linfoma primario de tiroides y otros tumores tiroides poco frecuentes

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Linfoma primario detiroides y otros tumores

tiroideos poco frecuentes

Autor

Dr. Daniel Moncet

Endocrinólogo Universitario

Medico de Planta. Servicio de Endocrinología

Hospital Privado de Comunidad. Mar del Plata

[email protected]

Separata 37 Linfoma_Layout 1 03/01/13 15:00 Página 1

INDICE

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Linfoma primario de tiroides y otros tumores tiroideos poco frecuentes

INTRODUCCION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

LINFOMA PRIMARIO DE TIROIDES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Etiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Clasificación, patología y estadificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Presentación clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Evaluación diagnóstica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Diagnóstico diferencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Casuística nacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIROIDES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Etiología y alteraciones genéticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Presentación clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Evaluación diagnóstica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

METÁSTASIS INTRATIROIDEAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Presentación clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Evaluación diagnóstica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Notas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36


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Separata 2013 - Vol. 21 N° 2

INTRODUCCION

El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más común en todo el mundo y representa aproxi-

madamente el 1-5% de todos los cánceres en las mujeres y menos del 2% en los hombres (1).

Durante las últimas décadas, un aumento de la incidencia de cáncer de tiroides se ha informado

en Europa, Estados Unidos y Asia. (1,2)

El aumento en la incidencia se atribuye a mayores controles clínicos en la población, uso de la eco-

grafía, incorporación de la punción aspiración con aguja fina (PAAF) desde fines de la década del

’80, exposición a la radiación, utilización de éteres de difenilo polibromados (PBDEs) y a la suple-

mentación de iodo.

Un reciente trabajo muestra que las tasas de incidencia del cáncer de tiroides aumentaron en todos

los continentes en ambos sexos pero con un fuerte predominio del sexo femenino, la mayor inci-

dencia se observó en el carcinoma papilar, seguido por el folicular, medular y mucho menos fre-

cuente el carcinoma anaplásico. (2)

En nuestro país existen escasos datos sobre incidencia del cáncer de tiroides, un trabajo reciente

estimó la incidencia del cáncer de tiroides en la ciudad autónoma de Buenos aires y el conurbano

y la comparó con el año 1986 y observó que la incidencia estimada de carcinoma de tiroides ajus-

tada a la edad es de 6,5 casos/100.000 hab/año vs. 3,5 casos/100.000 hab/año hace 25 años (3).

Nosotros hemos observado también un aumento en la presentación del 91% comparando 2 perí-

odos 1974/1993 vs. 1994/2012, el predominio fue del carcinoma papilar, con menor presentación

del carcinoma folicular, medular y anaplásico, pero con una mayor presentación de linfomas pri-

marios de tiroides y metástasis intratiroideas. (4)

En el presente trabajo describiré los temas en el título mencionados que por su escasa presenta-

ción merece una actualización.


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LINFOMA PRIMARIO DE TIROIDES

Introducción

El linfoma primario de tiroides (LPT) es una patología muy infrecuente. Corresponde al 0,04% de

los bocios operados, 1%-5% de los cánceres tiroideos y menos del 2% de los linfomas. La mayoría

corresponde a linfoma no Hodgkin (LNH), siendo mayoritariamente de células grandes, estirpe B2

(1). La tasa de incidencia anual se estima en 2,1 por millón de personas, con un predominio 4:1 en

mujeres. La edad media al momento del diagnóstico es entre 65 y 75 años (2-4).

Definimos como linfoma tiroideo al proceso que solo involucra a la glándula tiroides y/o ganglios

linfáticos regionales sin diseminación contigua o metástasis a distancia al momento del diagnósti-

co. (5)

El diagnóstico presenta dificultades debido a su baja incidencia y a la falta de características clíni-

cas específicas, confundiéndose en la gran mayoría de los casos con el carcinoma anaplásico de

tiroides y citológicamente con la tiroiditis de Hashimoto (1), por lo que es importante tener en

cuenta el diagnóstico ya que la conducta terapéutica es muy diferente a otra neoplasia tiroidea.

Etiología

El único factor de riesgo conocido para el LPT es la tiroiditis de Hashimoto y se observa aproxima-

damente en el 50% de los pacientes y el riesgo de desarrollar un LPT en estos es 40-80 veces más

que en los que no presentan tiroiditis autoinmune y el desarrollo se puede observar después de un

tiempo que va de 20 a 30 años desde la aparición de la tiroiditis de Hashimoto. (2,7)

Otro factor de riesgo que puede llevar al desarrollo del LPT es la suplementación de iodo como lo

demuestra un trabajo realizado en Salta por Harach y col. donde se comparan 2 períodos en años

pre y post suplementación de iodo y se observa que en los años siguientes a la suplementación de

iodo aumenta el número de tiroiditis y la aparición de LNH que no se observaban en el período

previo. (8)

Aunque se han descripto casos individuales de radiación y LPT, no parece haber una clara asocia-

ción.

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Clasificación, patología y estadificación

Como es sabido la glándula tiroides no tiene tejido linfoide nativo y el que se observa es debido a

la tiroiditis autoinmune producido por estimulación antigénica crónica que lleva a infiltración lin-

focitaria que se dispone en forma similar al tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y a partir

del mismo, en algunos casos puede evolucionar a linfoma, en general de buen pronóstico o trans-

formarse en un linfoma más agresivo. (9,10)

La mayoría de los LPT son de células B y ocasionalmente originados en células T como se ha obser-

vado en zonas endémicas para el HTLV-I. También es raro y hay reportes de casos de pacientes con

linfomas de tiroides por linfoma Hodgkin. (9-12)

Los tipos histológicos más frecuentes son el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) entre un

60-80% seguido por el linfoma de bajo grado constituido por linfocitos pequeños tipo MALT en el

30% aproximadamente, Otros subtipos histológicos menos frecuentes son el linfoma folicular y lin-

fomas linfocíticos pequeños extraganglionares.

