lever mei 2013

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 37 NR. 2 mEI 2013

Young Hepatologists 2013: Veerle Bieghs en Ad van der meer 3 In de schijnwerpers: Robert Porte 6

Hoe gaat het eigenlijk met Sven van IJzendoorn? 10 Casus: Leverenzymstoornissen met een

staartje 12 Alert: Lever organoïden 13 Nieuwe Nederlandse Hepatitis C richtlijn 14 Uit de oude

doos: Hèt bilirubine verhaal 16 Even voorstellen: de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging 19

Van eigen bodem 21 Op Locatie: Groningen komt naar je toe deze zomer…… 27

Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh de man achter het bilirubine verhaal

2 LEVER NR 2 MEI 2013 3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

congresagenda Geachte leden,

Het jaar 2013 is voor de landelijke virale hepati-

tiszorg met een uitdaging begonnen, nadat het

Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) bekend had

gemaakt dat het per 1 maart 2013 is opgeheven vanwege

weggevallen subsidies. Deze ontwikkeling was voor insiders

niet onverwacht aangezien bezuinigingen van subsidies

vanuit de overheid in 2012 bekend gemaakt werden. De

hoofddoelen van het NHC in Nederland, (i) verspreiding

van medische informatie voor patiënten met virale hepatitis,

(ii) verspreiding van medische informatie voor professionals

betrokken bij behandeling van patiënten met virale hepatitis,

(iii) pogingen tot landelijke registratie van patiënten met

virale hepatitis, zouden nu moeten worden overgenomen

door andere belangstellenden. De Nederlandse Leverpatiën-

ten Vereniging (NLV) heeft zich graag bereid verklaard, de

eerste taak, verspreiding van medische informatie voor pati-

enten met virale hepatitis, deels over te nemen en biedt ook

de bestaande brochures die voorheen door het NHC werden

verstrekt inmiddels op haar website aan (zie http://www.

leverpatientenvereniging.nl/leverziekten/virale-hepatitis/

brochures/). Meer over de NLV kunt u lezen op pagina 19.

Ook de GGD zal zeker in de toekomst een nog belangrijker

rol spelen bij de verspreiding van medische informatie voor

patiënten.

Hoe kunnen de andere taken van het NHC het best worden

ingevuld? Een punt van bijzondere aandacht is de ontwikke-

ling van web-based/online registratiesystemen voor patiënten

met virale hepatitis, waarvoor vanuit verschillende partijen

belangstelling wordt aangegeven. Op dit moment bestaan er

twee initiatieven rond de registratie van virale hepatitis-pati-

enten in Nederland. (A) Een online registratiesysteem onder

de website van de NVMDL (met financiële garantiestelling

vanuit de NVH in 2011) is operationeel ter documentatie van

de activiteiten van de nieuw opgerichte landelijke hepatitis

behandelcentra. Dit systeem heeft vooral een kwaliteits-

oogmerk. (B) In 2008 werd gestart met het opzetten van een

veel uitgebreider registratiesysteem dat ook voor wetenschap-

pelijke doeleinden gebruikt kan worden, toen geïnitieerd

door prof. dr. H.L.A. Janssen (Erasmus) en dr. H.W. Reesink

(AMC) vanuit de wetenschappelijke adviesraad van het NHC.

Verschillende partijen hebben interesse in een dergelijk regis-

tratiesysteem, waarbij zowel financiële als politieke belangen

een rol spelen. Het NVH bestuur is van mening dat een

dergelijk hepatitis registratiesysteem zeer wenselijk is, waarbij

er voorkeur is voor een systeem dat in de toekomst ook uit-

gebreid zou kunnen worden naar de registratie van patiënten

met andere, niet-virale leverziekten. Er wordt daarom o.a.

gekeken naar een gebruiksvriendelijk registratiesysteem dat al

operationeel is in Zweden en Denemarken en dat ook toege-

past kan worden voor niet-virale leverziekten. Een alternatief

voorstel vanuit de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV,

sectie infectiologie) om de registratie van virale hepatitis via

het lang bestaande landelijke HIV monitoring systeem te

laten gebeuren, werd terughoudend beoordeeld o.a. vanwege

gedateerd datamanagement. Verdere opties worden momen-

teel overwogen.

Bij de algemene ledenvergadering van de NVH in Veldhoven

op 21 maart 2013 konden 20 nieuwe leden worden verwel-

komd. Daarmee is de NVH gegroeid naar 568 leden in het

voorjaar 2013. Het nieuwe Smoelenboek van de NVH dat

recent verschenen is (dank aan het secretariaat en Klaas Nico

Faber!) geeft een mooi overzicht en is uitermate nuttig voor

het dagelijks gebruik. Alle leden die nog geen foto en perso-

nalia hebben ingestuurd wil ik hierbij vriendelijk verzoeken

dit te doen voor de volgende editie.

De voorjaarsvergadering 2013 van de NVGE/NVH in

Veldhoven heeft vooral voor de basalisten van de NVH in sa-

menwerking met de darmbasalisten gelegenheid geboden om

data te presenteren tijdens de Dutch Experimental Gastroen-

terology and Hepatology Meeting. Voor de volgende jaren

moeten wij goed overwegen of wij twee landelijke meetings

per jaar voor basalisten (DEGH in Veldhoven, DLR in Spier),

twee landelijke meetings voor clinici (najaarsvergadering in

Veldhoven en Dutch Liver Week) en daarmee vier landelijke

meetings voor basaal geïnteresseerde clinici kunnen handha-

ven. De mening van alle NVH-leden wordt in deze uitermate

gewaardeerd.

