diagnóstico y manejo de la mastocitosis · 2019. 6. 12. · diagnóstico y manejo de la...

Diagnóstico y manejo de la mastocitosis

Iván Alvarez-Twose

Coordinador del Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha(CLMast) – CSUR de mastocitosis

H. U. Ramón y Cajal, Madrid 7 de junio de 2019

¿Dónde se clasifican las mastocitosis?

¿Dónde se clasifican las mastocitosis?

Akin et al., J Allergy Clin Immunol, 2010

Mastocitosis: definición (OMS 2017)

“Mastocytosis occurs due to a clonal, neoplastic proliferation of mast cells that accumulate in one

or more organ systems.”

OMS, 2017

Distribución normal de las diferentes poblaciones celulares hematopoyéticas de la médula ósea

SUBGRUPOS

CELULARES

% EN MO NORMAL

Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)

Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)

Cél. eritroides 4,7 + 2,1 (2-9)

Cél. monocíticas 4,3 + 1,4 (2-6,5)

Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)

Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)

Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)

CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)

Precursores cél. B 0,9 + 0,8 (0,1-3,9

Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)

Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)

Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)


SUBGRUPOS

CELULARES

% EN MO NORMAL

Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)

Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)



Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)

Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)

Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)

CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)


Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)

Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)

Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)

20 veces menos frecuente


SUBGRUPOS

CELULARES

% EN MO NORMAL

Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)

Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)



Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)

Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)

Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)

CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)


Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)

Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)

Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)

3.350 veces menos frecuente

Receptor KIT: función en condiciones normales


SHP2

Shc

Grb2 SOS Ras

NF1 Raf

MEK

ERK

PI3K

Akt

Bad FOXO3a

Jak

STATs

C-terminal

N-terminal

Membrana del mastocito

Espacio extracelular

Espacio intracelular


PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN SUPERVIVENCIA

SHP2

Shc

Grb2 SOS Ras

NF1 Raf

MEK

ERK

SUPERVIVENCIA

PI3K

Akt

Bad FOXO3a

Jak

STATs


C-terminal

N-terminal

SCF

SCF




Receptor KIT: función alterada en SM con alteraciones del dominio TK2 (>90% de SM)

Membrana

celular

Espacio

extracelular

Espacio

intracelular

D. EXTRACELULAR

D. TRANSMEMBRANA

D. YUXTAMEMBRANA

D. TIROSINA-QUINASA 1

(544-581)

(521-543)

(1-520)

(582-684)

Dominios

(codones)

Exones

1

2 3

5

4

6

7

8

9

10

11

12

13

14-15

17

18

19-21

COOH

NH2

Ig1

Ig2

Ig3

Ig4

Ig5

(762-937)

D. TIROSINA-QUINASA 2

C-terminal (937-976)

Inserto-quinasa (685-761)

810

811

812

813

814

815

816

817

818

819

820

821

822

823

824

825

826

827

828

829

830

831

832

833

834

835

836

837

838

839

17

18

NORMAL

Cambio de ASPÁRTICO (D) por VALINA (V) en posición 816

MASTOCITOSIS

Receptor KIT: función alterada en SM con alteraciones del dominio TK2 (>90% de SM)


SHP2

Shc Grb2 SOS

Ras

NF1 Raf

MEK

ERK

SUPERVIVENCIA

PI3K

Akt

Bad FOXO3a

Jak

STATs


C-terminal

N-terminal

D816V




Mutación de c-KIT

"Hiperactivación" del receptor KIT independiente de SCF

Proliferación celular

Acumulación en tejidos

Desgranulación

Síntomas relacionados

con mediadores

Consecuencias de la presencia de mutaciones activantes de KIT en mastocitosis

Mediadores liberados por el mastocito

Theoharides et al., NEJM, 2015.