Los LDCGB tienen una evolución más agresiva y en el 60% de los casos cuando se realiza el diag-

nóstico tiene enfermedad diseminada, en cambio la mayoría de los linfomas MALT tienen una evo-

lución benigna y ocasionalmente puede transformarse en un linfoma agresivo. (9,13,14)

Alteraciones moleculares como la pérdida de la expresión de Bcl-2 y un aumento en la inactivación

de p53 se han observado en los LPT, también la expresión génica del virus de Epstein-Barr se ha

visto involucrada pero sin determinar el significado patogénico. (15-17)

Los linfomas se estadifican según los estadíos de Ann Arbor en:

Estadío I:

Afectación de una región ganglionar aislada (I) o afectación localizada de un órgano o sitio extra-

linfático (IE).

Estadío II:

Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado de diafragma (II) o afectación loca-

lizada de un órgano o sitio extra linfático asociado a sus ganglios regionales con o sin afectación

de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE).

Estadío III:

Afectación de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), lo cual puede estar acompaña-

do por la afectación localizada de un órgano o sitio extra linfático asociado (IIIE) o del bazo (IIIS)

o de ambos (IIIE+S).

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Estadío IV:

Afectación diseminada (multifocal) de uno o más órganos extra linfáticos.

A su vez todos los casos se subclasifican para indicar la ausencia (A) o presencia (B) de los síntomas

sistémicos ("B") como fiebre elevada inexplicable (> 38 ° C), sudoración nocturna o pérdida de peso

inexplicable superior al 10 % del peso corporal durante los seis meses anteriores al diagnóstico.

La designación "E" se refiere generalmente a la extensión extranodal contigua

Adapted from Carbone, PP, et al, Cancer Res 1971; 31:1860 and Lister, TA, et al, J Clin Oncol 1989; 7:1630.Uptodate 2012

Presentación clínica

El cuadro clínico más frecuente es el rápido crecimiento de una masa cervical preexistente o apa-

rición de la tumoración indolora que con el paso del tiempo puede producir síntomas compresivos

como disnea, disfagia, ronquera, tos, síndrome de la vena cava superior y/o asfixia, éstos últimos

se observan en menos del 30-50% de los pacientes dependiendo del tiempo de evolución

(13,17,18), en cambio son menos frecuentes los síntomas típicos “B” como fiebre, sudoración y per-

dida de peso (5). Bioquímicamente la mayoría de los pacientes presenta un hipotiroidismo por

Tiroiditis autoinmune o infiltración linfomatosa y también se han descripto casos de hipertiroidis-

mo producidos por la destrucción folicular o por una enfermedad de Graves. (19)

Evaluación diagnóstica

Los métodos diagnósticos utilizados una vez que realizamos el exámen físico y solicitamos los aná-

lisis van desde la ecografía de cuello y tiroidea, tomografía computada (TC), resonancia magnéti-

ca nuclear (RMN), la PAAF y/o biopsia tiroidea.

La ecografía tiroidea nos da información de la estructura tiroidea (bocio difuso, multi o uninodu-

lar) y es frecuente la hipoecogenicidad de la glándula y el aumento de la vascularización. (20-21)

En la TC las lesiones por el LPT se observan como una masa homogénea difusa en ambos lóbulos

tiroideos, isointensa con respecto a los músculos. Si se lo compara con las imágenes observadas en

el carcinoma anaplásico, en éste es más frecuente la heterogeneidad, debido a necrosis y hemorra-

gia, además el LPT no se caracteriza por invadir estructuras vecinas y producir estenosis traqueal.

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La RMN es más sensible en comparación a la TC para detectar compromiso de tejido extratiroideo.

(22)

Tanto la TC como la RMN se utilizan para evaluar la extensión de la enfermedad y planear la ciru-

gía o el tratamiento quimioterápico, como así el seguimiento posterior.

La PAAF como metodología para realizar diagnóstico certero de LPT tiene resultados dispares que

van del 25-90%, mientras que los resultados compatibles varían entre 50-60%. (23)

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial con la tiroiditis de Hashimoto es sumamente importante y no siempre se

puede realizar en el caso que utilizemos la PAAF tiroidea, principalmente en casos de LPT de bajo

grado histológico como el linfoma MALT, mientras que en los casos que presentan linfocitos gran-

des y atípicos, podriamos estar ante un LDCGB. (5,24,25)

Debido a estos datos en la mayoría de los casos debe realizarse una biopsia con aguja de gran cali-

bre o a cielo abierto donde en una mayor cantidad de tejido se podrán realizar estudios de inmu-

nohistoquímica o citometría de flujo para determinar monoclonalidad y nos permitirán arribar a

un diagnóstico definitivo y disminuir los resultados falsos negativos. (26,27)

El diagnóstico diferencial debe realizarse con linfomas de otras localizaciones, ya que la glándula

tiroides podría estar afectada en forma secundaria, otros diagnósticos diferenciales como señala-

mos más arriba incluyen a la tiroiditis de Hashimoto y el carcinoma anaplásico de tiroides.

Tratamiento

Como se trata de una patología poco frecuente la bibliografía disponible sobre el tratamiento del

LPT es escasa y retrospectiva, hasta el momento no hay trabajos prospectivos. Pero lo que se obser-

va es el tratamiento multimodal (cirugía, radioterapia y quimioterapia).