Met vriendelijke groet,

Ulrich Beuers, voorzitter

V A N D E V O O R Z I T T E R2 0 1 3

OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te

hOuden met reeds geplande activiteiten.

Omslagfoto: prof. abraham albert hijmans van den Bergh geschilderd door jan sybo sjollema (1900-1990); collectie hoogleraarsportretten, universiteitsmuseum utrechtOvername van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.

■ 18 - 21 mEI digestive disease week

Locatie: Orange county convention

center, Orlando, usa.

Inlichtingen: www.ddw.org

■ 12 JUNInvmdl symposium

Locatie: koninklijk instituut voor de

tropen te amsterdam

Inlichtingen: secretariaat nvmdl,

postbus 657 - 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

e-mail: [email protected]

■ 12 - 15 JUNIilts 19th annual international congress

locatie: sydney convention & exhibition

centre sydney, australia

website: http://2013.ilts.org

■ 18 - 21 JUNI dutch liver week

Locatie: naturalis, leiden

inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 6 SEPTEmBER amc themadagen leverpathologie

Locatie: amc, amsterdam

website: www.leverpathologie.nl

■ 26 - 27 SEPTEmBER dutch liver retreat

locatie: kasteel schortinghuis, spier

inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 3 - 4 OkTOBER najaarsvergadering nederlandse

verenigingen voor gastroenterologie en

hepatologie, tevens viering 100-jarig

bestaan mdl in nederland

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 12 - 16 OkTOBER ueg week 2013

Locatie: internationales congress centrum

Berlin (icc), duitsland

www.ueg.org

■ 1 - 5 NOVEmBERaasld the liver meeting

Locatie: the walter e. washington conven-

tion center in washington, dc

website: www.aasld.org/livermeeting

■ 14 EN 15 NOVEmBERcursus leverpathologie

histologische interpretatie van

leverbiopten, een praktische benadering

Locatie: universitair medisch centrum

groningen

Informatie en inschrijven:

www.wenckebachinstituut.nl

nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.

de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek

Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016

Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakprof. dr. k.n. Faber

dr. g.h. koekdr. c.c. paulusmaprof. dr. r.j. portedr. s.c.d. van ijzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarleme-mail: [email protected]

COLOfON


LEVE

R

NIE

UW

S

Najaarscongres 2013 en Call for Abstracts

Op 2 en 3 oktober a.s. zal de najaarsvergadering nederlandse verenigingen voor gastroenterologie en hepatologie plaats-

vinden in nh koningshof te veldhoven. tevens zal hier het 100 jarig bestaan mdl in nederland worden gevierd!

Reserveert u deze dagen vast in uw agenda!

abstracts kunnen worden ingezonden via de website van de nvge: www.nvge.nl ( > najaarscongres 2013). zoals gebruikelijk

kunnen in het najaar alleen klinisch hepatologische abstracts worden ingezonden.

sluitingsdatum voor inzending: 5 juni a.s. om 17.00 uur.

Dutch Liver Retreat 2013

Within 3 years, “Spier” has become the place to be for Dutch liver scientists attending the Dutch Liver Retreat (DLR). The section Experimen-tal Hepatology of the Dutch Associa-tion for the Study of theLiver (DASL/NVH) is very happy to invite you (again) for this 2-day meeting for all basic scientists with a special interest in the liver.

The Goals1. Networking; meet your fellow liver

scientists working at dutch institutes.

2. Discussions; discover common re-

search interests.

3. Faster/better/nicer together; initiate

novel collaborations.

The means1. phds and post-docs present their

research ideas and latest

(unpublished) data.

2. pis uncover their main research lines.

3. scientific speed-dating.

4. an informal meeting in a nice setting.

the dlr scientific program aims to

cover all aspects of basic liver research

performed within the netherlands. all nvh

members and other researchers interes-

ted in basic liver research have received

an email regarding the dlr 2013 and how

to subscribe.

Date 26 & 27 september 2013

Location kasteel schortinghuis, spier

Costs € 40,- incl. shared hotel room

€ 70,- for single hotel room.

REGISTRATION before June 15!

we look forward to meet you again at an

exciting dlr.

dlr Organisation:

Saskia van Mil (umcu)

Sven van IJzendoorn (umcg)

Coen Paulusma (amc)

Klaas Nico Faber (umcg)

LEVE

R

RIC

HTL

IJN

EN nieuwe richtlijn hepatitis c in nederland

Sinds april 2012 is het arsenaal aan antivirale middelen

voor de behandeling van patiënten met chronische he-

patitis C uitgebreid met boceprevir en telaprevir. Deze

eerste direct acting antivirals (DAAs) zijn alleen geregistreerd

voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis

C genotype 1. Desalniettemin lijkt een nieuw tijdperk te zijn

ingetreden, waarin we een stuk optimistischer mogen zijn

over de slagingskans om hepatitis C te genezen.

Inmiddels zijn in Nederland de eerste ervaringen in de praktijk

opgedaan en is het langzamerhand wachten op de eerste ‘real

life’ resultaten, waarmee voorzichtig de balans opgemaakt kan

worden of de succespercentages behaald in fase III studies ook

buiten trial verband om kunnen worden geëvenaard.

