lever mei 2012
DESCRIPTION
Lever Mei 2012TRANSCRIPT
NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
NVH-najaarssymposium 2012 in Slot Zeist
JAARGANG 36 NR. 2 MEI 2012
Henkjan Verkade in de Schijnwerpers 4 Hoe gaat het eigenlijk met Hein Verspaget 8 Geschiedenis
van de levertransplantatie in Nederland 10 Casus: Raynaud t.g.v. Inf-α 13 Alert: Het geheim van
triple therapy voor HCV 14 Pilotstudie machine preservatie donorlevers 18 IL28B genotypering
voor HCV 21 Manoe Janssen en Roeland Zoutendijk – Young Hepatologist Award winners 2012 25
2 LEVER NR 2 mEi 2012 3
congresagenda 2 0 1 2
Omslagfoto: Slot Zeist, locatie Najaarsmeeting NVH 4 en 5 oktober a.s.. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 15747867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door BristolMyers Squibb, Gilead, Roche en JanssenCilag B.V.Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.
■ 12 - 15 JUNI Dutch Liver Week 2012
Locatie: Zalencentrum Engels, Rotterdam
Inlichtingen: Secretariaat NVH,
Postbus 657 2003 RR Haarlem
Tel.: 023 551 3016
www.hepatologie.org
Email: [email protected]
www.hepatologie.org
■ 7 - 9 SEPTEMBER The Viral Hepatitis Congress
Locatie: J.W.Goethe University, Frankfurt
Inlichtingen: www.viralhep.org
■ 20 - 22 SEPTEMBERPrague Hepatology Meeting
Locatie: Praag
Inlichtingen:
http://www.congressprague.cz/en/
kongresy/phm2012
■ 27 - 29 SEPTEMBEREuropean Club for Liver Cell Biology
(ECLCB5)
Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier
Website: http://www.eclcb.eu/
■ 3 OkTOBER Cursorisch onderwijs in MaagDarm
Leverziekten.
Jaarbeurs te Utrecht
Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,
Postbus 657 2003 RR Haarlem
Tel.: 023 551 3016
Email: [email protected]
■ 4 EN 5 OkTOBER NVH Najaarscongres
Slot Zeist te Zeist
Inlichtingen: Secretariaat NVH,
Postbus 657 2003 RR Haarlem
Tel.: 023 551 3016
www.hepatologie.org
Email: [email protected]
■ 20 - 24 OkTOBER 20th UEGW Amsterdam 2012
Locatie: RAI Amsterdam
Inlichtingen: www.uegw.org
■ 9 - 13 NOVEMBER The Liver Meeting van AASLD
Locatie: Boston, Massachusetts
Inlichtingen: www.aasld.org
Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.Verschijnt vier maal per jaar.
De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:Dr. L.C. BaakMw. dr. M.J. CoenraadMw. dr. S.W.C. van MilMw. M.J. van Gijtenbeek
Redactie adres:Redactie Nieuwsbrief NVHPostbus 6572003 RR [email protected]
Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitterProf. dr. K.N. Faber, secretarisDr. J.T. Brouwer, penningmeesterMw. dr. M.J. CoenraadDr. L.C. BaakProf. dr. J.P.H. Drenth
Dr. G.H. KoekMw. dr. S.W.C. van MilDr. S.W.M. Olde DaminkDr. C.C. Paulusma
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:Prof. dr. K.N. FaberPostbus 6572003 RR Haarlemfax: 0235513087
COLOfON
ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SyMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE
HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.
LEVE
R
NIE
UW
S
De week begint, inmiddels traditie
getrouw, met een 1daagse echo
cursus. Samen met de Medizinische
Hochschule Hannover zullen de begin
selen van de abdominale echografie
worden bijgebracht. Het programma
bestaat uit een theoretische introduc
tie en oefening op gezonde vrijwil
ligers; daarna kan het geleerde in de
praktijk worden gebracht op compu
tersimulatoren.
Na de echocursus volgen drie dagen
Klinische Hepatologie. Dit jaar zul
len meerdere Vlaamse sprekers en
voorzitters een bijdrage leveren aan
de cursus. Wij hopen met hen ook
Vlaamse collega’s te mogen verwelko
men als deelnemers aan de cursus.
De DLW zal een goed overzicht geven
over de belangrijkste leveronderwer
pen, op maat gepresenteerd voor mdl
artsen, internisten, kinderartsen, radio
logen etc., al dan niet in opleiding.
De cursus dient door AIOS MDL
eenmaal verplicht te worden gevolgd
in het vervolgdeel van de opleiding.
Er is nog ruimte voor deelname, pro
gramma en inschrijvingskaart kunnen
worden aangevraagd bij het secretari
aat: 0235513016.
Rob de Knegt en Minneke Coenraad
Uitnodiging
DinsDag 12 tot en met vrijDag 15 juni
Zalencentrum engels, Groot HandelsGebouw, rotterdam
w w w . h e p a t o l o g i e . o r gdLW 2012
D U t C h L I V E R w e e K
De Dutch Liver Week 2012 zal plaatsvinden van 12 tot 15 juni te Rotterdam.
DLW 2012NVH-najaarscongres 2012
4 en 5 oktober a.s. in Slot Zeist, reserveert u deze dagen vast in uw agenda!
In verband met de UEGW in Amsterdam zal onze vereniging dit najaar een aparte
najaarsmeeting organiseren. Op donderdag 4 oktober zal in de middag een
symposium rond NAFLD / NASH worden georganiseerd en daarnaast zullen beide
dagen vrije voordrachten worden gepresenteerd. Het volledige programma en
een inschrijvingsformulier kunt u eind juni tegemoet zien.
Op dit moment kunnen voor de bijeenkomst abstracts worden ingezonden via
de website van de NVGE: www.nvge.nl (> najaarsactiviteiten). Zoals gebruikelijk
kunnen in het najaar alleen klinisch hepatologische abstracts worden ingezonden.
Sluitingsdatum voor inzending: maandag 18 juni a.s. 17.00 uur.
Rob de Knegt en Minneke Coenraad
The Goals:1. Networking; meet your fellow Liver
scientists working at Dutch Institutes
2. Discussions; discover common re
search interests.
3. Faster/better/nicer together; initiate
novel collaborations.
The Means:1. PhDs and postdocs present their
research ideas and latest (unpublished)
data
2. PIs uncover their main researchlines
3. Scientific speeddating (with awards
for the best spontaneous collaborative
project!)
4. An informal meeting in a nice setting.
Accordingly, we invite all basic liver scien
tists for the DLR2012, so block/mark your
agenda’s/planners for:
NVH – Dutch Liver Retreat 2012Date 11 & 12 October 2012Location kasteel Schortinghuis, Spier (Castle Schortinghouse in Spier)
All liver scientists will receive this mailing
and it may be passed to any other resear
chers with hepatological interest. We aim to
design a program that is interesting for all
basic scientist with an interest in the liver
and will be given a comprehensive over
view of the scientific Liver landscape in the
Netherlands.
We look forward to meet you again at an
exciting DLR.
Section Experimental Hepatology NVH
Saskia van Mil, Coen Paulusma, Joost
Drenth, Klaas Nico Faber
Reaching for the Top: Basic Liver Research in The NetherlandsThe NVH – Dutch Liver Retreat 2012
Following the many enthusiastic responses
of the attendees of the first two Dutch
Liver (Science) Retreat in 2010 and 2011,
we (the section experimental Hepatology
of the Dutch Society for HepatologyNVH)
will again organize this 2day meeting for
all basic scientist with a special interest in
the liver.
4 LEVER NR 2 mEi 2012 5
LEVE
R
in
dE
sch
ijn
wER
pER
s
“Daar, rechts, zit de kin
dergeneeskunde en daar,
links zit het laboratori
um Kindergeneeskunde”, wijst Verkade
omhoog, beide afdelingen verbonden
door een brug. Een brug slaan tussen
lab en kliniek is hier in Groningen wel
heel letterlijk vorm gegeven.
Waar komt jouw enthousiasme voor onderzoek vandaan?Verkade is het voorbeeld van een klini
cus met een buitengewone interesse in
biochemisch onderzoek. Hij studeerde
Geneeskunde aan de Erasmus Univer
siteit Rotterdam alwaar hij in 1987 cum
laude afstudeerde. “Het curriculum to
endertijd bevatte veel biochemie en mijn
eerste biochemische onderzoekservaring
deed ik op bij de afdeling Endocrino
logie. Ik draaide mee in het onderzoek
naar de effecten van corticosteron op
de regulatie van mannelijke geslachts
hormonen. Hier raakte ik geënthou
siasmeerd voor onderzoek maar ik wilde
kinderarts worden. In Groningen kreeg
ik de mogelijkheid om promotieon
derzoek te doen op de afdeling Kinder
geneeskunde bij Prof. dr. Roel Vonk,
met de garantie op een opleidingsplek.
Er was een uitstekende kruisbestuiving
tussen lab en de kliniek. Ik was de eerste
AIO van Folkert Kuipers en deed basaal
onderzoek naar de mechanismen van
hepatische vetuitscheiding naar gal en
klinisch onderzoek naar intestinale
vetabsorptie in pasgeborenen”. In 1993
promoveerde Verkade, wederom cum
laude. “Daarna ben ik een postdoc
gaan doen in Canada (Edmonton) in
We staan in de hal van het UMCG voor de ingang van het Beatrix Kinderziekenhuis. Schuin voor de ingang staat een ovale, roze theatertent met een dak dat doet denken aan een grote roze darm die statig de hoogte in rijst. “Hier worden voorstellingen gegeven voor kinderen en ieder jaar trekt hier de avondvierdaagse voorbij; de patiëntjes staan dan op de balkons, een fantastisch evenement. Allemaal activiteiten om de kinderen zoveel mogelijk contact te laten houden met de maatschappij”. We zijn op bezoek bij Prof. dr. Henkjan Verkade, hoofd van de afdeling Kindergeneeskunde, geboren westerling maar Groninger dan Gronings: “Beter worden en beter maken”, dat is zijn motto, en dat kan niet zonder een goede kruisbestuiving tussen lab en kliniek.
Interview met Prof. dr. Henkjan Verkade
LEVE
R
IN
DE
SCH
IJN
WER
PER
S Beter worden en beter maken
Lees verder op pagina 7.
het lab van Dennis Vance alwaar ik de
mechanismen van lipoproteine sercretie
door de lever heb bestudeerd. Ik had
voor deze periode 2 grants aangevraagd
die beide gehonoreerd werden. Helaas
moest ik er eentje weer inleveren. Die
postdoc periode was een eyeopener,
een verrijking. Het heeft mijn blik ver
ruimd qua onderzoek (de wereld is gro
ter dan galvorming alleen), de onder
zoekscultuur en de culturele verschillen
tussen mensen. Bovendien heb ik daar
veel celbiologische kennis opgedaan. In
mijn AIO en postdoc periode heb ik 6,5
jaar geen patiënt gezien”.
Verkade kwam terug op het oude nest
en werd, na de opleidingen respectie
velijk tot kinderarts en tot kinderarts
MDL, staflid bij de Kindergastroentero
logie. ”Ik begon mijn opleiding en ging
onderzoek doen naar de regulatie van
vetabsorptie in de darm met als doel een
therapeutische strategie te ontwikkelen
om toxische verbindingen sneller uit te
scheiden. Hier liep ik tegen een klassiek
geval van serendipiteit aan” (en goede
onderzoekers onderscheiden zich door
het onderkennen van een serendiepe
waarneming, red.). “Ik bestudeerde
vetabsorptie bij pasgeborenen, deed
als voorwerk mijn eerste ‘wholediper
extraction’....en die luier was van mijn
dochter. Pasgeborenen die borstvoeding
krijgen zien vaak geler, stapelen meer bi
lirubine, dan zuigelingen die flesvoeding
krijgen....en moedermelkvet wordt com
pleter opgenomen in de darm. Er blijft
in de ontlasting dan ook minder (niet
opgenomen) vet over bij borstgevoede
pasgeborenen. Tijdens de organische
extractie van de faeces bevond de biliru
bine zich in de organische, vetoplosbare
fase. Vanuit mijn ervaringen in de gal
vorming, was ik gewend dat bilirubine
zich in de waterige fase bevond. Door
deze onverwachte waarneming werd het
idee geboren dat borstvoeding, via een
completere vetabsorptie, leidt tot een
verhoogde heropname van bilirubine uit
de darm en dat het interfereren met de
vetopname in de darm kan resulteren in
een verlaagde stapeling van vetoplosbare
toxische stoffen zoals bilirubine. Dit
leidde tot een nieuwe onderzoekslijn
die gehonoreerd werd met een KNAW
fellowship. Zo hebben we in ratten (en
daarna in patiënten) laten zien dat het
remmen van vetopname in de darm
een potentiele therapie kan zijn voor
CriglerNajjar patiënten, patiënten met
een ongeconjugeerde hyperbilirubine
mie”.
Hoe is bij jou patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek verdeeld?“Sinds 2008 ben ik hoofd van de afde
ling Kindergeneeskunde in het Beatrix
Kinderziekenhuis, een functie die ik
uitoefen in nauwe samenwerking met
goede vriend en collega kinderarts
MDL, Prof.dr. Edmond Rings. Ongeveer
25% van mijn tijd besteed ik aan pati
entenzorg waaronder poli, met name de
hepatologie, en de kinder intensivecare.
Tot vorig jaar heb gescopieerd maar
ik vind, samen met al mijn kinderarts
MDL collega’s hier, dat dat geconcen
treerd moet zijn dus dat doe ik maar
niet meer. 45% besteed ik aan onderwijs
en onderzoek; ik ben geen opleider, wel
plaatsvervangend opleider. We doen
veel basaal onderzoek naar bilirubine
klaring en galzout en vet kinetiek en
hebben een aantal goede complentaire
samenwerkingensverbanden binnen
Europa. Ook de prognose en behande
lingsresultaten van galgangatresie is een
onderzoekstopic, waarvoor een landelijk
samenwerkingsverband is opgericht, De
resterende 30% van mijn tijd is weg
gelegd voor management.”
Groningen-levertransplantatiecentrum.Op onze vraag waar in Nederland de
eerste levertransplantatie is uitgevoerd
antwoord Verkade zonder twijfel:
”Hier”, en na onze riposte ‘fout, Arn
hem’, “ zeker, maar die patient is gelijk
na transplantatie overleden. Van de
~120 levertransplantaties die er jaar
lijks in Nederland worden uitgevoerd
worden er ~60 in Groningen verricht,
waarvan vervolgens ongeveer éénderde
in kinderen. Deze transplantaties in
kinderen worden alleen in Groningen
gedaan (net als darm, darmlever, en
longlevertransplantaties bij kinderen).
In Nederland kunnen we trots zijn op
het transplantatieprogramma voor
volwassenen en kinderen, echter het
orgaantekort blijft een probleem. Het is
blijkbaar nog niet duidelijk genoeg voor
de samenleving waarom het belangrijk
is om je organen ter beschikking te stel
len. Feit is dat het werven van donoren
het meeste succes heeft bij mensen
met een transplantatie ervaring in hun
omgeving. Zij zien de positieve effecten
van orgaandonatie. Er moet dus meer
benadrukt worden dat een nieuw orgaan
voor een kind een nieuw leven is.