Clasificación de las mastocitosis (OMS 2017)

1.Cutaneous mastocytosis (CM)

• UP/maculopapular CM (MPCM)

• Diffuse cutaneous mastocytosis (DCM)

• Mastocytoma of the skin

2.Indolent systemic mastocytosis (ISM)

3.Smoldering systemic mastocytosis (SSM)

4.Aggressive systemic mastocytosis (ASM)

5.Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm (SM-AHNMD o SM-AHN)

6.Mast cell leukemia (MCL)

7.Mast cell sarcoma (MCS)

OMS, 2017

OMS, 2017

1.Cutaneous mastocytosis (CM)

• UP/maculopapular CM (MPCM)

• Diffuse cutaneous mastocytosis (DCM)

• Mastocytoma of the skin

2.Indolent systemic mastocytosis (ISM)

3.Smoldering systemic mastocytosis (SSM)

4.Aggressive systemic mastocytosis (ASM)

5.Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm (SM-AHNMD o SM-AHN)

6.Mast cell leukemia (MCL)

7.Mast cell sarcoma (MCS)

Mastocitosis sistémicas avanzadas

Clasificación de las mastocitosis (OMS 2017)

Well-differentiated systemic mastocytosis (WDSM)

Criterios diagnósticos CM

OMS, 2017

“…requires the demonstration of typical clinical findings and

histological proof of abnormal mast cell infiltration of the dermis”.

“…In addition, the diagnostic criteria for systemic

mastocytosis are not fulfilled”.

Enfermedades cutáneas que cursan con incremento de MCs dérmicos

• Síndrome de Behçet.

• Penfigoide ampolloso.

• Dermatitis aguda.

• Dermatitis atópica.

• Tumores epidérmicos.

• Dermatofibroma.

• Enf. injerto contra huésped.

• Cicatrices queloides.

• Liquen plano.

• Liquen escleroso y atrófico.

• Neurofibromatosis.

• Nevus melanocítico.

• Prúrigo nodular.

• Sd. mano-pie.

• Psoriasis.

• Esclerodermia.

• Urticaria.

• Lupus eritematoso.

• Mucinosis cutánea.

• Vitíligo.

• Porfiria cutánea tarda.

• Angiomas.

• Telangiectasia nervoide.

• Mastocitosis.

¡¡Correlación clínico-patológica en casos con incremento moderado de MCs!!

Polymorphic variant of MPCM

Monomorphic variant of MPCM

Mastocitosis cutánea maculo-papular

Hartmann et al. J Allergy Clin Immunol, 2016

Hartmann et al. J Allergy Clin Immunol, 2016

Mastocitosis cutánea maculo-papular

Mastocitosis cutánea difusa Engrosamiento generalizado de la piel sin lesiones cutáneas individualizadas

Frecuentes episodios de ampollas en los primeros meses

Con frecuencia asocian síntomas sistémicos potencialmente graves

Triptasa generalmente alta al inicio

Dermografismo

Inicio en edad infantil, rara vez persiste en edad adulta SM bien diferenciada

En ocasiones existe agregación familiar

Hudson et al. J Cutan Med Surg, 2016. Lange et al. Arch Med Sci, 2012. Leblanc et al. Arch Pédiatr, 2001. Heide et al. Dermatology, 2009. Selva et al. Anales Pediatr, 2015.

Engrosamiento generalizado de la piel sin lesiones cutáneas individualizadas

Frecuentes episodios de ampollas en los primeros meses

Con frecuencia asocian síntomas sistémicos potencialmente graves

Triptasa generalmente alta al inicio

Dermografismo

Inicio en edad infantil, rara vez persiste en edad adulta SM bien diferenciada

En ocasiones existe agregación familiar

La MPCM extensa con lesiones confluentes no es DCM!!

Mastocitoma cutáneo

Lesión típicamente nodular y circunscrita

La OMS ha eliminado el término “mastocitoma solitario”:

-Hasta 3 lesiones mastocitoma

-Si >3 lesiones MPCM

Típico de niños resolución en 100%. Excepcional en adultos

Frecuente aparición de ampollas en la lesión al inicio, sobre todo por roce o fricción evitar Darier

En ocasiones pueden asociar síntomas sistémicos

Triptasa generalmente normal

Criterios diagnósticos de los diferentes subtipos de SM

SM indolente (ISM)

SM smoldering (SSM)

SM agresiva (ASM )

SM asociada a hemopatía (SM-AHN)

Leucemia de mastocitos (MCL)

Criterios B

Criterios C

Presencia de hemopatía

>20% de MCs en MO

Criterios de SM

OMS, 2017

Histología de MO en SM

Citología de MO en mastocitosis

Inmunofenotipo aberrante en mastocitosis

Escribano et al., Blood 1998

Biología molecular en mastocitosis

Datos de la REMA

(actualizado octubre 2016)

Ausencia de agregados de MCs en ~50% Triptasa <20 μg/L en 40%

REMA, no publicado

Limitaciones de los criterios OMS


Criterio mayor:

• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO u otros órganos extracutáneos.