Zoals in de september editie van 2012 van dit tijdschrift reeds

gemeld, is een commissie namens de Nederlandse Vereniging

voor Hepatologie (NVH) bezig om de uit 2008 stammende

richtlijn voor de behandeling van chronische hepatitis C te re-

viseren, ten einde richting te geven aan het doelmatig gebruik

van boceprevir en telaprevir in combinatie met peginterferon

alfa en ribavirine.

Vooruitlopend op de definitieve versie, zetten we hier alvast de

belangrijkste punten uit de richtlijn voor u uiteen:

Toegenomen kans op sustained virological response (SVR)Duidelijk is dat met de introductie van boceprevir en tela-

previr de kansen op genezing voor patiënten met chronische

hepatitis C genotype 1 flink zijn toegenomen. Dit geldt met

name voor de nog niet eerder behandelde patiënten en ‘relap-

sers’ waar SVR percentages van circa 70-80% worden behaald

in vergelijking met circa 45% bij peginterferon alfa en ribavi-

rine alleen. Minder uitgesproken, maar nog steeds duidelijk

beter zijn de genezingskansen voor patiënten met een partiële

of nulrespons bij een eerdere behandeling.

Response guided therapy (RGT)De introductie van boceprevir en telaprevir biedt de mogelijk-

heid om in specifieke gevallen de behandelduur te verkorten

van 48 weken naar 24 weken in het geval van telaprevir en 28

weken bij boceprevir zonder verlies van kans op het beha-

len van een SVR. RGT kan worden toegepast bij niet eerder

behandelde patiënten en in het geval van telaprevir ook bij ‘re-

lapsers’, additionele voorwaarden zijn een niet detecteerbaar

HCV RNA op de gedefinieerde meetpunten en de afwezigheid

van levercirrose.

HCV RNA bepalingVoor het toepassen van RGT is het belangrijk dat de kwa-

liteitseisen voor HCV RNA bepaling strikt in acht worden

genomen, waarbij een lower limit of detection van 10-15 IU/

ml en een lower limit of quantification van 25 IU/ml geldt.

Van belang is dat een detecteerbaar maar niet te kwantificeren

waarde onvoldoende is om RGT toe te passen.

BijwerkingenNieuwe geneesmiddelen hebben nieuwe bijwerkingen. Een

aantal daarvan treedt bij zowel boceprevir als telaprevir op,

zoals de toename in frequentie en ernst van anemie, maar er

zijn ook meer specifieke bijwerkingen, zoals huiduitslag bij het

gebruik van telaprevir en een metaalsmaak bij boceprevir. In

de richtlijn staan adviezen hoe hiermee om te gaan.

GeneesmiddelinteractiesBoceprevir en telaprevir zijn beide in wisselende mate substra-

ten voor CYP3A, waardoor interacties met andere geneesmid-

delen kunnen ontstaan. Twee illustratieve voorbeelden zijn

het gelijktijdig gebruik met simvastatine (hogere spiegels van

simvastatine leiden tot een toegenomen risico op rhabdomyo-

lyse) en oestrogeen bevattende anticonceptiva die niet meer

volledig betrouwbaar zijn, waardoor extra voorbehoedsmid-

delen noodzakelijk zijn.

Verschillen tussen boceprevir en telaprevirDe belangrijkste verschillen tussen boceprevir of telaprevir

zijn: de duur van triple therapie, het gebruik van een lead-

in periode bij boceprevir en het bijwerkingenprofiel. Beide

middelen zijn niet in studieverband met elkaar vergeleken,

derhalve kan geen voorkeur voor een der middelen worden

uitgesproken.

Behandeling van overige genotypesBoceprevir en telaprevir zijn alleen geschikt voor patiënten

met chronische hepatitis C genotype 1. Vooralsnog blijft de

behandeling van patiënten met genotype 2 t/m 6 bestaan uit

een combinatie van peginterferon alfa en ribavirine voor de

duur van 24 of 48 weken.

Wie te behandelen?Voor patiënten met chronische hepatitis C met fibrose groter

dan of gelijk aan metavir F3 geldt een absolute behandelin-

dicatie. Voor patiënten met leverfibrose metavir F2 geldt een

dringend behandeladvies. Bij de afwezigheid van fibrose of

metavir F1, kan in samenspraak met patiënt besloten worden

te behandelen of een ‘watchful waiting’ strategie te voeren.

Samengevat neemt de complexiteit van de behandeling van

chronische hepatitis C toe voor zowel de patiënt als de behan-

delend arts. Met de nieuwe richtlijn willen we de behandelend

arts een leidraad bieden voor de toepassing van boceprevir en

telaprevir, in ieder geval tot het moment dat er andere, nieuwe

middelen geregistreerd worden.....

Mark Broekman, Mieke Lamers, Joost PH Drenth

UMC St Radboud, Nijmegen

DLW 2013De DLW 2013 zal plaatsvinden van 18 tot en met 21 juni te Leiden.

de succesvolle deelname van diverse vlaamse sprekers en deel-

nemers aan de dutch liver week 2012 is de basis geweest voor

intensievere samenwerking in de komende dlw. de organisatie-

commissie bestaat voor de eerste maal uit twee nederlandse (dr.

rob de knegt (erasmus mc) en dr. minneke coenraad (lumc)) en

twee vlaamse mdl-artsen (prof. dr. wim laleman (uz leuven) en

prof. dr. sven Francque (uz antwerpen)).

de week begint, inmiddels traditiegetrouw, met een 1-daagse

echocursus waarin de beginselen van de abdominale echografie

worden bijgebracht. het programma bestaat uit een theoretische

introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan het

geleerde in de praktijk worden gebracht op computersimulatoren.