Het nut van orgaandonatie moet dus
duidelijker op het netvlies komen.”
Privé“We zijn met z’n vieren thuis, 2 kinde
ren, jongen en meisje. En iedereen is
gezond. Mijn vrouw is kinderneurologe
en ook werkzaam op het UMCG (“nee,
wij praten ook wel over andere zaken
dan medische’). Vroeger heb ik geturnd
maar nu doe ik een stormbaantje in
het weekend. En klussen in ons nieuwe
huis. Verder hebben we een ‘culturele
verplichting’, we kopen ieder jaar een
10rittenkaart voor de schouwburg.
Kom je nog eens ergens.”
Boodschappen en ambities“We (de dokters en de politiek) moeten
ons bewust blijven van het feit dat we
dokters opleiden die zowel basaal als
klinisch geschoold zijn zodat de brug
tussen lab en kliniek gehandhaafd blijft.
Translationeel onderzoek wordt vaak
verengd tot medische trials echter in
de huidige en toekomstige medische
wetenschap is het vereist dat dokters
“We moeten ons bewust blijven van het feit dat we dokters opleiden die zowel basaal als klinisch geschoold zijn.”
7Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad
Viread™ bij chronische hepatitis B
Eén lever. Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
Snelle en aanhoudende suppressie1-4
Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5
Geen resistentie1-3
right from the start
110104/003
Beknopt Curriculum Vitae
1962 Geboren te Pijnacker
19801987 Studie Geneeskunde, Erasmus Universiteit Rotterdam
(Cum laude)
19871991 PhD in het lab van Prof. Dr. R.J. Vonk, UMC Groningen
19911992 Postdoc, Universiteit van Alberta, Edmonton, Canada
1993 PhD, Thesis: “Lipid absorption and Metabolism”
(Cum laude)
19922005 Afdeling Kindergeneeskunde, UMCG: Opleiding
Kindergeneeskunde, NWO klinische research fellow;
KNAW fellow
2005heden Hoogleraar Kindergeneeskunde, UMCG/Beatrix
Kinderziekenhuis
2008heden Hoofd afdeling Kindergeneeskunde, UMCG/Beatrix
Kinderziekenhuis
Geselecteerde Publicatielijst (2002-2012)1. de Vries W, HomanVan der Veen J, Hulscher JB, HoekstraWeebers
JE, Houwen RH, Verkade HJ; Netherlands Study Group of Biliary
Atresia Registry. Twentyyear transplantfree survival rate among
patients with biliary atresia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011
Dec;9(12):108691.
2. Cuperus FJ, Iemhoff AA, van der Wulp M, Havinga R, Verkade HJ.
Acceleration of the gastrointestinal transit by polyethylene glycol
effectively treats unconjugated hyperbilirubinaemia in Gunn rats. Gut
(2010)59(3):37380.
3. Lukovac S, Los EL, Stellaard F, Rings EH, Verkade HJ. Effects
of essential fatty acid deficiency on enterohepatic circulation of
bile salts in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2009)
297(3):G52031.
4. Cuperus FJ, Hafkamp AM, Havinga R, Vitek L, Zelenka J, Tiribelli
C, Ostrow JD, Verkade HJ. Effective treatment of unconjugated
hyperbilirubinemia with oral bile salts in Gunn rats. Gastroenterology
(2009) 136(2):67382.
5. van Hasselt PM, de Koning TJ, Kvist N, de Vries E, Lundin CR,
Berger R, Kimpen JL, Houwen RH, Jorgensen MH, Verkade HJ;
Netherlands Study Group for Biliary Atresia Registry. Prevention
of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants: lessons from
the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics (2008)
121(4):e85763.
6. Verkade HJ. A novel hypothesis on the pathophysiology of neonatal
jaundice. J Pediatr (2002) 141(4):5945.
genetische en biochemische exper
tise hebben. Het is dus zeer spijtig dat
NWO/ZonMw het Agiko programma
per 1 januari 2012 heeft stopgezet door
een bezuinigingsronde opgelegd door
het Ministerie van OC&W. We gaan nu
in Groningen zelf een Agiko programma
opstarten. Verder zit het ‘investigator
initiated onderzoek’ een beetje in de
verdrukking, helemaal onderzoek met
kinderen. Het is goed dat er regels zijn
en dat we verantwoording moeten afleg
gen maar onderzoek aan patiënten moet
wel mogelijk blijven, ook in de kinder
geneeskunde”.
Je wordt dit jaar 50 jaar, heb je nog
andere ambities met betrekking tot
je werkzame leven? “Mijn hart ligt bij
metabolisme en lever en darm zijn daar
onlosmakelijk mee verbonden. Dus, zo
lang ik mijzelf kan blijven verwonderen
en verrijken ben ik meer dan tevreden!
Ik haal nog steeds heel erg veel voldoe
ning uit mijn werk, zowel in de kliniek
als in het lab. En het is een geweldige
stimulans wanneer ik jonge (klinische)
onderzoekers kan enthousiasmeren voor
(translationeel)onderzoek en ze beter en
zelfverzekerder de (onderzoeks)wereld
in kan sturen. Beter worden en beter
maken!”
Vervolg van pagina 5.
8 LEVER NR 2 mEi 2012 9
LEVE
R
in
dE
sch
ijn
wER
pER
s
In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met ….?’ is Hein Verspaget aan het woord.
Hein werkt als associate professor en hoofd van het researchlaboratorium op de afdeling
Maag, Darm en Leverziekten van het Leids Universitair Medisch Centrum. Zijn eigen
onderzoekslijnen liggen voornamelijk op het gebied van weefsel hermodellering in (pre
maligne) ziekteprocessen van het maagdarmkanaal, met de laatste jaren een duidelijke
verschuiving naar de lever. Daarnaast is hij ook direct inhoudelijk betrokken bij opzet,
organisatie en uitvoering van onderzoeksprojecten, zowel basaal als translationeel, van
de klinische stafleden binnen de afdeling. Deze wederzijdse samenwerking heeft tot vele
en mooie onderzoeksvruchten geleid.
LEVE
R
BA
SALI
ST
Hein Verspaget
Als redelijk ervaren onderzoeker
voelt het enigszins ongemak
kelijk om gevraagd te worden
iets te schrijven voor deze “Hoe is het
eigenlijk met” rubriek. Ik ben niet echt
uit beeld of weg geweest maar wel rede
lijk nieuw in de categorie basalisten van
de Nederlandse Vereniging voor He
patologie, aangezien ik pas sinds 2004
lid ben van de vereniging. Niet dat ik
niet bekend was met het leverveld maar
mijn aandachtgebieden lagen meer bij
het maagdarmkanaal. Als opgeleid
celbioloog aan de Landbouw Universi
teit in Wageningen, met wetenschap
pelijke omzwervingen in Rotterdam,
Utrecht en uiteindelijk Leiden, werd
mij gevraagd dit vakgebied te imple
menteren in ontstekingsprocessen van
de darm in het academisch Ziekenhuis
te Leiden. Deze onderzoekslijn werd
toentertijd opgezet door dr. Salvador
Peña met ondersteuning door prof.
Karel Haex. Voor mijzelf resulteerde
dat in een proefschrift over cellulaire
activiteit bij de ziekte van Crohn en
voor de afdeling een formeel laborato
rium op het gebied van de immunolo
gie en celbiologie, naast het bestaande
biochemisch laboratorium hoofdzake
lijk gericht op dunnedarm pathologie
als Coeliakie. Naast deze bestendige
onderzoekslijnen ontstond er binnen de
afdeling meer gerichte belangstelling op
het gebied van de oncologie en voor le
verziekten. Naast de klinische interesse
voor erfelijke tumoren in het spijsver
teringskanaal ging de aandacht op het
laboratorium, gezien mijn persoonlijke
wetenschappelijk interesse, meer uit
naar proteolytische processen die een
rol spelen bij invasieve groei en uitzaai
ing van tumoren. Lag de nadruk daarbij
aanvankelijk op de plasminogeen
activatoren en hun inhibitoren op het
eiwitchemisch vlak en functionele ac
tiviteit is dat onderzoek in de loop der
jaren uitgebreid naar andere enzymen,
zoals matrix metalloproteïnasen en hun
remmers, en de analyses zowel naar
functie als naar hun genetische opmaak
in relatie tot ziektebeloop en overleving
van patiënten met maagdarm tumoren
en hun voorloper stadia.
In die periode kwam de lever ook al
in beeld vanwege uitzaaiingen van het
colorectaal carcinoom naar dit orgaan.
Daarnaast had toenmalig leverspecialist
dr. Roelof Janssens op onze afdeling
naast pharmacodynamisch onderzoek
van medicijnen verwerking door de
lever ook interesse in koperstapeling
door de lever bij Primaire Biliare Cir
rose. Aangezien wij bij de chronische
darmontstekingen naar koperhouden
de antioxidanten keken was uitbreiding
van het leveronderzoek in de richting
met bestudering van koper/zink en
mangaansuperoxide dismutases en
metallothioneïne een logische stap.
Zijn vertrek, de komst van prof. Cock
Lamers en het starten van een lever
transplantatieprogramma in het LUMC
klinisch aangestuurd door dr. (nu prof.)
Bart van Hoek gaf een andere wending
aan het leveronderzoek in de afdeling.
Primaire aandacht ging uit naar klinisch
gerelateerd onderzoek en verbetering
van het transplantatieprogramma. Daar
naast werd gestart met de aanleg van een
leverziektenbiobank voor toekomstig
onderzoek, naar analogie van wat er al
werd gedaan voor chronische darm
ontstekingen en intestinale oncologie,
een investering die zich later, en nu nog
steeds, heeft uitbetaald. Op instigatie
van het nieuwe afdelingshoofd prof.
Daan Hommes werd een nadrukkelijker
signatuur van het leveronderzoek in het
laboratorium nagestreefd.
Het eerste echte leverlaboratorium
project was gericht op de functionele
activiteit van de matrix metalloproteïna
sen MMP2 en MMP9 bij chronische
leverziekten en orthotope levertrans
plantaties door Johan Kuyvenhoven,
dat werd vergemakkelijkt door onze
ervaringen met deze enzymen bij
de andere onderzoekslijnen IBD en
HOE GAAT HET EIGENLIJk MET...?oncologie. De bevinding dat MMP2
voornamelijk samenging met fibrose
ontwikkeling in de lever en MMP9
gerelateerd was met ischemie/reperfu
sieschade en rejectie na OLT werden
nog verder onderzocht door Rogier ten
Hove. Zijn initieel onderzoek naar chi
merisme na OLT werd uitgebreid met
de genetische en functionele relatie van
MMP polymorfismen en hun chimeren
expressie, in postOLT lever en bloed,
in het beloop van de transplantaties
en optredende complicaties. Hierbij
bleken specifieke MMP2 genotypes, in
recipiënt en donor, geassocieerd te zijn
met nonanastomotische strictuurvor
ming na OLT. Dit onderzoek wordt nu
vervolgd door Kerem Sebib Korkmaz.
Parallel aan deze studies was er een
project gestart naar infecties na OLT
op basis van veranderingen in lectine
complement activatie, samen met de
afdelingen Nierziekten (dr. Anja Roos)
en Heelkunde (dr. Lee Bouwman), naar
aanleiding van resultaten bij niertrans
plantaties. BertJan de Rooij heeft
hierbij de prachtige bevindingen gedaan
dat veranderingen in de genetische op
maak van de belangrijkste componenten
van dit systeem, MBL en Ficoline2, die
geproduceerd worden door de (donor)
lever, van grote voorspellende waarde
zijn voor bacteriële en CMV infecties na
transplantaties. Deze studies, die als hij
als studentstagiair was begonnen wordt
nu, na een MLDSsubsidie, als AGIKO
project vervolgd. In deze levertransplan
tatie studies wordt er nauw samenge
werkt met de groep van transplantatie
chirurg prof. Robert Porte uit het UMC
Groningen. Een meer recente en MLDS
ondersteunde onderzoekslijn, die door
Danny van der Helm wordt uitgevoerd,
is de bestudering van fibrotisch lever
weefsel regeneratie door mesenchymale
stromale (stam)cellen. Het LUMC heeft
hiervoor een goed geoutilleerde onder
zoeks en productiefaciliteit, die ook
wordt toegepast bij proefdieronderzoek
en behandeling van patiënten met de
ziekte van Crohn. Daarmee is nog niet al
het onderzoek omschreven want samen
met dr. Minneke Coenraad, die sinds
enkele jaren aan de klinische levertrans
plantatiestaf is toegevoegd, wordt ook
haar wetenschappelijke interesse op het
gebied van hepatocellulair carcinoom
en portale hypertensie bij chronische
leveraandoeningen vertaald naar gericht
laboratorium onderzoek.
Op de vraag “Hoe gaat het eigenlijk met
…Hein” kan ik dus antwoorden: goed.
Als onderzoeksleider en hoofd van het
wetenschappelijk laboratorium van de
afdeling Maag, Darm en Leverziekten
van het LUMC heb ik diverse toppen
en dalen gekend (zie ook het figuur met
publicaties in mijn wetenschappelijke
tijd), en zowel voorspoed als tegenslag
mogen beleven. Mijn ervaring heeft wel
geleerd dat het niet veel uitmaakt in
welk deelgebied je je begeeft, celbiologie,
immunologie, oncologie, gastroen
terologie of hepatologie; veel van de
technieken zijn het zelfde en overal
voor inzetbaar. En elk onderscheid is
mijns inziens kunstmatig. Essentieel
voor succesvol onderzoek zijn een goede
samenwerking met collega’s en het
elkaar enthousiasmeren en stimuleren in
nieuwsgierigheid en creativiteit.
Curriculum Vitae Hein Verspaget.
Geboortedatum: 11101952 te Eindhoven.
Studie: Celbiologie, Wageningen.
Proefschrift: Cellular activity in Crohn’s disease, abnormalities in
the immune response. Leiden, 1987.
Positie(s): Onderzoeker, universitair (hoofd)docent,
associate professor, hoofd researchlaboratorium
Maag, Darm en Leverziekten LUMC 1979nu.
Zes typerende publicaties:1. Partial defect of neutrophil oxidative metabolism in Crohn’s
disease. HW Verspaget, MAC MieremetOoms, IT Weterman, AS
Pena. Gut (1984) 8, 849853.
2. Disordered regulation of the in vitro immunoglobulin synthesis by
intestinal mononuclear cells in Crohn’s disease. HW Verspaget, AS
Pena, IT Weterman, CBHW Lamers. Gut (1988) 29, 503510.
3. Metallothionein concentration in the liver of patients with Wilsons
disease, primary biliary cirrhosis, and liver metastasis of colorectal
cancer. TPJ Mulder, AR. Janssens, HW Verspaget, J van Hattum,
CBHW Lamers. Journal of Hepatology (1992) 16, 346350.
