Lyophilization Stoppers and Moisture Considerations

Help Protect Your Lyophilized Drug from Degradation

1. Introduction

ความชนทเหลอตกคาง (residual moisture) ในจกยางสามารถท าใหเกด

การสลายตวของผลตภณฑยาทผลตโดยวธการท าแหงแบบเยอกแขง

(lyophilized drug product) ได กอนน ามาใชในขนตอนการบรรจยา

จกยางจะผานการลางตามกรรมวธ ฆาเชอดวยไอน า (steam sterilized)

และอบแหง กระบวนการฆาเชอนจะผลกดนความชนเขาไปในจกยาง

ถาการอบแหงจกยางนนไมไดประสทธภาพสงสด (optimize) เมอเวลา

ผานไปความชนทตกคางอยจะสามารถถายเทเขาไปในผลตภณฑยาท

ผานการท าแหงได การศกษานไดตรวจสอบกบจกยางสตร 4432/50

Gray Chloro-butyl, 4432/50 Gray Chlorobutyl with fluoropolymer

laminate, D21-7S Chlorobutyl with fluoropolymer laminate, D777-

1 Butyl with fluoropolymer laminate และ 4023/50 Gray Bromo-

butyl

โดยน าจกยางทงหมดมาลางตามกระบวนการลางทางเภสชกรรม

หลงจากนนท าการวเคราะหจกยางกอนและหลงการฆาเชอดวยไอน าท

อณหภม 121ºC เปนเวลา 1 ชวโมง และอบแหงทอณหภม 105ºC เปน 3

ชวงเวลา คอ 1, 4 และ 8 ชวโมง เรมตนท าการศกษาดวยการตรวจสอบ

ขวดยาฉดทปดผนก (sealed vial) เพอยนยนการปดทแนบสนทระหวาง

ขวดกบจกยาง โดยการตรวจหารอยรวดวย Helium leak detection เมอ

ไดตามความตองการแลวจงน าจกยางมาปดขวดยาฉดทบรรจ 5%

lactose solution แลวไปผานกระบวนการท าแหงแบบเยอกแขง ตรวจวด

ปรมาณความชนในจกยางและใน lactose ในชวงระยะเวลา 36 เดอน

โดยเกบตวอยางไวทอณหภม 25ºC/60% ความชนสมพทธ (±2ºC/±2%

RH) ตรวจหาคาความชนของจกยางและ lactose ทผานการท าแหงนดวย

เครอง coulometric Karl Fisher titrator น าคาความชนของจกยางและ

lactose ทไดมาท าเปนกราฟเพอท าการเปรยบเทยบ

Page 1 of 12 08/05/2009

2. Experimentation

กอนเขาสกระบวนการท าแหงแบบเยอกแขง (lyophilization process)