na de echocursus volgen drie dagen klinische hepatologie waarin

een goed overzicht gegeven zal worden over de belangrijkste

leveronderwerpen. deze zullen worden gepresenteerd door

vlaamse en nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor mdl-

artsen, internisten, kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in

opleiding. wij hopen opnieuw vele Belgische collega’s te mogen

verwelkomen als deelnemers aan de cursus. de dlw zal plaats-

vinden in museum naturalis, op loopafstand van het centraal

station leiden. deze cursus dient door nederlandse aiOs mdl

eenmaal verplicht te worden gevolgd in het vervolgdeel van de

opleiding.

namens de organisatiecommissie,

Minneke Coenraad


LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

Pré Groningen“Ik heb altijd mijn neus gevolgd”, zegt

Robert Porte. “Iedereen krijgt zijn of haar

kansen maar je moet ze op het juiste mo-

ment pakken, en dat heb ik tot op de dag

van vandaag altijd kunnen doen. Ik ben in

1981 Geneeskunde gaan studeren aan de

Erasmus Universiteit Rotterdam en daar

rolde ik als student vanzelf in het transplan-

tatieprogramma dat in 1984 werd gestart,

dankzij de inspanningen van mijn grote

voorbeeld Onno Terpstra en natuurlijk “le-

vergoeroe” Solko Schalm. Tijdens mijn stu-

die deed ik onderzoek naar hemostase en zo

ben ik al tijdens mijn studie op de afdeling

Interne Geneeskunde van Paul Wilson pro-

motieonderzoek gaan doen naar hemostase

bij levertransplantaties. Via contacten opge-

daan tijdens een levertransplantatiecongres

in Pittsburgh heb ik een tijdje gewerkt in

het centrum van Thomas Starzl (Starzl was

de eerste chirurg die in 1967 een succesvolle

levertransplantatie uitvoerde, red.). Terug in

Rotterdam had ik genoeg papers bij elkaar

gewerkt om te promoveren. Nog voordat

ik mijn artsexamen had behaald verdedigde

ik mijn proefschrift getiteld: ‘Hemostatic

Disorders in Orthotopic and Auxiliary Liver

Transplantation’, promotor Paul Wilson. Na

mijn artsexamen ben ik, als onderdeel van

mijn militaire dienstplicht, als arts-assistent

Chirurgie gaan werken in het St. Jozef

Ziekenhuis in Veldhoven. Daarna ben ik in

opleiding gegaan tot chirurg in het Haagse

Westeinde Ziekenhuis en het Academisch

Ziekenhuis Leiden, afdeling Heelkunde

onder leiding van Onno Terpstra. In Leiden

heb ik mijn onderzoek naar hemostase

verder vormgegeven. We bestudeerden de

toepasbaarheid van aprotinine als remmer

van fibrinolyse tijdens levertransplantatie en

lieten in een multicenter, gerandomiseerd

dubbel-blind onderzoek zien dat aprotinine

bloedverlies tijdens levertransplantatie te-

gengaat. Dit onderzoek is gepubliceerd in de

Lancet. Na Leiden ben ik via een fellowship

in Transplantation Surgery mijzelf verder

gaan specialiseren in de transplantatiechi-

rurgie in Duke University Medical Center in

Durham, USA.”

Pro Groningen“Na mijn Amerika avontuur wilde ik

eigenlijk terug naar Leiden of Rotterdam,

maar ik kreeg een aanbieding uit Groningen

en ben daar onder de hoede van Maarten

Slooff aan het werk gegaan als stafchirurg

HPB en Levertransplantatie. En zeker,

Groningen is het mooiste van alle trans-

plantatiecentra in Nederland. Groningen is

het enige kindertransplantatiecentrum en

alleen in Groningen is de hepato-pancreato-

biliaire chirurgie volledig geïntegreerd in

het levertransplantatieprogramma, en dat

is een goede zaak. Onze afdeling heeft zes

chirurgen, twee chirurgen in vervolgoplei-

ding (fellows) en 12 promovendi. Van mijn

tijd besteed ik grofweg 60% aan klinische

zorg en 40% aan research (zonder “protec-

ted research time” overigens). Ik heb twee

onderzoekslijnen: Ten eerste, stollingspro-

blematiek bij leverziekten en leverchirurgie,

de onderzoekslijn die ik uit mijn promotie-

onderzoek heb meegenomen. Ter verbre-

ding van deze onderzoekslijn heb ik Ton

Lisman (adjunct-hoogleraar Experimentele

Chirurgie) aangetrokken, een biochemicus

met hematologische achtergrond, met wie ik

samen onze researchlijnen in het chirur-

gisch onderzoekslaboratorium aanstuur. De

tweede onderzoekslijn heeft als zwaartepunt

het bestuderen van galwegpathologie na

levertransplantatie. Deze lijn is geïnitieerd in

de tijd dat Peter Jansen en Michael Müller

samen in het UMCG de rol van transpor-

teiwitten in galvorming bestudeerden. Na

levertransplantatie zagen we vaak PSC

(primaire scleroserende cholangitis)-achtige

stenoses in de galboom. Dit komt o.a. door

de wijze van preservatie van de donorlever

(‘simple cold storage’) met als gevolg galwe-

gepitheelschade door reperfusie na (koude)