4. Urokinase receptor and colorectal cancer survival. S Ganesh, CFM
Sier, MM Heerding, G Griffioen, CBHW Lamers, HW Verspaget. The
Lancet (1994) 344, 401402.
5. Plasma MMP2 and MMP9 and their inhibitors TIMP1 and TIMP2
during human orthotopic liver transplantation The effect of apro
tinin and the relation to ischemia/reperfusion injury. JP Kuyven
hoven, IQ Molenaar, HW Verspaget, MG Veldman, G Palareti, C
Legnani, SE Moolenburgh, OT Terpstra, CBHW Lamers, B van Hoek,
RJ Porte. Thrombosis and Haemostasis (2004) 91, 506513.
6. Lectin complement pathway gene profile of donor and recipient
determine the risk of bacterial infections after orthotopic liver
transplantation. BJF de Rooij, B van Hoek, WR ten Hove, A Roos,
LH Bouwman, AF Schaapherder, RJ Porte, MR Daha, JJ van der
Reijden, MJ Coen raad, J Ringers, AG Baranski, BG Hepkema, DW
Hommes, HW Verspaget. Hepatology (2010) 52, 1100–1110.
“Mijn ervaring heeft wel geleerd dat het niet uitmaakt in welk deelgebied je je begeeft..; veel van de technieken zijn hetzelfde en overal inzetbaar.”
Publicaties Hein Verspaget.
Publ
icat
ies
IBD Oncologie Lever
10 LEVER NR 2 mEi 2012 11
LEVE
R
in
dE
sch
ijn
wER
pER
s
Lees verder op pagina 12.
LEVE
R
UIT
DE
OU
DE
DO
OS
DOOR BART VAN HOEk,
LUMC, LEIDEN
De ontwikkeling van levertransplantatie in de USANa de eerste beschrijvingen van dierlijke
orthotope levertransplantatie (OLT)
door Vittorio Staudacher in 1952 en
auxiliaire levertransplantatie (ALT)
door C. Stuart Welch in 1955 (13)
begonnen Thomas E. Starzl in Chicago
en Fanny Moore in Boston in 1958
met orthotope levertransplantatie
(OLT) bij honden. In tegenstelling tot
verwacht bleken dit zeer bloederige
operaties zonder succes te worden.
In 1959 introduceerde Starzl koude
preservatie en een venoveneuze bypass,
waarna de honden een week overleef
den. Daarna begon toen nog moeilijk
te beheersen rejectie (4). In 1959 werd
6mercaptopurine gesynthetiseerd en
Roy Calne in Cambridge toonde hoe
men het afgeleide azathioprine moest
gebruiken. In 1961 ging Thomas Starzl
naar Denver, Colorado (USA). Daar
en eerder in Chicago deed hij ongeveer
200 OLTs bij honden. Op 1 maart 1963
verrichtte Starzl in Denver de eerste
humane OLT bij een jongen met biliaire
atresie, maar de patiënt verbloedde
tijdens de operatie. Na de eerste OLTs in
1963 in Denver traden steeds problemen
op met longembolie, abcessen en andere
complicaties, waardoor alle patiënten na
korte tijd overleden, waarop OLT bij de
mens daar in 1966 stopte (4).
In november 1963 werd in het Lucas
Ziekenhuis in Amsterdam een inter
nationale transplantatieconferentie
gehouden waar Starzl statische lever
preservatie beschreef. Elders faalden op
dat moment andere pogingen met OLT
in Frankrijk (Demirlau) en in Boston.
Velen dachten na het mislukken van de
eerste OLTs dat auxiliaire levertrans
plantatie (ALT) de weg was om verder
te komen, al bleef Starzl met OLT
doorgaan. In Leiden liep een in 1966
door het ZWO (nu NWO) gesubsidi
eerd onderzoeksproject van de chirurg
Niels van der Heyde, getiteld ‘Auxiliare
levertransplantatie bij honden’, waarbij
onderzoek werd gedaan naar competi
tie tussen beide levers en de noodzaak
van portale bloedvoorziening (57).
Solko Schalm was hierbij betrokken en
ontwikkelde “Een eenvoudige en klinisch
toepasbare methode voor het conserveren
van een levertransplantaat”, zoals de titel
van zijn proefschrift (1968 ) luidde (8).
Tussen 1965 en 1968 vonden in de USA
in Denver, Minnesota en Californie,
in GrootBrittannië, in Nederland en
in Australië een aantal humane ALTs
plaats, echter zonder succes. De langste
overleving was 33 dagen; leverinfar
cering en infectie waren belangrijke
doodsoorzaken.
De eerste Nederlandse levertransplantatiesDe eerste Nederlandse levertransplan
tatie vond 2051966 in Leiden plaats
bij een patientje met biliaire atresie.
Het was een ALT met een lever van een
nonheartbeating (NHB) (baby)donor.
De operateurs waren professor Vink als
1e operateur, met hulp van de chirurgen
van Houten, Hans Terpstra en Niels
van der Heyde (foto). Deze laatste
verhuisde naar het Gemeente Zieken
huis in Arnhem en verrichtte daar in
1968 de tweede Nederlandse ALT.
Helaas overleefden beide Nederlandse
patiënten evenmin als de buitenlandse
ALT ontvangers in die tijd. Behalve een
klein krantenberichtje werd er niet over
gepubliceerd. Hepatoloog in Arnhem
was L. (Jim) Schalm en later Karl Brandt
en Gerard van Berge Henegouwen. Vele
jaren lang was Arnhem een belangrijk
hepatologisch centrum van Nederland,
met Frans Bronkhorst in Arnhem en
Christoph Jerusalem in Nijmegen als
‘lever’pathologen.
Begrip van rejectie, de ontdekking van
antilymfocyt globuline en inzicht in
weefseltypering groeiden. Jon van Rood
in Leiden ontdekte de HLAtypering en
was de oprichter van Eurotransplant in
1967. Brettschneider in de USA experi
menteerde in die tijd met machinepre
servatie. In 1968 werd het concept van
hersendood erkend, en de donatatie
procedure evolueerde. Anesthesie en
IC behandeling verbeterden. Van 1963
tot 1975 werden wereldwijd in 30 centra
130 levertransplantaties verricht, maar
van die patiënten waren er in 1976 nog
slechts 12 in leven (9). In de jaren ’70
verbeterden geleidelijk de resultaten van
OLT in Denver en in Cambridge (Roy
Calne), tesamen met King’s College
Hospital in London (Roger Williams).
De tijd was rijp voor een herstart van
OLT in Europa door pioniers in Han
nover (Pichlmayr), Parijs, Groningen en
Innsbruck. Eind 1980 verhuisde Thomas
Starzl naar Pittsburgh, USA waar hij met
Groth, Iwatsuki en als hepatoloog David
Van Thiel en vele anderen een snel
In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de
hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Deze keer de bijzondere geschiede
nis van de eerste levertransplantatie in Nederland. Wie was het eerste en wat doet Arnhem in het rijtje van transplantatiecentra?
De beginjaren van levertransplantatie in Nederland en elders
groeiend en succesvol levertransplanta
tieprogramma begon.
In 1977 werden in Groningen voorbe
reidingen voor de start van een nieuw
levertransplantatiecentrum getroffen.
Ruud Krom kwam vanuit Leiden naar
Groningen, en Willy Que en Chris Gips
hadden er al een stevige hepatologische
basis gelegd. In 1978 vloog het Groning
se team eerst met een –door Karl Brandt
vanuit Arnhem verwezen patiënt naar
London (Roger Williams), alwaar deze
patient werd getransplanteerd (10). Na
deze generale repetitie startte in 1979
het team van de chirurgen Gauke Koot
stra en Ruud Krom en hepatoloog Chris
Gips in Groningen het op dat moment
vijfde levertransplantatiecentrum ter
wereld. Alles was gepland als een militai
re operatie en iedere infuuslijn stond op
een tekening in het protocol. Dankzij de
goede voorbereiding, de strenge selectie
van ontvangers (hepatorenaal syndroom
– een nog niet goed bekend ziektebeeld
in die tijd was een contraindicatie) en
een doordacht protocol was de 1jaars
patiëntoverleving in Groningen 50%
(11, 12). Herman Sikkens, Jan Weits en
vanaf 1982 Els Haagsma, Ids Klomp
maker en Toon van der Putte waren
naast Chris Gips de hepatologen, Hans
Wesenhagen de anesthesist en Houthoff
en Joris Grond de pathologen. Ruud
Krom introduceerde de endtoend
arteriële en galweganastomose (13, 14).
Met Charles Bijleveld als kinderhepa
toloog startten daarna eind 1981 ook de
kinderlevertransplantaties.
Levertransplantatie; een geaccepteerde behandelingIn 1983 was volgens de NIH con
sensus levertransplantatie niet meer
experimenteel maar een geaccepteerde
behandeling. In 1984 zette Maarten
Slooff de leverchirurgie in Groningen
voort toen Ruud Krom naar de Mayo
Clinic in Rochester MN, USA emi
greerde om daar met Russel Wiesner
als hepatoloog het OLTprogramma te
starten. Na mijn verhuizing in 1989 van
Groningen naar Rochester, zag ik daar
vele Groningse trekjes in de protocol
len, als selectieve darmdecontaminatie
en vooral de onAmerikaans belangrijke
rol voor hepatologen (15). Vanaf 1983
kwam het in 1976 ontdekte ciclospori
ne beschikbaar, resulterend in betere
transplantaat en patiëntoverleving.
Chronische rejectie was in die tijd nog
een groot probleem (16), wat pas later
verdween met de komst van tacrolimus
na 1990. De door Belzer ontwikkelde
University of Wisconsin (UW) vloeistof
zorgde in de tachtiger jaren voor betere
preservatie.
Solko Schalm was inmiddels van Leiden
naar Rotterdam gegaan waar hij een
centrum voor hepatologie ontwikkelde.
Onderzoek naar ALT werd hier met
name door Kees Reuvers voortgezet
(17). In 1986 begon het Rotterdamse
levertransplantatieprogramma onder
leiding van chirurg Onno T. Terp
stra, aanvankelijk alleen ALT. Herold
Metselaar, Sjoerd de Rave en Rob de
Man waren de hepatologen. ALT bleek
toch inzetbaar voor de behandeling van
chronische leverziekten (18). Uitein
delijk bleek OLT echter superieur voor
behandeling van cirrose en verrichtten
Huug Tilanus en Jan IJzermans in Rot
terdam alleen OLTs.
Nadat Onno Terpstra naar Leiden
ging werd daar in september 1992 na
24 jaar de levertransplantatie herstart
met zowel OLT voor cirrose en lever
tumoren als ALT bij acuut leverfalen
en metabole stoornissen. Tweederde
van de overlevenden na ALT voor acuut
leverfalen bleek uiteindelijk zonder
transplantaat en dus zonder immuun
suppressie verder te kunnen (19). Een
nieuwe ALT techniek werd ontwikkeld
met renoportale anastomose (20), en
mogelijkheid van hergebruik van het
transplantaat (21). Hans Terpstra, Jan
Ringers en even later Andrzej Baranski
waren aanvankelijk naast Onno Terpstra
de chirurgen met Bart van Hoek als
AMSTERDAM: Alle deelnemers aan het Organentransplantatie Symposium, dat gister, vandaag en
morgen in het nieuwe St. Lukasziekenhuis wordt gehouden, hadden zich vanochtend ten behoeve
van de visuele pers verzameld op het bordes van het ziekenhuis. In het midden met de handen
over elkaar geslagen, Dr. CHRISTIAAN BARNARD. (Krantenbericht 1963) (bron: geheugenvanne
derland.nl).
Bovenzijde van operatieverslag van de eerste
levertransplantatie in Nederland 20 mei 1966
in Leiden.
12 LEVER NR 2 mEi 2012 13
Literatuur
1. Busuttil RW, De Carlis LG, Mihaylov PV,
Gridelli B, Fassati LR, Starzl TE. The First
Report of Orthotopic Liver Transplantati
on in the Western World. Am J Transplant
2012.
2. Welch CS. [Liver graft]. Maroc Med
1955;34(359):514515.
3. Goodrich EO, Jr., Welch HF, Nelson JA,
Beecher TS, Welch CS. Homotrans
plantation of the canine liver. Surgery
1956;39(2):244251.
4. Starzl TE. The puzzle people. Memoirs
of a transplant surgeon. Pittsburgh, PA:
University of Pittsburgh Press; 1992.
5. van der Heyde MN. Heterotopic auxiliary
liver transplantation. II. A technique
for heterotopic partial liver homotrans
plantation in dogs. Arch Chir Neerl
1966;18(4):285291.
6. van der Heyde MN, Vink M, Stol H, Dicke
HW, Schalm SW. Heterotopic auxili
ary liver transplantation. 3. Functional
competitioncause of atrophy of the
auxiliary liver transplant. Arch
Chir Neerl 1966;18(4):293298.
7. van der Heyde MN, Schalm L. Auxiliary
livergraft without portal blood. Experi
mental autotransplantation of left liver
lobes. Br J Surg 1968;55(2):114118.
8. Schalm SW, Terpstra JL, Popescu DT,
Krom RA, Jerusalem C. Orthotopic liver
transplantation after preservation without
perfusion for up to six hours: A control
led trial evaluating
different preservation fluids in dogs and
pigs. Surgery 1975;78(5):637643.
9. Putnam CW, Starzl TE. Transplanta
tion of the liver. Surg Clin North Am
1977;57(2):361373.
10. Macdougall BR, Johnson PJ, Williams R
et al. Liver transplantation in a 27year
old female with familial HBsAgpositive
hepatocellular carcinoma. Neth J Med
1978;21(3):101116.
11. Krom RA, Gips CH, Kootstra G, Newton
D. [6 liver transplantations performed
in Groningen]. Ned Tijdschr Geneeskd
1981;125(22):878885.
12. Gips CH. Liver transplantation in
Groningenlongterm survivors in the first
cohort. Neth J Med 1986;29(11):357
358.
13. Krom RA, Kingma LM, Wesenhagen
H, Slooff MJ, Haagsma EB, Gips CH.
Choledochochole dochostomy is succes
sful in orthotopic liver transplantation.
Transplant Proc 1984;16(5):1228
1229.
14. Krom RA, Gips CH, Houthoff HJ et al.
Orthotopic liver transplantation in Gro
ningen, The Netherlands (19791983).
Hepatology 1984;4(1 Suppl):61S65S.
15. Wiesner RH, Hermans P, Rakela J et
al. Selective bowel decontamination to
prevent gramnegative bacterial and
fungal infection following orthotopic
liver transplantation. Transplant
Proc 1987;19(1 Pt 3):24202423.
16. van Hoek B, Wiesner RH, Krom RA,
Ludwig J, Moore SB. Severe ductopenic
rejection
following liver transplantation: inci
dence, time of onset, risk factors,
treatment, and outcome. Semin Liver Dis
1992;12(1):4150.
17. Reuvers CB, Terpstra OT, ten Kate FW,
Kooy PP, Molenaar JC, Jeekel J. Long
term survival of auxiliary partial liver
grafts in DLAidentical littermate beagles.
