maria grazia modena milano, milano, 9-10 aprile 2010 9-10 aprile 2010 cattedra di cardiologia,...

Maria Grazia ModenaMaria Grazia Modena

Milano, Milano,

9-10 Aprile 20109-10 Aprile 2010

Cattedra di Cardiologia, Dipartimento Emergenza-Urgenza,Cattedra di Cardiologia, Dipartimento Emergenza-Urgenza,

Direttore Prof.ssa MG. ModenaDirettore Prof.ssa MG. Modena

Ruolo dei sartani Ruolo dei sartani nella prevenzione del danno d'organo: nella prevenzione del danno d'organo:

il dosaggio fa la differenza?il dosaggio fa la differenza?

Ruolo dei sartani Ruolo dei sartani nella prevenzione del danno d'organo: nella prevenzione del danno d'organo:

il dosaggio fa la differenza?il dosaggio fa la differenza?

Heart Failure & Co. CardiologyScience Update Female Doctors Speaking on Female Diseases

Il SRA (Sistema Renina Angiotensina Aldosterone) ha un ruolo centrale nella fisiopatologia dell’ipertensione

Müller et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8

Feedback compensatorio

Recettore AT1

ACE

ReninaAng I

Angiotensinogeno

Aldosterone

VasocostrizioneProliferazione cellulareAttivazione simpatica

Ritenzione di Sodio/Acqua

Bradichinina

Frammenti Inattivi

Vie Non-ACE

Ang II

Il SRA gioca un ruolo fondamentale nella costituzione e Il SRA gioca un ruolo fondamentale nella costituzione e progressione del danno d’organo progressione del danno d’organo

cardio-nefro-vascolarecardio-nefro-vascolare e negli outcomes cardiovascolari e negli outcomes cardiovascolari

GFRProteinuriaRilascio di AldosteroneSclerosi glomerulare

AterosclerosiVasocostrizioneIpertrofia VascolareDisfunzione Endoteliale

IVSFibrosiRimodellamento

Ictus

Morte

Ipertensione

Scompenso cardiaco

Infarto del Miocardio

InsufficienzaRenale

SRASRA

SRA = Sistema renina angiotensina; IVS = Ipertrofia ventricolare sinistra; GFR = velocità di filtrazione glomerulare

Willenheimer et al. Eur Heart J 1999;20:997–1008 Dahlöf et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S37–44

Fyhrquist et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S19 –24 Fogo. Am J Kidney Dis 2000;35:179–88

L’ipertensione è il 1°fattore di rischio per malattia CVS e la prima causa di morte nel

mondo:l’equazione

• La patologia CVS è la prima causa di mortalità nel mondo

• Circa il 30% delle morti nel mondo sono conseguenza di patologie CVS

• 1 miliardo di persone nel mondo è iperteso e l’ipertensione è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di patologie CVS

Bonow et al. Circulation 2002;106:1602–5

I valori pressori sono strettamente correlati I valori pressori sono strettamente correlati al rischio di mortalità CVSal rischio di mortalità CVS

256

128

64

32

16

8

4

2

1

0

Mor

tali

tà p

er c

ard

iop

atia

isch

emic

a (f

loat

ing

abso

lute

ris

k a

nd

95%

CI)

120 140 160 180PAS, mmHg

256

128

64

32

16

8

4

2

1

0

Mor

tali

tà p

er c

ard

iop

atia

isch

emic

a (f

loat

ing

abso

lute

ris

k a

nd

95%

CI)

70 80 90 100 110PAD, mmHg

70–79 anni

60–69 anni

50–59 anni

Età a rischio

CI = confidence interval

80–89 anni

70–79 anni

60–69 anni

50–59 anni

Età a rischio80–89 anni

Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13

Eventi cardiaci Fatali/Non-fataliEventi cardiaci Fatali/Non-fatali

Ictus Fatale/Non-fataleIctus Fatale/Non-fatale

Mortalità totaleMortalità totale

Infarto miocardicoInfarto miocardico

Ospedalizzazione per scompensoOspedalizzazione per scompenso

0.40.4 0.60.6 0.80.8 1.01.0 1.21.2 1.41.4Pazienti controllati * Pazienti controllati *

entro 6 mesientro 6 mesi(n = 10755)(n = 10755)

Pazienti non controllati Pazienti non controllati entro 6 mesientro 6 mesi(n = 4490)(n = 4490)