ischemie. Wij vonden dat ischemie/reperfu-

sie leidt tot een verminderde functie van een

transporteiwit dat phospholipiden de gal in

pompt. Verminderde phospholipiden uit-

scheiding leidt tot galzouttoxiciteit, met als

gevolg schade. Wanneer de lever van goede

kwaliteit is geeft koude preservatie voldoen-

de bescherming tegen ischemie. Echter 30%

van de levertransplantaties betreft levers

van non-heart beating donoren, welke van

mindere kwaliteit zijn. Deze levers kunnen

veel slechter tegen de koude ischemie. Om

dit probleem te counteren zijn we onder-

zoek gaan doen met een pompmachine die

de lever kan perfuseren en oxygeneren bij

37°C (normothermische machine perfu-

sie). Recent zijn we erin geslaagd om een

humane lever 6 uur lang in leven te houden

met behoud van vitale functies, waaronder

galvorming, een wereldprimeur! Het is bijna

‘science fiction’ en het is ‘spooky’ om te zien

hoe die lever daar ligt en gewoon doorleeft.

We zijn nog bezig met het optimaliseren

van de pomp en de perfusievloeistof, maar

in de nabije toekomst kan elke donorlever

waarbij we dat nodig vinden getest worden

op functionaliteit en vitaliteit.”

Transplantatie en donatie“Ongeveer 30% van de levertransplantaties

in het UMCG betreft PSC en PBC patiënten.

Alcohol als indicatie voor transplantatie is

ongeveer 15% (alcohol was voorheen een

nee, maar nu is zes maanden droog het

criterium). Voor de rest veel HBV en HCV

als indicatie. Jaarlijks doen we ongeveer 20

kindertransplantaties, indicatie is meestal

biliaire atresie. Het aantal leverdonaties is

redelijk stabiel, ondanks de inspanningen

van de overheid om dit te verhogen. In Ne-

derland is gekozen voor het ‘opt-in’ systeem,

actieve registratie van het donorschap. Ech-

ter voor veel mensen is het donorschap nog

steeds een taboe, men denkt dat het hen niet

betreft. Ze gaan er pas over nadenken wan-

neer ze een geval in hun directe omgeving

meemaken. Nederlanders houden er ook

Op een dinsdagmiddag reizen we met de trein af naar groningen, nu via de recent geopende hanzelijn. een trip door het surrealistische landschap van de Oostvaardersplassen. we gaan op bezoek bij prof. dr. robert porte, hoogleraar chirurgie met aandachtsgebied hepato-pancreato-Biliaire (hpB) chirurgie en levertransplantatie en hoofd van het hpB en levertransplantatieprogramma binnen het universitair medisch centrum groningen (umcg) ....en nieuw bestuurslid van de nederlandse vereniging voor hepatologie.

Een interview met Robert Porte

dOOr COEN PAULUSmA EN BERT BAAk

niet van om geregistreerd te staan, zijn bang

dat wanneer ze bijvoorbeeld een auto-onge-

luk krijgen, artsen hun best niet meer doen

omwille van hun organen. Allemaal angst

en onwetendheid en die moet worden weg-

genomen, bijvoorbeeld door dit thema meer

aandacht te geven in populaire televisieseries

zoals ‘Goede Tijden, Slechte Tijden’. Ik zal

nog een aardig voorbeeld geven. Een paar

jaar geleden hadden mijn kinderen op de la-

gere school een themaweek over de gezond-

heidszorg. Of iemand een papa of mama had

die in de gezondheidszorg werkte….Ik heb

daar wat verteld aan 8-9 jarige kinderen over

het vak chirurg en over transplantaties. Kin-

deren vonden het fantastisch en wilden ook

hun organen doneren. Vervolgens wordt

de school gebeld met de vraag welke arts er

langs was geweest om zieltjes te winnen voor

het donorschap……”

Sabbatical“Vorig jaar kreeg ik een aanbod om terug

te gaan naar de US, maar ik heb mijn hart

gevolgd en ben in Groningen gebleven. Ik

ben hier zeer gelukkig zowel privé als qua

werk. Ik wilde wel even weg, iets anders,

een sabbatical. Ik had extreem veel extra

vrije dagen en wilde naar de tropen. Ik

heb navraag gedaan bij o.a. Artsen zonder

Grenzen maar dan kom je toch veel in

HIV- en oorlogsgebieden terecht en daar

voelde ik niet veel voor. Toen stelde mijn

vrouw voor om naar Suriname te gaan. Via

Onno Terpstra kwam ik in contact met een

chirurg in Paramaribo. Uiteindelijk ben ik

met een vrachtschip vanuit Rotterdam naar

Paramaribo gegaan. Twee weken op zee, een

jongensdroom! Ik ben vlakbij Rotterdam

opgegroeid en ging vaak met mijn vader

bij de grote zeeschepen kijken. Ik had daar

een heel romantisch beeld bij; voordat ik

besloot om geneeskunde te studeren heb ik

een tijdje gedacht dat ik wilde gaan varen.

Het schip was van een Groningse reder, een

bedrijf waar ik iedere dag op weg naar mijn

werk langs fietste. Ik heb ze mijn verhaal

uitgelegd en ze maakten een uitzondering

voor me: ik mocht mee! Aan boord heb ik

nog een medische oefening begeleid. Fantas-

tische reis! Ik had mijzelf voorgenomen om

in Suriname een paar dagen te werken en de

”de eerste lever -tran splantatie was in leiden, niet in arnhem”

Lees verder op pagina 9.

individueel zijn we klein, maar samen zijn we groot

9

rest van de week een beetje te vissen en het

land te zien. Ik heb toch gewoon vijf dagen

gewerkt, algemene chirurgie, liesbreuken,

dat soort operaties. Maar ook een whipple

operatie, dat hadden ze in geen zes jaar meer

gedaan. Maar toch ook nog wezen vissen en

genoten van het mooie land!”