Transplantation 1985;39(2):113118.
18. Terpstra OT, Schalm SW, Weimar W et al.
Auxiliary partial liver transplantation for
endstage chronic liver disease. N Engl J
Med 1988;319(23):15071511.
19. van Hoek B, de Boer J, Boudjema K, Wil
liams R, Corsmit O, Terpstra OT. Auxiliary
versus orthotopic liver transplantation for
acute liver failure. EURALT Study Group.
European Auxiliary Liver Transplant
Registry. J Hepatol 1999;30(4):699705.
20. Ringers J, Baranski AG, Dubbeld J et al.
A novel technique for auxiliary partial
liver transplantation with renoportal
anastomosis and avoidance of the he
patoduodenal ligament. Am J Transplant
2006;6(11):28022808.
21. Ringers J, Dubbeld J, Baranski AG et al.
Reuse of auxiliary liver grafts in second
recipients with chronic liver disease. Am
J Transplant 2007;7(11):26152618.
22. Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B et al.
Aprotinin and transfusion requirements
in orthotopic liver transplantation: a
multicentre randomised doubleblind
study. EMSALT Study Group. Lancet
2000;355(9212):13031309.
23. Dubbeld J, Hoekstra H, Farid W et al.
Similar liver transplantation survival with
selected cardiac death donors and brain
death donors. Br J Surg 2010;97(5):744
753.
24. Blok JJ, Braat AE, Adam R et al.
Validation of the donor risk index in
orthotopic liver transplantation within
the Eurotransplant region. Liver Transpl
2012;18(1):112119.
hepatoloog. Laura Krikken en Teta Sie
mens verzorgden de anesthesie. Robert
Porte verrichtte in de Leidse beginjaren
een Europese studie die bloedverlies bij
OLT moest beperken (22). Sinds 2001
werd begonnen OLT toe te passen met
levers van nonheartbeating donoren in
een strict landelijk protocol met goede
resultaten (23). Ook worden tegenwoor
dig meer levers van ‘marginale’ donoren
geaccepteerd om de 15% sterfte op de
wachtlijst terug te dringen, waarbij de
‘donor risk index’wordt gebruikt om de
risico’s te beperken (24).
Inmiddels zijn zowel de Groningse,
de Rotterdamse als de Leidse groepen
uitgebreid. Sinds 1997 wordt na wet
telijke goedkeuring van deze drie centra
intensief samengewerkt in het Landelijk
Overleg Levertransplantatie (LOL) op
gebied van allocatie, studies, en is er een
gezamenlijk protocol voor indicatie en
selectie van ontvangers (www.mdl.nl).
Het accent kwam te liggen op preven
tie en behandeling van langetermijn
complicaties. De gemiddelde 1jaars
patiëntoverleving na OLT voor cirrose
in ons land ligt nu op 90% en de 5jaars
overleving op 8085%. Soms wordt
een split levertransplantatie verricht.
Levendedonor levertransplantatie vindt
in ons land vooral plaats met een linker
leverkwab van ouder naar kind. De
resultaten van levertransplantatie verbe
teren nog steeds, mede door onderzoek
waarin ons land vanaf het begin een
internationale rol heeft gespeeld.
casus
LEVE
R
CA
SUS
Een 44 jarige mannelijke patiënt werd verwezen ter
evaluatie van een chronische hepatitis C infectie. De
patiënt liep hepatitis op door multipele bloedtransfu
sies tijdens behandeling wegens een testis teratoom in 1985.
Hij werd behandeld met amlodipine wegens hypertensie.
Nadere analyse liet een chronische hepatitis C zien, genotype
Ia, met een hoge virale load en een ALAT van gemiddeld 200
U/ml. Er werd gestart met een antivirale therapie (peginterfe
ronalfa 2a 180 μg/week en ribavirine 1200mg/dag).
De transaminasen normaliseerden snel en op week 4 was de
HCVPCR > 4 log gedaald. De patiënt had weinig bijwerkin
gen en werkte nog dagelijks in de steigerbouw.
14 Weken na begin van de antivirale therapie meldde de
patiënt zich omdat hij sinds twee weken veel pijn en tintelin
gen in beide handen had. Op de top van de 4e vinger van zijn
linker hand zag hij een zwarte verkleuring, deze vinger voelde
ook doof. De gemiddelde temperatuur in Alkmaar was toen
1°C overdag en 2°C in de nacht. Tijdens zijn werk trok de
patiënt twee wanten over elkaar heen, zonder verbetering. Hij
kon amper iets aanraken en ook in de warmte verbeterden de
klachten niet. Vroeger had hij nooit dergelijke klachten gehad
en droeg hij bij werken in de kou slechts dunne werkhand
schoenen.
Bij lichamelijk onderzoek werd een Raynaud fenomeen bei
derzijds gezien met een beperkte necrose op de top van digitus
IV van de linker hand (fig 1). De transaminasen waren al
langere tijd normaal en de HCVPCR op week 12 negatief. De
patiënt had een lichte anemie, trombocytopenie en leucope
nie zoals regelmatig gezien wordt onder antivirale therapie.
Autoantistoffen en cryoglobuline waren niet aantoonbaar,
BSE, CRP en complement normaal. Bij capillair microsco
pisch onderzoek werden geen afwijkende vormen aangetrof
fen zoals gezien kan worden bij sclerodermie of aanverwante
aandoeningen.
Er werd geconcludeerd dat er sprake was van een mogelijk
door peginterferon alfa2a geïnduceerd Raynaud fenomeen.
Peginterferonalfa werd tijdelijk gestopt, ribavirine wel gecon
tinueerd. De symptomen verbeterden snel (fig 2). In totaal
heeft de patiënt drie peginterferon injecties overgeslagen.
Omdat de antivirale therapie te kort was en het risico op een
relaps hoog, werd de antivirale therapie 3 weken later weer
hervat en parallel behandeld met losartan 1dd50mg gecombi
neerd met isosorbidedinitraat (ISDN) zalf 1% op de 3e en 4e
vinger van beide handen. De patiënt werd frequent op het he
patologische spreekuur gecontroleerd en blootstelling aan kou
werd ontraden. De therapie werd gecontinueerd tot aan het
eind van de antivirale therapie. De patiënt bereikte een SVR.
Beschouwing:De relatie tussen interferonalfa therapie en het Raynaud
fenomeen is in de literatuur vaker beschreven, vooral bij onco
logische patiënten. 1,2,3,6 Dit probleem ontstaat vaak in de loop
van de therapie. 4 De symptomen zijn reversibel na staken van
de therapie of behandeling met vasodilatatoren. De onderlig
gende pathofysiologie is onduidelijk. Direct vasospastische
effecten van interferonalfa zijn bekend. Ook zijn er arteriële
microthrombosen beschreven. 3 Tevens is het mogelijk dat
interferonalfa via een inductie van autoimmune aandoe
ningen met vasculitis en endotheel proliferatie een Raynaud
fenomeen zou kunnen veroorzaken. 3,4 Bij onze patiënt leek dit
minder waarschijnlijk. Autoantistoffen of cryoglobulinen wer
den niet aangetroffen. De capillaire microscopie toonde geen
afwijkingen. Ongetwijfeld werd het Raynaud uitgelokt door
blootstelling aan kou, maar warmte en de calciumantagonist
hadden geen effect op de symptomen, wel het staken van
peginterferon. Al met al maakt dit een relatie tussen peginter
feronalfa en het Raynaud fenomeen zeer waarschijnlijk.
Raynaud fenomeen veroorzaakt door interferonalfa 2a
Vervolg van pagina 11.
Lees verder op pagina 14.
Figuur 1. Raynaud fenomeen op de vingertoppen van linker hand. Figuur 2. Vingertoppen van linker hand na tijdelijk staken van
Peginterferonalfa.
14 LEVER NR 2 mEi 2012 15
Het vroegtijdig stoppen van een succesvolle antivirale therapie
bij hepatitis C is niet wenselijk en geeft aanleiding tot een hoog
risico op een relaps. Angiotensine IIantagonisten in com
binatie met calciumantagonisten zouden bij de behandeling
van een Raynaud een toegevoegde kunnen hebben. 7 Er werd
gestart met losartan in combinatie met locale applicatie van
ISDN op de meest betrokken vingers. De antivirale therapie
werd hervat en kon succesvol worden beëindigd zonder reci
dief van het Raynaud.
Concluderend is bij de patiënt sprake geweest van een Ray
naud fenomeen veroorzaakt door peginterferonalfa tijdens
antivirale therapie van een hepatitis C. Het continueren van de
antivirale therapie werd mogelijk gemaakt door behandeling
met losartan, een calciumantagonist en locale ISDNzalf.
Michael Klemt Kropp, MDLarts
Medisch Centrum Alkmaar
Lees verder op pagina 17.
alert
LEVE
R
ALE
RT
Chronische hepatitis C genotype 1: triple therapieSinds 1 april 2012 zijn zowel telaprevir als boceprevir, in com
binatie met peginterferon en ribavirine, beschikbaar gekomen
voor de behandeling van chronische hepatitis C genotype
1. Triple therapie verhoogt de kans op sustained virologic
response (SVR) bij patiënten met genotype 1 enorm; patiënten
die niet eerder antiviraal behandeld zijn hebben een kans op
SVR van 6575% in tegenstelling tot 4050% bij peginterferon
en ribavirine alleen. In de editie van Lever van februari 2012
zijn de behandelschema’s bij toevoeging van boceprevir / tela
previr uitgelicht. Hier wordt ingegaan op de werking van het
oude regime, wat anders is aan boceprevir / telaprevir en hoe
triple therapie leidt tot een enorm verhoogde kans op SVR bij
antivirale therapie voor chronische hepatitis C genotype 1.
Werkingsmechanisme peginterferon-α-2a/b en ribavirineInterferon is een natuurlijk glycoproteine dat geproduceerd
wordt als respons op invloeden van buitenaf, zoals bij infectie
(bacteriëel, viraal) en bij tumorcellen. De productie geschiedt
Antivirale behandeling chronische hepatitis C genotype 1:het geheim van triple therapie
Vervolg van pagina 13. door cellen van het immuunsysteem maar ook door andere
cellen, zoals fibroblasten en epitheelcellen. Interferon wordt
geclassificeerd in typeI, typeII en typeIIIinterferon.
TypeIinterferon is een familie van cytokines, onder andere
interferonα en –β. Het medicijn peginterferon is de gepegy
leerde vorm van synthetisch interferonα. Figuur 1 illustreert
de intracellulaire productie en effecten van typeIinterferon.
TypeIinterferon bindt aan een specifiek receptor complex
welke na binding een transcriptiefactor activeert, interferon
stimulated gene factor 3 (ISFGF3), welke de expressie van
interferonstimulated genes induceert. De belangrijkste
effecten van typeIinterferon zijn activatie en maturatie van
dendritische cellen. Dit leidt to upregulatie van het major
histocompatibility complex (MHC) en verscheidene cytoki
nes en cytokinereceptoren. Belangrijkste gevolgen van deze
cascade zijn verhoogde CD4positieve en CD8positieve Tcel
responses en een gemoduleerde Tcel respons via stimulatie
van Thelper(Th)1differentiatie.
Interferonγ is het enige typeIIinterferon en dit cytokine
speelt een rol bij onder andere activatie en differentiatie van
T en Blymfocyten, natural killer cellen en macrofagen.
TypeIIIinterferon bestaat uit interferonλ1 (interferon29),
interferonλ2 (IL28A) en interferon –λ3 (IL28B). Qua wer
king lijkt typeIIIinterferon op typeIinterferon.
In het kader van chronische hepatitis C zijn de twee belang
rijkste functies van interferon de antivirale en immunomo
dulatoire effecten. Interferon heeft een direct antiviraal effect
via de productie van onder andere 2”5” oligoadenylate
synthetase (2’ – 5’ OAS), doublestranded RNA activated
protein kinase (PKR) en myxovirus (Mx) eiwitten. De immu
nomodulatoire effecten van typeI en typeIIinterferon zijn
hierboven beschreven, ingedeeld naar type interferon. Aldus
beïnvloedt interferon virale replicatie middels direct antivirale,
maar vooral immunomodulatoire effecten.
De keuze voor interferonα in in 1986 als behandeling voor
chronische hepatitis C was empirisch; toen was de ziekte
bekend als nonA nonB hepatitis. Interferonα had in die tijd
reeds bij verscheidene humane hepatitis virussen laten zien
de replicatie te remmen. Aldus koos men bij nonA nonB
hepatitis voor behandeling met interferonα (1). Bij de eerste
patiënten met chronische hepatitis C werd een daling van het
ALAT gezien en bij sommigen later zelfs genezing (2).
Ribavirine is een guanosine analoog met brede activiteit tegen
DNA en RNA virussen. Ribavirine heeft een bescheiden en tij
delijk effect op HCV replicatie in vivo. In de kliniek is het van
groot belang omdat het de kans op relapse tijdens antivirale
therapie verlaagt, zowel bij peginterferon / ribavirine als bij
toevoeging van boceprevir / telaprevir (35).
Het onderliggend mechanisme dat ten grondslag ligt aan
het therapeutisch belang van ribavirine is onbekend. Wel is
gebleken dat een afbraakproduct van ribavirine, ribavirine 5’
triphosphaat (RTP), door virale polymerasen gebruikt wordt
als substraat. Op deze wijze zou ribavirine RNA verlenging
remmen. Ten tweede zou ribavirine als immunomodulator
werken door de productie van Th1cytokines te stimuleren en
aldus Th2 cytokine productie te onderdrukken. Tenslotte zou
ribavirine een mutageen effect hebben; ribavirine induceert
‘error catastrofe’ wat leidt tot vorming van mutanten van het
virus die minder levensvatbaar zijn (6).
Proteaseremmers: de eerste direct acting antiviralsBoceprevir en telaprevir grijpen direct in op de replicatie van
het virus en heten daarom direct acting antivirals (DAA’s)
(Figuur 2). Boceprevir en telaprevir zijn non structrural (NS)
protein 3/4A protease inhibitors. De protease die ze remmen
heeft als functie het eiwit na replicatie te knippen. Boceprevir
en telaprevir remmen de proteolytische activiteit en voorkó
men daarmee formatie van nieuwe replisomen. In vitro en
in vivo laten proteasremmers een snelle en directe daling van
het HCVRNA zien (7). De eerste daling in HCVRNA vindt
binnen 48 uur na inname plaats (8). Monotherapie met deze
proteaseremmers leidt tot selectie van mutante soorten en
aldus tot breakthrough en / of relapse. In combinatie met pe
ginterferonalfa2a/b en ribavirine is de kans op breakthrough
Literatuur:1. Bachmeyer C, Farge D, Guckman E et al. Raynaud’s phenomenon
and digital necrosis induced by interferonalpha. Br j Dermatol
1996;135:4813
2. HuseinElAhmed H, CallejasRubio JL, Ortega Del Olmo R et al.
Severe Raynuad syndrome induced by adjuvant interferon alfa in
metastatic melanoma. Curr Oncol 2010;17:1223
3. Kruit WHJ, Eggermont AMM, Stoter G. Interferonα induced Ray
naud’s syndrome. Ann Oncol 2000;11(11):15012
4. Creutzig A, Caspary L, freund M. the raynaud phenomenon and
interferon therapy. Ann Intern Med 1996;125:423
5. Schapira D, Nahir AM, Hadad N. Interferoninducede Rayuad’s
syndrome. Semin Arthritis Rheum 2002;32(3):15762
6. Iorio R, Spagnuolo MI, Sepe A et al. Severe Raynaud’s phenomenon
with chronic hepatitis C disease with interferon. Pediatr Infect Dis
2003;22(2):1957
7. Dziadio M, Denton CP, Smith R. Losartan therapy for Raynaud’s
phenomenon and scleroderma: Clinical and biochemical findings.