*PAS < 140 mmHg a 6 mesi*PAS < 140 mmHg a 6 mesi

Valutazione cumulativaValutazione cumulativa

****

****

****

****

****P P < 0.01.< 0.01.

0.75 (0.67–0.83)0.75 (0.67–0.83)

0.55 (0.46–0.64)0.55 (0.46–0.64)

0.79 (0.71–0.88)0.79 (0.71–0.88)

0.86 (0.73–1.01)0.86 (0.73–1.01)

0.64 (0.55–0.74)0.64 (0.55–0.74)

Odds Ratio (95 CI)Odds Ratio (95 CI)

Valsartan 320/Hctz - Quale paziente? Valsartan 320/Hctz - Quale paziente?

Valsartan 320 mg - maggiore rapidità nel raggiungimento dell’obiettivoValsartan 320 mg - maggiore rapidità nel raggiungimento dell’obiettivo

Ictus/TIA

JIKEI HEART: l’aggiunta di Valsartan alla terapia convenzionale JIKEI HEART: l’aggiunta di Valsartan alla terapia convenzionale migliora gli outcomes in pazienti ipertesi ad alto rischiomigliora gli outcomes in pazienti ipertesi ad alto rischio‡‡

Rid

uzi

one

del r

isch

io n

el b

racc

io

vals

arta

n (%

)

Ospedaliz. per anginaOspedaliz. per HFMorbi-mortalità

CVS†

0

20

40

60

80TIA = transient ischaemic attackTIA = transient ischaemic attack*With valsartan-based therapy compared with non-ARB therapy; *With valsartan-based therapy compared with non-ARB therapy; ††Primary endpoint – hospital admissions for: stroke, TIA, myocardial infarction, HF, angina, aortic Primary endpoint – hospital admissions for: stroke, TIA, myocardial infarction, HF, angina, aortic aneurysm, doubling of serum creatinine, transition to dialysis;aneurysm, doubling of serum creatinine, transition to dialysis;‡‡Mean BP reductions – 8·2/4·7 mmHg (valsartan arm), 7·2/3·7 mmHg (non-ARB arm).Mean BP reductions – 8·2/4·7 mmHg (valsartan arm), 7·2/3·7 mmHg (non-ARB arm).

40%* 65%*47%*39%*

p=0.0002 p=0.0280p=0.0293

p=0.0001

Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9

Lo studio KYOTO HEART

• Valutare l’effetto add-on di valsartan vs terapia antipertensiva convenzionale (non-ARB) sulla morbilità e mortalità CVS in pazienti con ipertensione non controllata e ad alto rischio di eventi CVS

Sawada et al. J Hum Hypertens 2009;23:188–95

Ictus/TIA

Riduzione di Ictus, Angina Diabete di Nuova Insorgenza in seguito all’aggiunta di valsartan

Rid

uzi

one

del r

isch

io c

on t

erap

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ba

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i val

sart

an (

%)

Diabete dinuova insorgenza

Angina PectorisMorbilità CVS

0

20

40

60

80TIA = transient ischaemic attack*relative risk reduction vs non-ARB therapy;

45%* 33%*49%*45%*

p=0.00001 p=0.0149p=0.0106

p=0.0282

Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello scompenso cardiaco:

lo Studio Val-HeFT

Cohn, NEJM 2001Cohn, NEJM 2001

Ospedalizzazioni per scompensoOspedalizzazioni per scompenso

Pro

bab

ilit

à d

i non

ave

re e

ven

tiP

rob

abil

ità

di n

on a

vere

eve

nti

0 3 6 9 12 15 18 21 270 3 6 9 12 15 18 21 27

Tempo dalla randomizzazione (Mesi)Tempo dalla randomizzazione (Mesi)

PlaceboPlacebo

Riduzione del rischio: 27.5%Riduzione del rischio: 27.5% P= 0.00001P= 0.00001

Valsartan 320 mgValsartan 320 mg

Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello Valutazione comparativa ACEi – ARBs nello

scompenso cardiaco: lo Studio Val-HeFTscompenso cardiaco: lo Studio Val-HeFT

Mortalità totale nei pazienti non trattati con ACEi

Pro

babi

lità

di n

on a

vere

eve

nti

0 3 6 9 12 15 18 21 27Tempo dalla randomizzazione (Mesi)

