lever mei 2015
DESCRIPTION
ÂTRANSCRIPT
NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 39 NR. 2 MEI 2015
Lever Nieuws 4 Lever Ingezonden: Acute hepatitis C: een stille epidemie 5 Hoe gaat het eigenlijk
met Tim Hendrikx 7 Casus UMCG 10 Lever Alert Nieuwe Organ Preservation and Resuscitation
Unit 15 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever De Eerste Keer 17 Lever Op Locatie 19
Lever Ingezonden: Combinatie-therapie met DAA’s: de kop is er af 21 Lever proefschrift 23
DUTCH LIVER WEEK 2015
2 LEVER NR 2 MEI
congresagenda 2 0 1 5 - 2 0 1 6
ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE
HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.
Omslagfoto: Locatie DLW 2015: Mövenpick Hotel Amsterdam.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Bristol-Myers Squibb.
■ 23 - 26 JUNI 2015 Dutch Liver Week 2015(echocursus op dinsdag 23 juni)Locatie: Mövenpick Hotel te AmsterdamInlichtingen: Secretariaat NVH,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: [email protected]
■ 8 - 11 JULI 2015ILTS 21st Annual International CongressLocatie: Sheraton Chicago Hotel & Towers, Chicago, IL, USAWebsite: http://2015.ilts.org
■ 4 - 6 SEPTEMBER 2015ILCA 2015International Liver Cancer Association 9th Annual ConferenceLocatie: Paris, FranceWebsite: www.ilca2015.org
■ 1 OKTOBER 2015Nationale Hepatitis Dag 2015Locatie: Beurs van Berlage, AmsterdamWebsite: http://www.virology-education.nl/event/aankomende-bijeenkomsten/nationale-hepatitis-dag-2015/
■ 8 - 9 OKTOBER 2015Najaarscongres Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en HepatologieLocatie: NH Koningshof te VeldhovenInlichtingen: Secretariaat NVGE,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: [email protected]
■ 15 - 16 OKTOBER 2015Dutch Liver Retreat (DLR)Locatie: Kasteel Schortinghuis, SpierInlichtingen: Secretariaat NVH,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: [email protected]
■ 13 - 17 NOVEMBER 2015AASLD 2015Locatie: San Francisco, CA, USAWebsite: www.aasld.org
■ 16 MAART 2016 Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-LeverziektenLocatie: Conference Center NH Konings-hof te Veldhoven
Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.Verschijnt vier maal per jaar.
De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:Mw. dr. M.J. CoenraadDr. K.F.J. van de GraafProf. dr. S.C.D. van IJzendoornMw. dr. R.S. SverdlovMw. M.J. van Gijtenbeek
Redactie adres:Redactie Nieuwsbrief NVHPostbus 6572003 RR HaarlemTel.: 023-5513016Fax: 023 - 5513087
Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitterDr. K.F.J. van de Graaf, secretarisDr. J.T. Brouwer, penningmeesterMw. dr. M.J. CoenraadMw. dr. E.M.M. KuiperProf. dr. H.J. Metselaar
Prof. dr. R.J. PorteMw. dr. R.S. SverdlovMw. dr. J. VerheijDr. J.M. VrolijkProf. dr. S.C.D. van IJzendoorn
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:Dr. K.F.J. van de GraafPostbus 6572003 RR Haarlemfax: 023-5513087
COLOFON
Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087Inlichtingen via het secretariaatE-mail: [email protected]
■ 17 - 18 MAART 2016 Voorjaarsvergadering Nederlandse Vereniging voor GastroenterologieLocatie: Conference Center NH Koningshof te VeldhovenInlichtingen: Secretariaat NVGE,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: [email protected]
■ 13 - 17 APRIL 2016 The International Liver Congress 2016 (ILC 2016)Locatie: BarcelonaWebsite: https://ilc-congress.eu
■ 21 - 24 MEI 2016 Digestive Disease WeekLocatie: San Diego, CAWebsite: www.ddw.org
3
LEVE
R
VO
OR
WO
OR
D
Na afloop van het International Liver Congress (ILC)
2015 in Wenen eind april met weer meer dan 10.000
bezoekers uit alle delen van de wereld en sterke ver-
tegenwoordiging door NVH leden, clinici en onderzoekers,
wordt het nu weer iets rustiger. Tijd om gedurende de zomer
nieuwe plannen te maken, zowel voor experimenteel werk als
voor klinische studies. De vooruitgang in de behandeling van
chronische hepatitis C met nieuwe middelen, die uiteindelijk
ook Nederland zullen bereiken, blijft indrukwekkend. Bij het
jaarlijkse patiëntenseminar van de Europese Leverpatiënten-
vereniging ELPA heeft een internationaal hoog gewaardeerde
hepatoloog en hoogleraar uit Wenen van zijn eigen ervaring
als HCV-geïnfecteerde patiënt bericht gegeven en bekend
gemaakt dat hij na levensbedreigend leverfalen, ontwikkeling
van een hepatocellulair carcinoom en uiteindelijk lever-
transplantatie, nu pas dankzij twee van de nieuwe middelen
virusvrij is en optimistisch naar de toekomst uitkijkt. Voor
mij zeker de meest indrukwekkende presentatie gedurende
het ILC 2015. Zijn boodschap was duidelijk: uiteindelijk moet
elke HCV-geïnfecteerde patiënt de kans op behandeling met
polymerase (“–buvirs”), protease (“-previrs”), NS5A (“-as-
virs”) en/of miRNA inhibitoren hebben in de toekomst.
Maar ook op andere gebieden zoals auto-immuun-, geneti-
sche, cholestatische, en metabole leverziekten valt vooruitgang
te boeken en kon de Nederlandse hepatologie behoorlijk
bijdragen tot groei in kennis van pathofysiologie, diagnostiek
en therapie. Ook valt de echocursus gedurende het ILC 2015
te noemen, zoals we die al sinds jaren van de Rotterdamse col-
legae gedurende de ‘Dutch Liver Week’ kennen. Gefeliciteerd
met en complimenten voor al deze kwalitatief opmerkelijke
prestaties van leden van de NVH!
Terug naar de NVH in Nederland: bij de voorjaarsmeeting in
maart in Veldhoven werd de NVH door de ‘basalisten’ bij de
DEGH bijeenkomsten vertegenwoordigd. De Young Hepato-
logist Award voor basaal onderzoek 2015 werd uitgereikt aan
Wybrich R. Cnossen van de Nijmeegse groep van Prof. dr.
Joost Drenth na haar openbare verdediging voor een in PNAS
2014;111:5343-8 gepubliceerd artikel over ‘LRP5 mutations
and canonical Wnt signalling associated with hepatic cystoge-
nesis’.
Het bestuur van de NVH ondergaat dit jaar weer een aantal
veranderingen door de tot 6 jaar beperkte bestuursperiode:
dr. Bert Baak, OLVG Amsterdam, heeft als klinisch lid het
bestuur verlaten en is vervangen door dr. Jan Maarten Vrolijk,
Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, die vooral de klinische hepato-
logie, met name virale-hepatitiszorg, vertegenwoordigt. Wij
danken Bert Baak voor zijn enorm engagement gedurende de
afgelopen jaren.
De secretaris heeft een sleutelfunctie in de NVH en zorgt voor
een soepele en efficiënte organisatie van alle activiteiten van de
NVH. Wij hadden het geluk gedurende de laatste jaren enorm
enthousiaste, zeer toegewijde en betrokken secretarissen in de
NVH te hebben. Op de foto ziet u prof. dr. Klaas Nico Faber,
secretaris tot 2013, dr. Saskia van Mil, secretaris 2013-2015,
en secretaris-elect dr. Stan van de Graaf (bij de afgelopen
voorjaarsvergadering in Veldhoven). We danken Saskia van
Mil van harte voor al haar inzet, geduld en vasthoudendheid,
die nodig zijn om de NVH succesvol te sturen. We hebben
met groot vertrouwen dr. Stan van de Graaf, bio-chemicus en
actueel assistant professor aan de afdeling MDL en het Tytgat
Instituut voor Lever- en Darmonderzoek van het AMC te Am-
sterdam, als opvolger gekozen en wensen hem veel succes met
deze uitermate uitdagende taak. Saskia van Mil werd inmid-
dels opgevolgd in het bestuur door dr. Ronit Shiri-Sverdlov,
Universiteit Maastricht, die bij haar basaal onderzoek op het
gebied van metabole leverziekten vooral op NAFLD/NASH
focusseert en medeorganisator was van de eerste Europese
NON-alcoholic steatohepatitis meeting in Maastricht afgelo-
pen maart (zie bericht verderop in deze Lever).
Wij wensen al onze leden gezondheid, veel creatieve ideeën en
een prachtige zomer!
Ulrich Beuers
V A N D E V O O R Z I T T E R
Geachte collegae,
Klaas Nico Faber, Saskia van Mil en Stan van de Graaf
4 LEVER NR 2 MEI
LEVE
R
NIE
UW
S
A ls onderdeel van het voorjaarscongres in congrescentrum
Koningshof te Veldhoven vond afgelopen maart weer de
Dutch Experimental Gastroenterology & Hepatology (DEGH)
meeting plaats. De basale sectie van de NVH organiseert
deze samen met de sectie experimentele gastroenterologie
(SEG) van de NVGE. Meestal is ons werkveld gekenmerkt
door pais en vree, met vriendelijke en gedreven mensen die
al dan niet gezamenlijk allerlei aspecten van de lever onder-
zoeken. Maar dit jaar veranderde de DEGH in een strijdtoneel.
Voorheen reikte de NVH een prijs uit voor het beste basaal he-
patologisch artikel van het afgelopen jaar. De winnaar kreeg een
geldbedrag en oorkonde welke tijdens de DEGH werd uitgereikt.
Soms was de winnaar niet zelf aanwezig, wat het prestige van
deze prijs niet stimuleerde. Vanaf dit jaar gaat het anders, en wel
middels een heuse “Battle.” De basale battle op de DEGH was de
eerste keer, en deze proefeditie beviel zo goed dat het ook voor
de najaarsvergadering ingepland gaat worden, om de klinische
Young Hepatologist 2015 te identificeren.
Op 18 maart presenteerden drie uiterst gemotiveerde jonge on-
derzoekers hun reeds gepubliceerde resultaten in een flitspresen-
tatie van slechts 5 minuten. Deze drie publicaties waren vooraf
geselecteerd uit alle inzendingen in de rubriek “Lever van eigen
bodem”, een vast onderdeel van het blad zoals u dit nu in handen
Terugblik DEGH Meeting 2015
Dutch Liver Week 2015, deelname nog mogelijk!
De week begint traditiegetrouw met
een 1-daagse echocursus, waarbij
de beginselen van de abdominale
echografie worden bijgebracht. Het
programma bestaat uit een theoretische
introductie en oefening op gezonde vrij-
willigers; daarna kan het geleerde in de
praktijk worden gebracht op computer-
simulatoren, welke het mogelijk maken
om de meest voorkomende pathologie
in beeld te brengen (van leveradenoom
tot appendicitis). Na de echocursus,
volgen drie dagen Klinische Hepatologie.