Arthritis Rheum 1999;42(12):2646
FOTO
: DIG
IDAA
N
Figuur 1: Intracellulaire productie en cascade van signalen van
interferon. Leonidas et al. Mechanisms of typeI and typeIIinterferon
mediated signalling. Nature Reviews Immunology 5, 375386
(May 2005).
Voo
r m
eer
pro
duc
tinf
orm
atie
zie
eld
ers
in d
it b
lad
. P
EG11
1101
4
“ NIEUW: het gemak van de Pegasys voorgevulde pen”
• Patiëntvriendelijk
• Eenvoudig in gebruik
• Veilige toediening
• Juiste dosering
D E S TA B I E L E FA C TO R
2105152_A4 adv pen.indd 1 22-11-11 16:11
17
bij deze middelen bij niet eerder behandelde genotype 1
patiënten bij een volledige kuur slechts enkele procenten (9).
Toevoeging van een van de twee proteaseremmers bewerkstel
ligt zodoende een sterk verhoogde slagingskans van antivirale
therapie.
Terug naar de praktijk. Het behandelschema van boceprevir
en telaprevir verschilt; na een leadin met peginterferon /
ribavirine wordt boceprevir toegevoegd, terwijl telaprevir niet
na leadin, maar slechts de eerste 12 weken samen met pegin
terferon / ribavirine als triple therapie wordt voorgeschreven.
Ondanks het feit dat het werkingsmechanisme overeenkomt,
zijn de behandelschema’s verschillend en dat is een direct ge
volg van het feit dat de registratiestudies in opzet verschillen.
Omdat verschillende DAA’s zeer sterk antiviraal werken, is er
momenteel veel aandacht voor de mogelijkheid van het beha
len van SVR met slechts DAA’s (een interferonfree regimen).
Zeer recent is een studie gepubliceerd in The New England
Journal of Medicine welke laat zien dat het behalen van SVR
mogelijk is met antivirale therapie bestaande uit vier DAA’s
zonder gebruik van interferon danwel ribavirine (10). DAA’s
zijn veelbelovend, maar tot op heden in de klinische praktijk
alleen aan de orde in de vorm van boceprevir / telaprevir toe
gevoegd aan de bestaande therapie.
ConclusieDe nieuwe behandeling voor chronische hepatitis C genotype
1, peginterferon / ribavirine met boceprevir / telaprevir, leidt
Referenties
1. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie A,
Peters M, Waggoner JG, et al. Treatment of chronic nonA,nonB
hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary
report. N Engl J Med 1986;315:15751578.
2. Lau DT, Kleiner DE, Ghany MG, Park y, Schmid P, Hoofnagle JH.
10year followup after interferonalpha therapy for chronic hepati
tis C. Hepatology 1998;28:11211127.
3. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Fou
cher J, Bourliere M, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients
with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa2a plus
ribavirin. Gastroenterology 2006;131:10401048.
4. Kwo Py, Lawitz EJ, McCone J, Schiff ER, Vierling JM, Pound D,
Davis MN, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor,
in combination with peginterferon alfa2b and ribavirin in treatment
naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT1):
an openlabel, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet
2010;376:705716.
5. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T,
Bronowicki JP, et al. Telaprevir and peginterferon with or without
ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839
1850.
6. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G,
Lonjon I, Castera L, et al. Antiviral action of ribavirin in chronic
hepatitis C. Gastroenterology 2004;126:703714.
7. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van Vliet A, van
de Wetering de Rooij J, McNair L, et al. Rapid decline of viral RNA
in hepatitis C patients treated with VX950: a phase Ib, placebo
controlled, randomized study. Gastroenterology 2006;131:997
1002.
8. Malcolm BA, Liu R, Lahser F, Agrawal S, Belanger B, Butkiewicz
N, Chase R, et al. SCH 503034, a mechanismbased inhibitor of
hepatitis C virus NS3 protease, suppresses polyprotein maturation
and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicon
cells. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:10131020.
9. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sul
kowski MS, Jacobson IM, et al. Boceprevir for untreated chronic
HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:11951206.
10. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib
R, Reindollar R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for
hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216224.
Vervolg van pagina 15.
tot een enorme toename in kans op SVR. De verklaring voor
de enorme toename van eradicatie van het hepatitis C virus is
de combinatie van direct antivirale activiteit bij immunomo
dulatoire werking van peginterferon en ribavirine.
D.M. Hotho, R.J. de Knegt
Afdeling Maag, Darm en Leverziekten, Erasmus MC,
Rotterdam
Figuur 2: Replicatie van het hepatitis C virus. Murray etal. Hepatitis C:
An unsuspected drug target. Nature 465, 42–44 (06 May 2010).
18 LEVER NR 2 mEi 2012 19
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN
Pilotstudie machinepreservatie humane donorlevers van start in de Groningse regio
SANNA OP DEN DRIES
ONDERZOEKER HPB CHIRURGIE UMCG
ERNST BUITER
TRANSPLANTATIE COöRDINATOR UMCG
UMCG april 2012 Levertransplantatie is een succesvolle behandeling voor patiënten met eindstadium leverfalen. Echter, de groeiende discrepantie tussen vraag en aanbod van geschikte donorlevers is een belangrijke oorzaak van sterfte op de wachtlijst en daarbuiten. Acceptatie dan wel afwijzing van een potentiële donorlever wordt naast de voorgeschiedenis gebaseerd op parameters van schade en functie in de laatste levensfase van de donor, alsmede het kritische oog van de uitnemende chirurg. De levers die buiten de selectiecriteria vallen, worden afgekeurd en niet gebruikt voor transplantatie. Tot voor kort ontbrak het ons aan mogelijkheden om de levers tijdens of na uitname objectief te kunnen beoordelen. Nieuwe technieken maken het naar verwachting binnenkort mogelijk om een donorlever exvivo optimaal te kunnen beoordelen en misschien zelfs in functie te verbeteren.
Gezien de schaarste aan leverdonoren is men genood
zaakt in toenemende mate levers te accepteren van
zogenaamde “extended criteria donors” (ECD)
(>30% steatose, leeftijd >60 jaar, nonheart beating [NHB]
donatie). Een deel van deze groep levers blijkt vanwege een
te hoog risico op transplantaatfalen helaas regelmatig niet
gebruikt te kunnen worden voor transplantatie. De stan
daard koude statische preservatiemethode (0 – 4 °C) blijkt
een suboptimale techniek voor de preservatie van dit type
donororganen. De combinatie van warme ischemie (NHB) en
koude preservatie leidt in ECD levers tot een hogere inciden
tie van galwegepitheelschade, met als belangrijkste complica
tie het ontstaan van de therapieresistente nonanastomotische
galwegstricturen (NAS).
Een alternatief voor de koude statische preservatie van deze
ECD levers is machinepreservatie. Machinepreservatie biedt
de mogelijkheid om de lever te perfunderen met een preser
vatievloeistof en daarbij te koelen of te verwarmen (hypo
therme of normotherme machinepreservatie).
Normotherme, geoxigeneerde machinepreservatie biedt
het voordeel dat de donorlever metabool actief is en dat de
vitaliteit beoordeeld kan worden door het meten van scha
demarkers en functionele parameters in de perfusievloeistof,
het zuurstofverbruik van de lever, de galproductie en de
samenstelling van de gal. Ook biedt het de mogelijkheid om
het orgaan te optimaliseren en te conditioneren voorafgaand
aan de transplantatie door toevoeging van de juiste metabo
lieten en beschermende stoffen aan de perfusievloeistof. Door
het gebruik van normotherme machinepreservatie zullen
naar verwachting meer levers gebruikt kunnen worden voor
orgaantransplantatie en kan mogelijk ook de incidentie van
specifieke, ischemiegerelateerde oorzaken van transplan
taatfalen na transplantatie (b.v. postischemische galwegstric
turen) worden verminderd.
Vanuit het Universitair Medisch Centrum Groningen wordt
sinds 2002 onderzoek naar machinepreservatie van de lever
verricht. Als spinoff van dit onderzoek is in 2005 het bedrijf
Organ Assist ontstaan, opgezet door onderzoekers verbon
den aan het UMCG. De ontwikkelingen aan verschillende
preservatiemachines hebben recent geleid tot de productie van
de Liver Assist®, een preservatiemachine die is opgebouwd uit
onderdelen met een officieel CE keurmerk. De Liver Assist®
is een drukgecontroleerd systeem met een continue portale
perfusie en een pulsatiele, arteriële perfusie. Middels een inge
bouwde warmtewisselaar en een oxygenator kan de tempera
tuur en de zuurstofspanning van de perfusievloeistof worden
gereguleerd. Voor het perfusiecircuit en de orgaankamer
wordt gebruik gemaakt van steriele disposables.
Verschillende experimentele studies hebben recent interes
sante data opgeleverd met betrekking tot machinepreservatie
van levers op verschillende temperaturen, variërend tussen 4
en 37 graden Celsius. Er is tot op heden één klinische studie
uitgevoerd waarbij hypotherme machinepreservatie werd ver
geleken met statische koude preservatie, gevolgd door trans
plantatie. Dit leidde tot verbetering van een aantal parameters
en ziekenhuisopnameduur, maar geen significante verschillen
in belangrijke parameters zoals primaire nonfunctie van het
orgaan, vertraagde transplantaatfunctie, patiënt en transplan
taatoverleving en vasculaire en galwegcomplicaties [Guarrera
JV, et al. Am J Transplant 2010; 10:372381]. In een recente
studie van Tolboom H, et al. J Sur Res 2011, epub ahead of
print, ondergingen rattenlevers 60 minuten warme ischemie
gevolgd door statische koude preservatie of machinepreser
vatie bij een temperatuur van 20, 30, of 37 graden Celsius,
waarna de levers werden getransplanteerd. Een bijzondere
bevinding van deze studie was de galproductie van de levers
posttransplantatie, wellicht de belangrijkste indicator van
normale leverfunctie, die verbeterde naarmate de levers
bij een hogere temperatuur waren geperfuseerd. De beste
galproductie werd gevonden bij de levers gepreserveerd met
machinepreservatie op 37 graden Celsius. Na diverse succes
volle studies waarin varkenslevers normotherme machinepre
servatie ondergingen, lijkt de tijd rijp om de overstap te gaan
maken naar humane levers.
Daartoe is er met toestemming van de NTS en de Medisch
Ethische Commissie van het UMCG een pilotstudie gestart
waarin de werkzaamheid en de bruikbaarheid van normo
therme, geoxygeneerde machinepreservatie van menselijke
donorlevers getest zal worden. Het protocol is besproken met
de betrokken chirurgen en de donorintensivisten en trans
plantatiecoördinatoren in de Groningse regio.
In deze pilotstudie ondergaan twaalf humane donorlevers
normotherme machinepreservatie met behulp van de Liver
Assist®. De levers die worden gebruikt, zijn afgekeurd voor
transplantatie. Binnen het kader van de Wet op Orgaandona
tie (WOD) en de Wet op Lijkbezorging (WLB) kunnen onder
bepaalde voorwaarden menselijke levers gebruikt worden voor
transplantatiegericht wetenschappelijk onderzoek. Hierbij zijn
twee scenario’s denkbaar:
Wanneer de donorchirurg een van tevoren voor transplantatie
geschikt geachte lever tijdens de donorprocedure uitneemt en
vervolgens toch moet afkeuren voor transplantatie (bijvoor
beeld i.v.m. ernstige steatose, een te lange periode van warme
ischemie, onvoldoende perfusie of te veel stuwing na een NHB
procedure), mag een orgaan gebruikt worden voor transplan
tatiegericht onderzoek tenzij hiertegen bezwaar is aangetekend
in het donorregister. Van de mensen die positief staan gere
gistreerd in het donorregister heeft ongeveer 3% aangegeven
geen toestemming te geven voor wetenschappelijk onderzoek
indien het orgaan niet geschikt is voor transplantatie. Wan
neer een persoon niet geregistreerd staat in het donorregister
dient samen met de toestemming voor orgaandonatie van de
Figuur 3. Detailopname van een varkenslever tijdens machinepreser
vatie met geoxigeneerd bloed.
Witte pijl, canule in de vena portae; rode pijl, canule in de aorta;
blauwe pijl, canule in de galweg.
Figuur 2. De Liver Assist in bedrijf, gezien vanaf de achterzijde met de
twee oxygenatoren
Figuur 1. De Liver Assist leverpreservatiemachine
Lees verder op pagina 21.
21
nabestaanden gevraagd te worden of er bezwaar bestaat tegen
onderzoek.
In het tweede geval – een lever blijkt in aanloop al niet ge
schikt voor transplantatie geldt niet de WOD, maar de WLB.
De nabestaanden zullen, na voorlichting door de behandelend
intensive care arts en/of transplantatiecoördinator, expliciet
toestemming moeten geven voor het uitnemen van de lever
t.b.v. wetenschappelijk onderzoek (in dit geval: machinepre
servatie). Dit kan bijvoorbeeld als er wel een orgaandonatie
procedure wordt opgestart voor uitname van alleen de nieren.
De afgekeurde humane levers zullen volgens standaard MOD
procedure worden uitgenomen en op de gebruikelijke manier
(statische koude preservatie) naar het UMCG worden getrans
porteerd. De levers worden 6 uur op de Liver Assist® normo
therm, geoxygeneerd geperfuseerd en gedurende deze periode
worden samples van het perfusaat genomen, de galproductie
bijgehouden en biopten van lever en galwegen verkregen.
Deze pilotstudie zal naar verwachting een belangrijke bijdrage
leveren aan onze kennis op het gebied van orgaanpreservatie.
Machinepreservatie is bijzonder relevant voor de preservatie
van suboptimale levers, vanwege de verhoogde gevoeligheid
voor ischemie geinduceerde schade, in het bijzonder aan het
galwegepitheel. Normotherme, geoxygeneerde machinepre
servatie is mogelijk in staat een fysiologische omgeving na te
bootsen waarin een lever metabool actief is en objectief te be
oordelen op de functie. Hopelijk zal dit een methode blijken
die kan bijdragen aan het kwantitatief en kwalitatief vergroten
van het leveraanbod.
Voor meer informatie kunt u contact opnemen met:
Sanna op den Dries, onderzoeker HPB chirurgie UMCG (s.op.