La cirugía es discutible en pacientes con estadío IIE o IIIE, hay trabajos que no observan diferencias

significativas en remisión completa o supervivencia en pacientes que fueron sometidos a trata-

miento quirúrgico más terapia adyuvante, que aquellos que fueron tratados con biopsia de diag-

nóstico y radioterapia, en cambio en el estadío IE, particularmente linfomas MALT que tiene un

crecimiento muy lento y su comportamiento biológico es relativamente benigno, la cirugía puede

distinguir entre tumores intratiroideos donde la terapia local (cirugía + radioterapia) es efectiva,

mientras que la quimioterapia se impone en casos de extensión extratiroidea. (10,28,29)

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La radioterapia ha sido propuesta como único tratamiento también en el LPT estadío IE MALT, ésta

incluye el cuello y mediastino superior y las dosis son entre 30-50 Gy, lográndose un control local

de la enfermedad que va del 70-100% en seguimiento a largo plazo. (30,31)

La diseminación del LPT se observa en aproximadamente el 30% de los casos y la quimioterapia

está indicada, sola o asociada a radioterapia después del 3 ciclo de la primera (28) el esquema

incluye ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), generalmente la respuesta

es rápida con reducción del tamaño de la masa cervical. Una revisión retrospectiva sobre 211

pacientes con LPT estadíos IE y IIE demostró que tanto la recaída local como general fue significa-

tivamente menor en los pacientes que recibieron quimioterapia + radioterapia que en los que reci-

bieron una sola modalidad de tratamiento. (31) Otros trabajos muestran tasas de supervivencia

entre el 75-100 % con la terapia combinada. (24,32)

La introducción del rituximab asociado a la terapia con CHOP ha sido eficaz en pacientes de edad

avanzada con LDCGB.

El pronóstico de la enfermedad depende del tipo histológico, del estadío de la enfermedad, del

tamaño del tumor (>10 cms.), presencia de síntomas obstructivos, rápido crecimiento, compromi-

so mediastinal, elevación de la LDH y ß-2 microglobulina.

Para algunos autores la sobrevida a 5 años en los casos de enfermedad intratiroidea es del 75-90%

y del 35-40% para los pacientes con enfermedad extratiroidea (1,33), para los casos de enferme-

dad diseminada la sobrevida baja al 5%.

Casuística nacional

En una búsqueda bibliográfica (Pubmed, Lilacs, RAEM) de nuestro país hay reportado hasta la

actualidad 16 casos de LPT (8,20,34-37), en algunos centros representa entre el 0,1 al 7,6% de las

neoplasias tiroideas, predomina en el sexo femenino y la edad promedio es de 66 años, la forma

de presentación más frecuente es una masa cervical de rápido crecimiento y la forma histológica

predominante es el LDCGB.

En nuestro Hospital comparando dos períodos comprendidos entre (1974 y 1993) (38) vs. (1994-

2012) hemos observado un aumento en la presentación del cáncer de tiroides y también del LPT,

un caso en el primer período y ocho en el segundo.

A continuación se describen los casos clínicos de nuestro Servicio:

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EdadAños

CuadroClínico

TSH UUI/ml

Antic.Patología-

Inmunomarcación Estadío Tratamiento Evolución

1(1975)

72 TumorDisfagia

N/E N/E Linfoma tipo MALT con un patrón de

crecimiento folicular ydifuso. Ganglios positi-vos. Areas de tiroiditisde Hashimoto.CD45 +,

CD20+ CD43 +, CD3-, bcl -

II E Cirugía Fallece 19 años después,

por demencia

2(2000)

78 TumorDisfagiaDisnea

Voz bitonal

25 TPO+ LDCGB. Areas de tiroiditis de Hashimoto.

CD45+, CD20 +CD43+, CD3-

IIE CirugíaCHOP x 3

Radioterapia

Fallece a 5 meses del diagnóstico, 6 meses inicio de síntomas

3(2000)

77 TumorDolor

Disfagia y disnea

19 AFM- LDCGB. No tejidotiroideo remanente.

CD45+,CD20+ CD43-,CD3-

IIE CirugíaCHOP x 3

Radioterapia

Fallece a 8 meses del diagnóstico

y 10 meses del inicio de síntomas

4(2002)

84 TumorDisfagia

Pérdida depeso

6.9 LDCGB. Áreas de linfoma tipo

MALT y tiroiditis deHashimoto.CD45+,CD

20+ CD43-,CD3-

II E * CirugíaCHOP

x 2Radioterapia

Fallece a 12 meses del diagnóstico

y a 16 meses del inicio de síntomas

5(2003)

80 TumorVoz bitonal

Disfagia

>100 AFM- LDCGB. No tejidotiroideo remanente.

CD45+,CD20+,CD43+, CD3-

II E ** CirugíaCHOP x 1

Fallece a 45 días del diagnóstico y a 4 meses del inicio

de síntomas

6(2005)

86 TumorDisfagia

44 TPO+ LDCGB.CD20+,CD43+,

CD3+,CD30 CD20+CD43-,CD3--

II E CHOP + RT Fallece a los 3 años del diagnóstico

7(2007)

76 TumorDisfonia

Hipotiroidismoprevio

TPO - LDCGB. Áreas de T. Hashimoto

CD20+ CD45+,CD3+, Bcl-2+

II E CirugíaCHOP

Radioterapia

Vive

8(2009)

72 TumorDisfagia

Hipotiroidismoprevio

TPO+ LDCGB. T. Hashimoto

CD45+,CD20+,CD43+ CD30-.

