfermedad hematológica clonal de linaje no mastocítico

Se recomienda tratar la MS como MS pura y el otro padecimiento asociado como esté indicado.

Clasificación molecular completa de ambos trastornos.



Tratamiento MS.

Hasta la fecha: Incurable.

Los médicos deben personalizar el tratamiento en cada paciente para reducir los síntomas y complicaciones.

Se debe evitar la exposición a desencadenantes:

• Veneno de animales, temperaturas extremas, irritación mecánica, alcohol, medicamentos, etc.

• Dificultad para identificar los desencadenantes, terapia activa.

Molderings, GJ.; Brettner, S.; Homann, J.; Afrin, LB. (2011) Mast cell activation disease: a concise practical guide for diagnostic workup and therapeutic options. Journal of Hematology & Oncology,4:10.


Tratamiento MS

Sintomático:

Medicamentos no específicos.

Mastocitosis cutánea y la MS indolente.

Citorreductivo:

Síntomas refractarios a tx básico, enfermedad rápidamente progresiva, en riesgo la vida, y en presencia de complicaciones (C).

MS latente y la MS agresiva de progresión lenta: INF-a y 2CdA

MS agresiva de rápida progresión, LMC, y MS-AHNMD: QT intensiva y trasplanté alogénico de MO.



También llamado terapia básica.

Antihistamínicos, antileucotrienos, y estabilizadores de los mastocitos.

La mejoría ocurre en días a semanas después de la introducción del medicamento.

Introducir un medicamento a la vez por riesgo de hipersensibilidad.

Si falla la primera línea de Tx = inmunomoduladores.

•Prednisona, ciclosporina, metrotexato, aziatropina.

La adrenalina: Gold estándar para eventos de anafilaxia o anafilactoides que pongan en riesgo la vida.

Quintas-Cardama, A.; Aribi, A.; Cortes, J.; Giles, F.J.; Kantarjian, H. & Verstovsek, S. (2006) Novel Approaches in the Treatment of Systemic Mastocytosis, Cancer, Vol.107, No.7, pp. 1429-39



Christen Lykkegaard Andersen, et al. Systemic mastocytosis – a systematic review. Dan Med J 2012;59(3):A4397. Dra. Rivero CRAIC Mty

Omalizumab.

Opción experimental

• Controlar el Sd. de activación de mastocitos

• Aún en px resistentes a tx de primera linea. MA: no claro

Estudios han demostrado una rápida remisión de síntomas,

alto perfil de seguridad.

Puede representar una prometedora opción de tx.

Molderings, GJ.; Brettner, S.; Homann, J.; Afrin, LB. (2011) Mast cell activation disease: a concise practical guide for diagnostic workup and therapeutic options. Journal of Hematology & Oncology,4:10.

Reportes de caso


Tratamiento citorreductivo.

• Tx único (INF-α y 2CdA) o múltiple ( Fludarabina, Citarabina, Mitoxantrona).

Citorreducción:

• Primera opción de tx en variantes de lenta progresión.

INF-α:

• 2ª línea por lo general asociado Imatinib

Cladribina (2-cloro-2´deoxiadenosina):

• Tx combinados con el fin de realizar trasplante de células madre hematopoyéticas.

• Trasplante de MO: resultados desalentadores

• Esplenectomía mejora la sobrevida

Variantes de rápida progresión:

Antonia Rotolo, et al. Systemic Mastocytosis: An Intriguing Disorder. Hematology - Science and Practice. 2012; 467:485.

Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 . 196.


Imatinib.

Muy útil, cuando no existe esta mutación

Disminuye la triptasa sérica y el % de mastocitos en MO.

El uso concomitante de la prednisona puede mejorar su acción.

En algunos casos sólo es temporal.

La mutación D816V al alterar la conformación de la TQ, hace que la eficacia en esta sea controversial, no indicado

Bajas dosis inhiben KIT agresivos.

Inhibidor de la TQ más estudiado, inhibidor competitivo de PDGF.

Vega-Ruiz A, et al. (2009) Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis. Leuk Res, Vol.33, pp.1481-1484.


Tratamiento: interferencia con proliferación y sobrevivencia del mastocito

• Imatinib: • Aumento de mastocitos en médula ósea • Aumento de niveles de triptasa y eosinofilia periférica • Mutación de fusión FIP1L1/PDGRFA

• Midostaurin (Inhibidor multikinasa PKC412) inhibe crecimiento y sobrevivencia de los mastocitos (incluyendo las células portadoras de KIT D816V) así como la activación de mastocitos mediada por IgE

• Dasatinib activo in vitro contra las células que expresan KT D816V in vitro, hallazgos clínicos no alentadores

• Estudio de su eficacia continúa en evolución

Carter MC, Metcalfe D, Komarow HD. Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2014, 34; 181 . 196. Dra. Rivero CRAIC Mty

Animesh Pardanani. ystemic mastocytosis in adults: 2012 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 87:402–411, 2012.


Conclusiones

• Enfermedad rara

• Más probabilidad síndrome de activación de mastocitos

• Anafilaxia idiopática como diagnóstico de exclusión

• Mastocitos cutánea: cuidadosa exploración cutánea en niños

• Pacientes con alergia a veneno de himenópteros, investigar posibilidad de monoclonalidad de mastocitos


mastocitosis seminario 2016

Health & Medicine