Ernst Buiter, transplantatiecoördinator UMCG (e.buiter@
umcg.nl)
Het begeleidende team bestaat uit:
Prof. dr. Robert Porte, Prof. dr. Ton Lisman, Prof. dr. Gerhard
Rakhorst, Dr. ir. Arjan van der Plaats, Dr. Henri Leuvenink,
Drs. Marieke de Boer, Sanna op den Dries, Negin Karimian,
Martin Kuizinga en Ernst Buiter.
Vervolg van pagina 19.
Recent hebben vier onafhankelijke genoombrede associatie studies diverse single nucleotide polymorphisms (SNPs) geïdentificeerd nabij het IL28B gen op chromosoom 19, welke sterk zijn geassocieerd met zowel interferon geïnduceerde als spontane klaring van hepatitis C virus (HCV) infecties (14). Deze studies gaven het startsein voor een stormloop aan wetenschappelijk onderzoek naar de rol van genetische variaties rondom het IL28B gen in chronische virale hepatitis.
De IL28B SNPs rs12979860 en rs809917 lijken het
sterkst geassocieerd met het behalen van een
blijvende virologische respons, ofwel een sustained
virological response (SVR), op peginterferon en ribavirine
therapie. In de eerste en grootste studie met 1137 Ameri
kaanse chronische HCV genotype 1 geïnfecteerde patiënten
die werden behandeld met peginterferon en ribavirine, bleek
genotype C/C van IL28B SNP rs12979860 een ongeveer twee
keer zo hoge kans op SVR te geven dan genotype C/T of T/T
(1). Het IL28B genotype was zelfs de belangrijkste voorspeller
van SVR voorafgaand aan de behandeling zoals bleek uit een
opvolgende publicatie vanuit ditzelfde cohort, waarin tevens
de associatie met de virale kinetiek gedurende de therapie
werd aangetoond (5). Drie vergelijkbare studies met patiën
ten van Europese, Aziatische en Australische afkomst toon
den gelijke resultaten voor IL28B SNP rs809917; genotype
T/T gaf een duidelijk verhoogde kans op SVR in vergelijking
met genotype T/G of G/G (24).
Ondanks dat er een hoge mate van correlatie bestaat tussen
IL28B SNPs, laat een recente studie zien dat kennis van zowel
rs12979860 en rs809917 additionele waarde kan hebben bij
de voorspelling van SVR (6). Het IL28B genotype blijft een
belangrijke voorspeller van respons in moeilijker te genezen
chronisch HCV geïnfecteerde patiënten, zoals patiënten met
gevorderde leverschade, patiënten die ook geïnfecteerd zijn
met het humaan immunodeficiëntie virus of patiënten na
levertransplantatie (79). Overigens lijkt de associatie tussen
de virologische respons en het IL28B gen zich niet tot HCV
genotype 1 of HCV überhaupt te beperken. Diverse studies
rapporteren over een relatie van IL28B SNPs met de virolo
gische response op peginterferon en ribavirine in chronische
HCV genotype 2, 3 en 4 geïnfecteerde patiënten alsook met
peginterferon geïnduceerde HBeAg seroconversie in chroni
sche hepatitis B virus geïnfecteerde patiënten (1013).
Met de recente vergoeding van telaprevir en boceprevir is een
belangrijke verbetering van de behandeling van HCV genotype
1 geïnfecteerde patiënten gerealiseerd, gezien de aanzienlijk
IL28B genotypering nu mogelijk voor alle Nederlandse patiënten met chronische virale hepatitis
With them all the wayFrom viral suppression1 to reversal of disease progression2
Baraclude® supports your NA-naïve patients with chronic hepatitis B from the start, and all the way towards the long-term bene� t of reversal of disease progression.*3 Rapid and potent viral suppression4,5 brings early success that lasts long-term,**1,2 while minimal resistance†6 and favourable tolerability††1,2 provide con� dence for the years ahead. With Baraclude®, you can make the journey easier for you and your patients.
*96% of patients experienced histological improvement (de� ned as 2-point decrease in Knodell necroin� ammatory score from baseline with no worsening of Knodell � brosis score). 88% of patients experienced improvements in their Ishak Fibrosis Score (de� ned as >1-point decrease from baseline). Histology samples were obtained from 57 NA- naïve HBeAg-positive and –negative patients originally treated in Trials 022 and 027, who enrolled in the open-label rollover Trial 901 for long-term treatment (median 280 weeks). **94% of HBeAg-positive patients and 95% of HBeAg-negative patients achieved <300 copies/mL through Year 5 of Baraclude® treatment and Year 3 of Baraclude® re-treatment, respectively. The NA-naïve HBeAg-positive Baraclude® open-label rollover long-term treatment cohort consists of 146 Baraclude®-treated patients from Trial 022 who had a ≤35-day off-treatment gap between the last Baraclude® dose in study Trial 022 and the � rst Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satis� ed this de� nition regardless of treatment response achieved in Trial 022. The NA-naïve HBeAg-negative Baraclude® open-label rollover long-term re-treatment cohort consists of 99 Baraclude®-treated patients from Trial 027 who had a treatment gap 60 days between the last Baraclude® dose in study Trial 027 and the � rst Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satis� ed this de� nition regardless of treatment response achieved in Trial 027. Patients from Trials 022 and 027 received Baraclude® 0.5 mg daily. Patients enrolling in the open-label rollover cohort Trial 901 for long-term ef� cacy analysis initially received a combination of Baraclude® 1 mg and lamivudine 100 mg daily. Subsequently the protocol was amended for
patients to receive monotherapy with Baraclude® 1 mg daily. †1.2% genotypic resistance in NA-naïve patients up to Year 6. Calculated as the cumulative probability through 288 weeks. All patients with detectable HBV DNA (300 copies/mL) at Week 48, 96, 144, 192, 240, 288 or end of treatment were monitored for resistance. The Baraclude®-treated NA-naïve resistance cohort consisted of 663, 278, 149, 120, 108 and 99 patients at Week 48, 96, 144, 192, 240 and 288 respectively, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients) and 027 (HBeAg-negative patients) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. Different dosing regimen after 96 weeks; for more information please refer to Tenney DJ, et al. 2009. ††Refer to the Baraclude® Summary of Product Characteristics for further details on dosing, adverse events, special warnings and precautions. References: 1. Chang T-T, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422-430. 2. Chang T-T, Liaw Y-F, Wu S-S, et al. Long-term entecavir therapy results in reversal of � brosis/cirrhosis and continued histologic improvement in chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2010;52:886-893. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-242. 4. Lok AS-F, McMahon BJ. AASLD practice guidelines, chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3). 5. Buster EH, van Erpecum KJ, Schalm SW, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection - Dutch national guidelines. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):292-306. Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its af� liates. ©2010 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.
Voor productinformatie zie elders in deze uitgave.
A � rst-line choice with long-term bene� ts 3-5
NLB
C-K0
005
01/
11
686H
Q11P
M00
1
NLBC_K0007_210mx297mm_v1.indd 1 9/6/11 2:25 PM
Lees verder op pagina 22.
22 LEVER NR 2 mEi 2012 23
hogere SVR percentages die worden behaald door toevoeging
van één van deze protease remmers aan peginterferon en
ribavirine (1418). Hoewel verdere publicatie nog afgewacht
moeten worden, lijkt het IL28B genotype nog altijd van belang
voor de kans op genezing bij deze nieuwe behandelschema’s
met triple therapie (1921).
Gezien de accumulatie van inzichten betreffende de rol van
variaties rondom het IL28B gen in patiënten met chronische
virale hepatitis, heeft het laboratorium van de afdeling Maag
Darm en Leverziekten in het Erasmus MC de assays van twee
IL28B SNPs opgezet; namelijk rs12979860 en rs809917. Vanaf
heden is het zodoende mogelijk om het IL28B genotype van
uw patiënten in ons laboratorium te laten bepalen.
Adriaan J.P. van der Meer, Anneke J. van Vuuren, Robert J. de
Knegt
Erasmus Medisch Centrum, afdeling Maag Darm en Lever
ziekten
Referenties1. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ,
Heinzen EL, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C
treatmentinduced viral clearance. Nature 2009;461:399401.
2. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J, Mueller T,
Bochud M, et al. Genetic variation in IL28B is associated with
chronic hepatitis C and treatment failure: a genomewide as
sociation study. Gastroenterology 2010;138:13381345, 1345
e13311337.
3. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate
ML, Bassendine M, et al. IL28B is associated with response to
chronic hepatitis C interferonalpha and ribavirin therapy. Nat
Genet 2009;41:11001104.
4. Tanaka y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Saka
moto N, Nakagawa M, et al. Genomewide association of IL28B
with response to pegylated interferonalpha and ribavirin therapy
for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41:11051109.
5. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna
KV, Urban T, et al. Interleukin28B polymorphism improves viral
kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained
virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroentero
logy 2010;139:120129 e118.
6. Fischer J, Bohm S, Scholz M, Muller T, Witt H, George J, Sarrazin
C, et al. Combined effects of different IL28B gene variants on
the outcome of dual combination therapy in chronic HCV type 1
infection. Hepatology 2012.
7. Charlton MR, Thompson A, Veldt BJ, Watt K, Tillmann H, Pote
rucha JJ, Heimbach JK, et al. Interleukin28B polymorphisms are
associated with histological recurrence and treatment response
following liver transplantation in patients with hepatitis C virus
infection. Hepatology 2011;53:317324.
8. O’Brien TR, Everhart JE, Morgan TR, Lok AS, Chung RT, Shao
y, Shiffman ML, et al. An IL28B genotypebased clinical pre
diction model for treatment of chronic hepatitis C. PLoS One
2011;6:e20904.
9. Rallon NI, Soriano V, Naggie S, Restrepo C, Goldstein D, Vispo
E, McHutchison J, et al. IL28B gene polymorphisms and viral
kinetics in HIV/hepatitis C viruscoinfected patients treated with
pegylated interferon and ribavirin. AIDS 2011;25:10251033.
10. De Nicola S, Aghemo A, Rumi MG, Galmozzi E, Valenti L, Sof
fredini R, De Francesco R, et al. Interleukin 28B polymorphism
predicts pegylated interferon plus ribavirin treatment outcome in
chronic hepatitis C genotype 4. Hepatology 2012;55:336342.
11. Mangia A, Thompson AJ, Santoro R, Piazzolla V, Tillmann HL,
Patel K, Shianna KV, et al. An IL28B polymorphism determines
treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 patients
who do not achieve a rapid virologic response. Gastroenterology
2010;139:821827, 827 e821.
12. Sarrazin C, Susser S, Doehring A, Lange CM, Muller T, Schlecker
C, Herrmann E, et al. Importance of IL28B gene polymorphisms
in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J Hepatol
2011;54:415421.
13. Sonneveld MJ, Wong VW, Woltman AM, Wong GL, Cakaloglu y,
Zeuzem S, Buster EH, et al. Polymorphisms near IL28B and se
rologic response to peginterferon in HBeAgpositive patients with
chronic hepatitis B. Gastroenterology 2012;142:513520 e511.
14. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem
S, Poordad F, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV
genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:12071217.
15. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM,
Reddy KR, Bzowej NH, Marcellin P, et al. Telaprevir for previ
ously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med
2011;364:24052416.
16. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sul
kowski MS, Jacobson IM, et al. Boceprevir for untreated chronic
HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:11951206.
17. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS,
Everson GT, Fried MW, et al. Responseguided telaprevir com
bination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med
2011;365:10141024.
18. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S,
Focaccia R, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N
Engl J Med 2011;364:24172428.
19. Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, Kawamura y, yatsuji H, Sezaki
H, Suzuki y, et al. Amino Acid Substitution in HCV Core Region
and Genetic Variation near the IL28B Gene Affect Viral Dynamics
during Telaprevir, Peginterferon and Ribavirin Treatment. Interviro
logy 2011.
20. Jacobson I, Catlett I, Marcellin P, Bzowej NH, Muir A, Adda N,
Bengtsson L, et al. Telaprevir substantially improved svr rates
across all IL28B genotypes in the advance trial. J Hepatol
2011;54:S542S543.
21. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, Jacobson I,
Sulkowski M, Poynard T, et al. IL28b polymorphism predicts viro
logic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with
boceprevir (BOC) combination therapy. J Hepatol 2011;54:S6.
Artikelen van eigen bodem
Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary
biliary cirrhosis: A systematic review.
Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY.
J Hepatol. 2012 Jan 13. PMID: 22245904
The reported incidence and prevalence of primary sclerosing
cholangitis (PSC) and primary biliary cirrhosis (PBC) show
quite some variation, depending on the applied search stra
tegy, the population under study, and the scrutiny of casefin
ding and ascertainment. In this systematic review, the authors
show that incidence and prevalence rates for PSC range from
0 to 1.3 per 100,000 inhabitants/year and 0–16.2 per 100,000
inhabitants, respectively. PBC incidence rates range from 0.33
to 5.8 per 100,000 inhabitants/year and prevalence rates range
from 1.91 to 40.2 per 100,000 inhabitants; prevalence rates
are increasing in time.
Specific immunization strategies against oxidized LDL: A
novel way to reduce non-alcoholic steatohepa titis in mice.
Bieghs V, van Gorp PJ, Walenbergh S, Gijbels MJ, Verheyen F,
Buurman WA, Briles DE, Hofker MH, Binder CJ,
Shiri-Sverdlov R.
Hepatology. 2012 Feb 15. PMID: 22334337
In the current manuscript, we show for the first time that anti
bodies to oxidized LDL play an important role in NASH. Ldlr
/ mice were immunized with heatinactivated pneumococci,
which were shown to induce the production of antioxLDL
IgM antibodies, due to molecular mimicry with oxLDL. As
expected, immunized mice showed reduced hepatic inflam
mation compared to nonimmunized mice, indicating the
induction of a protective immune response after immuniza
tion with pneumococci. These data point towards oxLDL as
a trigger for hepatic inflammation. Since therapy options for
NASH are very poor, the obtained results provide a new basis
for the prevention and treatment of patients with NASH.
Internalization of modified lipids by CD36 and SR-A leads to
disturbed lysosomal function and hepatic inflammation.
Bieghs V, Verheyen F, van Gorp PJ, Hendrikx T, Wouters K,
Lütjohann D, Gijbels MJ, Rensen S, Buurman WA, Greve JW,
Febbraio M, Binder CJ, Hofker MH, Shiri-Sverdlov R.
PLoS One. 2012;7(3):e34378. PMID: 22470565
In the current manuscript, we show for the first time that the
uptake of modified lipids by the scavenger receptors CD36
and SRA in vivo leads to lysosomal cholesterol storage in
KCs. By specifically inactivating one of the two predominant
scavenger receptors on macrophages of hyperlipidemic mice,
we established that the contribution of each one of these two
receptors to hepatic inflammation is similar. Internalization of
lipids by these receptors leads to lysosomal cholesterol storage
in KCs and increased inflammation. These data provide a new
basis for prevention and treatment of NASH.
Bile acid sequestrants: more than simple resins.
Out C, Groen AK, Brufau G.
Curr Opin Lipidol. 2012 Feb;23(1):43-55.