Buitenwerk“Mijn werk is mijn hobby, maar ook reizen

en het koloniale verleden van Nederland

interesseert me. Voor mijn werk moet ik veel

reizen, dus dat treft. Ik heb een fantastische

vrouw en drie kinderen, een Amerikaan,

een Leienaar en een Grunninger en samen

hebben we al veel van de wereld gezien.

Werkgerelateerde hoogtepunten heb ik

genoeg (aprotinine, normotherme machine

perfusie) en er gaan er ongetwijfeld nog een

aantal volgen. Dieptepunten heb ik gelukkig

nog niet gekend.”

multidisciplinairPorte is een van de initiatiefnemers van het

‘Managed Clinical Network HPB Noord-

Oost Nederland’, een initiatief om de

kwaliteit van de (chirurgische) zorg voor

patiënten met HPB pathologie in de regio

te verbeteren. “In het MCN zullen behalve

chirurgen ook andere specialisten parti-

ciperen waaronder MDL artsen, oncolo-

gen, radiologen en pathologen maar ook

Vervolg van pagina 7.

Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3

Toenemende HBsAg seroconversie1-3

Geen resistentie na 6 jaar1-3

Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens

de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

174/NL/13-01/PM/1014

Curriculum Vitae – Robert J. Porte

Opleiding en klinische werkzaamheden

1981: start studie geneeskunde, erasmus universiteit

rotterdam (eur)

1989: promotie tot doctor in de medische wetenschappen

(eur).

1990: artsexamen (cum laude)

1991-1997 Opleiding tot chirurg in westeinde ziekenhuis den haag

en academisch ziekenhuis leiden.

1998-heden stafchirurg hepato-pancreato-Biliaire (hpB) chirurgie en

levertransplantatie, universitair medisch centrum

groningen (umcg)

2003-2007 universitair hoofddocent, umcg

2007 hoogleraar chirurgie, in het bijzonder de hpB chirurgie

en levertransplantaties

2007 hoofd van het levertransplantatieprogramma in het

umcg

Relevante bestuursfuncties:

2005-2009 secretary of the european liver and intestine

transplant association (elita)

2006-2012 Bestuurslid van de nederlandse transplantatie

vereniging

2006-2012 lid van de eurotransplant liver and intestine advisory

committee (eliac)

2006-2012 lid van de Board van eurotransplant

2009-2012 voorzitter van de nederlandse transplantatie vereniging

2009-heden Bestuurslid en penningmeester nederlandse werkgroep

voor leverchirurgie

2012-heden Bestuurslid nederlandse vereniging voor hepatologie

Relevante nevenfuncties:

2009-heden lid van de medische adviesraad van de nederlandse

leverpatiënten vereniging

Vijf geselecteerde publicaties:

porte rj, molenaar iQ, Begliomini B, groenland thn, januszkiewicz a,

lindgren l, palareti g, hermans j, terpstra Ot. aprotinin for reducing

blood loss and transfusion requirements in orthotopic liver transplan-

tation: a multicentre, randomised, double-blind study. lancet 2000;

355: 1303-1309

geuken e, visser d, leuvenink h, de jong kp, peeters pmjg, slooff

mjh, kuipers F, porte rj. hepatic expression of aBc transporters g5

and g8 does not correlate with biliary cholesterol secretion in liver

transplant patients. hepatology 2005; 42: 1166-1174.

Buis ci, geuken e, visser d, kuipers F, haagsma eB, verkade hj,

porte rj. altered bile composition after liver transplantation is as-

sociated with the development of non-anstomotic strictures. j hepatol

2009; 50: 69-79.

lisman t, porte rj. rebalanced hemostasis in patients with liver

disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010; 116:

878-885.

Op den dries s, karimian n, sutton me, westerkamp ac, nijsten mw,

gouw as, wiersema-Buist j, lisman t, leuvenink hg, porte rj. ex

vivo normothermic machine perfusion and viability testing of discar-

ded human donor livers. am j transplant. 2013 mar 6. doi: 10.1111/

ajt.12187. [epub ahead of print]

verpleegkundigen. Een multidisciplinaire

aanpak! Jonge artsen en onderzoekers zou ik

willen aanraden: Sla je vleugels uit, ga naar

het buitenland, snuif aan andere culturen,

maar kom vooral weer terug. Terug naar

ons kleine polderlandje waar we vooral sterk

zijn in multicenter trials (en “polderen”!).

Monodisciplinair is niet de weg te gaan om

verder te komen. Daarom ben ik ook zo

blij dat ik zitting heb mogen nemen in het

bestuur van de NVH, een vereniging waarin

hepatologen, chirurgen en onderzoekers

samenwerken aan het stimuleren van het

hepatologisch onderzoek in Nederland.

Multidisciplinair!”


in deze aflevering van ‘hoe gaat het eigenlijk met…’ is sven van ijzendoorn aan het

woord, kersvers nvh-bestuurslid voor de basale sectie en werkzaam op de afdeling

celbiologie van het umcg.

LEVE

R

BA

SALI

ST

sven van ijzendoorn

HOE GAAT HET EIGENLIJk mET...?