De DLW zal een goed overzicht geven
over de belangrijkste leveronderwerpen,
op maat gepresenteerd voor MDL-artsen,
chirurgen, internisten, infectiologen,
kinderartsen, radiologen etc., al dan niet
in opleiding.
De cursus is in zijn geheel te volgen,
maar kan ook per dag worden geboekt. In
aansluiting aan de cursus, zullen alle pre-
heeft. Eenzelfde proces werd doorlopen met drie publicaties over
darmonderzoek, waardoor er in slechts 30 minuten een zestal
presentaties te bewonderen was waar de energie en kwaliteit
vanaf spatte. Geen verrassing dat dit een volle zaal trok.
Direct na afloop van de laatste presentatie werden de winnaars
bekendgemaakt. Wybrich Cnossen mag zich de Young Hepato-
logist 2015 noemen na presentatie van haar artikel. De mensen
in de zaal hadden het gevoel zelf aanwezig te zijn geweest bij
Young Hepatologist
2015:
Wybrich Cnossen
sentaties (powerpoint dia-series) beschik-
baar worden gesteld via de homepage
van de NVH. De digitale versie van het
programma en de inschrijvingskaart zijn u
onlangs per e-mail toegezonden en tevens
te downloaden van de NVH website.
Aanmelden via [email protected].
Graag tot ziens in Amsterdam!
Minneke Coenraad
Voorzitter organisatiecommissie DLW2015
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.
Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine. De totale behandelduur bedraagt 24 of 48 weken. Behandeling met OLYSIO moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 12 of 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. (1A) Totale behandelduur 24 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, die geen co-infectie met hiv hebben; of therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4 zonder cirrose, die een co-infectie met hiv hebben. (1B) Totale behandelduur 48 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met cirrose, die een co-infectie met hiv hebben; of patiënten die eerder non responder waren (d.w.z. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. (2) OLYSIO met sofosbuvir (+/-) ribavirine. Totale behandelduur 12 weken: Therapienaïeve patiënten, patiënten na een eerder recidief en patiënten die eerder non responder waren (incl. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. OLYSIO met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥ 1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥ 1/100 tot < 1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien. De meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (21%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE14. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 02/2015
Telefoon: 0800-242 42 42 - E-mail: [email protected] - Internet: www.janssennederland.nl
© J
anss
en-C
ilag
B.V.
-PH
NL/
NO
/031
5/00
02
Olysio verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad
Janssen-Cilag B.V.
5
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN
Acute hepatitis C: een stille epidemie
Een acute hepatitis C (AHCV)
infectie wordt gedefinieerd als
de eerste periode na transmis-
sie, welke in de literatuur wisselt van
6 maanden tot een jaar. Het verkrij-
gen van een acute hepatitis C infectie
kan op uiteenlopende manieren. De
meest bekende hiervan is door middel
van het delen van injectiemateriaal.
Enerzijds is dit veel voorkomend bij
injecterende drugsgebruikers, maar
ook in grote delen van de wereld komt
iatrogene transmissie door inadequate
sterilisatie nog op grote schaal voor.
Transmissie door het delen van naalden
werd in Nederland gedurende de jaren
tachtig en negentig van de vorige eeuw
grotendeels uitgebannen door opiaat
substitutie en het gratis beschikbaar
stellen van injectiemateriaal. Echter
hierin lijkt Nederland, samen met een
aantal West-Europese landen, nog
steeds als een van de weinige in geslaagd
te zijn. Opkomende epidemieën zelfs
in westerse landen lijken te zorgen voor
een revival van AHCV. Een tragisch
voorbeeld is de toename van AHCV in
blanke Amerikaanse jongeren in vooral
landelijke gebieden, waar misbruik van
‘prescription opiates’ resulteert in de
overstap naar het goedkopere heroïne.
In Nederland hebben vooral infec-
tiologen de laatste decade te maken
met een andere epidemie aan AHCV.
Hepatitis C blijkt het ook als soa goed te
doen, met name binnen HIV positieve
MSM. Hepatitis C is in zeer lage mate
overdraagbaar binnen heteroseksueel
contact en zelfs ook in zeer lage mate
door middel van anaal seksueel contact.
Het lijkt erop dat de combinatie van
HIV samen met traumatiserende anale
seks de overdracht mogelijk maakt.
Deze rectale trauma’s kunnen manueel
(fisten/toys) aangebracht zijn of in de
vorm van andere soa’s (syfilis, gonorroe
of chlamydia) waardoor een porte
d’entrée ontstaat.
Deze relatief nieuwe soa is waarschijn-
lijk zo recent pas opgekomen doordat
de effectieve behandeling van HIV heeft
geleid tot onder andere het ontstaan
van ‘serosorting’ ( HIV+ mannen die
onbeschermde seks hebben met HIV+
mannen). Samen met de opkomst van
internet en prijsvechters in de luchtvaart
leidde dit weer tot uitgebreide Europese
-transmissie- netwerken waarin HCV en
andere soa’s vrij spel hebben.
Het verkrijgen van zicht op deze epide-
mie is niet eenvoudig. Een AHCV infec-
In het jaar 2014 werd het medisch nieuws gedomineerd door de klinische doorbraak van nieuwe hepatitis C medicatie op de wereldmarkt. In dit jaar zal deze doorbraak moeten resulteren in een groot aantal genezen patiënten. Bij het verruimen van de behandelindicatie komt een einde van de epidemie in Nederland binnen handbereik. Echter, dit is alleen mogelijk als de aanwas van nieuwe infecties tot stilstand komt. Binnen de groep HIV geïnfecteerde mannelijke patiënten die seks hebben met mannen (MSM) lijkt dit allerminst het geval.
Lees verder op pagina 6.
haar onderzoek, zo meeslepend werd het gepresenteerd. Ook
Tim Hendrikx (speciaal overgevlogen vanuit Oostenrijk) en Ynte
de Boer namen deze mogelijkheid hun fantastische onderzoek te
promoten erg serieus en de strijd om de prijs te winnen werd op
het scherpst van de snede gevoerd. Zowel wij als de SEG/NVGE
waren erg enthousiast over dit nieuwe onderdeel van de voor-
jaarsvergadering en verwachten dat dit concept ook de komende
jaren bijzondere sessies zal opleveren.
Hieronder de artikelen van onze drie kandidaten:
Cnossen WR, te Morsche RH, Hoischen A, Gilissen C, Chrispijn M,
Venselaar H, Mehdi S, Bergmann C, Veltman JA, Drenth JP. Whole-
exome sequencing reveals LRP5 mutations and canonical Wnt
signaling associated with hepatic cystogenesis. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2014.
Hendrikx T, Jeurissen ML, Bieghs V, Walenbergh SM, van Gorp PJ,
Verheyen F, Houben T, Guichot YD, Gijbels MJ, Leitersdorf E, Hof-
ker MH, Lütjohann D, Shiri-Sverdlov R. Hematopoietic overexpres-
sion of Cyp27a1 reduces hepatic inflammation independently of
27-hydroxycholesterol levels in Ldlr-/- mice. J Hepatol. 2015.
de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B,
van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR, Drenth JP, den Ouden
JW, Verdonk RC, Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM,
Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J, Berg T, Stickel
F, Sarrazin C, Schramm C, Lohse AW, Weiler-Normann C, Lerch
MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloemena E, Verspaget HW,
Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga C, Franke L, Bouma G; Dutch
Autoimmune Hepatitis Study Group; LifeLines Cohort Study; Study
of Health in Pomerania. Genome-wide association study identifies
variants associated with autoimmune hepatitis type 1. Gastroente-
rology. 2014.
Stan van de Graaf, mede namens Saskia van Mil
6 LEVER NR 2 MEI
tie is een ziektebeeld zonder duidelijke
fysieke verschijnselen. Vermoeidheid,
spier- en buikpijn zijn voorkomende
aspecifieke klachten. Icterus wordt zel-
den gezien in het acute stadium.
De arts is bij een gegronde verdenking al
snel op aanvullend onderzoek aangewe-
zen, waarbij in de HIV zorg de reguliere
ALAT controles een uitgangspunt zijn.
Echter, studies hebben aangetoond dat
zelfs in het acute stadium het ALAT
nog niet verhoogd kan zijn, zelfs het
ontstaan van antistoffen kan maanden
op zich laten wachten. Kortom, AHCV
wordt vaak gemist, zeker buiten regu-
liere HIV zorg.
Recente, nog ongepubliceerde Neder-
landse data geven inzicht in de omvang
van de epidemie. In 2014 werden er in
totaal 91 AHCV infecties gediagnosti-
ceerd in 18 van de 19 geconsulteerde
HIV behandelcentra. Daaruit volgt een
gemiddelde incidentie van 11/1000
AHCV infecties binnen HIV positieve
MSM. Deze data sluiten aan op eerder
gepubliceerde gegevens uit het MOSAIC
cohort over 2005-2010. Er mag dus
geconcludeerd worden dat de epidemie
nog steeds gaande is.
In de behandeling van hepatitis C wordt
traditioneel onderscheid gemaakt tussen
de acute en chronische variant. AHCV
is in de regel eenvoudiger en met betere
succespercentages te behandelen dan
chronische. Voorkeursbehandeling in
Nederland is, volgens de richtlijnen,
nog steeds 24 weken peginterferon en
ribavirine. Echter, recente studies heb-
ben bij HCV mono-geïnfecteerden laten
zien dat 12 weken peginterferon al tot
een slagingspercentage van 70% kan
leiden. Bij een HIV coïnfectie is het suc-
cespercentage bij een behandeling van
24 weken peginterferon en ribavirine
ongeveer 60%.
Met de komst van eerste generatie di-
rect-acting anti-virals (DAAs) bocepre-
vir en telaprevir zijn succespercentages
binnen de behandeling van chronische
Aankondiging: Nationale Hepatitis Dag 2015: 1 oktober in de Beurs van Berlage, Amsterdam
De Nationale Hepatitis Dag is de belangrijkste bijeenkomst voor iedereen die
beroepsmatig in aanraking komt met virale hepatitis. In navolging op het succes
van de bijeenkomst in 2014, organiseert Virology Education op donderdag 1 ok-
tober de Nationale Hepatitis Dag 2015 in de Beurs van Berlage Amsterdam. Het
doel van de Nationale Hepatitis Dag is kennisuitwisseling tussen alle doelgroepen
die betrokken zijn bij de opsporing, preventie en behandeling van virale hepatitis
in Nederland. Dit jaar zal er een interactief programma worden samengesteld
waarin kennisuitwisseling tussen de verschillende disciplines centraal staat, om
zo tot nieuwe inzichten, opvattingen en veranderingen in beleid te komen.