PMID: 22186660
Galzoutbinders worden al geruime tijd gebruikt in de be
handeling van hypercholesterolemie. Door het binden van
galzouten in de darm wordt hun reabsorptie verhinderd. De
lever reageert hierop door meer cholesterol om te zetten in
nieuwe galzouten, met als gevolg een verlaging van cholesterol
in plasma.
Gedurende de laatste 10 jaar zijn er nieuwe functies van gal
zouten aan het licht gekomen, ze kunnen fungeren als belang
rijke signaalmoleculen in verschillende metabole processen.
In deze review wordt besproken wat de positieve en negatieve
effecten kunnen zijn van galzoutbinders.
Zo is onlangs een galzoutbinder geregistreerd als aanvullende
therapie bij diabetes mellitus type 2 wegens positieve effecten
op de bloedsuikerspiegel. Eveneens zou er een gunstig effect
op het energieverbruik kunnen optreden. Tenslotte komen
de huidige inzichten aan bod met betrekking tot de mogelijke
werkingsmechanismen achter deze effecten.
Virological response to entecavir is associated with a better
clinical outcome in chronic hepati-tis B patients with
cirrhosis
Zoutendijk R, Reijnders JG, Zoulim F, Brown A, Mutimer D,
Deterding K, Hofmann WP, Petersen J, Fasano M, Buti M, Berg
T, Hansen BE, Sonneveld MJ, Wedemeyer H, Janssen HL; for the
VIRGIL Surveillance Study Group.
Gut. 2012 Apr 5. PMID: 22490523
Langdurige entecavir (ETV) behandeling bij patiënten met
van eigen bodem
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEM In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan NVH leden
zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatolo
gie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impactfactor van het journal ≥ 4.
Saskia van Mil
Lees verder op pagina 24.
Vervolg van pagina 21.
24 LEVER NR 2 mEi 2012
chronische HBV resulteert in een groot deel van deze pa
tiënten in een virologische respons en verbetering van de
histologie. In deze studie is gekeken naar het optreden van
klinische progressie van de leverziekte (HCC, decompensatie
of overlijden) bij patiënten behandeld met ETV. Het behalen
van een virologische respons (HBV DNA <80 IU/ml) bleek
geassocieerd met een significant lagere kans op klinische pro
gressie in patiënten met cirrose. Ook na correctie voor andere
factoren hield deze associatie stand. Een hogere afkapwaarde
van 2000 IU/ml was niet geassocieerd met een lagere kans op
ziekte progressie.
Mycophenolic acid augments interferon-stimulated gene
expression and inhibits hepatitis C virus infection in vitro
and in vivo.
Pan Q, de Ruiter PE, Metselaar HJ, Kwekkeboom J, de Jonge J,
Tilanus HW, Janssen HL, van der Laan LJ.
Hepatology. 2011 Dec 27. doi: 10.1002/hep.25562.
PMID: 22213147
Mycophenolzuur (MPA) is een zeer potent immuun suppres
sive medicijn dat wordt toegepast in lever en niertransplan
tatiepatiënten. Tevens heeft MPA een sterk antiviraal effect op
een breed spectrum van virussen. Eerder onderzoek van onze
groep heeft aangetoond dat ook replicatie van het hepatitis C
virus (HCV) sterk werd geremd door MPA en de werking van
interferonα (IFNα) kan versterken. Nu hebben we kun
nen aantonen dat de antivirale werking van MPA deels wordt
veroorzaakt door de opregulatie van specifieke interferon
geïnduceerde genen, zoals IRF1, en grotendeels onafhankelijk
is van de remming van IMPDH. Deze bevinding geeft een
verklaring voor de synergie van MPA met IFNα.
A dynamic perspective of RNAi library development.
Pan Q, van der Laan LJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP.
Trends Biotechnol. 2012 Apr;30(4):206-15. Epub 2012 Feb 1.
PMID: 22305928
Het uitschakelen van genen met behulp van op RNA interfe
rentie (RNAi) gebaseerde technologie heeft het begrip van de
biologie van HCV aanzienlijk vergroot. De ontwikkeling van
RNAibanken waarmee door het gehele genoom genen kun
nen worden uitgeschakeld heeft geresulteerd in de ontdekking
van nieuwe genen die betrokken zijn bij verschillende biolo
gische functies en de ontdekking van nieuwe therapeutische
doelwitten voor een groot aantal aandoeningen. Sommige
commercieel verkrijgbare lentivirale RNAi banken geven ech
ter een zodanige overexpressie van zogenaamde small hairpin
RNA, dat het cellulaire systeem dat verantwoordelijk is voor
de productie van microRNA verzadigd raakte.
Subsidies van eigen bodem
Grant: Falk Research Grant
Toegekend aan: Kerem Sebib Korkmaz, Bart van Hoek en
Hein Verspaget
Afdeling: Maag, Darm, Leverziekten, Leids Universitair Me
disch Centrum, Leiden.
Titel: Biliary strictures in primary sclerosing cholangitis and
after liver transplantation. Incidence, risk factors, treatment,
outcome and prevention.
Abstract: Deze studie beoogt de incidentie en de risicofactoren
en pathogenese voor het ontstaan van galwegstricturen na
levertransplantatie en bij primaire scleroserende cholangitis
(PSC) in kaart te brengen, en de uitkomst met en zonder
behandeling en preventie te bestuderen. Hierbij wordt in
eerste instantie gebruik gemaakt van klinische data en biobank
van de afdeling MDL van het LUMC. We verwachten hiermee
aanknopingspunten te vinden voor verbeterde preventie en
behandeling van deze stricturen.
Grant: Fonds Nuts-Ohra Grant
Toegekend aan: Bart van Hoek en Hein Verspaget
Afdeling: Maag, Darm en Leverziekten, Leids Universitair
Medisch Centrum, Leiden.
Titel: Arteriële perfusie met tPA bij donatie om de incidentie
van galwegstricturen en ischemiereperfusieschade na ortho
tope levertransplantatie te reduceren
Abstract: Het betreft een multicenter gerandomiseerde
gecontroleerde dubbelblinde prospectieve observationele
studie met interventie. Het project zal plaatsvinden gecoör
dineerd vanuit het Leidse Levertransplantatie Centrum in
de drie Nederlandse levertransplantatie centra (Groningen,
Leiden en Rotterdam) tezamen met andere donorcentra, zoals
overeengekomen in het Landelijk Overleg Levertransplantatie
(LOL). De interventie zal bestaan uit het toevoegen van tissue
plasminogeen activator (tPA) of placebo aan de UW vloeistof
bij het onder 200 mmHg druk spoelen van de organen via de
donoraorta. Primaire uitkomstmaat is het aantal patiënten
met nonanastomotische galwegstricturen (NAS) in beide
groepen. Secundaire uitkomstmaten zijn: Transplantaatover
leving (graftsurvival), patient overleving, aantal gevallen van
graftfailure door NAS, aantal ERCP’s/PTC’s/operaties voor
behandeling van galwegstricturen in het eerste postoperatieve
jaar, aantal ziekenhuisopnamedagen in eerste jaar, aantal IC
opnamedagen in eerste jaar, Adverse events (AEs) en Serious
Adverse Events (SAEs), transaminasenpiek ASAT/ALAT post
operatief, perioperatief bloedverlies, serum tPA en metabo
lieten spiegels in de leverrecipient, inncidentie van primaire
nonfunctie en dysfunctie en van arteria hepatica trombose
en van infecties, incidentie van retransplantaties overall en
voor voor NAS. Gestratificeerd wordt voor heartbeating en
nonheart beating donatie en diverse potentiële confounders
worden meegenomen in de analyse.
Vervolg van pagina 23.
Voor de derde maal werden ook dit jaar weer de Young
Hepatologist Awards uitgereikt aan de eerste auteurs van het
beste klinische en basale artikel gepubliceerd in 2011. Deze
prijs bestaat uit een certificaat en een geldbedrag van € 500,-.
De prijs voor het beste klinische stuk ging naar Roeland
Zoutendijk (ErasmusMC) voor het artikel ‘Entecavir tre-
atment for chronic hepatitis B: Adaptation is not needed
for the majority of naïve patients with a partial virological
response’ in Hepatology (2011 May 11. PMID:21563196).
Roeland was helaas niet in staat om de prijs in ontvangst
te nemen vanwege een verblijf in het buitenland (zie foto),
maar zal in het september magazine een stukje schrijven
over zijn onderzoek.
De award voor het beste basale paper ging naar Manoe Jans-
sen (UMC St. Radboud) voor ‘Secondary, somatic mutations
might promote cyst formation in patients with autosomal
dominant polycystic liver disease’, gepubliceerd in Gas-
troenterology (2011 Aug 19. PMID:21856269). Hieronder
maakt u kennis met Manoe en vertelt zij over haar onder-
zoek. Wij willen Roeland en Manoe nogmaals van harte
feliciteren met hun award!
Manoe JanssenTijdens mijn bachelor studie moleculaire levenswetenschap
pen in Nijmegen kwam ik er achter dat er eigenlijk nog
heel veel onbekend is over de processen die in ons lichaam
plaatsvinden. In de master fase kon ik tijdens mijn onder
zoeksstages voor het eerst zelf op zoek naar nieuwe stukjes
kennis. Het doen van onderzoek vond ik erg leuk dus voor
mij was de keuze om te gaan promoveren snel gemaakt. De
vraag was alleen nog wel wat dan het onderwerp zou worden.
Aan het einde van mijn studie kwam ik Joost Drenth tegen die
me enthousiast maakte voor het onderzoek naar polycysteuze
leverziekten. Het combineren van basaal onderzoek met een
humane ziekte sprak me erg aan en zodoende begon ik eind
2008 als promovendus aan de afdeling maag darm leverziekte
in het Radboud ziekenhuis.
Autosomaal dominante polycysteuze leverziekte (PCLD) is
een zeldzame erfelijke aandoening waarbij patiënten vocht ge
vulde holtes in de lever ontwikkelen. De lever neemt hierdoor
sterk in volume toe en ondanks dat de lever functie intact
blijft zorgt de druk op omliggende organen voor veel klachten.
Levercystes ontstaan door een abnormale ontwikkeling van
galweg epitheel cellen maar het mechanisme hierachter is nog
grotendeels onbekend. Wel zijn twee genen bekend, PRKCSH
en SEC63, die gemuteerd kunnen zijn in patiënten met PCLD.
Om het mechanisme achter levercystevorming beter te be
grijpen heb ik van patiënten met een heterozygote mutatie in
het PRKCSH gen een groot aantal cystes geanalyseerd. Hierbij
kon ik gebruik maken van het humane lever cyste weefsel dat
door leden van de onderzoeksgroep door de jaren heen was
verzameld. Door vervolgens met laser micro dissectie de cyste
epitheel cellen uit te snijden kon ik de genetische informatie in
de cyste epitheel cellen vergelijken met het omliggende weef
sel. Zo vonden we dat in bijna 80% van de cystes het wild type
PRKCSH allel niet meer aanwezig was terwijl in omringende
weefsels dit allel en het bijbehorende genproduct nog wel
aanwezig was. Met deze resultaten konden we laten zien dat
somatische mutaties en het verlies van het wildtype allel een
belangrijke rol spelen bij de cystevorming. Ook verschilden de
betrokken genetische regio’s tussen cystes binnen één patiënt
wat er op wijst dat de cystes onafhankelijk van elkaar ontstaan
zijn.
Het einde van mijn promotieonderzoek komt nu in zicht en ik
ben nog druk bezig met het vervolg op ons Gastroenterology
paper. Het is eindelijk gelukt om van een aantal cystes genoeg
DNA te verzamelen voor een genome wide array. Zo kunnen
we de somatische mutaties veel beter in beeld brengen en zien
we ook of verlies van het wildtype allel veroorzaakt wordt door
een grote of een kleine chromosomale afwijking én kunnen
we bepalen of het hier gaat om een deletie of een copy number
neutral verlies van informatie. Vóór eind juni hoop ik met
het antwoord op deze en andere vragen mijn proefschrift af te
ronden.
NVH young Hepatologist Awards 2012
Manoe Janssen – Basaal young Hepatologist 2012. Roeland Zoutendijk – Klinisch young Hepatologist 2012 (bij verstek).
25
27
proefschriften
LEVE
R
PR
OEf
SCH
RIf
T
Promotiedatum: 23 november 2011
Erasmus Universiteit Rotterdam
Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen
Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt
We staan aan de vooravond van een
nieuw tijdperk van antivirale behande
ling voor chronische hepatitis C. Na
ongeveer 2 decennia is de kans op een
blijvende virologische respons (SVR) ge
stegen van 20% met interferon alfa mo
notherapie tot 5080% met de huidige
standaard behandeling bestaande uit pe
ginterferon alfa en ribavirine. Vanaf dit
jaar zal de therapeutische cocktail voor
patiënten met genotype 1 uitgebreid
worden met een direct antiviraal middel
(DAA), telaprevir of boceprevir, en zal
het succespercentage van behandeling
nog verder toenemen. De behandel
opties en resultaten in patiënten die
eerder niet succesvol werden behandeld
zijn echter teleurstellend. Ook zal met
de toevoeging van een eerste generatie
DAA het aantal bijwerkingen tijdens
behandeling alleen maar toenemen.
Daarnaast kunnen deze DAA’s niet
zonder immunomodulerende therapie
gegeven worden gezien het optreden
van resistentie en virale breakthrough
bij monotherapie. In dit proefschrift
laten we zien dat er nog ruimte is om
het immunomodulerende gedeelte van
de antiHCV behandeling te verbeteren.
Continue subcutane toediening van
hoge dosis standaard interferon alfa in
combinatie met ribavirine kan leiden
tot een blijvende virologische repons in
eerdere peginterferon nonresponders.
Daarnaast zijn 3 nieuwe middelen met
verschillende werkingsmechanismen
geëvalueerd in fase I onderzoek. Endo
gene inductie van interferon alfa na toe
diening van een orale tolllike receptor
7 agonist (ANA 773) liet een significante
HCV RNA daling zien. Een nieuw mid
del (JTK652) dat mogelijk de entree
van HCV in de gastheercel zou kunnen
remmen op basis van in vitro studies
liet milde bijwerkingen zien in gezonde
vrijwilligers en patiënten, maar liet geen
HCV RNA daling zien in chronische
HCV patiënten. Behandeling met een 2e
generatie DAA (narlaprevir) gedurende
7 dagen liet een meer dan 4 log10 HCV
RNA daling zien in zowel naïeve pati
enten als eerdere nonresponders met
genotype 1. Aansluitende behandeling
Promotiedatum: 7 december 2011
Rijksuniversiteit Groningen
Promotor: Prof. dr. H.J. Verkade
Bilirubine is een molecuul met para
doxale eigenschappen. In relatief lage
concentraties is het een antioxidant,
maar in hoge concentraties is het zeer
toxisch voor onze lichaamscellen.
Vooral hersencellen zijn gevoelig voor
bilirubine, en bilirubineophoping in
ons lichaam kan leiden tot permanente
met peginterferon en ribavirine liet een
SVR zien van 81% in naïeve patiënten
en 38% in eerdere nonresponders.