Een belangrijke functie van hepa-

tocyten is de productie van gal.

Evenzo belangrijk is de vorming

van een netwerk van galkanaaltjes

via welke de gal - gescheiden van de

bloedstroom - de lever kan verlaten;

een proces dat nauw verweven is met

metabolisme. Aangeboren of verkregen

defecten in de vorming van functionele

galkanaaltjes tijdens de ontwikkeling of

tijdens herstel van leverschade kunnen

ernstige consequenties hebben voor de

lever en darm.

De vorming van galkanaaltjes door he-

patocyten begint tijdens de embryonale

ontwikkeling. Hepatocyten reorganise-

ren een deel van hun celoppervlak en

vormen kleine holtes tussen buurcel-

len. Dit deel van het celoppervlak (we

noemen dit het apicale domein) wordt

verrijkt in eiwitten die van belang zijn

voor de vorming en uitscheiding van

gal. Tegelijkertijd worden eiwitten die

van belang zijn voor de communicatie

tussen hepatocyten en het bloed uitge-

sloten van het apicale domein en vor-

men zo een complementaire sinusoidale

domein. De vorming van een apicale en

sinusoidale domein noemen we celpo-

larisatie. In een later stadium groeien

deze holtes uit en fuseren met elkaar. Zo

onstaat het begin van een continu gal-

canaliculair netwerk. Dit netwerk neemt

tijdens de foetale ontwikkeling en ook

na de geboorte nog toe in complexiteit.

Fundamentele vragen zijn hoe de he-

patocyt “weet” welke eiwitten en vetten

naar welke domein gestuurd moeten

worden; waar in de cel apicale en sinu-

soidale eiwitten gesorteerd worden; hoe

de transportroutes in de cel georgani-

seerd zijn; en hoe de efficiëntie hiervan

gewaarborgd blijft.

Tijdens mijn promotiestudie bij prof.

Dick Hoekstra aan de Rijksuniversiteit

Groningen heb ik met behulp van vetten

en eiwitten waaraan een fluorescente

“tag” gekoppeld was de apicale en sinu-

soidale transportroutes in gekweekte he-

patocyt cellijnen in kaart gebracht. Een

belangrijke vinding was de identificatie

van het recycling endosoom, een orga-

nelle met destijds onduidelijke functie,

waar moleculen met een apicale danwel

sinusoidale bestemming gesorteerd wer-

den. We toonden aan dat de polarisatie

van hepatocyten gepaard ging met ver-

anderingen in specifieke transportroutes

vanuit het recycling endosoom, en dat

we door modulatie van deze transport-

routes rechtstreeks de eerste stappen

in het proces van galkanaalvorming

konden beïnvloeden. Er wordt nu veel

onderzoek gedaan naar de functie van

recycling endosomen in verschillende

typen cellen, en de bewijzen stapelen

zich op dat recycling endosomen een

sleutelrol vervullen in het genereren en

in stand houden van celpolariteit en, in

epitheelcellen, het apicale domein in het

bijzonder.

Na mijn promotiestudie ging ik met een

fellowship van de Human Frontier Sci-

ence Program (HFSP) als postdoctoraal

onderzoeker aan de slag aan de Univer-

sity of California San Francisco (UCSF)

in het lab van Prof. Keith Mostov, een

autoriteit op het gebied van eiwittrans-

portprocessen in epitheelcellen in relatie

tot celpolariteit. Na een paar succesvolle

jaren in San Francisco en een mooie pu-

blicatie in Developmental Cell kreeg ik

de kans om een eigen onderzoeksgroep

op te zetten binnen de nieuw te vormen

afdeling Celbiologie van de medische fa-

culteit van de Rijksuniversiteit Gronin-

gen, later het Universitair Medisch Cen-

trum Groningen. Hier ben ik begonnen

met het ontrafelen van de moleculaire

mechanismen via welke het recycling

endosoom polarisatie van hepatocyten

en galkanaalvorming reguleert. Mijn

eerste promovendi toonden aan dat de

werking van het recycling endosoom,

de transportroutes hiervandaan, en

galkanaalvorming op moleculair nivo

verweven zijn met vetmetabolisme,

celcyclus regulatie, en met hormoon- en

cytokine-geïnitieerde signaaltransduc-

tieroutes. Aldus opgedane kennis over

polariteit in hepatocyten bleek tevens

zeer nuttig voor het begrijpen van me-

chanismen van hepatitis C virusinfectie,

in samenwerking met Prof. Jane McKea-

ting in het Verenigd Koninkrijk.

Tot 2008 waren alle ontdekkingen die

we gedaan hadden beperkt gebleven

tot gekweekte cellen. Het belang van

recycling endosomen voor celpolariteit

en de gezondheid van mensen werd

duidelijk toen we met een subsidie van

de Maag Lever Darm Stichting een

onderzoek startten naar een zeer zeld-

zame erfelijke aandoening: microvillus

inclusion disease. Deze ziekte presen-

teert zich in pasgeborenen met ernstige

diarree en malabsorptie. De darmepi-

theelcellen in deze patiënten hebben een

specifiek defect in de opbouw van het

apicale celoppervlaktedomein. In sa-

menwerking met de afdelingen Kinder-

geneeskunde en Genetica in het UMCG

identificeerden we mutaties in een gen

dat codeert voor myosine Vb, een recy-

cling endosoom-geassocieerd eiwit dat

in diverse celtypen tot expressie komt.