Criterios menores:

• Triptasa >20 μg/l.

• >25% de mastocitos con morfología anormal.

• Expresión aberrante de CD25 (y/o CD2).

• Mutación en codón 816 de KIT.

DIAGNÓSTICO DE SM:

1 criterio mayor + ≥1 criterio menor

o

≥3 criterios menores


Criterio mayor:

• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO u otros órganos extracutáneos.

Criterios menores:

• Triptasa >20 μg/l.

• >25% de mastocitos con morfología anormal.

• Expresión aberrante de CD25 (y/o CD2).

• Mutación en codón 816 de KIT.

DIAGNÓSTICO DE SM:


o


ISMs- baja carga mastocitaria

5 CRITERIOS ESTUDIADOS

13% vs 98%

≥4 CRITERIOS ESTUDIADOS

49% vs 100%

Eficiencia diagnóstica en centros especializados vs. no especializados

Sánchez-Muñoz et al., Br J Haematol, 2016

Eficiencia diagnóstica en centros especializados vs. no especializados

Sánchez-Muñoz et al., Br J Haematol, 2016

Métodos de detección de la mutación D816V de KIT

Análisis molecular de la mutación de KIT en poblaciones celulares

independientes

Aumento de rendimiento del análisis molecular mediante purificación de mastocitos (“sorting”)

Aumento de rendimiento del análisis molecular mediante purificación de mastocitos (“sorting”)

MCs: 0,001%

Score REMA para predecir ISMs-

Alvarez-Twose et al., J Allergy Clin Immunol, 2010

SCORE

+ 1

– 1

+ 1

– 2

+ 3

– 1

+ 2

Especificidad: 0,81

Valor predictivo negativo: 0,87

Sensibilidad: 0,92

Valor predictivo positivo: 0,89

SCORE <2: baja probabilidad de mastocitosis SCORE 2: alta probabilidad de mastocitosis

VARIABLE MASTOCITOSIS HR

SEXO Hombre SÍ 4,77

Mujer NO 3,81

SÍNTOMAS

CLÍNICOS

No urticaria, picor ni AE SÍ 5,39

Urticaria, picor o AE NO 7,70

Mareo o síncope SÍ 14,6

TRIPTASA BASAL

<15 ng/mL NO 4,77

>25 ng/mL SÍ 10,4

Pacientes con anafilaxia sin lesiones cutáneas típicas de mastocitosis

Score REMA para predecir ISMs-

Alvarez-Twose et al., In Arch Clin Immunol, 2011

SCORE:2

sT:23.1

p<.0001 El score REMA tiene mayor eficiencia que los niveles de triptasa sérica para predecir

mastocitosis.

Cut off AUC P Sensib. Especif.

REMA SCORE 2 0.857 <.001 87% 73%

Triptasa sérica 23.1 0.693 <.001 62% 71%

Pacientes con anafilaxia sin lesiones cutáneas típicas de mastocitosis

SM como enfermedad dinámica

Síntomas activación mastocitaria

Carga mastocitaria total

Pronóstico adverso

Daño orgánico

ISMs– ISMs+ SSM ASM MCL

AHN

Adaptado de Pardanani et al., Am J Hematol 2016

Mastocitosis sistémica bien diferenciada (WDSM)

Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016


Mastocitosis sistémica bien diferenciada (WDSM)

• Mastocitos de médula ósea redondos y bien granulados (morfología aparentemente normal).

• CD25 y CD2 negativo (o positivo débil).

• Mutación D816V infrecuente (~15%).

• Grados variables de infiltración medular.