De continue toename van kennis om
trent de HCV levenscyclus heeft ertoe
geleid dat er nu tientallen middelen in
ontwikkeling zijn met verschillende
werkingsmechanismen. De 2e generatie
DAA’s zullen minder bijwerkingen ken
nen en door combinatie van DAA’s zal
een interferonvrij tijdperk tot de moge
lijkheden behoren. Er liggen nog grote
uitdagingen voor ons, zoals de aanpak
van bijwerkingen en virale resistentie,
maar het therapeutische succes verhaal
van chronische hepatitis C krijgt dit
decennium een passend vervolg.
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT JILLING f. BERGMANN
‘Evolving drug therapies for chronic hepatitis C’
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT fRANS CUPERUS
‘Novel treatment strategies for unconjugated Hyperbilirubinemia’
schade in ons brein. Ongeconjugeerde
hyperbilirubinemie (de ophoping van
bilirubine in het bloed) komt vooral
voor bij mensen met de ziekte van
CriglerNajjar en bij sommige pasgebo
renen. De standaardbehandeling voor
ongeconjugeerde hyperbilirubinemie
bestaat uit fototherapie; de bestraling
van de huid met blauw licht. Fotothe
rapie is een relatief veilige en effectieve
behandeling, maar heeft toch een aantal
nadelen. Patiënten met de ziekte van
CriglerNajjar leiden aan een levenslan
ge (erfelijke) vorm van ongeconjugeerde
hyperbilirubinemie, en moeten daarom
tot 16 uur per dag met fototherapie
behandeld worden (e.g. onder een soort
zonnebank liggen). Ondanks deze zeer
belastende behandeling ontwikkelt tot
25 % van deze patiënten alsnog biliru
bine geïnduceerde hersenschade. Ook
bij hyperbilirubinemische neonaten
boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl
Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS
M
0113
VIC12
NL201
0J01
12
NU BESCHIKBAAR, VOLLEDIG VERGOED
WINST MET VICTRELIS*
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.
Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3
• Manageable bijwerkingenprofi el1,2
• Flexibiliteit1,2
*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.
VIC2010J Journal Adv 210x297.indd 1 13-04-12 12:04
Lees verder op pagina 29.
28 LEVER NR 2 mEi 2012 29
Verkorte productinformatie Baraclude®
Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met:• gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose
• gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties
van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh
(CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie.
• Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
• Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden.
• Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden.
• De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd.
• Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011.
Date of preparation: September 2011 686HQ11PM001 NLBC-A0038
Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2011 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.
NLBCA0038_v1.indd 1 5/4/12 11:10 AM
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef ), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
New®
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef ), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
New®
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (mo-lecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voor-gevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De op-timale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecom-penseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontste-king en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suï-cide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocyt-openie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraven-triculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmo-nale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART thera-pie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiën-ten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten
Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij zwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455.
Promotiedatum: 7 december 2011
Erasmus Universiteit Rotterdam
Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen
Co-promotor: Dr. P.A. Boonstra
Hepatitis C infecties: een wereldwijd probleemBesmetting met het hepatitis C virus
leidt bij 80% van de mensen tot een
chronische infectie van de lever. Slechts
een minderheid kan zonder medicijnen
van hepatitis C genezen doordat het vi
rus meestal succesvol het afweersysteem
ontwijkt. Hierdoor zijn ongeveer 170
miljoen patiënten wereldwijd chronisch
geïnfecteerd met hepatitis C. In Neder
komt, ondanks fototherapie, ook nog
altijd bilirubinegeïnduceerde hersen
schade voor. Om deze reden ontwik
kelden wij, in een diermodel, verschil
lende nieuwe behandelstrategieën voor
ongeconjugeerde hyperbilirubinemie.
Deze behandelingen bonden bilirubine
in de darm, waardoor de uitscheiding
ervan werd bevorderd. Behandeling met
het galzout ursodeoxycholaat of met het
laxans polyethyleen glycol was net zo
effectief als standaard fototherapie. De
combinatie van polyethyleen glycol en
fototherapie duidelijk effectiever dan
alleen fototherapie, en zorgde voor een
bilirubinedaling van 70% in het bloed.
Ten slotte toonden wij aan, wederom
in ons diermodel, dat behandeling met
albumine tijdens fototherapie de neer
slag van bilirubine in de hersenen kan
voorkomen. Dit betekent dat albumine
een waardevolle aanvullende therapie
kan zijn tijdens ernstige ongeconju
geerde hyperbilirubinemie. De door ons
ontwikkelde strategieën kunnen wellicht
de belasting van de huidige behan
delmethoden (e.g. fototherapie) voor
patiënten verminderen. Bovendien
zouden deze nieuwe behandelingen,
alleen of in combinatie met fotothera
pie, de incidentie van bilirubinegeïn
duceerde hersenschade verder kunnen
terugdringen. De verkregen resultaten
kunnen uiteraard dienen als raamwerk
voor toekomstig fundamenteel onder
zoek, maar rechtvaardigen ook zeker kli
nische vervolgstudies in CriglerNajjar
patiënten en neonaten.
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT MARk. A.A. CLAASSEN
‘The impact of negative regulation on T cell immunity during chronic hepatitis C virus infections’
land komt de ziekte minder vaak voor,
maar er zijn toch nog maximaal 67.000
mensen op dit moment chronisch
geïnfecteerd. Alpha interferon is de
hoeksteen van de huidige behandeling
van hepatitis C virus infecties, waarmee
ruim de helft van de patiënten genezen
kan worden. De rest van de patiënten
blijft echter chronisch geïnfecteerd.
Voor de moeilijk te behandelen groep
komen binnenkort nieuwe virusrem
mende medicijnen op de markt die
samen met alpha interferon gegeven
zullen worden en in studieverband
veelbelovende resultaten hebben laten
zien. Na jaren infectie met hepatitis C
ontstaat bij de meeste patiënten litte
kenvorming in lever. Uiteindelijk kan
dit leiden tot cirrose en uitval van de
functie van de lever, of leverkanker.
De enige optie is dan nog een lever
transplantatie. Er zijn alleen veel te
weinig donor levers om alle patiënten
te helpen.
De rol van het afweersysteem bij hepatitis C virus infectiesHepatitis C doodt de levercellen die
het infecteert niet. De afweerreactie
van de patiënt tegen het virus leidt tot
de chronische ontsteking van de lever.
De onderzoekers laten zien dat het
afweersysteem gericht tegen hepatitis
C kan worden geremd door verschil
lende factoren. Twee signaalmoleculen
IL10 en TGFβ en belangrijke regu
lerende cellen van het afweersysteem,
zogenaamde Treg bleken hierbij van
belang. De littekenvorming in de lever
bleek te worden geremd door Treg en
waarschijnlijk ook TGFβ. De keerzijde
is dat deze factoren ook de afweerreactie
remmen die nodig is om van hepatitis
C te genezen. De onderzoekers stellen
daarom dat remming van het afweersys
teem waarschijnlijk leidt tot uitblijven
van genezing van hepatitis C met als
winst een milde ontsteking met relatief
trage littekenvorming van de lever. De
onderzoekers suggereren dat het blok
keren van de remmende effecten van
Treg, IL10 of TGFβ bij deze patiënten
een strategie is die mogelijk de afweer
reactie tegen hepatitis C kan herstellen,
waardoor de moeilijk te behandelen
patiënten alsnog kunnen genezen.
Vervolg van pagina 27.
Lees verder op pagina 30.
30 LEVER NR 2 mEi 2012 31
LEVE
R
OP
LOC
ATIE
De adherentie van het Rijnstate
ziekenhuis voor leverziekten,
waar ooit de eerste Neder
landse levertransplantatie plaats vond,
ligt boven de 400.000 personen. Van
de 37 klinische MDL en 17 klinische
Infectiologie bedden wordt naar
schatting circa 30% ingenomen door
patiënten met een leverziekte. Het team
van hepatitis behandelaars bestaat uit
2 MDLartsen met als aandachtsgebied
hepatologie en 2 internistinfectiologen
met aandachtsgebied virale hepatitis
met en zonder coinfectie HIV. De
hepatitis zorg wordt dus geleverd vanuit
de maatschappen Interne Geneeskunde
en Maag, Darm en Leverziekten. Er
bestaat nauwe samenwerking met de
GGD (project korte keten), en via regio
nale bijeenkomsten met verloskundigen
en gynaecologen is de doorverwijzing
van alle zwangeren met hepatitis B
infectie tijdens zwangerschap goed gere
geld. De vakgroep infectieziekten heeft
nauwe banden met de verslavingszorg
inclusief de naast het ziekenhuis gelegen
heroïne unit en de 3 regionale detentie
instellingen betreffende voorlichting,
patiëntenselectie en behandeling voor
hepatitis C. Patiënten met decompen
satie of nietvirale leverziekten wor
den voornamelijk behandeld door de
MDLartsen. Een keer per 2 weken is er
gemeenschappelijk “hepatitis” overleg.
Hierbij worden o.a. alle patiënten met
een behandel indicatie besproken en
is er de mogelijkheid elkaar klinische
problemen voor te leggen. Participatie
in multicenter onderzoek vindt steeds
plaats als team na kritische en gemeen
schappelijke toetsing van interesse,
haalbaarheid en uitvoerbaarheid. Eigen
geïnitieerd onderzoek betreft case
finding onder specifieke risico groepen
zoals iv drugsgebruikers, gedetineerden
en eerste generatie immigranten uit
HBV/HCV endemische landen wat al
geresulteerd heeft in 2 grote projecten
onder de Turkse inwoners en onder
immigranten uit Afghanistan, Iran, Irak,
Vietnam en de landen van de vroegere
Sovjetrepublieken. Ook het opsporen
van patiënten die lost to followup
waren heeft onze aandacht. Verder is
er het zeer omvangrijke hemochroma
tose cohort en de recent in het NtvG
EVEN VOORSTELLEN:
Hepatitis Centrum Rijnstate Arnhem
beschreven HDV gecoinfecteerden.
Hiernaast zijn wij samen met het Eras
mus MC en het AMC gestart met een
groot pilot project hepatitis monitoring.
Een gemeenschappelijke huur van de
fibroscan en het weer starten met TIPSS
wordt op dit moment overwogen.
De behandeling is alleen maar mogelijk
dankzij een team van zeer toegewijde
verpleegkundigen die elkaar ondanks de
verschillende “bloedgroepen” eenvoudig
weten te vinden en elkaar ondersteunen
met kennis van virale leverziekten, lever
decompensatie, leverchemotherapie
en eigen contacten in de ziekenhuis
infrastructuur. Zo blijkt geregeld dat
met de juiste contacten patiënten met
specifieke problemen zeer snel door an
dere specialisten gezien kunnen worden.
In het kader van de behandeling met
protease remmers kunnen we steunen
op de expertise van de dermatologen en
psychiaters. Op dit moment wordt over
wogen de specifieke kennis aanwezig bij
en voor verpleegkundigen op een meer
geformaliseerde wijze te gaan delen met
verpleegkundig consulenten buiten ons
ziekenhuis. Wij ondersteunen de plan
nen dat er sinds kort een beperkt aantal
(maar nog altijd 40!) toegewijde hepa
titiscentra zullen worden aangewezen,
waarbij de specifieke kunde en kennis
van verschillende soorten behandelaars
gebundeld zullen zijn.
Teamwerk in Hepatitis Centrum Rijnstate Arnhem
Patiënten met een leverziekte worden in het Rijnstate behandeld door een team bestaande uit MDLartsen met als aandachtsgebied hepatologie (Marcel Spanier, Jan Maarten Vrolijk), infectiologen (Jet Gisolf, Clemens Richter), gespecialiseerde verpleegkundigen, een klinisch viroloog (Caroline Swanink) en een patholoog met speciale interesse en aandacht voor leveraandoeningen (Jos Meijer).
Recente proefschriften
9 mei 2012, P. de Sousa Montene
gro Miranda: ‘Gene Therapy with
AdenoAssociated Viral Vectors
for Inherited Hyperbilirubinemia:
Towards a Clinical Trial for Crigler
Najjar Syndrome’
7 mei 2012, G. Karimian: ‘Signal
transduction pathways in hepatocyte
cell death: New targets for therapy’
23 februari 2012, R.A. Falix: ‘DLK1
en de notch signaalroute in de lever’
22 februari 2012, Q. Pan: ‘Novel
Antiviral Strategies for Hepatitis C’
ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereniging
mogelijk om via het secretariaat
recente proefschriften aan te vragen.
Aan toekomstige promovendi wordt
verzocht om een exemplaar van hun
proefschrift toe te zenden aan het
secretariaat onder vermelding van
correspondentieadres, zodat aanvra
gen doorgestuurd kunnen worden
naar de promovendus.
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT DIRk R. DE WAART
‘Basolateral and apical ABC transporters in liver and intestine’
Promotiedatum: 22 december 2011
Universiteit van Amsterdam
Promotor: Prof. Dr. R.P.J. Oude Elferink
Co-promotor: Dr. C.C. Paulusma
ABCtransporters are essential transport
systems in many organ barriers i.e liver
Vervolg van pagina 29.
and intestine. These transporters are
able to transport substrates against steep
concentration gradients and have a very
broad substrate specificity. Many ABC
transporters have been associated with
inherited human diseases. The focus
of this thesis is on ABCtransporters
expressed in the human intestine and
liver. The intestine is a highly important
gatekeeper controlling the uptake of
substances into the human body. It does
so by uptake of substances from the in
testinal lumen or by excreting substance
back into the intestinal lumen. As such,
it is an organ, which is highly relevant
both in the disposition of drugs as well
as of toxins. The liver is the second bar
rier for substances to pass to get access
to the systemic circulation. It fulfills this
function by eliminating toxic substances
into bile and/or by extensive metabo
lism of endo and xenobiotics.
The thesis describes research on the
importance of ABC transporters in
the barrier function of the liver and
intestine towards the heterocyclic amine
PhIP (a foodderived toxin) and the
hepatotoxicant acetaminophen (better
known as paracetamol). In addition, we
have studied the enterohepatic circu
lation of the cholesterol lowering drug
ezetimibe and the oral availability of
the antibiotic cefadroxil. Furthermore,
the thesis presents data to support the
use of CholylLLysylFluorescein as a
diagnostic marker in a liver function
test. Finally, the influence of plasma
membrane cholesterol on the activity of
ABC transporters is investigated.
The data presented in this thesis
underscore the importance of hepatic
and intestinal ABC transporters in the
elimination and oral availability of toxic
waste products and clinically relevant
drugs.
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: April 2012.
VIC SPC 84x118 April'12.indd 1 13-04-12 12:18
LEVER NR 2 mEi 2012
LEVE
R
in
dE
sch
ijn
wER
pER
s
A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1
IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.
1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
A NEW INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*
Janssen-Cilag B.V.
©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
– fe
brua
ri 20
12 -
831
2
JAN 0499 adv_A4_NED_DEF.indd 1 16/04/12 11:47