Kijk op www.virology-education.nl voor meer informatie
HCV aanzienlijk verbeterd. Echter, de
werkzaamheid is tot op heden binnen
AHCV niet aangetoond.
De Dutch acute hepatitis C in HIV study
(DAHHS) werd als investigator initiated
trial in 2013 gestart in 10 HIV centra
in Nederland. Deze studie onderzocht
de effectiviteit en veiligheid van 12
weken boceprevir, peginterferon en
ribavirine (zonder peginterferon lead-
in) voor AHCV genotype 1 infecties.
Gedurende 15 maanden werden er 127
patiënten met een nieuwe HCV infectie
gescreend en hebben 14 HIV centra 65
patiënten verwezen voor behandeling
in één van de studiecentra. De eerste
resultaten werden onlangs op de CROI
(conference on retroviruses and op-
portunistic infections) gepresenteerd.
Het gevonden genezingspercentage was
78% in de gehele behandelgroep en 95%
in de patiëntengroep die op week 4 al
ondetecteerbaar was (klassieke voor-
speller van succes). Een halvering van
de peginterferon therapie voor AHCV
wordt hiermee mogelijk.
Het succes van deze studie dat enerzijds
bestond uit het succespercentage en
anderzijds uit de snelle inclusie gaat
waarschijnlijk ten onder aan het feit dat
nieuwe DAAs de Nederlandse markt
betreden en behandelingen met pegin-
terferon zullen worden afgesteld. Echter,
binnen de behandeling van AHCV
Vervolg van pagina 5. lijkt de bovengenoemde combinatie
veelbelovend, mede gezien de fors lagere
geneesmiddelenkosten. Daarbij komt
dat een aanzienlijk deel van de patiën-
ten een re-infectie oploopt. Binnen de
DAHHS had 34% al een eerdere AHCV
doorgemaakt. Kortom, een groot ge-
deelte van dit cohort zal meerdere keren
behandeld moeten worden met zeer
dure medicatie. Dus zowel vanuit het
oogpunt van de kosten als de bewezen
effectiviteit van DAAs zou peginterferon
binnen AHCV de komende jaren nog
een grote rol kunnen blijven spelen.
AHCV vormt hiermee een serieus pro-
bleem binnen de HIV positieve MSM
populatie en zal gezien het chronische
karakter van HIV en de jaarlijkse toe-
name van de HIV positieve MSM popu-
latie er mogelijk alleen maar groter op
worden. Echter, doordat ACHV juist bij
HIV positieve MSM relatief eenvoudig
te diagnosticeren is, is de identificatie en
daarmee de eradicatie juist binnen deze
groep misschien wel mogelijk. Wellicht
zal het ‘treatment as prevention’ prin-
cipe dat binnen HIV zorg steeds meer
voet aan de grond krijgt ook binnen de
hepatitis C voor het inperken van de
epidemie kunnen zorgen.
S.J. Hullegie en B.J.A. Rijnders,
Interne geneeskunde en Infectieziekten,
Erasmus MC, Rotterdam
7
LEVE
R
BA
SALI
ST
Tim Hendrikx
HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?
Reeds op jonge leeftijd had ik
veel belangstelling voor het
menselijk lichaam. Met name:
hoe gaat het menselijk lichaam om met
ziektekiemen en wat loopt er precies
mis bij bepaalde aandoeningen? Mede
door deze nieuwsgierigheid was mijn
keuze om Biomedische Wetenschappen
te gaan studeren aan de universiteit van
Hasselt dan ook snel gemaakt. Onder-
zoek doen om inzicht te verwerven in
pathologische mechanismen (met een
klinisch draagvlak) was voor mij het
leukste vak dat er bestaat!
Tijdens mijn opleiding groeide voorna-
melijk mijn interesse voor de lever en
lever-gerelateerde aandoeningen.
Ik was dan ook blij dat ik mijn master-
stage kon voltrekken bij de afdeling
Moleculaire Genetica aan de Univer-
siteit Maastricht onder begeleidend
oog van dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Haar
groep is namelijk gespecialiseerd in het
onderzoek naar de ontwikkeling van
ontsteking in een vette lever, ofte-
wel non-alcoholische steatohepatitis
(NASH). Tijdens deze periode iden-
tificeerden we 27-hydroxycholesterol,
een afbraakproduct van cholesterol, als
mogelijk doelwit voor de behandeling
van NASH, als mooi voorbeeld van het
translationele onderzoek van de groep.
In muizen deficiënt voor de low-density
lipoprotein receptor (Ldlr-/-) kon-
den we aantonen dat toediening van
27-hdroxycholesterol leidt tot een aan-
zienlijke vermindering in de ontwikke-
ling van leverontsteking na een periode
van hoog-vet, hoog-cholesterol dieet
(als muismodel voor NASH). Met het
beschrijven van deze studie behaalde ik
de prestigieuze Dr. Jan Huynen Award
voor beste Master thesis op het gebied
van Levenswetenschappen.
Vervolgens kreeg ik de kans om mijn
promotieonderzoek te starten in Ronit´s
groep. Eerder onderzoek van de groep
had aangetoond dat de opname van
gemodificeerd cholesterol in de lever
een belangrijke rol speelt in de ontwik-
keling van leverontsteking. Meer nog,
de specifieke opslag van dit cholesterol
in de Kupffer cellen, macrophagen in
de lever, was geassocieerd met de mate
van ontsteking. Zo werd aangetoond dat
wanneer het cholesterol zich opstapelt
in de lysosomen, de afvalbakjes van
de cel, er meer ontsteking aanwezig is
in de lever. Daardoor lag de focus van
mijn PhD project op het bestuderen
van de mechanismen waarop lysosmale
cholesterol opstapeling kan leiden tot
ontsteking in de lever. Gedurende mijn
PhD traject kon ik aantonen dat inflam-
masomen, belangrijke sensoren van in-
tracellulaire schade, geactiveerd worden
door lysosomale cholesterol opstapeling
en op deze manier kunnen leiden tot
ontsteking tijdens NASH. Daarnaast
demonstreerde ik dat, als vervolg op
het werk tijdens mijn masteropleiding,
de overexpressie in Kupffcer cellen van
Cyp27a1, het enzym verantwoordelijk
voor 27-hydroxycholesterol productie,
een vermindering in de ontwikkeling
van leverontsteking veroorzaakt in Ldlr-
/- muizen na hoog-vet, hoog-cholesterol
dieet. Verder testte ik ook het effect
op leverontsteking in het beschreven
muismodel van de toevoeging van plant
sterolen en stanolen, hetgeen cholesterol
verlagend werkt, aan de cholesterolrijke
voeding. Op deze manier konden we
nieuwe targets identificeren voor de
verbetering van therapie opties voor
NASH.
Tussentijds kwamen er aanwijzingen
vanuit de literatuur, alsook binnen onze
eigen onderzoeksgroep, dat natuur-
lijke antilichamen die specifiek gericht
zijn tegen gemodificeerd cholesterol
een mogelijke sleutelrol spelen tijdens
het ziekteproces van NASH. Specifieke
immunoglobulines type M (IgMs) zijn
in staat het “slechte” gemodificeerde
cholesterol aan te vallen, waardoor dit
cholesterol minder schade in de lever
kan veroorzaken. In samenwerking met
Prof. Dr. Christoph Binder toonden
we aan dat een verhoging van deze
specifieke IgMs de ontwikkeling van
leverontsteking kan voorkomen in Ldlr-
/- muizen. Dit onderzoek was dan ook
volledige complementair met ons eerder
onderzoek, verricht in Maastricht, waar-
in wij al veronderstelden dat specifiek
het gemodificeerd cholesterol bijdraagt
aan de inflammatoire respons in de
lever. Om de rol van deze antilichamen
tijdens NASH verder te bestuderen, wist
ik tegen het einde van mijn promotie-
traject twee travel grants te bemachtigen
waardoor ik ter plekke in het lab in We-
nen mijn onderzoek kon verderzetten.
Aan de hand van de data die ik tijdens
deze periode heb gegenereerd kreeg ik
de Kootstra beurs voor getalenteerde
toekomstige Post Docs aan de univer-
siteit van Maastricht. Hierdoor verblijf
ik momenteel in het lab van Prof. Dr.
Binder aan de Medische Universiteit
van Wenen en tracht verder inzicht te
krijgen in de rol van specifieke antilicha-
men tegen gemodificeerd cholesterol in
NASH aan de hand van muismodellen,
maar verder ook door het onderzoeken
van levers van NASH patiënten. In de
nabije toekomst hoop ik een beurs bin-
nen te halen om dit onderzoek verder
Lees verder op pagina 9.
Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.
Indicatie: Viekirax en Exviera zijn geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen.
AbbVie HCV-regimeviekirax® (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir tabletten)exviera® (dasabuvir tabletten)
* Voor GT1- en GT4-patiënten: hoge zekerheid van genezing, goed te verdragen, uitgebreid onderzocht1-8
Omdat iedere patiënt telt.
Be sure.*
15091/ABB - HCV-regime A4 advertentie_v4.indd 1 18-02-15 10:12
9Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.
Indicatie: Viekirax en Exviera zijn geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen.
AbbVie HCV-regimeviekirax® (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir tabletten)exviera® (dasabuvir tabletten)
* Voor GT1- en GT4-patiënten: hoge zekerheid van genezing, goed te verdragen, uitgebreid onderzocht1-8
Omdat iedere patiënt telt.
Be sure.*
15091/ABB - HCV-regime A4 advertentie_v4.indd 1 18-02-15 10:12
uit te breiden. Daarnaast geniet ik volop
van al het moois hetgeen Oostenrijk mij
te bieden heeft.
BiosketchTim Hendrikx (Bree, 1986) studeerde
Biomedische Wetenschappen aan de
Universiteit Hasselt waar hij in de
zomer van 2010 afstudeerde in de
masteropleiding Klinische Moleculaire
Levenswetenschappen. In datzelfde jaar
begon hij met zijn promotieonderzoek
bij de afdeling Moleculaire Genetica aan
de Universiteit Maastricht in het lab van
Dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Focus van dit
onderzoek was de moleculaire mecha-
nismes te bestuderen waarop cholesterol
opstapeling in de lysosomen kan leiden
tot ontsteking in de lever. Hij behaalde
4 jaar later zijn doctoraat en kon door
het verkrijgen van de Kootstra Grant
zijn onderzoek als PostDoc voortzet-
ten in het lab van Prof. Dr. Christoph
Binder aan de Medische Universiteit van
Wenen in samenwerking met de groep
van Ronit in Maastricht.
Selected publications
1. Hendrikx T, Jeurissen ML, van Gorp PJ, Gijbels MJ, Walenbergh SM, Houben T, van
Gorp R, Pöttgens CC, Stienstra R, Netea MG, Hofker MH, Donners MM, Shiri-
Sverdlov R. Bone marrow specific caspase-1/11 deficiency inhibits atherosclerosis
development in Ldlr-/- mice. FEBS J. 2015 Mar 29. doi: 10.1111/febs.13279.
