MASTOCITOSIS SISTÉMICA DEL ADULTO SANZ ANQUELA, JOSE MIGUEL YEBENES GREGORIO, LAURA BUSTEROS MORAZA, JOSE IGNACIO RAMOS GUILLEN, PALOMA HOSPITAL UNIVERSITARIO PRINCIPE DE ASTURIAS Madrid, 09-06-2006 Paciente varón de 63 años, con prurito exacerbado por la ducha de agua templada y en estudio por síndrome mielodisplásico, que presenta una erupción macular pigmentaria y purpúrica, en extremidades y abdomen, de un año de evolución, con diagnóstico clínico de dermatosis pigmentaria (Enfermedad de Schamberg). El cilindro cutáneo, procedente de una biopsia de fosa iliaca, presenta mínimo componente inflamatorio perivascular superficial, acompañado de leve edema de la dermis papilar en el borde inferior de la imagen. A mayores aumentos (ver imágenes de páginas sucesivas), en el componente inflamatorio, predomina una población mononucleada relativamente monomorfa, con abundante citoplasma de tinción anfófila, y en algunas células de aspecto granular. Estas células, aunque dispersas entre los haces de colágena de la dermis papilar, confluyen en pequeños agregados, alcanzando una densidad aproximada de 50 elementos por campo de gran aumento (diámentro objetivo 400x = 0,5 mm). Con la tinción de Giemsa, los finos gránulos citoplásmicos son metacromáticos, perfilándose mejor los límites celulares y comprobando la presencia de células de contorno poligonal y fusiforme, junto a la población predominante de morfología redondeada. Todas ellas son células cebadas o mastocitos, cuya carga de gránulos es variable, reconociéndose algún eosinófilo que obligadamente acompaña a la degranulación de mastocitos.

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Infiltrado intersticial de células cebadas, de predominio perivascular y en dermis papilar, acompañado de población linfocitaria en la porción inferior de la imagen, que limita con la dermis reticular. En el ángulo inferior derecho, se detectan eosinófilos y las crestas interpapilares epidérmicas muestran aumento del pigmento melánico. Tanto morfología de las células cébadas, como la pigmentación melánica basal, quedan realzadas con la tinción de Giemsa.