• Otros datos de clonalidad. <5% de todas las SM


Limitaciones de criterios OMS para diagnóstico de WDSM

Eficiencia diagnóstica de los criterios OMS

~100% 27%

CRITERIO MAYOR SM clásica WDSM

Agregados de MCs (>15 MCs) en MO por

IHQ 80% 66%

CRITERIOS MENORES

>25% de MCs com morfología anormal 93% 0%

Expresión aberrante de CD25 y/o CD2 100% 21%

Mutación en codon 816 KIT 93% 15%

Triptasa sérica >20 ng/ml 70% 24%


Presentación clínica de WDSM

• Predominio en mujeres adultas (ratio mujer:hombre = 8:2).

• Típico inicio pediátrico (91%).

• Frecuente agregación familiar (39%).

• Afectación cutánea típica: nodular/micronodular o DCM.


Afectación cutánea típica de WDSM

Teodosio et al. J Allergy Clin Immunol, 2010

Inmunofenotipo de MCs en WDSM

Teodosio et al. J Allergy Clin Immunol, 2010

Morgado et al. Mod Pathol , 2011

Inmunofenotipo de MCs en WDSM

Aumento tamaño (FSC) y complejidad (SSC).

Sobreexpresión de proteasas citoplasmáticas.

Expresión aberrante de CD30 (80%).

Mutaciones de KIT en WDSM

Implicaciones terapéuticas posible respuesta a imatinib en

algunos pacientes

Mutaciones de KIT 10/33 (30%)

D816V 5/33 (15%)

I817V 1/33 (3%)

N819Y 1/33 (3%)

K509I 3/33 (9%)

Ausencia de mutaciones KIT 23/33 (70%)

HUMARA clonal 8/14 (57%)


Criterios diagnósticos de la REMA para WDSM


Criterio mayor:

• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO por IHQ o por citología.

Criterios menores:

• Mujer con lesiones cutáneas de inicio infantil y/o agregación familiar.

• Presencia de dobletes/tripletes de MCs fuera del grumo (citología).

• Expresión aberrante de CD30 o sobreexpresión de CPA.

• Cualquier mutación de KIT o HUMARA clonal.

DIAGNÓSTICO DE WDSM:


o


Aplicar solo si MCs redondos

y bien granulados, CD25–/+débil

Tratamiento antimediador en mastocitosis

Alvarez-Twose et al., Expert Opin Orphan Drugs 2014

Factores potencialmente desencadenantes de síntomas en mastocitosis


REMA

RECOMENDACIONES PARA: -Procedimientos anestésicos -Contrastes radiológicos -Embarazo y parto -Vacunas (niños) -Endoscopias (con/sin sedación) -Inmunoterapia con veneno de himenópteros -Fármacos citorreductores, quimioterapia y terapias biológicas TRADUCIDO A 9 IDIOMAS: -Español -Inglés -Francés -Alemán -Flamenco -Italiano -Rumano -Ruso -Portugués

corticoides

adrenalina

AntiH1

AntiH1, AntiH2

AntiPAF (rupatadina)

AntiLTs (montelukast)

AntiPGs (AAS)

Cromoglicato disódico


Tratamiento de base Tratamiento episodios agudos

1ª línea 2ª línea 3ª línea 1ª línea 2ª línea 3ª línea

Prurito antiH1 +antiH2 +CGD antiH1 +antiH2 +PDN

Flushing antiH1+CGD +antiH2 ±antiPAF

+AAS ±antiLT

antiH1 +antiH2 ±PDN

+AAS

Síntomas GI

CGD +antiH1 ±antiH2

+antiLT antiH1±BDS +antiH2 +PDN +ICOX

Anafilaxia idiopática

CGD+antiH1+ antiH2

±antiPAF ±antiLT

antiIgE IFN ITK

antiH1+PDN+EPI

Anafilaxia por estrés

CGD+antiH1+ antiH2+

ansiolíticos

±antiPAF ±antiLT

antiIgE antiH1+PDN

+EPI

Alvarez-Twose et al., Expert Opin Orphan Drugs 2014


Tratamiento antimediador de rescate en casos refractarios

• Fototerapia PUVA niños con afectación cutánea extensa

• Omalizumab (antic. monoclonal anti-IgE) adultos

• IFN, cladribina, HU, ITKs… excepcional

Medidas coadyuvantes en mastocitosis

• Psicoterapia/ansiolíticos anafilaxia por estrés.