2. Sofie MA Walenbergh, Tom Houben, Tim Hendrikx, Mike LJ Jeurissen, Patrick J van
Gorp, Anita CE Vreugdenhil, Marlou P Adriaanse, Wim A Buurman, Marten H Hofker,
Antonella Mosca, Patrick J Lindsey, Anna Alisi, Daniela Liccardo, Nadia Panera,
Ger H Koek, Valerio Nobili and Ronit Shiri-Sverdlov. Plasma cathepsin D levels: a
novel tool to predict pediatric hepatic inflammation. Am J Gastroenterol. 2015
Mar;110(3):462-70. doi: 10.1038/ajg.2015.29.
3. Tim Hendrikx, Mike LJ Jeurissen, Veerle Bieghs, Sofie MA Walenbergh, Patrick van
Gorp, Fons Verheyen, Yasmin Dias Guichot, Marion Gijbels, Eran Leitersdorf, Marten
Hofker, Dieter Lütjohann, Ronit Shiri-Sverdlov. Kupffer cell specific Cyp27a1 over-
expression reduces hepatic inflammation in hyperlipidemic Ldlr-/- mice. J Hepatol.
2014 Oct 1. doi: 10.1016/j.jhep.2014.09.027.
4. T Hendrikx, V Bieghs, S MA Walenbergh, P J van Gorp, F Verheyen, M LJ Jeuris-
sen, M MF Steinbusch, N Vaes, C J Binder, G H Koek, R Stienstra, M G Netea, M H
Hofker and R Shiri-Sverdlov. Macrophage specific caspase-1/11 deficiency protects
against cholesterol crystallization and hepatic inflammation in hyperlipidemic mice.
PLoS One. 2013 Dec 2;8(12):e78792. doi: 10.1371/journal.pone.0078792. eCol-
lection 2013.
5. Bieghs V, Hendrikx T, van Gorp PJ, Verheyen F, Guichot YD, Walenbergh SM, Gijbels
M, Rensen SS, Bast A, Plat J, Kalhan SC, Leitersdorf E, Hofker M, Lütjohann D,
Shiri-Sverdlov R. The Cholesterol Derivative 27-Hydroxycholesterol Reduces Steato-
hepatitis in Mice. Gastroenterology. 2013 Jan;144(1):167-178.e1. doi: 10.1053/j.
gastro.2012.09.062.
Vervolg van pagina 7.
Verkorte productinformatie Exviera® (januari 2015). Naam en samenstelling: Exviera 250 mg fi lmomhulde tabletten. Elke fi lmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfi brozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedefi ciëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afl everstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: [email protected]
Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594-603; 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1604-14; 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(21):1973-82; 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al; PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014;370(21):1983-92; 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroen-terology. 2014;147(2):359-365; 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.
Verkorte productinformatie Viekirax® (januari 2015). Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg fi lmomhulde tabletten. Elke fi lmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafi l (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fl uticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofi elen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afl everstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: [email protected]
10 LEVER NR 2 MEI
Een 36-jarige patiënte
werd verwezen naar
onze afdeling hepato-
pancreato-biliaire chirur-
gie. Haar voorgeschiedenis
vermeldde een sectio en een
hernia nuclei pulposi. Haar
voornaamste klacht was een
niet goed te duiden complex
van vermoeidheid, duizelig-
heid, concentratiestoornissen
en kouwelijkheid. Zij had
moeite om op gewicht te blij-
ven. Verder had zij chronische
pijnklachten, waarvoor o.a. een revalidatiegeneeskundige
beoordeling had plaats gevonden. Bij algemeen bloedonder-
zoek waren lichte leverproefstoornissen vastgesteld zonder
duidelijke verklaring. Bij een bezoek aan de longarts werd
hypoxemie gemeten bij inspanning (pO2 van 11.2 naar 8.7
kPa met een saturatiedaling naar 92%). Bij een CT-thorax/
abdomen werd een tumor in de lever en een portosystemi-
sche shunt gezien zonder aanwijzing voor portale takken in
de lever en zonder thoracale afwijkingen. Echocardiogram
toonde geen aanwijzingen voor pulmonale hypertensie. Van-
wege een beoordeling voor levertransplantatie werd zij naar
ons verwezen.
Nadere analyse van de lever met behulp van MRI liet een
focale nodulaire hyperplasie (FNH) danwel adenoom zien van
7 cm in segment 8. Verder werd de bekende portosystemische
shunt gezien, zonder intrahepatische porta (figuur 1a). Bij pa-
tiënte werd op ons verzoek in het AMC een occlusieportogram
verricht: de shunt werd selectief gekatheteriseerd. Na occlusie
van de shunt met een ballon werd een vulling van de rudi-
mentaire portale hoofdstam en de intrahepatische portatakken
gezien. Omdat bij patiënte dus toch een porta(tak) naar de
lever liep en een intrahepatisch portaal systeem aanwezig bleek
en omdat de shunt te groot was voor een radiologische sluiting
(>2cm), stelden wij een chirurgische sluiting voor.
Bij laparotomie werd de infrahepatische vena cava vrijgelegd
met de shunt vanuit de vena portae in het ligamentum hepato-
duodenale. Een half uur proefklemmen van de shunt leverde
geen gestuwd darmpakket op. Intra-operatieve echo van de le-
ver liet een portale flow zien vanaf het moment van klemmen,
die toenam met de tijd. Hierop werd patiënte gehepariniseerd
en werd de shunt opgeheven met behulp van een vaatstapler.
Na 6 dagen werd zij in goede conditie ontslagen met therapeu-
tische antistolling. Tien weken na ontslag werd poliklinisch
een echo-doppler verricht, waarop nog steeds een goed intra-
hepatisch portaal signaal werd gevonden. Patiënte voelde zich
een stuk beter: minder moe en minder kouwelijk, alleen nog
wat last van de wond. Haar zuurstofsaturatie normaliseerde.
Vier maanden na de operatie werd een controle-MRI vervaar-
digd. Deze liet een afname van de afwijking in segment 8 zien
van 7 naar 4,4 cm en een open portaal systeem (figuur 1b). Er
werd een controlebezoek afgesproken voor over een half jaar,
waarvoor zij deze zomer terug zal komen.
BesprekingEen congenitale afwezigheid van de vena portae (congeni-
tal absence of the portal vein, CAPV) wordt ook wel een
Abernethy malformatie genoemd, naar de Engelse chirurg
die dit in 1793 beschreef [1]. Bij zowel kinderen als volwassen
uit dit zich in portosystemische encefalopathie soms gecom-
bineerd met levertumoren en hepatopulmonaal syndroom.
Deze complicaties kunnen een indicatie zijn voor chirurgie
of levertransplantatie [2]. Het is een zeldzame afwijking in de
groep van de congenitale portosystemische shunts (CPSS),
die in 1994 door Morgan is geclassificeerd in twee hoofdtypes
[3] (figuur 2). Bij type I wordt de lever helemaal niet geper-
fundeerd door portaal bloed en is er dus sprake van een totale
shunt. Er is een ware afwezigheid van portale perfusie van de
lever, zowel macroscopisch als microscopisch. Bij type Ib is er
nog wel een confluens van vena lienalis en vena mesenterica
superior met een vena portae aanwezig, terwijl bij type Ia de
vena lienalis en de vena mesenterica superior apart uitmonden
in de systemische veneuze circulatie. Chirurgische therapie is
levertransplantatie.
Bij type II wordt de lever wel geperfundeerd of kan geper-
fundeerd worden door portaal bloed, waarbij dit congenitaal
(type IIa) of verworven (type IIb) kan zijn. De rudimentaire
streng van de gecollabeerde porta kan gemakkelijk over het
hoofd gezien worden. Bij type II bestaat de behandeling uit li-
Indeling Abernethy shunts volgens Morgan. HV: venae hepaticae, IVC:
vena cava inferior, SV: vena lienalis, SMV: vena mesenterica superior,
PV: vena portae. Naar: Hu GH, Shen LG, Yang J et al, World J
Gastroenterol. 2008 October 21; 14(39): 5969-5979.
Figuur 2
casusLE
VER
C
ASU
S Hepatische encephalopathie en een afwezige vena portae; een indicatie voor levertransplantatie of lijkt dat maar zo?
Dr. Mijntje Nijboer
11
gatie van de shunt (figuur 3), eventueel in 2 tempi afhankelijk
van de precieze anatomie en de peroperatieve congestie van
het darmpakket [4]. Hierna herstelt de portale doorbloeding
zich.
Op basis van de beeldvorming met CT en MRI werd ook bij
deze patiënte aan een shunt type Ib gedacht. Dit onderscheid
heeft grote consequenties voor de behandeling. Een selectief
angiogram met occlusie van de shunt moet dus duidelijkheid
verschaffen tussen type I en II [5], hetgeen ook bij deze casus
gelukkig verricht is. Door het routinematig verrichten van een
portagram met occlusie van de shunt blijkt in onze ervaring
dat een waar type I nog zeldzamer is dan al werd gedacht.
Bij deze patiënte is er ook aanwezigheid van een (benigne)
levertumor. CPSS-malformaties worden geassocieerd met
Voorbeeld van een Abernethy type II portosystemische shunt. De ster in de afbeelding is de
shunt. Zicht vanaf de rechter zijde van de patiënt, links is craniaal. Deze foto is niet afkomstig
van de patiënte in deze casus.
Figuur 3
T1 gewogen coronale MRI-opname van patiënte voor en na opheffen van de shunt. Bij fig. 1a is
de portoveneuze shunt te zien, die uitkomt in de vena cava ogenschijnlijk zonder entree in de
lever. Op fig. 1b is de vena portae te zien die nu de lever ingaat.
Figuur 1a Figuur 1b
Referenties[1] Abernethy J. Account of two instances
of uncommon formation in the viscera
of the human body. Phil Trans R Society.
1793;83:59–66.
[2] Wojcicki M, Haagsma EB, Gouw AS
et al. Orthotopic liver transplantation
for portosystemic encephalopathy in
an adult with congenital absence of
the portal vein. Liver Transpl.2004
Sep;10(9):1203-7.
[3] Morgan G, Superina R. Congenital
absence of the portal vein: two cases
and a proposed classification system
for portasystemic vascular anomalies.
J. Pediatr. Surg. 1994;29 (9): 1239-41
[4] Blanc T, Guerin F, Franchi-Abella S et
al. Congenital portosystemic shunts in
children: a new anatomical classification
correlated with surgical strategy. Ann
Surg. 2014 Jul;260(1):188-98
[5] Franchi-Abella S, Branchereau S, Lam-
bert V et al. Complications of conge-
nital portosystemic shunts in children:
therapeutic options and outcomes.
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010
Sep;51(3):322-30.
[6] Zhang K, Wang Q, Wang H et al.
Computed tomography and magnetic
resonance imaging of multiple focal
nodular hyperplasias of the liver with
congenital absence of the portal vein in
a Chinese girl: case report and review
of the literature. Eur J Med Res. 2014
Nov 26;19(1):63.