II E CHOPRadioterapia

Vive

9(2012)

79 TumorDisfagiaDisfonia

144 N/E LDCGB. I E Pendiente Vive

N/E: no evaluado* Engrosamiento de paredes gástricas en TAC.** Engrosamiento de paredes esofágicas en TAC

Inmunomarcación: CD45 (antigeno común leucocita-rio), CD20 (PAN B), CD43 (PAN T), CD3 (PANT) CHOP: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina,prednisona


Como se puede observar todos los pacientes corresponden al sexo femenino y la edad promedio

es de 78 años, superior a lo habitual. Los síntomas obstructivos y la rápida evolución fueron la pre-

sentación habitual, el hipotiroidismo pareció estar más relacionado con el reemplazo del tejido

tiroideo por el linfoma que con la autoinmunidad.

En los casos que se realizo cirugía la resección quirúrgica total no fue posible por la extensión a

tejidos blandos peritiroideos.

La paciente con linfoma tipo MALT tuvo una buena evolución y más del 50% de los casos con

LDCGB evolucionaron mal a pesar de los distintos tratamientos y de tener un estadío IIE al momen-

to del diagnóstico, posiblemente la edad avanzada haya justificado en parte la mala evolución.

Caso N° 3 TAC de tórax Caso N° 5 TAC de tórax

Caso N° 1: Linfoma tipo MALT con crecimiento Caso N° 2: Linfoma difuso de células grandes folicular y difuso con folículo tiroideo Remanente

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CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIROIDES

Introducción

El carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) en un tumor indiferenciado del epitelio folicular de la

tiroides. Constituye el 2 al 5% del total de canceres tiroideos y la incidencia anual por edad es apro-

ximadamente de 2 por 1.000.000 de personas. (1-2)

Los pacientes con CAT son de mayor edad que los afectados por el carcinoma diferenciado de tiroi-

des, afectando principalmente a mujeres entre los 60-70 años de edad y solo un 10% son menores

de 50 años.

Se caracteriza por su agresividad y rápida evolución con una tasa de mortalidad cercana al 100%.

(3)

La mitad de los pacientes tienen una historia de bocio multinodular, un trabajo de Zivaljevic y col.

(4), observó que los pacientes con CAT tenían menos educación, otros tumores malignos, menarca

tardía, primer embarazo precoz, y grupo sanguíneo B y alrededor del 20% de ellos, haber padeci-

do un carcinoma diferenciado de tiroides y/o en la pieza quirúrgica observarse asociación con car-

cinoma papilar, folicular y/o de células de Hürthle. (5)

Etiología y alteraciones genéticas

Debido a estos hallazgos, varios autores sugieren que el CAT se originaría a partir de un carcino-

ma diferenciado como resultado de uno o varios eventos de desdiferenciación. (6) Las mutaciones

activadoras de BRAF y RAS se encuentran en ambos tumores, sugiriendo que serian los primeros

eventos en la iniciación del proceso de desdiferenciación. (7) También se observan mutaciones de

la proteína p53 y mutaciones del gen de la beta-catenina (CTNNNB1) que ocurren en hasta un 65%

de los CAT, esta proteína juega un papel en la adhesión celular y en la señalización, por lo tanto,

estas mutaciones pueden dar lugar a un aumento de la señalización nuclear y la progresión del

tumor. También se han observado mutaciones somáticas de la subunidad catalítica de la fosfatidi-

linositol 3'-quinasa (PIK3CA) aproximadamente en el 23% de los CAT, y en los casos de sincronici-

dad de un CAT con otro tumor bien diferenciado, las mutaciones PIK3CA se limitan solo al compo-

nente anaplásico, lo que sugiere que estos son los últimos acontecimientos en la tumorogénesis

que contribuyen a la transición de un carcinoma bien diferenciado al fenotipo anaplásico. (8)

Los microARNs, son ARN monocatenario, de aproximadamente 22 nucleótidos y que tienen la

capacidad de regular la expresión de otros genes mediante diversos procesos, parecen proporcio-

- 16 -



- 17 -


nar un nivel adicional postranscripcional de regulación de proteínas, pudiendo actuar como genes

supresores de tumores u oncogenes. (9)

Aunque los microRNAs son a menudo poco expresados en otros cánceres, en el cáncer de tiroides

se encuentran frecuentemente sobreexpresado.

En el cáncer papilar de tiroides, la sobreexpresión de microARN-221 y -222 puede reducir la

p27kip1 y afectar al ciclo celular (10) y atacar a las proteínas llevando a la transformación de los

tirocitos. Otros objetivos de los microARN incluyen al E2F (apoptosis y ciclo celular), PTEN y hTERT

(11) y varios de ellos producen y detienen el crecimiento celular, esto sería realmente importante

en el papel oncogénico y jugaría un rol potencial como objetivo terapéutico.

La identificación de los genes que están alterados en tumores malignos es importante, y entender

cómo y cuáles son las proteínas afectadas permitirá el desarrollo de intervenciones terapéuticas.

(12)

Hay varios estudios en curso que han identificado proteínas involucradas en el CAT, estas proteí-

nas participan en un amplio espectro de eventos celulares que cuando están alteradas, inician o

promueven la carcinogénesis y su progresión. (13)

Su identificación facilita la investigación de las posibles funciones en el CAT y muchos de ellos han

sido objeto de investigaciones, tanto in vitro e in vivo.


Clínicamente el paciente puede describir crecimiento de un bocio preexistente o aparición de una

masa cervical de rápido crecimiento, dura, adherida a planos profundos con compromiso compre-

sivo de estructuras vecinas desencadenando disfagia, disnea, ronquera y/o hemoptisis. De acuerdo

al tiempo evolutivo, la anorexia, pérdida de peso, astenia y fiebre pueden estar presentes y la piel

que recubre la masa cervical puede estar eritematosa o ulcerada.

