Lyophilization Stoppers and Moisture Considerations
Help Protect Your Lyophilized Drug from Degradation
1. Introduction
ความชนทเหลอตกคาง (residual moisture) ในจกยางสามารถท าใหเกด
การสลายตวของผลตภณฑยาทผลตโดยวธการท าแหงแบบเยอกแขง
(lyophilized drug product) ได กอนน ามาใชในขนตอนการบรรจยา
จกยางจะผานการลางตามกรรมวธ ฆาเชอดวยไอน า (steam sterilized)
และอบแหง กระบวนการฆาเชอนจะผลกดนความชนเขาไปในจกยาง
ถาการอบแหงจกยางนนไมไดประสทธภาพสงสด (optimize) เมอเวลา
ผานไปความชนทตกคางอยจะสามารถถายเทเขาไปในผลตภณฑยาท
ผานการท าแหงได การศกษานไดตรวจสอบกบจกยางสตร 4432/50
Gray Chloro-butyl, 4432/50 Gray Chlorobutyl with fluoropolymer
laminate, D21-7S Chlorobutyl with fluoropolymer laminate, D777-
1 Butyl with fluoropolymer laminate และ 4023/50 Gray Bromo-
butyl
โดยน าจกยางทงหมดมาลางตามกระบวนการลางทางเภสชกรรม
หลงจากนนท าการวเคราะหจกยางกอนและหลงการฆาเชอดวยไอน าท
อณหภม 121ºC เปนเวลา 1 ชวโมง และอบแหงทอณหภม 105ºC เปน 3
ชวงเวลา คอ 1, 4 และ 8 ชวโมง เรมตนท าการศกษาดวยการตรวจสอบ
ขวดยาฉดทปดผนก (sealed vial) เพอยนยนการปดทแนบสนทระหวาง
ขวดกบจกยาง โดยการตรวจหารอยรวดวย Helium leak detection เมอ
ไดตามความตองการแลวจงน าจกยางมาปดขวดยาฉดทบรรจ 5%
lactose solution แลวไปผานกระบวนการท าแหงแบบเยอกแขง ตรวจวด
ปรมาณความชนในจกยางและใน lactose ในชวงระยะเวลา 36 เดอน
โดยเกบตวอยางไวทอณหภม 25ºC/60% ความชนสมพทธ (±2ºC/±2%
RH) ตรวจหาคาความชนของจกยางและ lactose ทผานการท าแหงนดวย
เครอง coulometric Karl Fisher titrator น าคาความชนของจกยางและ
lactose ทไดมาท าเปนกราฟเพอท าการเปรยบเทยบ
Page 1 of 12 08/05/2009
2. Experimentation
กอนเขาสกระบวนการท าแหงแบบเยอกแขง (lyophilization process)
และท าการตรวจสอบความชนทอยในจกยางและ lactose จ าเปนอยาง
ยงทจะตองหาตวแปร (parameter) ตางๆทมผลตอการปดขวดยาฉดกบ
จกยางใหแนบสนท เนองจากปรมาณความชนใน lactose cake ทตรวจ
พบตองไดรบการพจารณาวามาจากจกยางและไมไดมาจากการปดผนกท
ไมด จกยางถกน ามาปดขวดยาฉดและครอบรดใหแนนดวยฝาครอบ
อลมเนยม โดยการตงแรงกด (percent compression) ใหเทากบทใชใน
การปดขวดยาฉดหลงผานขนตอนการท าแหงแลวและตรวจหารอยรวดวย
Helium leak detection ขวดตวอยางทน ามาทดสอบหารอยรวดวย
Helium จะถกเตรยมโดยการสอดทอโลหะทเปนทางผานของ Helium
ผานจกยางลงไปในขวดยาฉด ปลอย Helium เขาไปใหเตมขวด แลวปด
รเลกๆบนจกยางดวย epoxy ขวดยาฉดทปดผนกแลวส าหรบใชกบ
การศกษานตองมอตราการรวไหลของ Helium ต ากวา 6x10-6 std
cc/sec
น าจกยางทไมไดผานกระบวนการ กบจกยางทผานการฆาเชอดวยไอน า
และอบแหง และตวอยางทผานกระบวนการท าแหงแลวมาวเคราะหเพอ