และท าการตรวจสอบความชนทอยในจกยางและ lactose จ าเปนอยาง

ยงทจะตองหาตวแปร (parameter) ตางๆทมผลตอการปดขวดยาฉดกบ

จกยางใหแนบสนท เนองจากปรมาณความชนใน lactose cake ทตรวจ

พบตองไดรบการพจารณาวามาจากจกยางและไมไดมาจากการปดผนกท

ไมด จกยางถกน ามาปดขวดยาฉดและครอบรดใหแนนดวยฝาครอบ

อลมเนยม โดยการตงแรงกด (percent compression) ใหเทากบทใชใน

การปดขวดยาฉดหลงผานขนตอนการท าแหงแลวและตรวจหารอยรวดวย

Helium leak detection ขวดตวอยางทน ามาทดสอบหารอยรวดวย

Helium จะถกเตรยมโดยการสอดทอโลหะทเปนทางผานของ Helium

ผานจกยางลงไปในขวดยาฉด ปลอย Helium เขาไปใหเตมขวด แลวปด

รเลกๆบนจกยางดวย epoxy ขวดยาฉดทปดผนกแลวส าหรบใชกบ

การศกษานตองมอตราการรวไหลของ Helium ต ากวา 6x10-6 std

cc/sec

น าจกยางทไมไดผานกระบวนการ กบจกยางทผานการฆาเชอดวยไอน า

และอบแหง และตวอยางทผานกระบวนการท าแหงแลวมาวเคราะหเพอ

หาปรมาณความชน ดวยวธ Karl Fisher coulometric titration ท

พฒนาขนโดย West Pharmaceutical Services ส าหรบตวอยางทผาน

กระบวนการท าแหงมาแลวใหท าการแยกจกยางออกจากขวดยาฉดและ

น าไปตรวจสอบหาความชน สวน lactose กน าออกจากขวดยาฉดเพอ

ตรวจหาความชนดวยเชนกน โดยน าตวอยางออกจาก stability

chamber ทเวลา 1 เดอน, 3 เดอน, 6 เดอน, 12 เดอน, 18 เดอน, 24

เดอน และ 36 เดอน เพอท าการวเคราะห ตวอยางแตละชดประกอบดวย

จกยางทผานการอบแหงทงสามชวงเวลาและ lactose cake ทปดดวย

จกยางนนๆ หลงจากนนรายงานผลการวเคราะหเปนคาเฉลย (average)

Page 2 of 12 08/05/2009

ของขอมลทไดจากการตรวจสอบ

วธท West น ามาใชในการศกษา คอ

Selblty-12: Helium Leak Testing on Pharmaceutical

Packaging, Revision: New and 0

Titrate-08: Determination of Water in an Elastomeric

Closure by Karl Fischer Titration, Revision: 0 and 1

3. Results

ตารางขางลางแสดงคาเฉลยของผลการวเคราะหทงสาม รายงาน

ความชนของจกยางเปนหนวยมลลกรมของน าตอหนงจกยาง (mg

water/stopper) และรายงานความชนของ lactose เปนรอยละของ

ความชน (percent moisture) ผลลพธทไดแสดงในรปของกราฟตาม

Attachment 1-4

Moisture Results Before Autoclave/Dry Cycles

Sample Condition Average

(mg water/stopper)

4432/50 Gray Unprocessed 3.989

4432/50 Gray w/Fluoropolymer laminate

Unprocessed 3.568

D21-7S w/Fluoropolymer laminate

Unprocessed 5.707

D777-1 w/Fluoropolymer laminate

Unprocessed 0.540

4023/50 Gray Unprocessed 3.771

Page 3 of 12 08/05/2009

Page 4 of 12 08/05/2009

Page 5 of 12 08/05/2009

4. Conclusion

จากขอมลการทดลองแสดงใหเหนวา ระยะเวลาในการอบแหง 1 ชวโมง

ไมเพยงพอตอการขจดความชนทเขาไปในจกยางระหวางการฆาเชอดวย

ไอน า จ าเปนตองอบจกยางใหแหงเปนเวลาอยางนอย 4 ชวโมง เพอลด

ปรมาณความชนในจกยางใหเทากบปรมาณความชนของจกยางกอนท า

การฆาเชอดวยไอน า จากการสงเกตพบวาความชนทเหลอตกคางภายใน

จกยางจะเพมขนเมอเวลาผานไปและลดลงในระดบหนงในชวง 18 หรอ

24 เดอน ลกษณะเชนนไดถกพบใน lactose cake ดวยเชนกน

เมอท าการเปรยบเทยบระยะเวลาทใชอบแหงจกยางกบความชนในจกยาง

และใน lactose จากขอมลเปนทแนชดวาระยะเวลาอบแหง 4 ชวโมงหรอ

8 ชวโมง ใหผลความชนทเหลอตกคางในจกยางและ lactose cake นอย

มาก และจกยางสตร 4432/50 Gray Chlorobutyl with fluoropolymer

laminate ชวยลดปรมาณความชนทตกคางในจกยางและใน lactose

cake ไดอกเลกนอย แตไมมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบจกยางสตร

4432/50 Gray Chlorobutyl without fluoropolymer laminate

จากการทดสอบเรมตน จกยางสตร D777-1 Butyl มปรมาณความชนท

เหลอตกคางนอยทสดและคงความชนทนอยทสดตลอดระยะเวลาของการ

ทดสอบ สวนจกยางสตร 4023/50 Gray Bromobutyl คงปรมาณ

ความชนไวไดเทากนกบจกยางสตร 4432/50 Chlorobutyl แตปรมาณ

ความชนของจกยางทงสองสตรมากกวาปรมาณความชนของจกยางสตร

D777-1 Butyl อยางมนยส าคญ สงทนาสนใจ คอ ขณะทจกยางสตร

D777-1 Butyl เกบรกษาความชนไวในตวมนไดเลกนอย แตปรมาณ

ความชนใน lactose cake นนเทากบและบางครงกมากกวาปรมาณ

ความชนของ lactose cake ทปดดวยจกยางสตรอนๆทงหมด นเปนผล

มาจากความแตกตางของอตราการถายเทไอความชน (moisture vapor

Page 6 of 12 08/05/2009

เหลอตกคางใหไดประสทธภาพสงสด (optimize) แลว การเลอกสตรยาง

ทถกตองกเปนสงส าคญอกสงหนงทชวยลดการถายเทความชนไปยง

lyophilized cake เชนกน

transmission rate) ของสตรยางแตละสตร ในขณะทจกยางสตร D777-

1 Butyl เกบความชนไดนอยกวาแตดวยอตราการถายเทไอความชนท

มากกวา ท าใหความชนเขาไปใน lactose cake ไดในระดบเดยวกบจก

ยางสตรอนๆ

การเคลอบ fluoropolymer laminate ของจกยางสตร 4432/50 Gray

Chlorobutyl ชวยลดปรมาณความชนทตกคางในจกยางและใน lactose

cake ไดเลกนอย แตไมมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบจกยางสตร

เดยวกนทไมไดเคลอบ สตรยาง 4023/50 Gray Bromobutyl เกบ

ความชนไดนอยกวาสตรยาง D21-7S Chlorobutyl with fluoropolymer

laminate และพบวาความชนของ lactose ทถกปดดวยจกยาง 4023/50

Gray Bromobutyl กมปรมาณนอยกวาเชนเดยวกน จงน าไปสการสรปได

วาความแตกตางของสตรยางเปนสาเหตทท าใหจกยางสตร 4023/50

Gray Bromobutyl เกบและถายเทความชนไปยง lactose cake ไดนอย

กวาจกยางสตร D21-7S Chlorobutyl with Fluoropolymer laminate

จากตวอยางทงหมดแสดงใหเหนวา มการถายเทความชนจากสภาพแวด-

ลอม (environment) เขาไปในจกยาง จากทเคยคดกนวาหลงอบแหงจก

ยางแลวจะมเพยงความชนทเหลอตกคางอยในจกยางเทานนและเมอเวลา

ผานไปความชนจะไมเพมขนอก อยางไรกตาม การศกษาครงนแสดงให

เหนวาเมอเวลาผานไป ความชนจะแทรกซม (migrate) จากสภาพแวด-

ลอมเขาไปในจกยางและเขาส lyophilized cake ตามล าดบ ปรมาณ

ความชนทเหลอตกคางในจกยางจะขนกบสตรยาง (อตราการถายเทความ

ชนของสตรยางนนๆ) เชนเดยวกบระยะเวลาทใชในการอบแหง การศกษา

นชใหเหนวา ในขณะทจ าเปนตองใชเวลาในการอบแหงเพอลดความชนท

Page 7 of 20 08/05/2009 Page 7 of 12 08/05/2009

Page 8 of 12

08/05/2009

เหลอตกคางใหไดประสทธภาพสงสด (optimize) แลว การเลอกสตร

ยางทถกตองกเปนสงส าคญอกสงหนงทชวยลดการถายเทความชนไปยง

lyophilized cake เชนกน

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 1

Page 9 of 12

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 2

Page 10 of 12

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 3

Page 11 of 12

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 4

Page 12 of 12