Al momento del diagnostico el 90% tiene compromiso ganglionar cervical y las metástasis a dis-

tancia más frecuentes son las pulmonares (42%), óseas (32%) y cerebro (9%), menos frecuente piel,

hígado, riñón y suprarrenal. (14-18)

Todos los carcinomas anaplásicos son considerados estadío IV y se los subclasifica en IVA: tumor

limitado a la glándula tiroidea y puede ser resecado quirúrgicamente, IVB: el tumor se extiende

más allá de la glándula tiroides y se considera irresecable y IVC: el tumor se presenta con metásta-

sis a distancia.



El diagnóstico del CAT se realiza en base a la anamnesis, sospecha clínica, exámen físico y exáme-

nes complementarios donde la PAAF y/o la biopsia de la masa cervical es fundamental, para des-

cartar otros procesos tiroideos similares como el linfoma primario tiroideo, carcinoma medular de

tiroides o metástasis intratiroideas de otros tumores. (19)

La mayoría de los pacientes tienen una tirotropina (TSH) normal con autoinmunidad negativa, las

concentraciones de tiroglobulina (TG) pueden estar elevadas en los casos que haya asociación con

un carcinoma diferenciado de tiroides.

El estudio patológico rara vez tiñe para TG y/o TTF 1 (factor de transcripción tiroideo 1) y si lo hace

para PAX 8.

Para valorar la extensión de la enfermedad utilizamos diferentes estudios por imágenes (20)

La radiografía de tórax puede mostrar nódulos parenquimatosos y en casos de compromiso óseo

se pueden observar lesiones de aspecto lítico.

La ecografía tiroidea además de dar información sobre la nodularidad tiroidea aporta datos sobre

compromiso ganglionar cervical, muscular y servirá de guía para la PAAF.

La TC de cuello y mediastino permite visualizar toda la extensión del tumor, valorar la invasión

tumoral de los grandes vasos y del tracto aéreo y digestivo, la RMN también es de utilidad para

determinar invasión ósea y vascular al momento de planificar la resolución quirúrgica. (21)

Algunos estudios han evaluado distintas variables para determinar pronóstico y observaron que el

tamaño tumoral (mayor de 6 cms.), metástasis a distancia, edad avanzada, sexo masculino y disnea

al momento del diagnóstico son de peor pronóstico, mientras que mujeres con tumores menores

de 6 cms con compromiso local y/o regional sobreviven por más tiempo y no se vio diferencia entre

los pacientes que previamente a desarrollar un CAT tuvieron tratamiento para un carcinoma dife-

renciado. (22-26)

Una reciente revisión que incluye a 1771 pacientes con un 64% de mujeres entre los años 1949 y

2007 observa una mediana de sobrevida de 5 meses y solo el 20% tiene una supervivencia al año.

- 18 -



- 19 -


Tratamiento

Existen varias alternativas terapéuticas (cirugía, radioterapia y quimioterapia) dependiendo del

estadío de la enfermedad y la asociación de ellas determina una mayor sobrevida. (27)

Como dijimos anteriormente al momento del diagnóstico el 90% de los pacientes ya tiene exten-

sión de la enfermedad, pero en caso de estar localizado en la glándula tiroides, se debe intentar

la resección completa, ya sea hemitiroidectomía con amplios márgenes de tejidos adyacentes o la

tiroidectomía total, aunque ésta última según algunos autores no mostró mayor sobrevida compa-

rada con la hemitiroidectomía ipsilateral y se asocia a una mayor tasa de complicaciones. (28-30)

La radioterapia mejoro la sobrevida en los pacientes con enfermedad localizada y sin metástasis a

distancia, aunque el 80% de los pacientes que inicialmente responden tienen recaídas locales. (31)

Un trabajo (30) muestra que tuvieron solo una sobrevida ligeramente superior (2,3 meses vs. 3,5

meses) los que se operaron y recibieron radioterapia y también se observó mayor sobrevida cuan-

do se aplicaba una dosis > a 40 Gy. (32,33 )

La radioterapia hiperfraccionada demostró en algunos pacientes mejorar el control local y reducir

el tiempo de tratamiento, pero no la sobrevida (34) y en otros se suspendió por la toxicidad que

presentó. Otras técnicas de radioterapia más modernas como la radioterapia tridimensional, con-

formada y de intensidad modulada ofrecen una mayor oferta de dosis en el lecho tiroideo y gan-

glionar con menor toxicidad pero el número de pacientes es pequeño para sacar conclusiones.

Hay estudios que han mostrado resultados alentadores con radioterapia externa combinada con

quimioterapia, uno de ellos administró radioterapia, 60 Gy en 30 fracciones, junto con docetaxel

(35) a una dosis fija de 100 mg cada 3 semanas, hubo una respuesta del 33% con enfermedad loco-

regional, incluyendo una respuesta completa en un paciente con un tumor > 6 cms.

Otro estudio (36) sobre 10 pacientes con enfermedad locoregional fueron tratados con radiotera-

pia de intensidad modulada más quimioterapia adyuvante (docetaxel + doxorrubicina), y la super-

vivencia media fue de 44 meses con una supervivencia del 60% a los 2 años.

En los pacientes con mal estado general o enfermedad metastásica conocida, se puede indicar

radioterapia paliativa, 20 Gy en cinco fracciones, con la opción de un segundo curso de cuatro

semanas más tarde para los pacientes que responden. (37)

Hay varios trabajos en curso con diferentes drogas como los anticuerpos monoclonales como beva-

cizumab y las moléculas pequeñas inhibidoras de la tirosin-kinasa como sunitinib, sorafenib, axiti-

nib, erlotinib, gefitinib. (13)


Aunque la cirugía y la radioterapia han mejorado el control tumoral locoregional y en una mino-

ría prolongo la supervivencia, poco ha cambiado la supervivencia global en los últimos 50 años

debido a las metástasis a distancia.