Placebo

Riduzione del rischio: 33% p= 0.0002

Valsartan

1.000

0.914

0.829

0.743

0.657

0.571

0.486

0.400

Valsartan N=185Placebo N=181

Anand-IS et al., Circulation 2007; 116 (Suppl. II):767Anand-IS et al., Circulation 2007; 116 (Suppl. II):767

Studio DESTINY-HF: Confronto della monosomministrazione di Studio DESTINY-HF: Confronto della monosomministrazione di Valsartan vs somministrazione BID nello Scompenso Cardiaco Valsartan vs somministrazione BID nello Scompenso Cardiaco

Lo studio DESTINY ha dimostrato che la monosomministrazione giornaliera di valsartan 320 Lo studio DESTINY ha dimostrato che la monosomministrazione giornaliera di valsartan 320 mg presenta lo stesso profilo di efficacia e sicurezza della somministrazione di valsartan 160 mg presenta lo stesso profilo di efficacia e sicurezza della somministrazione di valsartan 160 mg/BID in pz con HF cronico stabile (NYHA Class II-III) mg/BID in pz con HF cronico stabile (NYHA Class II-III)

115 pz con HF cronico 115 pz con HF cronico stabile (NYHA II-III) stabile (NYHA II-III) trattati con tp standard trattati con tp standard comprendente diuretici, comprendente diuretici, ACE-I, beta-bloccanti, e ACE-I, beta-bloccanti, e antialdosteronici.antialdosteronici.

Valsartan 80 mg/dieValsartan 80 mg/die

Valsartan 40 mg BID Valsartan 40 mg BID

Valsartan 160 mg/dieValsartan 160 mg/die

Valsartan 320 mg/die Valsartan 320 mg/die



WeekWeekVisit Visit

-2-2

ScreeningScreening

1100

RandomizationRandomization

222233

4444

6655

1010

End of studyEnd of study

66

55 pazienti55 pazienti

60 pazienti60 pazienti

Valutazione dell’efficacia, sicurezza e tollerabilità di valsartan 320 mg in monosomministrazione giornaliera Valutazione dell’efficacia, sicurezza e tollerabilità di valsartan 320 mg in monosomministrazione giornaliera vs 160 mg/bid in pazienti con scompenso cardiaco cronico stabile (NYHA II-III).vs 160 mg/bid in pazienti con scompenso cardiaco cronico stabile (NYHA II-III).

Valutazione comparativa ACEi – ARBs Valutazione comparativa ACEi – ARBs

nel post-IMA: lo studio VALIANTnel post-IMA: lo studio VALIANT

Cap 6.25 mgVal 20 mg

Cap 12.5 mgVal 20 mg

Cap 25 mgVal 40 mg

Cap 50 mg (tid)Val 80 mg (bid)

ASSOCIAZIONE

Cap 6.25 mgCap 12.5 mg

Cap 25 mgCap 50 mg (tid)

CAPTOPRIL (tid)

Val 20 mgVal 40 mg

Val 80 mgVal 160 mg (bid)

VALSARTAN (bid)

Step I

GOAL in 3 mesi

Step IVStep IIIStep II

Schema posologico e di titolazione Schema posologico e di titolazione

Am Heart J. 2000;140:727–734.

Randomizzazione entro 12h-10 gg dall‘evento

Raggiungimento dello step III alla dimissione o entro 14 gg dalla randomizzazione

Trial di mortalità in pazienti post-infartuatiTrial di mortalità in pazienti post-infartuati

Rischio relativo di Mortalità

A favore del trattamento farmacologico

A favoredel placebo

Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349

0.5 1 2

Complessivo ACE-I

TRACE

SAVE

AIRE

VALIANT

Valsartan riduce

del 25% la

mortalità

al pari del

trattamento

standard con

ACE-I

Angiotensin IIAngiotensin II

ATAT11 ATAT22

ACEACE

ARBsARBs

Fibroblast growth and Fibroblast growth and collagen depositioncollagen deposition

Increased conductionIncreased conductionheterogeneityheterogeneity

Atrial RemodelingAtrial Remodeling

Atrial FibrillationAtrial FibrillationAtrial FibrillationAtrial Fibrillation

0

20

40

60msecmsec

P Wave DispersionP Wave DispersionRecurrence of Atrial FibrillationRecurrence of Atrial Fibrillation(12 months)(12 months)

%%

( n = 228 )( n = 228 )

p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05

p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01

•Amlodipina Ramipril ValsartanAmlodipina Ramipril Valsartan

R. Fogari, A.Mugellini et al, 2008 American Journal of HypertensionR. Fogari, A.Mugellini et al, 2008 American Journal of Hypertension

00

1010

2020

3030

4040

5050

AmlodipineAmlodipine RamiprilRamipril ValsartanValsartan

Efficacia antipertensiva e prevenzione della FA Efficacia antipertensiva e prevenzione della FA

nel pz iperteso ad alto rischio.nel pz iperteso ad alto rischio.