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La densidad normal de mastocitos en la piel es variable, en dependencia de su topografía, siendo máxima en la región facial y zonas acras. La densidad es máxima en dermis papilar, desciende drásticamente su magnitud en dermis reticular y es todavía menor en el tejido celular subcutáneo. La cantidad de mastocitos, no varía con la edad ni, existen diferencias de género (1). La densidad observada en este caso es del orden de 7 veces mayor que la esperable para su localización y junto con la pigmentación melánica de la basal, responsable de la imagen clínica de las lesiones, alertó de la elevada probabilidad de encontrarnos ante una mastocitosis cutánea del adulto. Las mastocitosis corresponden a proliferaciones de "células cebadas" que exceden los límites esperables en procesos reactivos. Paul Erlich, cuando todavía era estudiante de medicina, describe por vez primera en 1977 al mastocito o "célula cebada", con sus característicos gránulos citoplásmicos metacromáticos y bautiza esta célula como "mastzellen" al atribuir a dichos gránulos una función nutricia. En alemán "mastzellen" es traducido al inglés como "feeding cells" y al castellano erróneamente como "células cebadas". Aunque persiste el uso de estas traducciones, ha tenido más éxito en la literatura científica de ambas lenguas la denominación de "mast cell / mastocyte" y "mastocito" respectivamente. Erlich pensaba que el mastocito “alimentaba a los tejidos”, de forma semejante a como se “ceba” un cerdo. Curiosamente el verbo utilizado en alemán tiene el mismo uso ganadero que en castellano, pero tanto en alemán como en ingles, la adjetivación tiene un único vocablo bidireccional, mientras que la traducción al castellano de “cebado” es equívoca, dado que no es lo mismo “cebar” que “ser cebado”. Los mastocitos protagonizan, junto con otras células inflamatorias con las que interactúan, distintos procesos fisiológicos del sistema inmune y de reparación tisular. Lo que más llama la atención de los mastocitos son sus gránulos. Estos gránulos contienen gran cantidad de histamina, amina biógena que juega un papel importante en diversas situaciones normales y patógenas, como la contracción del músculo liso, la secreción ácida del estómago, el crecimiento celular, la neurotransmisión y la inflamación. Pero además, los gránulos contienen otras sustancias, entre las que destacan la heparina y diversas proteasas (triptasas y quimasas), que se almacenan de forma activa en los gránulos. Entre sus efectos, la triptasa incrementa la permeabilidad vascular y degrada las proteínas de la matriz extracelular, permitiendo la migración de las células a través de los tejidos. Entre las funciones de las quimasas se encuentra: la de atraer linfocitos, neutrófilos y eosinófilos, la reorganización de la matriz extracelular por la degradación de la fibronectina y la activación de otras proteasas de la matriz, como son las metaloproteasas (2). Obviamente existen proliferaciones mastocitarias reactivas en el contexto de procesos inflamatorios crónicos, cicatriciales, infestaciones parasitarias, urticarias, eczemas atópicos, liquen plano, psoriasis, Behçet, mixedema pretibial, esclerodermia y liquen simple crónico, entre otras entidades. Pero es relativamente sencillo, como ocurre con el caso presentado, excluir histológica y clínicamente estas entidades responsables de mastocitosis reactivas. Una vez establecido el diagnóstico de mastocitosis cutánea en el adulto, es obligado comprobar el estado de la médula ósea, dado que en la gran mayoría de los casos está comprometida (3). Cuando además de la piel, cualquier otro órgano está afectado, ya se habla de mastocitosis sistémica. En el niño, las mastocitosis cutáneas regresan espontáneamente con frecuencia y es rara la afectación sistémica. En ausencia de otros signos clínicos de alarma, sólo si persiste la mastocitosis cutánea de los niños más allá de la pubertad (18 años), debe plantearse la evaluación de la médula ósea (4). Estas diferencias en la conducta biológica de la mastocitosis cutáneas, junto a otras diferencias de expresividad

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clínica, condicionan que la mastocitosis del adulto sea considerada una entidad clinicopatológica diferente de las mastocitosis infantiles (3).

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El paciente que presentamos, sufre afectación de médula ósea con un doble patrón morfológico. Inicialmente presentaba, como muestran las imágenes precedentes, una fibroesclerosis paratrebecular rica en mastocitos fusocelulares, que puede pasar fácilmente inadvertida. Seis meses después, algunos espacios trabeculares estaban ocupados por una densa proliferación de promastocitos (algunos binucleados y tetranucleados), de citoplasma abundante y carente de gránulos metacromáticos, por lo que su identificación como de estirpe mastocitaria puede resultar problemática sin ayuda de la inmunohistoquímica. El mastocito tiene su origen, junto con el resto de los elementos de la serie mieloide (megacariocitos, granulocitos y monocitos), en el promielocito o progenitor mieloide. La médula ósea libera células precursoras hematopoyéticas circulantes que se diferencian al colonizar distintos tejidos. Del precursor mastocitario periférico, todavía carente de gránulos, se conoce poco. Se le identifica porque expresa el epitopo CD34 (además del CD117 y CD13), y su diferenciación hasta mastocito maduro no se completa hasta que la célula alcanza el tejido que va a ser su destino final. Allí, los factores de crecimiento secretados por el propio tejido hacen que el mastocito termine su maduración. De esta forma, las características definitivas de los mastocitos van a variar en función del tejido en el que hayan completado su maduración. Por esta razón los mastocitos representan, en un mismo organismo, una población muy heterogénea incluso en proliferaciones monoclonales. La activación del precursor mastocitario CD34+, su proliferación, diferenciación mastocitaria y supervivencia, dependen del factor de crecimiento de