Recientemente la ATA (American Thyroid Association) ha publicado las primeras guías en el mane-

jo de pacientes con CAT, en una extensa publicación y con el apoyo de distintas sociedades inclui-

da la LATS (Latin American Thyroid Society) proporcionan recomendaciones para el diagnóstico,

tratamiento y seguimiento basado en la bibliografía disponible, concluyen que una rápida confir-

mación del diagnóstico histopatológico y estadificación del tumor permitirá tomar una conducta

adecuada. Los pacientes con estadío IVA y IVB con enfermedad resecable tienen una mejor super-

vivencia a largo plazo, con un tratamiento multimodal. Los pacientes con estadio IVB y enferme-

dad no resecable también puede responder al tratamiento multimodal, en cambio los pacientes

con estadío IVC rara vez responden al tratamiento tradicional. La hospitalización y el tratamiento

paliativo son importante en el manejo de los pacientes con estadío IVC.(38)

Nosotros en la última década hemos diagnósticado 4 casos de carcinoma anaplásico de tiroides:

Caso N° 1:

Mujer de 71 años con antecedentes de bocio multinodular de 15 años de evolución, sin controles

hace 5 años que consulta por disfonía, dolor en región derecha del cuello y aumento de tumora-

ción del mismo lado. Tiene antecedentes de tabaquismo y alcoholismo. Se palpa un bocio de 80 gs

que se hace endotorácico, doloroso a la palpación y la endoscopía laríngea muestra parálisis de

cuerda vocal del mismo lado. La ecografía informa solo agrandamiento del LD con respecto a la

ecografía anterior y la TC muestra un gran bocio endotorácico, heterogéneo con macrocalcifica-

ciones izquierdas.TSH 1 Actpo neg Calcitonina y Tiroglobulina en rango normales.

Se realiza PAAF que informa sospechoso de neoplasia indiferenciada.

Se indica cirugía con sospecha de carcinoma anaplásico, confirmándose el diagnóstico con compro-

miso masivo del LD que invade tejidos vecinos y compromiso ganglionar, en el LI se identifica teji-

do folicular bien diferenciado y micrometástasis del carcinoma anaplásico (fig. 1 y 2).

Se comienza estadificación de la enfermedad (micrometástasis en pulmones),y se procede a reali-

zar una traqueostomía por disnea progresiva y radioterapia convencional en región cervical ante-

rior y solicitud de quimioterapia, que no se realiza por empeoramiento rápidamente progresivo y

fallece a los 75 días de la cirugía.

- 20 -



Fig 1 y 2: Histopatología del carcinoma anaplásico: embolias vasculares (izq.) y folículos tiroideos atrapadospor células malignas (derecha). H-E 400X

Caso N° 2:

Mujer de 75 años con diagnóstico de bocio multinodular desde su juventud, hipotiroidismo por

tiroiditis autoinmune en tratamiento con levotiroxina y controles anuales. Comienza 7 meses antes

de la consulta al servicio con molestias inespecíficas intermitentes en el cuello, hasta que se insta-

la una disnea rápidamente progresiva por compresión traqueal del bocio, evidenciándose en la TC

de cuello estenosis traqueal, gran bocio a predominio del LD que desplaza estructuras vecinas, ade-

nopatías y cinco imágenes nodulares entre 0,5 y 1 cm en ambos pulmones (fig. 3), se realiza PAAF

del bocio que confirma el diagnostico presuntivo de carcinoma anaplásico, realizándose tiroidec-

tomia total y vaciamiento ganglionar con compromiso del LI e invasión a tejidos vecinos, metásta-

sis ganglionares cervicales y sin evidencia de multicentricidad.

Posteriormente se realiza traqueostomía, inicia radioterapia convencional y fallece a los 4 meses

de la cirugía.

- 21 -



Fig. 3: TAC de cuello y tórax

Caso N° 3:

Mujer de 58 años con antecedentes de diabetes tipo 1, bocio multinodular e hipotiroidismo en tra-

tamiento con levotiroxina sin controles desde hace años que consulta por agrandamiento del

bocio sin dolor, se realiza ecografía que muestra un bocio multinodular con nódulo dominante en

LD que se punza y no se observan células neoplásicas, se indica Aine, se ajusta la dosis de levotiro-

xina y se cita a los 3 meses, concurre a los 6 meses objetivándose crecimiento del bocio y la TC

muestra gran bocio con compromiso endotorácico, se realiza tiroidectomía total y vaciamiento

ganglionar diagnosticándose un carcinoma anaplásico que compromete el LD sin invasión de teji-

dos vecinos ni compromiso ganglionar en 6 ganglios extirpados, en el LI se observa tiroiditis linfo-

citaria crónica. Se realiza traqueostomía, radioterapia local y quimioterapia lográndose realizar

solo 3 ciclos. La TC de pulmón mostraba varias imágenes nodulares menores de 1 cm en ambos pul-

mones compatibles con metástasis. Fallece a los 6 meses de la cirugía.

Caso N° 4:

Varón de 86 años con antecedentes de bocio eutiroideo y autoinmunidad negativa de larga data,

con controles fuera de nuestra institución y es derivado por molestia en cuello y masa palpable en

región del lóbulo derecho tiroideo, la ecografía muestra un bocio multinodular que involucra solo

- 22 -



al LD con nódulo dominate heterogeneo de 3,3 cms. y adenopatías del mismo lado, se realiza PAAF

diagnosticándose un carcinoma anaplásico (fig.4). Evoluciona tórpidamente con obstrucción de vía

aérea, se realiza una traqueostomía, en la TC pulmonar se observaban imágenes compatibles con

metastasis bilaterales, se realizó radioterapia convencional. Fallece a los 2 meses.