[7] Kondo F. Benign nodular hepatocellular
lesions caused by abnormal hepatic
circulation: etiological analysis and intro-
duction of a new concept. J Gastroente-
rol Hepatol. 2001 Dec;16(12):1319-28.
nodulaire afwijkingen in de lever, zoals adenomen en FNH’s
[6]. De gedachte is dat dit wordt veroorzaakt door de abnor-
male hepatische circulatie, met een compensatoir verhoogde
arteriële flow [7]. Herstel van de portale flow naar de lever
resulteert in een normalisatie van de arteriële (hyper)perfusie
en regressie van de levertumor. Wij zijn benieuwd of bij haar
volgende controle de levertumor bij onze patiënte nog verder
in grootte zal zijn afgenomen [5].
Dr. Mijntje Nijboer, fellow HPB-chirurgie en
levertransplantatie, UMCG
Drs. Ruben de Kleine, HPB-chirurg, UMCG
Prof dr. Robert Porte, HPB-chirurg, UMCG
Dr. Frank Bodewes, kinder-MDL-arts, UMCG
Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.
BE THE
WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE
ONE
a HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1
b EASL defi ne cure as SVR12.2
c HARVONI o� ers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1
Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.
Date of preparation: January 2015 HAR/NL/15-01/PM/1018
Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b
- Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5
99% completed regimens of up to 12 weeks1
- ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1
ONE pill, once a day1,c
- The fi rst and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c
PI freeRBV freecIFN free
GEREGISTREERD IN EUROPA
SINDS NOVEMBER 2014.
DOSSIER INGEDIEND BIJ ZiNL
2015-01-30 Harvoni advertentie_A4.indd 1 20-02-15 09:36
13
alertLE
VER
A
LER
T
Nieuwe Organ Preservation and Resuscitation Unit
Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.
BE THE
WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE
ONE
a HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1
b EASL defi ne cure as SVR12.2
c HARVONI o� ers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1
Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.
Date of preparation: January 2015 HAR/NL/15-01/PM/1018
Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b
- Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5
99% completed regimens of up to 12 weeks1
- ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1
ONE pill, once a day1,c
- The fi rst and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c
PI freeRBV freecIFN free
GEREGISTREERD IN EUROPA
SINDS NOVEMBER 2014.
DOSSIER INGEDIEND BIJ ZiNL
2015-01-30 Harvoni advertentie_A4.indd 1 20-02-15 09:36
Machineperfusie (MP) is een alternatieve me-
thode van preservatie van donororganen en is
veelbelovend in het verbeteren van de kwaliteit
van het donororgaan en reductie van preservatieschade. De
standaardpreservatie van donororganen is statische koude
preservatie van het orgaan in een koelbox met ijs. MP is
dynamische preservatie waarbij het orgaan via de bloedvaten
doorspoeld wordt met speciale vloeistof. Daardoor is het mo-
gelijk om zuurstof en voedingstoffen aan het orgaan te geven
en afvalstoffen af te voeren of te verdunnen.
Meer kwaliteit en kwantiteitUit onderzoek is gebleken dat de toepassing van MP tweele-
dig is. Allereerst kunnen organen, die met de huidige criteria
getransplanteerd worden, in kwaliteit verbeterd worden. Hier-
door wordt de kans op complicaties kleiner. De hypothese is
dat aanbod van voedingsstoffen tijdens de preservatie het or-
gaan minder vatbaar maakt voor ischemie/reperfusie schade.
Van de lever zijn de eerste experimentele onderzoeken met
MP veelbelovend. Door koude zuurstofrijke MP kan de kwali-
teit en de energiehuishouding van de lever verbeterd worden.
Dit hebben we onderzocht in dierexperimentele studies en een
klinische pilot studie en gaan we binnenkort onderzoeken in
een internationale randomized controlled trial.
Daarnaast kunnen organen op hun functie getest worden
via MP. Hierdoor kunnen organen die niet getransplanteerd
worden, omdat er ernstig getwijfeld wordt aan de kwaliteit
ervan, met MP getest en opgekrikt worden totdat de functie
goed genoeg is om ze alsnog te transplanteren. Voor de lever
hebben we uitvoerig onderzoek hiernaar gedaan en ontwik-
kelen we nu een protocol om afgewezen levers met MP testen
te testen en op hun functie (o.a. de galproductie en lactaat-
metabolisme) om te beoordelen of ze alsnog getransplanteerd
kunnen worden.
Van operatiekamer naar OPR UnitVoordat de OPR Unit bestond werd MP van donororganen
toegepast op een van de operatiekamers. Afhankelijk van het
type perfusie was de operatiekamer ongeveer 4 tot 6 uur bezet.
Door de ingebruikname van de nieuwe OPR Unit voor MP
blijft de operatiekamer beschikbaar voor operatieve ingrepen
van patiënten.
Op de toekomst voorbereidIn de nieuwe OPR Unit zijn de omstandigheden voor MP ide-
aal: alle benodigde materialen, medische gassen en apparatuur
zijn in deze ruimte voorhanden. Ook de hygiëne en veiligheid
zijn net zo goed als die in een operatiekamer. In de OPR Unit
bevindt zich een aantal zones waarbinnen steriel gewerkt kan
worden. Doordat er meerdere steriele zones zijn kunnen nie-
ren, longen en levers tegelijkertijd behandeld worden. Tevens
is er een locatie waar organen voorbereid kunnen worden voor
MP. De beschermde steriele zones zijn onderling uitwissel-
baar. Hiermee creëren we flexibiliteit en een grote capaciteit
voor MP. We zijn daarmee op de toekomst voorbereid, waarin
we verwachten dat steeds meer donororganen met MP gepre-
serveerd en geoptimaliseerd zullen gaan worden.
Door R. van Rijn (arts-onderzoeker en transplantatiecoördinator) en prof.dr. R.J. Porte (HPB chirurg)
De Organ Preservation & Resuscitation (OPR) Unit klaar voor gebruik
FOTO
: HEN
K VE
ENST
RA
Op 13 februari jl. is een Organ Preservation & Resuscitation Unit (OPR Unit) in gebruik genomen in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Deze ruimte bevindt zich op de eerste verdieping van het Operatiekamer Complex. De OPR Unit is zodanig ontworpen en ingericht dat op professionele wijze machinale perfusie van donornieren, -levers en -longen mogelijk is. Voor zover we weten is de nieuwe OPR Unit wereldwijd de eerste in zijn soort.
Hoger doseren, minder
eenheden, lagere kosten1
Ursofalk® 500 mg Tablet
22-2
015
-NL
Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.
15
van eigen bodemIn deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
NVH-leden zijn toegekend.
Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een
duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal
100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!
Sven van IJzendoorn
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEM
CMV primary infection is associated with donor-specific
T-cell hyporesponsiveness and fewer late acute rejections
after liver transplantation
Xiao-Lei Shi, Emmy L.D. de Mare-Bredemeijer, Özlem Tapirda-
maz, Bettina E. Hansen, Rogier van Gent, Margo J.H. van Cam-
penhout, Shanta Mancham, Nicolle H.R. Litjens, Michiel G.H.
Betjes, Annemiek A. van der Eijk, Qiang Xia, Luc J.W. van der
Laan, Jeroen de Jonge, Herold J. Metselaar, Jaap Kwekkeboom;
American Journal of Transplantation, accepted
Viral infections, such as cytomegalovirus (CMV), abrogate
transplantation tolerance in animal models. Whether this also
occurs in humans remains elusive. We investigated how CMV
affects T cells and graft rejection after liver transplantation.
We showed that patients with CMV primary infection had a
lower T-cell response towards the donor, and were protected
from the occurrence of acute rejection late after transplanta-
tion. Additionally, CMV primary infection patients showed
signs of operational tolerance. Our data suggest that CMV
primary infection may promote tolerance to liver allografts,
and CMV status should be considered when tapering or with-
drawing immunosuppression.
Kostandinos Sideras, Steven Bots, Katharina Biermann, Dave
Sprengers, Wojtek G. Polak, Jan N.M. Ijzermans, Robert A. de
Man, Qiuwei Pan, Stefan Sleijfer, Marco J. Bruno, Jaap Kwekke-
boom. Manuscript accepted for publication by the British Journal
of Cancer (BJC).
De identificatie van tumorantigenen is van groot belang voor
de ontwikkeling van vaccins tegen hepatocellulair carcinoom
(HCC). De onderzoekers hebben 15 geselecteerde tumoranti-
genen getest door middel van immunohistochemie op tissue
microarrays (TMA) van 133 patiënten met HCC.
Zij vonden een panel van 4 tumorantigenen (Annexin-
A2, GPC-3, MAGE-C1 en MAGE-C2) welke het meest tot
expressie kwamen in het tumorweefsel en het minst in het
omgevende tumor-vrije leverweefsel. In 95% van de patiënten
is tenminste 1 van de 4 tumorantigenen aanwezig, en 44%
heeft multipele antigenen. De onderzoekers hopen dat deze
antigenen-panel gebruikt kan worden om vaccins te ontwik-
kelen tegen HCC.
To target or not to target viral antigens in HBV related HCC?
Buschow SI, Sprengers D, Woltman AM. Journal of Hepatology,
2015, Feb 21 doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.043. [Epub ahead of
print]
In een recente publicatie van een casus in “Journal of Hepa-
tology” concluderen Prof. Dr. Bertoletti en collega’s dat T-cel-
therapie gericht tegen HBV-eiwitten in de pratijk uitvoerbaar
is en dat deze therapie mogelijkheid biedt voor de behandeling
van HBV-gerelateerde hepatocellulair carcinoma. In een reac-
tie hierop wordt door ons uiteengezet dat: I) De werkzaam-
heid van deze strategie nog onvoldoende wordt aangetoond.
II) Het nog onvoldoende bekend is of tumorcellen HBV-
eiwitten doorgaans stabiel tot expressie brengen en ook op
MHC aan T-cellen presenteren. III) Een effectieve anti-virale
respons een mogelijk risico vormt voor beschadiging van het
niet-maligne deel van de HBV-geïnfecteerde lever.
Human graft-derived mesenchymal stromal cells potently
suppress all-reactive t-cell responses
Emmy L.D. de Mare-Bredemeijer, Shanta Mancham, Monique
M.A. Verstegen, Petra E. de Ruiter, Rogier van Gent, David
O’Neill, Hugo W. Tilanus, Herold J. Metselaar, Jeroen de Jonge,
Jaap Kwekkeboom, Sean R.R. Hall and Luc J.W. van der Laan
Accepted for publication in Stem Cells and Development (in
press)
After liver transplantation, recipient allogeneic T-cell re-
sponses contribute to graft rejection. Mesenchymal stromal
cells from bone marrow (BM-MSCs) can suppress allogeneic
T-cell responses. Human liver grafts also harbor populations
of MSCs (L-MSCs). We compared the immunosuppressive
effects of L-MSCs and BM-MSCs on allogeneic T-cell respon-
ses, and found that proliferation, cytotoxic degranulation
and IFN-γ production of alloreactive T cells were stronger
suppressed by L-MSCs than BM-MSCs. Suppression was
mediated by both cell-cell contact and secreted factors, with
significant roles for PD-1/PD-L1 interaction and Indoleami-
ne-2,3-dioxygenase. L-MSCs may therefore be relevant in liver
transplantation by promoting allohyporesponsiveness.