หาปรมาณความชน ดวยวธ Karl Fisher coulometric titration ท
พฒนาขนโดย West Pharmaceutical Services ส าหรบตวอยางทผาน
กระบวนการท าแหงมาแลวใหท าการแยกจกยางออกจากขวดยาฉดและ
น าไปตรวจสอบหาความชน สวน lactose กน าออกจากขวดยาฉดเพอ
ตรวจหาความชนดวยเชนกน โดยน าตวอยางออกจาก stability
chamber ทเวลา 1 เดอน, 3 เดอน, 6 เดอน, 12 เดอน, 18 เดอน, 24
เดอน และ 36 เดอน เพอท าการวเคราะห ตวอยางแตละชดประกอบดวย
จกยางทผานการอบแหงทงสามชวงเวลาและ lactose cake ทปดดวย
จกยางนนๆ หลงจากนนรายงานผลการวเคราะหเปนคาเฉลย (average)
Page 2 of 12 08/05/2009
ของขอมลทไดจากการตรวจสอบ
วธท West น ามาใชในการศกษา คอ
Selblty-12: Helium Leak Testing on Pharmaceutical
Packaging, Revision: New and 0
Titrate-08: Determination of Water in an Elastomeric
Closure by Karl Fischer Titration, Revision: 0 and 1
3. Results
ตารางขางลางแสดงคาเฉลยของผลการวเคราะหทงสาม รายงาน
ความชนของจกยางเปนหนวยมลลกรมของน าตอหนงจกยาง (mg
water/stopper) และรายงานความชนของ lactose เปนรอยละของ
ความชน (percent moisture) ผลลพธทไดแสดงในรปของกราฟตาม
Attachment 1-4
Moisture Results Before Autoclave/Dry Cycles
Sample Condition Average
(mg water/stopper)
4432/50 Gray Unprocessed 3.989
4432/50 Gray w/Fluoropolymer laminate
Unprocessed 3.568
D21-7S w/Fluoropolymer laminate
Unprocessed 5.707
D777-1 w/Fluoropolymer laminate
Unprocessed 0.540
4023/50 Gray Unprocessed 3.771
Page 3 of 12 08/05/2009
Page 4 of 12 08/05/2009
Page 5 of 12 08/05/2009
4. Conclusion
จากขอมลการทดลองแสดงใหเหนวา ระยะเวลาในการอบแหง 1 ชวโมง
ไมเพยงพอตอการขจดความชนทเขาไปในจกยางระหวางการฆาเชอดวย
ไอน า จ าเปนตองอบจกยางใหแหงเปนเวลาอยางนอย 4 ชวโมง เพอลด
ปรมาณความชนในจกยางใหเทากบปรมาณความชนของจกยางกอนท า
การฆาเชอดวยไอน า จากการสงเกตพบวาความชนทเหลอตกคางภายใน
จกยางจะเพมขนเมอเวลาผานไปและลดลงในระดบหนงในชวง 18 หรอ
24 เดอน ลกษณะเชนนไดถกพบใน lactose cake ดวยเชนกน
เมอท าการเปรยบเทยบระยะเวลาทใชอบแหงจกยางกบความชนในจกยาง
และใน lactose จากขอมลเปนทแนชดวาระยะเวลาอบแหง 4 ชวโมงหรอ
8 ชวโมง ใหผลความชนทเหลอตกคางในจกยางและ lactose cake นอย
มาก และจกยางสตร 4432/50 Gray Chlorobutyl with fluoropolymer
laminate ชวยลดปรมาณความชนทตกคางในจกยางและใน lactose
cake ไดอกเลกนอย แตไมมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบจกยางสตร
4432/50 Gray Chlorobutyl without fluoropolymer laminate
จากการทดสอบเรมตน จกยางสตร D777-1 Butyl มปรมาณความชนท
เหลอตกคางนอยทสดและคงความชนทนอยทสดตลอดระยะเวลาของการ
ทดสอบ สวนจกยางสตร 4023/50 Gray Bromobutyl คงปรมาณ