FA: -16%

FA persistente:-32%

Pz ipertesi ad alto rischio.Pz ipertesi ad alto rischio.In ritmo sinusale al basale.In ritmo sinusale al basale.

Valutazione dell’incidenza di Valutazione dell’incidenza di FA di nuova insorgenza.FA di nuova insorgenza.

Angiotensin IIAngiotensin II

Sodium retentionSodium retention VasoconstrictionVasoconstriction

HypertensionHypertension

Progressive CKD Progressive CKD and/CVDand/CVD

Hemodynamic FactorsHemodynamic Factors Non Hemodynamic FactorsNon Hemodynamic Factors

Intrarenal Effects of Angiotensin IIIntrarenal Effects of Angiotensin IIIntrarenal Effects of Angiotensin IIIntrarenal Effects of Angiotensin II

PretreatmentPretreatmentPretreatmentPretreatment Post-treatmentPost-treatmentPost-treatmentPost-treatment

Glomerular Glomerular pressurepressure

Proteinuria Proteinuria (eventual)(eventual)

Basement Basement membrane membrane thickeningthickening


Proteinuria Proteinuria (eventual)(eventual)

Basement Basement membrane membrane thickeningthickening


Alburmin Alburmin excretion ateexcretion ate


Alburmin Alburmin excretion ateexcretion ate

Afferent Afferent arteriole arteriole dilationdilation

Afferent Afferent arteriole arteriole dilationdilation

GlomerulusGlomerulusGlomerulusGlomerulus Bowman’s Bowman’s

capsulecapsule

Bowman’s Bowman’s

capsulecapsule

Efferent Efferent arteriolearterioleEfferent Efferent arteriolearteriole

Afferent Afferent arteriolearterioleAfferent Afferent arteriolearteriole

GlomerulusGlomerulusGlomerulusGlomerulusBowman’sBowman’s

capsule capsuleBowman’sBowman’s

capsule capsule

Efferent Efferent arteriole arteriole dilationdilation

Efferent Efferent arteriole arteriole dilationdilation

Ang IIAng II ACEI/ARBsACEI/ARBs

PGPG PGPG

Il più ampio studio volto a valutare l’effetto di un ARB ad Il più ampio studio volto a valutare l’effetto di un ARB ad

alto dosaggio nella riduzione della proteinuria in pz ipertesi alto dosaggio nella riduzione della proteinuria in pz ipertesi

diabetici.diabetici.

Lo studio ha valutato Valsartan alle dosi di: 160, 320 e 640 Lo studio ha valutato Valsartan alle dosi di: 160, 320 e 640

mg in 370 pz.mg in 370 pz.

Valsartan ha ridotto significativamente l’albuminuria, in Valsartan ha ridotto significativamente l’albuminuria, in

maniera dose dipendente.maniera dose dipendente.

Valsartan 320: Aumenta la Protezione

Hollemberg, J Hypertens 2007

Valsartan 160 mgValsartan 320 mgValsartan 640 mg

Pazienti a goal pressorio (<130/80 mmHg) a 30 settimane

50

40

30

20

10

0*P<0.001 vs. Baseline*P<0.001 vs. Baseline

Pat

ient

s ac

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ing

BP

con

trol

(%

)(<

130/

80m

mH

g)

3030 3232

4747


Est

imat

ed c

han

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UA

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at

wee

k 3

0 (%

)

Valsartan 160 mgValsartan 320 mgValsartan 640 mg

Variazione dell’albuminuriaVariazione dell’albuminuria

0

–10

–20

–30

–40

–50

–60

1Observed cases methodology (ITT1 population) was used*P<0.001 vs. Baseline†P=0.125 vs.160 mg

*

** †

Linear trend (slope): –0.0004 (P=0.141)

–25

– 51– 49


VALVACE-2VALVACE-2VALVACE-2VALVACE-2

450 pz sottoposti ad intervento di angioplastica+stent450 pz sottoposti ad intervento di angioplastica+stent

Valsartan 320 vs Valsartan 160 per 6 mesiValsartan 320 vs Valsartan 160 per 6 mesi

VALSARTAN 320: -63% di RESTENOSI a 6 mesi.VALSARTAN 320: -63% di RESTENOSI a 6 mesi.