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células troncales (SCF = stem cell factor), que es un ligando del protooncogen c-kit (5). Este protooncogen codifica una tirosina kinasa, que se encuentra en la membrana citoplásmica de los mastocitos y actúa a modo de receptor del SCF. El SCF no sólo estimula la proliferación de células cebadas sino también de otras células hematopoyéticas y del melanocito, lo que explicaría tanto la hiperpigmentación de las lesiones cutáneas que se observa en los pacientes con mastocitosis, como los procesos hematológicos asociados (3). Aunque el paciente no presentaba adenopatías periféricas, el TAC detectó adenopatías en hilio hepático y retroperitoneales de hasta 2 cm, por lo que fue laparotomizado, enviándonos adicionalmente con el ganglio linfático de mayor talla, una pequeña cuña hepática. El estudio histológico de ganglio linfático y parénquima hepático, evidenció una proliferación compacta y difusa de población mastocitaria inmadura con inmunofenotipo positivo para CD45, CD117 y CD68. El paciente fue remitido a la Unidad de Mastocitosis del Hospital Ramón y Cajal (Dr. Luis Escribano), detectándose mutación c-kit D816V no solamente en la población mastocitaria, sino también en todas las líneas celulares hematopoyéticas, e incluso en la celularidad epitelial de la mucosa oral. La mutación no fue encontrada en ninguno de sus familiares. Pocos meses después, el paciente sufrió derrame pleural y ascítico, con incremento significativo de células cebadas en ambos fluidos, así como en sangre periférica y mucosa gástrica, estableciéndose el diagnóstico de mastocitosis sistémica agresiva del adulto, no asociada con ningún otro desorden mielo ni linfoproliferativo. El paciente actualmente se encuentra estable.

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Se han descrito en los últimos años varias mutaciones en el protooncogen c-kit relacionadas con la patogenia de las mastocitosis. Precisamente las variaciones interespecie en las mutaciones de este gen, parecen explicar el enigma filogénico de la patología comparada de las neoplasias mastocitarias (6). Mientras los mastocitomas felinos y caninos suponen hasta un 20% de todos los tumores de gatos (7) y perros (8), en la especie humana el mastocitoma cutáneo es excepcional y las mastocitosis son también enfermedades muy poco frecuentes. Existen numerosas clasificaciones de las mastocitosis, siendo la más reciente y aceptada , la de la OMS de 2001.

Clasificación de las mastocitosis, OMS 2001

Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Mast cell proliferative disorders: current view on variants recognized by the World Health Organization. Hematol Oncol Clin North Am. 2003;17:1227-1241.

La mayor parte de los pacientes con mastocitosis, expresan clínicamente sólo lesiones cutáneas. En el niño, la involución espontánea es frecuente, pero en el adulto no alcanza el 10% y tiende a la cronicidad, con afectación de médula ósea en el 90% de los casos (3). Entre las mastocitosis cutáneas infantiles figuran 3 tipos: 1. Mastocitoma solitario, forma benigna infantil, que habitualmente desaparece espontáneamente al cabo de unos años. 2. Urticaria pigmentosa. Es la más frecuente. Suele aparecer en los primeros meses de la vida. Aunque la evolución es impredecible, la regresión espontánea supera el 85% en los niños. Existen formas nodulares, en placa y la denominada telangiectasia macular eruptiva perstans. 3. Mastocitosis cutánea difusa. Es la más rara (menos del 1% de las mastocitosis infantiles). Pronóstico similar al de la urticaria pigmentosa. La mastocitosis más frecuente del adulto, que en una serie de 174 casos de la REMA (Red Española de Mastocitosis), alcanzó el 72%, es la mastocitosis sistémica

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indolente. En esta misma serie de mastocitosis del adulto, aunque el conjunto de mastocitosis con buen pronóstico alcanzó el 90%, las formas cutáneas puras no llegaron a suponer el 5% (4). La casi totalidad de las mastocitosis sistémicas son procesos monoclonales. La mutación más frecuente del clon de mastocitos y muy probablemente de su precursor hematopoyético CD34+, es aquella que sustituye Asp por Val en el codón 816 del protooncogen c-kit. Es la mutación c-kit D816V, que alcanza en series grandes, hasta el 93% de los pacientes adultos con mastocitosis sistémica (9). Para distinguir la afectación sistémica de una mastocitosis cutánea, de situaciones reactivas en la que puede aumentar el número de mastocitos tisulares extracutáneos, se han aceptado por consenso una serie de criterios. El criterio mayor, que junto con un criterio menor, es suficiente para el diagnóstico de mastocitosis sistémica, es la agregación de los mastocitos formando cúmulos de más de 15 células. Entre los criterios menores, figura la atipia mastocitaria y es que para algunos autores, las alteraciones morfológicas de los mastocitos, como la pérdida de granulación o distribución irregular de los gránulos y la elongación fusiforme de la célula, serían marcadores de enfermedad mastocitaria más válidos que el simple aumento del número de células cebadas (10).