• Tratamiento de la pérdida de calidad ósea (50% adultos):

• Suplementos de calcio + vitamina D.

• Ejercicio con impacto.

• Bifosfonatos, denosumab, raloxifeno…

• Inmunoterapia (indefinida) alergia a himenópteros.

Tratamiento citorreductor en mastocitosis IN

DIC

AC

IÓN

TOX

ICID

AD

EFIC

AC

IA

LIMITACIONES PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO

ESCASEZ DE ENSAYOS CLÍNICOS

CRITERIOS RESPUESTA HETEROGÉNEOS

NO ESTUDIOS RANDOMIZADOS

FACTORES CRÍTICOS PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO

Impacto pronóstico de la clasificación de las mastocitosis de la OMS

Lim et al., Blood 2009

Expected US survival

ISM (n=159)

ASM (n=41) SM-AHNMD (n=138) MCL (n=4)

Years from diagnosis

Surv

iva

l (%

)

Impacto del grado de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en el riesgo de progresión de ISM

Impacto del grado de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en el riesgo de progresión de ISM

Escribano et al., J Allergy Clin Immunol, 2009 (actualizado 2012)

La presencia de la mutación de KIT

multilineal es el factor de riesgo más

importante para la progresión de ISM.

MC MC+M MC+My+L

10 y 0% 7% 13%

20 y 0% 18% 26%

30 y 0% 34% 47%

40 y 0% 50% 80%

Probabilidad de progresión

Impacto pronóstico de mutaciones en genes diferentes de KIT en SM avanzadas

S/A/R gene panel

70 pacientes con MS avanzadas (SM-AHN)

Additional Mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a

High Risk Group of Patients with KITD816V+ Advanced

Systemic Mastocytosis.

Jahwaret al., Blood 2014

Impacto pronóstico de mutaciones en genes diferentes de KIT en SM avanzadas

Muñoz-Gonzálezet al., Blood Advances 2018

S/A/R/E*

gene panel

18 SM avanzadas (11 ASM, 7 SM-AHN)

4 SSM

12 ISM KIT multilineal (alto riesgo) *EZH2

Características comunes de mastocitosis avanzadas

Diferentes grados de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en diferentes subtipos de SM

Impacto pronóstico de la carga alélica de la mutación D816V de KIT en SM

Hoermann al., Allergy 2014

Utilidad de la carga alélica de la mutación D816V de KIT en el seguimiento de las SM


ISM/SSM

AdvSM +

2-CDA


Manifestaciones clínicas en mastocitosis avanzadas

Valent et al., Allergy, 2014

Tratamiento citorreductor en mastocitosis

FÁRMACOS CITOSTÁTICOS

TERAPIAS DIRIGIDAS

ANTICUERPOS MONOCLONALES

TRASPLANTE DE PROGENITORES

HEMATOPOYÉTICOS

Fármacos citostáticos en SM

CLADRIBINA INTERFERÓN HIDROXIUREA

Respuestas

globales 50-70% 25-40% <20%

Respuestas

completas 0% 0% 0%

Toxicidad

Inmunosupresión

¿Tumores

secundarios?

Intolerancia

Depresión

Inmunosupresión

Cardiopatía

Alt. tiroides

Mielosupresión

Kluin-Nelemans et al., Blood, 2003; Lim et al., Am J Hematol, 2009; Barete et al., Blood, 2015.

Fármacos citostáticos en SM: cladribina

REMA, datos no publicados

Terapias dirigidas en SM: imatinib

Inhibidor selectivo de proteínas con actividad tirosina-quinasa:

• bcr/abl

• PDGFR

• KIT

http://www.time.com/time/magazine/0,9263,7601010528,00.html


CML con reordenamiento BCR-ABL

ALL con reordenamiento BCR-ABL

GIST KIT+ irresecable y/o metastásico

HES/CEL o MDS/MPN con reordenamiento PDGFRA / FIP1L1

Dermatofibrosarcoma protuberans irresecable, recurrente y/o metastásico

ASM sin mutación D816V o estado mutacional desconocido

FDA EMA INDICACIONES

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjJk4CY7L7SAhVHJMAKHZ4YAs4QjRwIBw&url=http://www.depormeet.com/contenido/pierde-la-vitamina-c-el-zumo-de-naranja/393&bvm=bv.148747831,d.ZGg&psig=AFQjCNH-sWk_V9irhZoVomvHTJ_NnTQdaA&ust=1488785423175758