VALSARTAN 320: nessun MACE a 6 mesi.VALSARTAN 320: nessun MACE a 6 mesi.

Peters et al, Am J Card Drugs 2008

Valsartan nel Continuum Cardio – Nefro- VascolareValsartan nel Continuum Cardio – Nefro- Vascolare

*Not all patients in these *Not all patients in these studies received valsartanstudies received valsartan‡‡Independent, investigator-initiated studyIndependent, investigator-initiated study

11Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 22Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart J 2008;156:623–32; J 2008;156:623–32; 33Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906;Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906;

44Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; 55Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9Figure adapted from Dzau and Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–63Figure adapted from Dzau and Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–63

ValsartanValsartan

PROTEZIONE CARDIACA

PROTEZIONE CEREBRALE E RENALE

Scompenso cardiaco

Post IMA

NefropatiaIctus cerebrale

Trial c

linici

favo

revo

li

Trial clinici favorevoli

Trial clinici favorevoli

Trial c

linici

favo

revoli

Indicazioneapprovata




Val-HeFTVal-HeFTVal-HeFTVal-HeFT

Val-HeFTVal-HeFTVal-HeFTVal-HeFT

VALIANTVALIANTVALIANTVALIANT

VALIANTVALIANTVALIANTVALIANT

JIKEIJIKEIJIKEIJIKEI MARVALMARVALMARVALMARVAL



LosartanLosartan ValsartanValsartan CandesartanCandesartan

IrbesartanIrbesartan TelmisartanTelmisartan OlmesartanOlmesartan

Sartani: eterogeneità di classeSartani: eterogeneità di classe

Metabolic Syndrome may occur in 40% of Metabolic Syndrome may occur in 40% of

postmenopausal women and is largely determined by postmenopausal women and is largely determined by

overweight status and obesity. overweight status and obesity.

Weight gain, particularly an increase in central fat mass, Weight gain, particularly an increase in central fat mass,

increases in PM women, beginning a few years prior to increases in PM women, beginning a few years prior to

menopausemenopause

Menopause per se and MS per se, Menopause per se and MS per se, both induce RAS both induce RAS

stimulation and an up-regulation of AT1 receptorsstimulation and an up-regulation of AT1 receptors

Metabolic syndrome after menopauseMetabolic syndrome after menopause

and role of hormonesand role of hormones

Metabolic syndrome after menopauseMetabolic syndrome after menopause

and role of hormonesand role of hormones

R.A. Lobo. Maturitas. Vol 60 (1), 20 May 2008: 10-18R.A. Lobo. Maturitas. Vol 60 (1), 20 May 2008: 10-18

2 5 , 1 2 8 , 4

8 5 , 59 6 , 2

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

I n d e x e d L e f t A t r ia lV o lu m e ( m l/ m 2 )

I n d e x e d V s x M a s s( g / m 2 )

M e nW o m e n

P<0.005P<0.005

Echocardiographic ParametersEchocardiographic Parameters Echocardiographic ParametersEchocardiographic Parameters

2 1 , 8 %

3 0 , 1 %

2 2 , 9 %

3 1 , 5 %

0 %

5 %

1 0 %

1 5 %

2 0 %

2 5 %

3 0 %

3 5 %

A u g m e n t a t i o n i n d e x%

A u g m e n t a t i o n i n d e x@ 7 5 b p m

M e n

W o m e n

P<0.001P<0.001

Arterial stiffnessArterial stiffness Arterial stiffnessArterial stiffness

2 5 , 2 %

3 2 , 2 %

0 %

1 0 %

2 0 %

3 0 %

4 0 %

5 0 %

6 0 %

7 0 %

8 0 %

9 0 %

1 0 0 %

P e r c e n t a g e

M e nW o m e n

Percentage of hypertensive pts (890) with MS Percentage of hypertensive pts (890) with MS

treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)

Percentage of hypertensive pts (890) with MS Percentage of hypertensive pts (890) with MS

treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)treated with Valsartan (160 mg +/- Hctz)

34%38%

75% 72%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1a v isit F o llow u p