Lees verder op pagina 16.
16 LEVER NR 2 MEI
The Intrahepatic T Cell Compartment Does Not Normalize
Years After Therapy-Induced Hepatitis C Virus Eradication
Spaan M, Claassen MA, Hou J, Janssen HL, de Knegt RJ, Boon-
stra A. J Infect Dis. 2015 Jan 30. pii: jiv059.
De lange termijn consequenties van therapie-geïnduceerde
virale klaring in de lever en het bloed van patiënten met
chronische HCV-infectie zijn vrijwel onbekend. In deze studie
hebben we aangetoond dat 4 jaar na klaring, regulerende
T-cellen (Tregs) en immunosuppressieve cytokinen de HCV-
specifieke immuniteit in bloed nog steeds onderdrukken. Ook
in aspiraat leverbiopten afgenomen 4 jaar na eliminatie van
het virus toonden we intrahepatische Tregs aan in alle patiën-
ten. Het identificeren van mechanismen die bijdragen aan de
langdurende regulatie van HCV-specifieke immuunresponsen
in de lever na eliminatie van het virus is zeer relevant voor de
ontwikkeling van beschermende vaccins, vooral bij patiënten
met een hoog risico op herinfectie.
Inflammatory monocytes recruited to the liver within 24
hours after virus-induced inflammation, resemble Kupffer
cells, but are functionally distinct.
Movita D, van de Garde MD, Biesta P, Kreefft K, Haagmans B,
Zuniga E, Herschke F, De Jonghe S, Janssen HL, Gama L, Boon-
stra A, Vanwolleghem T. J Virol. 2015 Feb 11. pii: JVI.03733-14.
[Epub ahead of print]
Weinig is bekend over de vroege aangeboren afweerreacties
in de lever na virale hepatitis infecties. Wij vergeleken de
inflammatie in de lever van muizen na een eenmalige injectie
met LPS, een TLR4 agonist, of na infectie met een persiste-
rend virus (het lymfocytomegalovirus -LCMV). LCMV leidt
tot een systemische infectie waarbij de lever reeds vroeg in
het proces betrokken raakt. Terwijl beide triggers binnen 24u
leiden tot een massieve infiltratie door inflammatoire mono-
cyten in de lever, is de functie van deze cellen in beide situaties
verschillend. Na LPS-stimulatie vertonen zij meer fagocyte-
rende capaciteiten, terwijl de secretoire capaciteit domineert
na virus-geïnduceerde lever inflammatie. We tonen verder
aan dat de lever Kupffer cellen als eerste geïnfecteerd worden,
maar hun fagocyterende functie behouden. De plasticiteit van
inflammatoire monocyten wordt verder geïllustreerd door
veranderingen op transcriptniveau, waarbij ze meer Kupffer
cell genen gaan exprimeren. Het geheel identificeert inflam-
matoire monocyten als essentiële spelers binnen de eerste 24u
na virus-geïnduceerde lever inflammatie.
Re-evaluation of HBV clinical phases by system biology iden-
tifies unappreciated roles for the innate immune response
and B cells
Vanwolleghem T, Hou J, van Oord G, Andeweg AC, Osterhaus
AD, Pas SD, Janssen HL, Boonstra A.
Hepatology. 2015 Mar 22. doi: 10.1002/hep.27805. [Epub ahead
of print]
Hepatitis B virus infecties verlopen volgens 4 sequentiële klini-
sche fasen waarbij progressieve leverschade afgewisseld wordt
met fasen waarin levertesten langdurig normaal blijven. De
immuun mechanismen die deze verschillende fasen bepalen,
zijn niet bekend. Wij bestudeerden de verschillende klinische,
serologische en virologische karakteristieken in het perifeer
bloed, het serum cytokine profiel en het fenotype van circule-
rende lymfocyten in een homogene cohorte van 71 chronische
HBV patiënten met maximum F2 fibrose. Deze parameters
werden vergeleken met het perifeer bloed transcriptoom van
de gehele cohorte of het genexpressie-patroon in leverbiopten
van een select aantal patiënten. Slechts subtiele verschillen
kunnen aangetoond worden tussen de klinische fasen mbv de
huidige gevoelige multiparametrische multiplex en flowcyto-
metrische assays. Kwalitatieve en kwantitieve verschillen in de
activiteiten van het aangeboren en adaptief immuunsysteem
worden echter duidelijk bij de transcriptoom analyse. Dit leidt
tot een immunologische fingerprint van elke klinische fase,
waarin de activiteiten van B cellen, de interferon/antivirale
responsen en in mindere mate NK cellen discriminerend zijn.
Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analo-
gue consolidation therapy for chronic hepatitis
B. Chi H, Hansen BE, Yim C, Arends P, Abu-Amara M, van der
Eijk AA, Feld JJ, de Knegt RJ, Wong DK, Janssen HL. Aliment
Pharmacol Ther. 2015 Mar 5. doi: 10.1111/apt.13150. [Epub
ahead of print].
It is unknown when to stop with nucleos(t)ide analogue (NA)
treatment in chronic hepatitis B patients. We analyzed 94 pa-
tients who stopped NA after at least 1 year of therapy. Patients
were HBeAg-negative and had undetectable HBV DNA at time
of discontinuation. At 3 years, a persistent virological relapse
(≥2 tests of HBV DNA >2000 IU/mL 6 months apart within
1 year) developed in 49% of the start-of-treatment HBeAg-
positive and 53% of the start-of-treatment HBeAg-negative
patients. For both HBeAg-positive and HBeAg-negative
patients, consolidation therapy of ≥3 years was associated with
lower persistent virological relapse rates compared to <1 year.
Plasma cathepsin D levels: a novel tool to predict pediatric
hepatic inflammation
Walenbergh SM, Houben T, Hendrikx T, Jeurissen ML, van
Gorp PJ, Vreugdenhil AC, Adriaanse MP, Buurman WA, Hofker
MH, Mosca A, Lindsey PJ, Alisi A, Liccardo D, Panera N, Koek
GH, Nobili V, Shiri-Sverdlov R. American Journal of Gastroen-
terology. 2015 Mar;110(3):462-70. doi: 10.1038/ajg.2015.2.
PMID: 25732418
NASH is histologically characterized by hepatic fat accumu-
lation, inflammation, and ballooning, which eventually may
progress to end-stage liver disease, even in young individuals.
Hence, there is a critical need for specific noninvasive markers
to predict hepatic inflammation at an early age. We investiga-
ted whether plasma levels of cathepsin D (CatD), a lysosomal
protease, correlated with the severity of liver inflammation in
Vervolg van pagina 15.
17
pediatric NAFLD. Our results in children demonstrated that
plasma CatD levels were significantly lower in subjects with
liver inflammation compared with steatotic subjects. Further-
more, we found that CatD levels correlated with pediatric
NAFLD disease progression better than current noninvasive
markers. Conclusion: Plasma CatD holds a high diagnostic
value to distinguish pediatric patients with hepatic inflamma-
tion from children with steatosis.
Subsidies
Fonds Nuts Ohra subsidie voor onderzoek naar machinale
perfusie van donorlevers
R. van Rijn, arts-onderzoeker en prof.dr. R.J. Porte, HPB - en
levertransplantatiechirurg Universitair Medisch Centrum Gro-
ningen
Machinale perfusie is een veelbelovende nieuwe preservatie-
methode waarmee donororganen beter buiten het lichaam
kunnen worden bewaard en geoptimaliseerd voor trans-
plantatie. Machinale perfusie is met name interessant voor
levers afkomstig van zogenaamde donation after circulatory
death(DCD of non-heart-beating) donoren omdat deze levers
extra schade oplopen door zuurstofgebrek tijdens het overlij-
den van de donor. Daardoor bestaat er een hoog risico op het
ontstaan van invaliderende intrahepatische galwegstricturen
na transplantatie. In een gerandomiseerde, internationale stu-
die zal de effectiviteit van hypotherme geoxygeneerde perfusie
(DHOPE) in het voorkomen van galwecomplicaties na DCD
levertransplantatie worden onderzocht (DHOPE-DCD Trial).
Tumor antigen expression in hepatocellular carcinoma in a
low-endemic western area
“Fibrates for cholestatic ITCH” - de FITCH studie
Ruth Bolier en Ulrich Beuers (AMC). Toekenning gastrostart-
subsidie à € 7.500,-
Chronische jeuk is voor veel patiënten met cholestase het
meest belastende symptoom omdat het leidt tot slaapstoor-
nissen, sociale isolatie (concentratiestoornissen, schaamte)
en daarmee depressie en soms zelfs suïcidaliteit. De behan-
delopties zijn beperkt, zowel in aantal als in effectiviteit. Op
basis van de anti-inflammatoire en mogelijk antiproliferatieve
werking op de galwegen behandelden wij empirisch enkele
patiënten met refractaire jeuk met de PPAR-agonist bezafi-
braat. Dit leidde tot een sterke reductie van de jeukintensiteit.
Met de dubbelblinde, placebo-gecontroleerde FITCH studie,
uitgevoerd in 13 Europese centra, hopen wij de werking van
bezafibraat op cholestase-geassocieerde jeuk te kunnen beves-
tigen.
DE EERSTE KEERDeze rubriek wordt geschreven door
aios; gegrepen uit de dagelijkse hepato-
logie praktijk, een bijzondere patiënt,
een zeldzame diagnose of een opvallend
ziektebeloop.
Tijdens een etalagestage van vier maan-
den op de Hepatologie afdeling in EMC
vanuit de VU maak je veel mee. Zo is
medisch inhoudelijk bijna het hele
leerboek leverziekten voorbij gekomen
met enkele bijzondere ‘witte raven’;
bijvoorbeeld een 63-jarige, asympto-
matische man met glycogeenstapeling
(type 3, case report in de maak).
Wat betreft ziektebeelden blijft mij als
‘eerste keer’ het hepatisch coma van
een knal gele patiënt met de ziekte van
Wilson bij. Hij was van het ene op het
andere moment niet meer aanspreek-
baar. Na een dagje zonder verbetering
op zaal werd hij op de IC opgenomen.
Gelukkig is hij enige tijd daarna suc-
cesvol getransplanteerd. Een andere
patient met een alfa-1-antitrypsinede-
ficiëntie levercirrose werd opgenomen
met een ernstige hepatische encefalo-
pathie. Rond vijf uur begon hij uit volle
borst de mooiste, althans dat dacht hij,
aria’s en Jordaneese liederen te zingen.