KIT with mutation at TK2KIT

ATPATP

KIT with mutation at TK2KIT

ATPATP

KIT or BCR-ABL or PDGFR KIT or BCR-ABL or PDGFR

ImatinibATP

Mutaciones sensibles a

imatinib

Mutaciones resistentes a

imatinib


Pre-imatinib +6 meses

Mujer 25 años

ASMWD

KIT F522C

(exon 10)

Imatinib

2 m

Alvarez-Twose et al., Oncotarget, 2016

Varón 56 años

MCLWD

KIT K509I

(exon 9)

Akin et al., Blood, 2004


Alvarez-Twose et al., J Clin Oncol 2012

Varón 25 años - ISMWD - KIT-wild-type


Alvarez-Twose et al., Oncotarget 2016

La respuesta a imatinib depende de la existencia de mutaciones sensibles (en KIT o PDGFR), más que

de la ausencia de la mutación D816V

SM KIT wild-type FIP1L1/PDGFRA neg

SM con mutaciones KIT exones 8-10

SM-hemopatía FIP1L1/PDGFR pos

116 PACIENTES

3% RC 3% RP

100% RC

18% RC 18% RP

SM D816V no analizado

80% RC 20% RP

Terapias dirigidas en SM: midostaurina

25-mg soft gel caps

Cellular Inhibition of KIT Mutants (IC50 determined using Ba/F3 cells)4

> 200 to 1000 nM

≤ 30 nM

> 30 to 60 nM

> 60 to 90 nM

> 90 to 200 nM

↑ inhibition

↓ inhibition > 1000 nM

• Inhibits KIT, FLT3, and other oncogenic kinases (eg, protein kinase C and PDGFR isoforms)

• Inhibits a broad range of KIT-mutated kinase variants, including the D816V mutation

MUTATION MIDOSTAURIN IMATINIB

Ba/F3

WT KIT with IL3

WT KIT without IL3

D816V

D816Y

V560G

R634W

N822K

V559D

• Derivative of staurosporine

• Orally bioavailable

• Dose in advanced SM:

100 mg twice daily (bid)


Category

Response

(95% CI), %

Overall (n = 89) 60 (49-70)

ASM (n = 16) 75 (48-93)

SM-AHN (n = 57) 58 (44-71)

MCL (n = 16) 50 (25-75)

MCL (n = 16) 50 (25-75)

Non-MCL (n = 73)* 62 (50-73)

With AHN (n = 63) 57 (44-70)

Without AHN (n = 26) 73 (45-92)

KIT D816V+ (n = 73) 63 (51-74)

KIT D816V−/unknown (n = 16) 44 (20-70)

Prior therapies (n = 37) 62 (45-78)

No prior therapies (n = 52) 58 (43-71)

Patients, %

Null Hypothesis

Overall Population

0 20 40 60 80 100

Gotlib et al., NEJM, 2016

D2201: Estudio fase 2 en 89 pacientes con AdvSM


Ocho de los 20 pacientes (40 %) con dependencia transfusional de hematíes y 4 de

4 pacientes con dependencia transfusional de plaquetas pasaron a ser no dependientes.




0

20

40

60

80

100

Baseline TMSAS

Best TMSAS value on treatment

Lack of energyFeeling drowsy

Diarrhea

Feeling bloated

Difficulty concentrating

Difficulty sleeping

Cough

Dry mouth

Pain

Weight loss

Worrying

Shortness of breath

Feeling nervous

SweatsDizziness

Feeling irritable

Feeling sad

Itching Lack of appetiteNausea

Change in way food tastes

Swelling of arms/legs

Skin changes

Problems with sex

Vomiting

Numbness in hands/feet

Urinary problems

Don’t look like myself

Difficulty swallowing

Mouth sores

Constipation

Hair loss

Decreased frequency of 30/32 MSAS symptoms reported

TMSAS, total Memorial Symptom Assessment Scale.