Fig. 4: Citología del carcinoma anaplásico

En nuestros pacientes vemos un claro predominio del sexo femenino 3:1, con una edad promedio

de 72,5 años rango (58-86 años), todos eran portadores de un bocio de años de evolución, donde

el síntoma inicial en todos los pacientes fue el crecimiento del bocio, acompañando de dolor, dis-

nea o disfonía. La PAAF confirmo el diagnóstico en tres de ellos, solo se operaron tres (tiroidecto-

mía total y vaciamiento ganglionar), todos tenían metástasis a distancia (pulmonares), la obstruc-

ción y la disnea estuvo presente en el 100% de los casos que amerito una traqueostomía, tres reci-

bieron radioterapia convencional que no llegaron a terminar los ciclos previstos y sólo una pacien-

te recibió quimioterapia. La sobrevida fue de 3,6 meses.

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METÁSTASIS INTRATIROIDEAS

Introducción

Las metástasis intratiroideas (MIT) son un evento raro, poco frecuente, diferentes trabajos mues-

tran una incidencia entre el 1,4-3%, constituyendo el 0,05-1% de todas las enfermedades tiroide-

as. La incidencia aumenta cuando se evalúan series de autopsia observándose entre el 1,25%-24%,

esta gran disparidad se debe a la forma de estudiar la glándula tiroidea donde cortes entre 2 y 5

mm ponen en evidencia lesiones no palpables en la mayoría de los casos. (1-3)

Un estudio italiano de 47.813 pacientes que se sometieron a cirugía o PAAF demostró que se diag-

nosticó MIT en el 0,13 de los pacientes operados y en el 0,07% de los que se les realizo PAAF. (4)

Los tumores primarios que metastatízan con más frecuencia son el carcinoma renal (células claras),

mama y pulmón, aunque depende de la región estudiada, siendo en los países asiáticos los tumo-

res del tracto digestivo como esófago y estómago los más frecuentes. (5-8) Estas metástasis pue-

den aparecen meses después o incluso más allá de los 10 años del diagnóstico del tumor primario,

como en el caso de los tumores de células claras renales, el 60% de los casos se presenta como un

nódulo solitario, en caso de ser multicéntrico puede reemplazar el tejido tiroideo y extenderse más

allá de la cápsula tiroidea. (9)

En contraste a un alto predominio de tumor primario tiroideo en la mujer donde los estrógenos

tendrían una directa asociación (10) no hay una clara preponderancia entre la mujer y el hombre;

en el caso de las MIT, la edad de presentación se observa en la década de los 60 años con un amplio

rango que va de 42-84 años, siendo más frecuente a edad más avanzada.


La forma de presentación en el 60% es el hallazgo incidental en el seguimiento del paciente por

el tumor primario, mientras un 40% presenta signos o síntomas como nódulo palpable, hemopti-

sis y tos, (9)

El eutiroidismo se observa en la mayoría de los pacientes, aunque el hipotiroidismo por infiltración

metastásica y el hipertiroidismo por embolización neoplásica y destrucción del tirocito se puede

observan en un número reducido de pacientes. (11-13)

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La ecografía tiroidea puede ayudar a definir parámetros sospechosos de malignidad en un nódu-

lo primario (hipoecogenicidad, bordes mal definidos, vascularización interna y microcalcificacio-

nes) algunos autores sostienen que éstas últimas corresponderían a la presencia de cuerpos de psa-

mona que se observan en el carcinoma papilar y medular de tiroides y no en las metástasis intra-

tiroideas. (14,15)

Para el diagnóstico la PAAF puede ayudar aunque tiene baja especificidad y con frecuencia es difí-

cil distinguir entre una metástasis y un cáncer de tiroides primario pobremente diferenciado (1)

donde la citomorfología por sí sola no es suficiente para hacer un diagnóstico definitivo y se impo-

ne realizar inmunohistoquímica para distinguir entre un cáncer de tiroides primario que tiñe posi-

tivamente para tiroglobulina, calcitonina y TTF-1 y una lesión metastásica que no lo hace, por esto

para el patólogo es muy importante tener información sobre la historia previa de cáncer en el

paciente.

Para algunos autores la presencia de MIT representa un evento desfavorable preterminal en la his-

toria natural de los tumores malignos (7,16), esto se ha visto en reporte de casos y estudios no con-

trolados, en cambio Papi y col. (4) presentan un estudio caso control apareados por sexo y edad y

demuestran que una localización secundaria en la tiroides no implica de por sí un mal pronóstico

y la evolución clínica de las personas con MIT depende del estadío de la enfermedad primaria y no

de la afectación de la glándula tiroides.

Tratamiento

El tratamiento debe estar dirigido tanto a la enfermedad de base, como a la lesión tiroidea, la

mayoría de los autores sostienen que debido a la importante irrigación que presenta la glándula

tiroides debe realizarse una tiroidectomía total para evitar la diseminación a distancia y una mayor

sobrevida, (17) en cambio en los pacientes en los que se realizó solamente una hemitiroidectomía

se observaron más frecuencia de recidivas en algunos casos con infiltración a tejidos vecinos e inva-

sión de la vena yugular. (18)

En el trabajo controlado de Papi y col. (4) la quimioterapia y la radioterapia, sóla o combinada no

halló ningún beneficio en el control local de la enfermedad, en cambio un trabajo sobre 45 casos

de metástasis por carcinoma de células renales observó que los pacientes en los que se realizó la

tiroidectomía total y recibieron radioterapia tuvieron una mayor sobrevida. (18) La sobrevida a 5

años en varios trabajos demuestran que es del 51%. (19,20)

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Casos clínicos:

Caso N° 1:

Mujer de 79 años con antecedentes 3 años previos a la consulta de un carcinoma de células claras

del riñón izquierdo con invasión de la vena renal, vía excretora y metástasis en ganglios precavos

derechos y otro carcinoma de igual histologia en el riñón derecho, resecados quirúrgicamente. Al

año, presentó en una TC un nódulo pulmonar de 1,5 cm y un nódulo de 4 cm en LD tiroideo que

desplazaba la carótida. En la ecografía tiroidea se observó un nódulo de 4,8 x 3,6 cm heterogéneo

de contornos parcialmente definidos con numerosos vasos internos (Fig. 1). La TSH fue de 6,8 mU/l

y la T4 de 7,9 ug/dl Se realizó una hemitiroidectomía derecha y en el estudio intraoperatorio se

diagnosticó una metástasis de carcinoma de células claras del riñón que fue confirmado en el estu-

dio diferido (Fig. 2). La paciente evolucionó tórpidamente con compromiso multisistémico, falle-

ciendo a los 4 años del diagnóstico del nódulo tiroideo.

Fig. 1. Ecografía tiroidea que muestra el nódulo en LD.

Fig. 2: Histopatología de una metástasis de un carcinoma de células claras del riñon en la tiroides.H-E, 100x.

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Caso N° 2:

Mujer de 63 años con antecedentes 2 años previos a la consulta de carcinoma ductal infiltrante con

metástasis ganglionares axilares de mama izquierda con tratamiento quirúrgico, quimioterapia,

radioterapia y tamoxifeno. En el momento de la consulta con el Servicio presentaba una hemipa-

resia braquiocrural derecha por metástasis cerebral y disfonía con disnea por parálisis bilateral de

las cuerdas vocales secundaria a la invasión de un tumor tiroideo palpable al exámen. La TSH fue

de 4,3 mU/l. Se le realizó traqueostomía y biopsia del tumor tiroideo que se diagnosticó como

metástasis de carcinoma ductal de la mama (Fig.3 y 4). Murió con enfermedad diseminada 30 días

después.

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Fig.3: Paaf de una metástasis de un carcinoma ductalde mama. Colgajos de células neoplásicas con mode-rada atipia dispuestas en grupos moderadamentecohesivos. H-E, 400x.

Fig.4: Histopatología del tumor de mama, carcinomaductal infiltrante grado II de Nottingham. H-E, 400x

Caso N° 3:

Mujer de 86 años con antecedentes de carcinoma avanzado de cólon en mal estado general que

presentó un bocio difuso a la palpación. La ecografía de tiroides mostraba un bocio multinodular

(Fig. 5) con adenopatías bilaterales e infiltración del músculo esternocleidomastoideo derecho. Se

le realizó PAAF del nódulo dominante en LD que se diagnosticó como metástasis de adenocarcino-

ma compatible con un origen en cólon/recto (Fig. 6). La paciente murió 2 meses después de la eva-

luación.


Fig. 5: Nódulo dominante en LD tiroideo Fig. 6: PAAF de metástasis de cólon. H-E 400X

Caso N° 4:

Varón de 75 años que comienza en noviembre del 2010 con disfonía y concurre a O.R.L. donde la

evaluación muestra una laringe congestiva en tercio posterior compatible con reflujo gastroesofá-

gico y es medicado con ranitidina. No tiene una buena evolución, se le realiza estudio endoscópi-

co y se evidencia una parálisis de cuerda vocal izquierda. Se le solicita un estudio contrastado de

esófago y una ecografía de tiroides, en el primero se observa pasaje del material de contraste a la

vía aérea, esófago levemente dilatado y tortuoso con retardo en el clearence y la endoscopía

muestra una lesión estenosante en el tercio inferior del esófago que se biopsia con diagnóstico de

carcinoma escamoso pobremente diferenciado con marcada atipía, areas de ulceración e invasión

del córion. La ecografía de tiroides mostraba una imágen nodular derecha de 2 x 1,23 x 1.39 cms.

de bordes irregulares, hipoecoica, con aumento de vascularización (fig. 7).

Fig. 7. Nódulo tiroideo LD

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La PAAF de tiroides informa metástasis de carcinoma escamoso de posible origen esofágico (Fig.

8), que se confirma en el estudio histopatológico (Fig. 9).

Recibe radioterapia 60 Gy y quimioterapia (5-FU + LV), evoluciona tórpidamente y fallece al año

del diagnóstico.

Nuestros pacientes tienen un promedio de edad ligeramente mayor al reportado y con predomi-

nio de mujeres.

Las MIT fueron observadas en estadíos avanzados de la enfermedad de base, en dos de ellos se

pudo documentar la aparición entre los 2-3 años del inicio de la neoplasia y en otro concomitan-

te al diagnóstico del tumor primario. El diagnóstico puede ser dificultoso principalmente cuando

no se conoce el antecedente del tumor primario, por eso debe tenerse en cuenta la posibilidad de

MIT en pacientes añosos con antecedentes neoplásicos y con citologías o histologías poco habitua-

les o con tumores poco diferenciados.

El estudio citológico y/o histológico minucioso, el nivel de sospecha, la comparación con el tumor

previo y el uso de técnicas de inmunohistoquímica, nos permiten llegar en la mayoría de los casos

a un diagnóstico preciso.

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Fig. 8: PAAF de metástasis de carcinoma escamosomoderadamente diferenciado del esófago.

Fig.8: Histopatología de la biopsia endoscópica car-cinoma de esófago colgajos de células neoplásicascon moderada atipía presencia de necrosis y eviden-cia de queratinización.


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NOTAS

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linfoma primario de tiroides y otros tumores tiroides poco frecuentes

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