Helaas was dat niet zo fraai en de hele
afdeling heeft een week zeer slecht
geslapen omdat hij pas ophield met
zingen in de vroege ochtenduren. Na
zijn levertransplantatie was het zingen
voorbij.
Het mooie van de kliniek is dat je het
lief en leed van patiënten van dicht-
bij meemaakt. Zo was een puberale
jongen van een jaar of 20, opgenomen
ter beoordeling voor een transplan-
tatie. Tijdens een nachtdienst trof de
verpleging hem met zijn vriendin aan,
lepeltje lepeltje in zijn ziekenhuisbed.
Ze waren diep in slaap maar werden
om 03.00 wakker gemaakt door de
verpleging. Zij moest vertrekken,
maar kon op dat tijdstip niet meer
thuis komen. Daarom is ze maar in het
dagverblijf gecrasht. Een paar uur later
was de patiënt, tot ontsteltenis van de
verpleging, niet meer op zijn kamer te
vinden. Bij het ochtendgloren werd hij
terug gevonden, innnig verstrengeld
met zijn vriendin in het dagverblijf op
een klein bankje. Of hij getransplan-
teerd wordt weten we nog niet; zijn
nachtje EMC vergeet hij waarschijnlijk
niet.
Kortom, een etalagestage in een
transplantatiecentrum is voor elke aios
leerzaam, leuk en zeker aan te bevelen.
Leendert Oterdoom,
aios VU medisch centrum
Ik geef de pen door aan Marijn
Visschedijk, aios UMC Groningen
Ook iets te vertellen maar niet de pen
gekregen? Mail naar
• Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met- chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4)
• Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2
Productinformatie zie elders in dit blad. 1392NL15PR01169
DAKLINZA.IN COMBINATIE-BEHANDELING BIJ HEPATITIS C
HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?
VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! VERGOEDING!
BMSDA039 WT adv 210x297.indd 1 19-02-15 13:26
19
LEVE
R
OP
LOC
ATIE
Non-alcoholic Steatohepatitis research in Maastricht University Medical Centre
Within the FHML, the school
of Nutrition for Translatio-
nal Research in Metabolism
(NUTRIM) incorporates in depth mul-
tidisciplinary knowledge about metabo-
lic processes underlying disease etiology
and progression. The research approach
within NUTRIM is from bench to bed-
side and vice versa with unique and low
threshold collaboration between basic
scientists and clinicians regarding skills,
knowledge and infrastructure.
Within the department of Molecular
Genetics in Maastricht, the group of Ro-
nit Shiri-Sverdlov, a medical scientist, is
performing translational research with
the focus on Non-Alcoholic SteatoHe-
patitis (NASH). This research is done
in a strong collaboration with Dr Ger
Koek, a clinician of Internal Medicine
from Maastricht. The group currently
consists of one postdoc (Tim Hen-
drikx), four PhD students (Sofie Wa-
lenbergh, Mike Jeurissen, Tom Houben
and Jieyi Li) and one senior technician
(Patrick van Gorp). Students who do an
academic internship from the medical
or biomedical curriculum complete this
group, which has extensive experience
in performing translational mouse re-
search in the field of NASH and related
metabolic diseases.
By using human NASH cohorts and
animal models that mimic the human
situation of NASH, Ronit’s group is
focusing on the link between oxLDL,
lysosomal dysfunction and NASH. The
aim of the group is to investigate the
mechanisms by which oxLDL induces
hepatic inflammation. This research line
also involves dietary and immunological
aspects of the disease in related metabo-
lic tissues. Furthermore, they focus on
the establishment of non-invasive spe-
cific biomarkers for hepatic inflamma-
tion and on the identification of novel
treatments for NASH, aimed at reducing
lysosomal oxLDL in Kupffer cells. This
translational research has also impact on
other metabolic tissues (e.g. gut, adipose
tissue and arterial wall). Therefore, the
Ronit’s group collaborates with national
and international clinicians and resear-
chers from different disciplines, which
are currently involved in several tissue-
specific aspects of the research.
Recently, Ronit together with Ger Koek
and Sofie Walenbergh, organized the
first European Fatty Liver Conference
(EFLC) that was held in Maastricht.
One of the important goals of the
conference was to create awareness for
the crucial role that the liver plays in
the systemic metabolic consequences
(cardiovascular- and gastrointestinal
diseases, diabetes and cancer) of fatty
liver disorders, including NASH. This
symposium was attended by more than
a hundred participants and included re-
searchers, clinicians and representatives
of pharmaceutical companies, from the
Netherlands as well as from other Eu-
ropean countries. Due to the enormous
interest in this conference, the EFLC will
be organized biannually. Together with
this network of experts, which provides
a strong scientific and clinical setup, the
group of Ronit is aiming to connect and
integrate different disciplines for the
discovery of new scientific insights and
diagnostic tools, and innovative health
solutions for NASH.
Dr. Ronit Sverdlov
Universiteit Maastricht
Sofie Walenbergh, Mike Jeurissen, Tim Hendrikx, Patrick van Gorp, Ronit Shiri-Sverdlov and
Tom Houben
The Faculty of Health, Medicine and Life Sciences (FHML) of Maastricht University is merged with the academic hospital Maastricht (AZM) and combines the important functions of academic and regional hospitals (Maastricht University Medical Centre, MUMC+).
• Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met- chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4)
• Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2
Productinformatie zie elders in dit blad. 1392NL15PR01169
DAKLINZA.IN COMBINATIE-BEHANDELING BIJ HEPATITIS C
HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?
VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! VERGOEDING!
BMSDA039 WT adv 210x297.indd 1 19-02-15 13:26
20 LEVER NR 2 MEI
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®HSamenstelling: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir per filmomhulde tablet. Farma-cotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC code: nog niet toegewezen. Farmaceutische vorm: film omhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Contra-indicaties: Overgevoelig heid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijk tijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen/voorzorgen: Harvoni mag niet gelijk tijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glyco proteïne (P gp) zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne), mogen niet samen met Harvoni worden gebruikt. Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG CoA reduc-taseremmers (statines) kan leiden tot een signi ficante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt. Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/14/958/001-002. Registratiehouder: Gilead Sciences Inter national Ltd, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Raadpleeg altijd de volledige Samenvatting van de Productkenmerken voor de uitgebreide productinformatie van Harvoni.
Referenties1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. April 2014. Available at: http://www.easl.eu/_newsroom/latest- news/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 4. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 5. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinfor-matie worden vastgesteld. Beroeps beoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020 718 3650 Fax: 020 718 3651 e-mail: [email protected]
2015-02-20 Harvoni SmPC_83x119mm.indd 1 20-02-15 09:27
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa-interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.
ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 14-07-14 12:04
1392NL15PR01169
Verkorte productinformatie Daklinza®
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmaco therapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of post-levertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Genotype-specifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke patiënten. Vanwege beperkingen in het cruciale onderzoek blijven er veel onzekerheden bestaan betreffende de meest geschikte manier om Daklinza toe te passen bij de behandeling van genotype 2- en 3-infectie en hoe de behandeling aan te passen op basis van belangrijke factoren die mogelijk de virologische respons beïnvloeden. Hoewel het niet is onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op antivirale activiteit en beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥65 jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. De volgende bijwerkingen werden vaak gemeld: verminderde eetlust, depressie, angst, slapeloosheid, duizeligheid, migraine, opvlieger, hoesten, dyspneu, insoanningskortademigheid, neusverstopping, diarree, bovenbuikpijn, constipatie, flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond, braken, jeuk, droge huid, alopecia, huiduitslag, artralgie, spierpijn en prikkelbaarheid. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen:.Vergoeding op basis van een Bijlage 2 voorwaarde: voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC november 2014.
Referenties1. SmPC Daklinza.2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or
untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.
Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk® capsules, tabletten of suspensie raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk® tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) met elk 25 capsules. Ursofalk® tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. Registratie-houder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112.
Referentie: 1. http://www.efarma.nl, d.d. 17 maart 2015.
22-2
015-
NL
21
Sinds een paar maanden kun-
nen patiënten met hepatitis C
interferon-vrij worden behan-
deld. Achtereenvolgens zijn sofosbuvir,
simeprevir en daclatasvir beschikbaar
gekomen. Vanwege de prijs heeft de mi-
nister restricties opgelegd, waarbij zij in
deze eerste fase de behandeling toestaat
van die patiënten waar de noodzaak tot
therapie het grootst is: patiënten met
een levercirrose of bijna cirrose (F3 of
F4), patiënten op de wachtlijst voor of
na levertransplantatie, en patiënten met
(zeldzame) extrahepatische manifesta-
ties zoals cryoglobulinemie-geassocieer-
de nierinsufficientie en porfyria cutanea
tarda. Praktisch gezien komen hierdoor
ca. 1500 patiënten dit jaar in aanmer-
king voor behandeling.
Aan de ene kant is de beslissing om te
prioriteren logisch: omdat de behande-
ling zo duur is, kunnen wij ons – zelfs
in Nederland - niet veroorloven om
direct alle patiënten te behandelen.
Waarschijnlijk zou dat ook logistiek
niet kunnen, maar dat even terzijde.
Aan de andere kant is de beslissing ook
weer niet logisch, omdat in de registratie
studies met name patiënten met een
minder ernstige leverziekte zijn behan-
deld. Omtrent de effectiviteit, toxiciteit
en geneesmiddelen interacties bestaan
bij patiënten met ernstiger vormen van
leverziekte of na levertransplantatie dan
ook nog vele vragen. Nieuwe gegevens
komen echter in rap tempo beschikbaar;
voor de gemiddelde behandelaar is dit
alles nauwelijks nog te overzien.
De internist-infectiologen kunnen vol-
gens eigen richtlijnen behandelen, of de
blik op de EASL en AASLD/IDSA rich-
ten. De MDL-artsen hebben vooralsnog
alleen de EASL en de AASLD/IDSA; de
MDL-richtlijnen adviseren namelijk een
terughoudend beleid bij patiënten met
levercirrose. Nieuwe gezamenlijke richt-
lijnen van internist-infectiologen en
MDL-artsen zijn in de maak en worden
komende zomer verwacht.
Het wordt een hete zomer. De EMA
heeft naast sofosbuvir, simeprevir en
daclatasvir, inmiddels ook goedkeuring
gegeven aan ledipasvir, ombutasvir,
dasabuvir en paritaprevir. Deze nieuwe
middelen moeten ook in de nieuwe
richtlijnen worden verwerkt, want
ze kunnen maar zo vanaf de zomer
beschikbaar zijn. Middelen en combina-
ties die zonder maar ook met ribavirine
gebruikt kunnen worden. Met alle
bekende maar ook onbekende voor- en
nadelen.