• Los AEs hematológicos grado 3/4

ocurrieron principalmente en pacientes

con citopenias previas.

• La dosis de midostaurina se redujo en un

56 % de los pacientes, mayoritariamente

por AEs.

• Un 32 % de los pacientes logró retomar la

dosis de inicio tras la reducción de dosis.

.


Reiter A, et al. EHA 2017. [abstract S788] Oral presentation.

Cohort

No. of Events

Median OS (95% CI), months

Midostaurin pool (n = 89) 56 41.4 (31.0-49.1)

Registry (n = 42) 36 19.5 (13.0-35.3)

Median follow-up

• Midostaurin pool,

79.5 months (range,

51.4-234.0 months)

• Registry, 84.2

months (range, 22.3-176.3 months)

Months

89 72 54 42 28 19 13 11 8 6 4 2 2 2 1 1 1

42 28 17 13 7 4 3 2 2 2 2 1 0

PoolRegistry

Ov

era

ll S

urv

iva

l, %

100

80

60

40

20

00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192

Median exposure to midostaurin

• Midostaurin pool,

12.9 months

Number of Patients at Risk

HR, 0.50 (95% CI, 0.33-0.76)One-sided P value = .0007

Estudio comparativo de pacientes del EC con cohorte histórica del grupo alemán

Terapias dirigidas en SM: midostaurina A2213: Estudio fase 2 en 26 pacientes con AdvSM (mediana seguimiento >10 años)

DeAngelo et al. Leukemia. 2018

Anticuerpos monoclonales en SM: daclizumab (anti-CD25)

• Mujer, 56 a SSM

• Miocardopatía dilatada (FEVI 17%)

• Protocolo inmunosupresión: • Micofenolato mofetilo 2 g v.o. 4 horas antes (mantenimiento: 1 g v.o./12 horas). • Metiprednisolona 1 g i.v. durante la intervención. • Daclizumab 1 mg/kg i.v. 4 horas después y en día +14.

• Mantenimiento: Micofenolato mofetilo + CsA + deflazacort.

DISMINUCIÓN SIGNIFICATIVA Y MANTENIDA DE TRIPTASA SÉRICA

TRAS DACLIZUMAB.

No síntomas de liberación de mediadores antes ni después.

No estudio de MO tras daclizumab.

Moro et al., J Heart Lung Transplant 2008

Anticuerpos monoclonales en SM: brentuximab-vedotina (anti-CD30)

• Ensayo clínico fase 2.

• 83 pacientes con hemopatías no linfoides 4 SM.

• ASM 3 / ISM 1.

• Esquema: 1,2-2,4 mg/kg cada 3 semanas (x3-44).

Borate et al., Leuk Res 2016

• OR 25%: 1/3 ASM; 0/1 ISM (mejoría sintomática).

• EA: neuropatía (3) ajuste dosis.

Anticuerpos monoclonales en SM: gemtuzumab-ozogamicina (anti-CD33)

c-kit

H&E

Azul de toluidina

MGG

HISTOLOGÍA CITOLOGÍA CITOMETRÍA

Mujer 69 años - MCLWD - KIT-WT

Alvarez-Twose et al., Leukemia 2016



Adenopathies



27% 0,4%

ANTES DE GO +6 MESES


ESTUDIO RETROSPECTIVO DE 57 CASOS: SM-AHNMD 38 (20 LMA) / MCL 12 / ASM 7

OR 70% (CR 28%)

Mejor respuesta en SM-AHNMD y en pacientes que reciben acondicionamiento mieloablativo vs. RIC

Ustun et al., J Clin Oncol 2014

¡MUCHAS GRACIAS!

I. Alvarez-Twose L. Sánchez-Muñoz A. Matito

A. Henriques M. Mollejo

A. Orfao A. Garcia-Montero M. Jara-Acevedo C. Caldas

A. Mayado J.I. González

N. Da Silva

diagnóstico y manejo de la mastocitosis · 2019. 6. 12. · diagnóstico y manejo de la...

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