M en

W om en

Percentage of pts with target blood pressure at 6 monthsPercentage of pts with target blood pressure at 6 monthsPercentage of pts with target blood pressure at 6 monthsPercentage of pts with target blood pressure at 6 months

1 1 %9 %

2 0 %

1 3 %

0 %

5 %

1 0 %

1 5 %

2 0 %

2 5 %

3 0 %

3 5 %

4 0 %

4 5 %

5 0 %

C o r n e l l c r i t e r i a I n d i x e d v e n t r i c u l a r m a s s

M e n

W o m e n

P<0.005P<0.005

Percentage of LV hypertrophy reduction (12 months) Percentage of LV hypertrophy reduction (12 months)

Valsartan 160 mg/12,5Valsartan 160 mg/12,5



2 0 % 2 1 %

0 %

5 %

1 0 %

1 5 %

2 0 %

2 5 %

3 0 %

3 5 %

4 0 %

4 5 %

5 0 %

I n d i x e d v e n t r i c u l a r m a s s

M e n

W o m e n





Effetti sulla sensibilità all’insulinaEffetti sulla sensibilità all’insulina

Blocco del RAS e prevenzione del diabete di tipo 2: Blocco del RAS e prevenzione del diabete di tipo 2:

potenziali meccanismipotenziali meccanismi

Miglioramento dell’equilibrio ionicoMiglioramento dell’equilibrio ionico

Aumento del flusso ematico muscolareAumento del flusso ematico muscolare

Effetti sulla composizione delle fibre muscolari Effetti sulla composizione delle fibre muscolari

Riduzione attività simpaticaRiduzione attività simpatica

Effetti sul tessuto adiposoEffetti sul tessuto adiposo

Potenziamento del segnale insulinicoPotenziamento del segnale insulinico

Parziale attività PPARg degli ARB’sParziale attività PPARg degli ARB’s

Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research

Rury R. Holman, MB, ChB, FRCP Professor of Diabetic Medicine

Director, Diabetes Trials Unit, Oxford

Robert M. Califf, MD, MACC Vice Chancellor for Clinical Research

Donald F. Fortin Professor of Cardiology, Duke University Director, Duke Translational Medicine Institute

For the NAVIGATOR Study Group

Primary Objective

To evaluate whether valsartan or nateglinide, in addition to lifestyle modification, can reduce the risk of diabetes and cardiovascular events in persons with impaired glucose tolerance (IGT) and either cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease

Coprimary Endpoints

• Incidence of diabetesFPG ≥126 mg/dL (≥7.0 mmol/L) and/or 2 hr PG ≥200 mg/dL (≥11.1 mmol/L), confirmed on OGTT within 12 weeks

• Extended cardiovascular outcomeCV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for heart failure, arterial revascularization, or unstable angina

• Core cardiovascular outcomeCV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure

Holman RR et al, N Engl J Med, 2010

Nateglinide Conclusions

In people with IGT and CV disease or risk factors, nateglinide in addition to lifestyle modification– Did not reduce the incidence of diabetes

(median follow-up 5 yrs) – Did not reduce the co-primary CV outcomes

Valsartan Data

McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010

Valsartan Significantly Reduced Mean Sitting BP


Incidence of Diabetes

Placebo 1722 events (36.8%)Valsartan 1532 events (33.1%)


Valsartan Conclusions

In people with IGT and CV disease or risk factors, valsartan in addition to lifestyle modification– 14% relative (3.8% absolute) reduction in

incident diabetes (median follow-up 5 yrs)– Did not reduce the co-primary CV outcomes

Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2 Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2

ValsartanValsartan LosartanLosartan IrbesartanIrbesartan CandesartanCandesartan TelmisartanTelmisartan

Sel

etti

vità

AT

Sel

etti

vità

AT

1 1 / A

T/ A

T22

30.00030.000

10.00010.0008.5008.500

10.00010.000 10.00010.000

30.00030.000

25.00025.000

20.00020.000

15.00015.000

10.00010.000

5.0005.000

00

OlmesartanOlmesartan

12.50012.500

Carnovali et al, Clin Ter 1997; benicar US SPCCarnovali et al, Clin Ter 1997; benicar US SPC

Effetto dose-risposta del blocco recettoriale AT1 con dosi Effetto dose-risposta del blocco recettoriale AT1 con dosi crescenti di valsartancrescenti di valsartan

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