Als na de Tambora-uitbarsting worden
we bedolven onder mogelijkheden. Ten
tijde van die uitbarsting waren er nog
nauwelijks thermometers; met behulp
van computersimulatie programma’s
wordt nu een inschatting gemaakt van
de klimatologische gevolgen, maar we
zullen er nooit zeker van zijn. De pati-
enten die we gaan behandelen accepte-
ren geen inschatting maar verwachten
zekerheid.
Om aan de keuze-moeilijkheden tege-
moet te komen, is door LiverDoc een
app ontwikkeld (HCV-SVR-Predictor)
welke de behandelaar in staat stelt om
voor de individuele patiënt het best pas-
sende behandelschema te kiezen.
Op grond van de voornaamste karak-
teristieken (Mono- of HIV-coinfectie,
eerdere behandeling met een interferon-
regime, genotype en de aan- of afwezig-
heid van cirrose), wordt een opsom-
ming gegeven van SVR-percentages
afkomstig van alle verrichtte studies. Zo
is direct zichtbaar welke mogelijkheden
van behandeling er zijn, met de bijbeho-
rende SVR percentages en de mate van
bewijsvoering (grote of kleinere studies).
De behandelaar moet zelf, evt. samen
met de patiënt, een keuze maken; de app
geeft geen behandeladvies, maar geeft
de behandelmogelijkheden weer. Bin-
nenkort verschijnt er ook een behandel-
app, welke op vergelijkbare manier de
behandeladviezen (richtlijnen) van de
voor ons voornaamste wetenschappe-
lijke verenigingen naast elkaar legt.
Zie: www.liverdoc.nl
Met de app binnen handbereik, hebben
we in het Erasmus MC drie dagdelen
beschikbaar voor de behandeling van
hepatitis C. Inmiddels zijn ruim 80
patiënten gestart, met alle mogelijke
combinaties van sofosbuvir, simeprevir,
daclatasvir en ribavirine. Ernstige bij-
werkingen zijn vooralsnog niet voorge-
komen; wel moesten twee patiënten die
ook ribavirine gebruiken een bloed-
transfusie ondergaan. De eerste indruk
is, dat de leverenzymwaarden al binnen
enkele weken volledig normaliseren; het
HCV-RNA is bij de meeste patiënten
na 4 weken niet meer detecteerbaar.
We hopen op een van de komende
NVH-bijeenkomsten in Veldhoven
de resultaten te presenteren; mogelijk
gecombineerd met data van anderen als
‘real Dutch data’.
We houden ons strikt aan de voorschrif-
ten van de individuele DAA’s. Omdat
alle regimes sofosbuvir bevatten, behan-
delen we bijvoorbeeld daarom geen pa-
tiënten met primaire nierinsufficientie
(klaring <30 ml/min). Bovendien zien
we alle patiënten frequent voor controle
(1x per 4 weken).
De patiënten zijn vooral blij en opge-
lucht: eindelijk is er een interferon-vrije
behandeling! Voor de dokter is het heel
anders poli doen. Het is immers niet
meer de vraag of de patiënt zal genezen,
maar veel meer ‘waarom zou u nou niet
genezen?’ Voor het eerst kunnen we op
grote schaal patiënten met cirrose be-
handelen en genezen. Met de long-term
follow up studie van Ad van der Meer in
gedachten, kunnen we met name voor
de cirrose patiënten concluderen dat de
toekomst is begonnen!
Rob de Knegt, Raoel Maan, Solko Schalm
Marjolein van Tilborg
Afd. MDL, Erasmus MC en LiverDoc
Combinatie-therapie met DAA’s: de kop is er af
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN
Olysio® IFN-free* and ribavirin-independent† regimen.1
Dosing that’s as easy as 1,2,3
Janssen-Cilag B.V.
regimen.1
Olysio® – advancing IFN-free* treatment – at the core of HCV cure1-6 §
First ever, 12 week interferon-free* and ribavirin independent† regimen1,2
High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2
High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2
No discontinued treatment due to adverse events (in IFN* free, 12 week treatment arms)1,2
* For treatment intolerant/ineligible patients who are in urgent need of treatment.† Based on clinical assessment of each individual patient.
Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41
TIME PER DAYWITH FOOD
MONTHS(12 WEEKS)
1 2 3DAAs
OLYSIO® + SOF
Simple, all-oral dosing witha good safety and
tolerability profi le1,2
High SVR12 rates, (93%), regardless of prior treatment
experience or disease severity1,2
Only 12 weeks total treatment duration1
§ Hepatitis C Virus (HCV) cure , was defi ned as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.
© J
anss
en-C
ilag
B.V.
-PH
NL/
NO
/031
5/00
02
62061_JAN_Olysio_Adv_NL_A4.indd 1 02-04-15 14:46
23
Olysio® IFN-free* and ribavirin-independent† regimen.1
Dosing that’s as easy as 1,2,3
Janssen-Cilag B.V.
regimen.1
Olysio® – advancing IFN-free* treatment – at the core of HCV cure1-6 §
First ever, 12 week interferon-free* and ribavirin independent† regimen1,2
High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2
High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2
No discontinued treatment due to adverse events (in IFN* free, 12 week treatment arms)1,2
* For treatment intolerant/ineligible patients who are in urgent need of treatment.† Based on clinical assessment of each individual patient.
Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41
TIME PER DAYWITH FOOD
MONTHS(12 WEEKS)
1 2 3DAAs
OLYSIO® + SOF
Simple, all-oral dosing witha good safety and
tolerability profi le1,2
High SVR12 rates, (93%), regardless of prior treatment
experience or disease severity1,2
Only 12 weeks total treatment duration1
§ Hepatitis C Virus (HCV) cure , was defi ned as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.
© J
anss
en-C
ilag
B.V.
-PH
NL/
NO
/031
5/00
02
62061_JAN_Olysio_Adv_NL_A4.indd 1 02-04-15 14:46
proefschriftenLE
VER
P
RO
EFSC
HR
IFT
SAMENVATTING PROEFSCHRIFT TIM HENDRIKX
‘Intracellular traffic jam: cholesterol accumulation as cause for chronic inflammatory diseases’
Promotiedatum: 6 februari 2015
Universiteit Maastricht Promotor: Prof. dr. J.F.C. Glatz
Prof. dr. M.H. Hofker
Co-promotor:Dr. R. Shiri-Sverdlov
Chapter 1 provides a general overview
about the pathogenesis of atherosclero-
sis and NASH. Furthermore, the central
hypothesis regarding the role of distur-
bed cholesterol trafficking in macro-
phages in the development of chronic
inflammation is briefly introduced.
Finally, the general aim and the outline
of the thesis are described.
In chapter 2 the central hypothesis of
this thesis is discussed in more details
and recent evidence that shows the
involvement of lysosomal cholesterol
accumulation in driving inflammation
during atherosclerosis and NASH are
described. In addition, this chapter dis-
cusses the challenges in improving cho-
lesterol trafficking in macrophages and
recent successful research directions.
One potential mechanism by which
lysosomal cholesterol accumulation can
lead to inflammation is via the acti-
vation of inflammasomes. In chapter
3, we hypothesized that activated
inflammasomes in Kupffer cells (KCs)
stimulate cholesterol crystallization,
thereby leading to hepatic inflam-
mation during NASH. In order to
test this hypothesis, Ldlr-/- mice were
transplanted with bone marrow from
caspase-1/11-/- mice and fed a HFC diet
for 12 weeks. As expected, less severe
hepatic inflammation was present in
caspase-1/11-/--tp mice compared to
Wt-tp mice. Furthermore, KCs from
caspase-1/11-/--tp mice showed less
cholesterol crystals, enhanced choleste-
rol efflux and increased autophagy. We
concluded that hepatic inflammation
during NASH is maintained by a vicious
cycle whereby disturbed autophagy and
reduced cholesterol efflux leads to newly
formed cholesterol crystals, thereby
further activating inflammasomes.
As lysosomal cholesterol accumulation
is also observed during atherosclero-
sis, inflammasome activation may be
involved in the progression of athero-
sclerosis. Therefore, in chapter 4, we
hypothesized that hematopoietic cas-
pase-1/11-/- deficiency leads to reduced
atherosclerosis development. For this
purpose, caspase-1/11-/- bone marrow
cells were transplanted into Ldlr-/-
mice and fed a HFC diet for 12 weeks.
Hematopoietic deletion of caspase-1/11
resulted in a strong reduction in athe-
rosclerotic plaque size and decreased
necrotic core content. The data in this
chapter indicate that hematopoietic
caspase-1/11 activation plays an impor-
tant role in vascular inflammation and
atherosclerosis development.
Previously, 27-hydroxycholesterol
(27HC), a derivative of cholesterol
formed by Cyp27a1, has been shown to
mobilize cholesterol from the lysosomes
to the cytoplasm in vitro.
In chapter 5, we hypothesized that
27HC can redirect the intracellular
cholesterol distribution in vivo, thereby
influencing hepatic inflammation.
To test this hypothesis, Ldlr-/- mice
were depleted from Cyp27a1 in their
hematopoietic system by bone mar-
row transplantation and fed a HFC diet
for 12 weeks. Furthermore, 27HC was
administered subcutaneously to Ldlr-/-
mice that received regular chow or an
HFC diet for 3 weeks. We demonstrated
that Cyp27a1-/--tp mice show increased
hepatic inflammation and lysosomal
cholesterol accumulation, while 27HC
administration led to reduced hepatic
inflammation and lysosomal choleste-
rol trapping. Therefore, we conclude
that 27HC may be a potential target
to reduce lysosomal cholesterol and to
treat NASH.
In chapter 6, we hypothesized that
Cyp27a1 overexpression (the enzyme
involved in the production of 27HC) in
KCs reduces hepatic inflammation. To
test our hypothesis, Ldlr-/- mice were
transplanted with bone marrow from
mice overexpressing Cyp27a1 and given
a HFC diet for 12 weeks. In line with
our expectations, hepatic inflammation
was reduced in mice with hematopoie-
tic overexpression of Cyp27a1. These
changes occurred even though 27HC
levels in plasma and liver were not dif-
ferent from Wt-tp mice. Therefore, we
concluded that hematopoietic Cyp27a1
reduces hepatic inflammation indepen-
dently of 27-hydroxycholesterol levels in
plasma and liver.
In chapter 7, we hypothesized that
dietary plant sterol and stanol esters,
which are similar to 27HC, will also
reduce hepatic inflammation. In order
to test our hypothesis, Ldlr-/- mice were
given HFC diet with or without sup-
plementation of plant sterols or stanols.
We demonstrated that adding plant ste-
rol/stanol esters reduced hepatic inflam-
mation dramatically. This protective
effect of plant sterol and stanol esters
on hepatic inflammation is expected to
open new venues in the treatment or
prevention of NASH.
Finally, in chapter 8 we discuss the ma-
jor findings of this thesis in the context
of the current status in the field.
FOR INJECTION
EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV
www.liver-gi.nl/peg-ifn
Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.
Pegasys introduceert bij chronische HBV
Patient Guided Therapy
oftewel ‘Behandelen met voorkennis’
2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41