criterios criterios mastocitosis mastocitosis sistémicasistémicamayor : infiltrados densos multifocales de

agregados con más de 15 mastocitos por cúmulo (triptasa +), en MO u organos extracutáneos

menores:infiltrados extracutáneos mastocitos atípicosmutación c-kit extracutánea en codon 816mastocitos en médula ósea CD2+ y/o CD25+triptasa total sérica > 20 ng/ml

mayor : infiltrados densos multifocales de agregados con más de 15 mastocitos por cúmulo (triptasa +), en MO u organos extracutáneos

menores:infiltrados extracutáneos mastocitos atípicosmutación c-kit extracutánea en codon 816mastocitos en médula ósea CD2+ y/o CD25+triptasa total sérica > 20 ng/ml Mm mmmMm mmm

Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Mast cell proliferative disorders: current view on variants recognized by the World Health Organization. Hematol Oncol Clin North Am. 2003;17:1227-1241.

El diagnóstico de mastocitosis sitémica puede establecerse cuando se cumplen simultáneamente 3 de los criterios menores, o el criterio mayor acompañado de uno de los criterios menores. La mayor parte del progreso en el conocimiento de la biología del mastocito en relación con el cáncer, ha permitido comprender su papel durante el proceso de carcinogénesis de distintos tumores. No obstante, las razones por las que las propias células cebadas experimentan una transformación neoplásica, continúan siendo un misterio (6). Quizás el estudio del protooncogen c-kit desvele el misterio

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en un futuro, paralelamente al descifrado del aludido enigma mastocitario filogénico. BIBLIOGRAFÍA 1.- Weber A, Knop J, Maurer M. Pattern analysis of human cutaneous mast cell populations by total body surface mapping. Br J Dermatol. 2003 Feb;148(2):224-8. 2.- Melgarejo Páez E y Fajardo I. Departamento de Biología Molecular y Bioquímica, Universidad de Málaga http://www.encuentros.uma.es/encuentros110/mastocitos.htm Encuentros en la Biología, Número 110, abril de 2006 http://www.encuentros.uma.es/ 3.- Angulo J, de la Parte AR, Gonzalez-Guerra E, Vargas-Machuca I, Farina MC, Martin L, Requena L. Mastocitosis del adulto. Descripcion de 9 casos clinicopatológicos. Actas Dermosifiliogr. 2005 May;96(4):231-6. 4.- Luis Escribano Mora (Unidad de Mastocitosis del Hospital Ramón y Cajal). Comunicación personal, junio de 2006. 5.- Robyn J, Metcalfe DD. Systemic mastocytosis. Adv Immunol. 2006;89:169-243. 6.- Marcus Maurer. Departamento de Dermatologia y Alergia del Allergie-Centrum-Charit de Berlín. Comunicación personal, junio de 2006. 7.- Litster AL, Sorenmo KU. Characterisation of the signalment, clinical and survival characteristics of 41 cats with mast cell neoplasia. J Feline Med Surg. 2006 Jun;8(3):177-83. Epub 2006 Feb 14. 8.- Murphy S, Sparkes AH, Blunden AS, Brearley MJ, Smith KC. Effects of stage and number of tumours on prognosis of dogs with cutaneous mast cell tumours. Vet Rec. 2006 Mar 4;158(9):287-91. 9.- Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez ML, Nunez R, Prados A, Aldanondo A, Sánchez L, Domínguez M, Botana LM, Sanchez-Jimenez F, Sotlar K, Escribano L, Orfao A. c-kit mutation in mast cells and other bone marrow haematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders. A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood 2006 (en prensa, aceptado para su publicación). 10- Dunphy CH. Evaluation of mast cells in myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Arch Pathol Lab Med. 2005 Feb;129(2):219-22.