ความชนไวไดเทากนกบจกยางสตร 4432/50 Chlorobutyl แตปรมาณ
ความชนของจกยางทงสองสตรมากกวาปรมาณความชนของจกยางสตร
D777-1 Butyl อยางมนยส าคญ สงทนาสนใจ คอ ขณะทจกยางสตร
D777-1 Butyl เกบรกษาความชนไวในตวมนไดเลกนอย แตปรมาณ
ความชนใน lactose cake นนเทากบและบางครงกมากกวาปรมาณ
ความชนของ lactose cake ทปดดวยจกยางสตรอนๆทงหมด นเปนผล
มาจากความแตกตางของอตราการถายเทไอความชน (moisture vapor
Page 6 of 12 08/05/2009
เหลอตกคางใหไดประสทธภาพสงสด (optimize) แลว การเลอกสตรยาง
ทถกตองกเปนสงส าคญอกสงหนงทชวยลดการถายเทความชนไปยง
lyophilized cake เชนกน
transmission rate) ของสตรยางแตละสตร ในขณะทจกยางสตร D777-
1 Butyl เกบความชนไดนอยกวาแตดวยอตราการถายเทไอความชนท
มากกวา ท าใหความชนเขาไปใน lactose cake ไดในระดบเดยวกบจก
ยางสตรอนๆ
การเคลอบ fluoropolymer laminate ของจกยางสตร 4432/50 Gray
Chlorobutyl ชวยลดปรมาณความชนทตกคางในจกยางและใน lactose
cake ไดเลกนอย แตไมมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบจกยางสตร
เดยวกนทไมไดเคลอบ สตรยาง 4023/50 Gray Bromobutyl เกบ
ความชนไดนอยกวาสตรยาง D21-7S Chlorobutyl with fluoropolymer
laminate และพบวาความชนของ lactose ทถกปดดวยจกยาง 4023/50
Gray Bromobutyl กมปรมาณนอยกวาเชนเดยวกน จงน าไปสการสรปได
วาความแตกตางของสตรยางเปนสาเหตทท าใหจกยางสตร 4023/50
Gray Bromobutyl เกบและถายเทความชนไปยง lactose cake ไดนอย
กวาจกยางสตร D21-7S Chlorobutyl with Fluoropolymer laminate
จากตวอยางทงหมดแสดงใหเหนวา มการถายเทความชนจากสภาพแวด-
ลอม (environment) เขาไปในจกยาง จากทเคยคดกนวาหลงอบแหงจก
ยางแลวจะมเพยงความชนทเหลอตกคางอยในจกยางเทานนและเมอเวลา
ผานไปความชนจะไมเพมขนอก อยางไรกตาม การศกษาครงนแสดงให
เหนวาเมอเวลาผานไป ความชนจะแทรกซม (migrate) จากสภาพแวด-
ลอมเขาไปในจกยางและเขาส lyophilized cake ตามล าดบ ปรมาณ
ความชนทเหลอตกคางในจกยางจะขนกบสตรยาง (อตราการถายเทความ
ชนของสตรยางนนๆ) เชนเดยวกบระยะเวลาทใชในการอบแหง การศกษา
นชใหเหนวา ในขณะทจ าเปนตองใชเวลาในการอบแหงเพอลดความชนท
Page 7 of 20 08/05/2009 Page 7 of 12 08/05/2009
Page 8 of 12
08/05/2009
เหลอตกคางใหไดประสทธภาพสงสด (optimize) แลว การเลอกสตร
ยางทถกตองกเปนสงส าคญอกสงหนงทชวยลดการถายเทความชนไปยง
lyophilized cake เชนกน
Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation
Attachment 1
Page 9 of 12
Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation
Attachment 2
Page 10 of 12
Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation
Attachment 3
Page 11 of 12
Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation
Attachment 4
Page 12 of 12