Onderzoek naar MVID betekende dat

onze aandacht zich nu ook richtte op de

darm. Lever en darm zijn echter nauw

met elkaar verbonden. Recente ontwik-

kelingen wijzen op galtransport-gerela-

teerde leverproblemen in deze patiënten

die samenhangen met hun darmfunctie,

en onze experimenten tonen de betrok-

kenheid van myosine Vb en recycling

endosomen aan bij de sortering en het

transport van galzouttransporters in

hepatocyten.

Het belang van intracellulaire transport-

en polarisatieprocessen voor het functi-

oneren van darm- en lever epitheelcellen

in een fysiologische en systeembiologi-

sche context is nu evident, met

directe relevantie voor patiënten met

een levensbedreigende en onvoldoende

begrepen ziekte waarvoor vooralsnog

geen afdoende therapie bestaat. De

uitdaging waar we voor staan is het

begrijpen van de regulatie hiervan en

het zoeken naar therapeutisch toepas-

bare interventiemogelijkheden, en de

extrapolatie van onze bevindingen naar

andere celtypen en hun gespecialiseerde

functies.

Biosketchsven van ijzendoorn (eindhoven, 1969) studeerde gezondheidswe-

tenschappen aan de universiteit van maastricht waar hij in 1995 zijn

diploma haalde. in 1995 begon hij met zijn promotieonderzoek in het

lab van prof. dick hoekstra wat hij cum laude verdedigde in 1999. van

1999 tot 2001 werkte hij als human Frontier science program (hFsp)

fellow aan de university of california san Francisco (ucsF) in het

lab van prof. keith mostov. in 2001 keerde hij terug naar nederland

om ondersteund met een fellowship van de koninklijke nederlandse

academie voor wetenschappen (knaw) een eigen onderzoekslijn op

te zetten. sinds 2007 is hij universitair hoofddocent aan de umcg.

van ijzendoorn is mede-programmacoördinator van het centrum voor

lever, darm en stofwisselingsziekten in het umcg, lid van de editorial

board van ‘tissue Barriers’, expert-lid van de nederlandse vereniging

voor celbiologie en sinds 2013 lid van het bestuur van de nederland-

se vereniging van hepatologie.

Publicaties1 harris hj, clerte c, Farquhar mj, goodall m, hu k, rassam p, dos-

set p, wilson gk, Balfe p, ijzendoorn sc, milhiet pe, mckeating ja.

hepatoma polarization limits cd81 and hepatitis c virus dynamics.

cell microbiol. 2013 mar;15(3):430-45. doi: 10.1111/cmi.12047.

epub 2012 nov 20. pubmed pmid: 23126643; pubmed central

pmcid: pmc3599488.

2 szperl am, golachowska mr, Bruinenberg m, prekeris r, thunnis-

sen am, karrenbeld a, dijkstra g, hoekstra d, mercer d, ksiazyk

j, wijmenga c, wapenaar mc, rings eh, van ijzendoorn sc. Functi-

onal characterization of mutations in the myosin vb gene associa-

ted with microvillus inclusion disease. j pediatr gastroenterol nutr.

2011 mar;52(3):307-13. doi: 10.1097/mpg.0b013e3181eea177.

pubmed pmid: 21206382; pubmed central pmcid: pmc3058815.

3 golachowska mr, hoekstra d, van ijzendoorn sc. recycling

endosomes in apical plasma membrane domain formation and epi-

thelial cell polarity. trends cell Biol. 2010 Oct;20(10):618-26. doi:

10.1016/j.tcb.2010.08.004. review. pubmed pmid: 20833047.

4 Ohgaki r, matsushita m, kanazawa h, Ogihara s, hoekstra d, van

ijzendoorn sc. the na+/h+ exchanger nhe6 in the endosomal

recycling system is involved in the development of apical bile

canalicular surface domains in hepg2 cells. mol Biol cell. 2010

apr 1;21(7):1293-304. doi: 10.1091/mbc.e09-09-0767. epub

2010 Feb 3. pubmed pmid: 20130086; pubmed central pmcid:

pmc2847532.

5 wojtal ka, diskar m, herberg Fw, hoekstra d, van ijzendoorn sc.

regulatory subunit i-controlled protein kinase a activity is required

for apical bile canalicular lumen development in hepatocytes. j

Biol chem. 2009 jul 31;284(31):20773-80. doi: 10.1074/jbc.

m109.013599. epub 2009 may 22. pubmed pmid: 19465483;

pubmed central pmcid: pmc2742841.

”wij onderzoeken hoe de hepatocyt “weet” welke eiwitten en vetten naar welk membraan domein gestuurd moeten worden”


alertcasusLE

VER

C

ASU

S

Een 54-jarige Nederlandse

vrouw, van Indiase af-

komst, presenteerde zich

op de polikliniek maag, darm-

en leverziekten in verband met

aanvalsgewijze pijnklachten

rechts bovenin de buik, mis-

selijkheid, verminderde eetlust

en intermitterende koorts sinds

enkele weken. Patiënte was

niet icterisch. Laboratoriumonderzoek vertoonde verhoogde

leverenzymen (gamma-glutamyl transpeptidase (g-GT) 226

U/l, alkaline phosphatase (AF) 229 U/l, aspartate aminotrans-

ferase (ASAT) 97 U/l, alanine aminotransferase (ALAT) 275

U/l), zonder hyperbilirubinemie (totaal bilirubine 7 umol/l).

Tevens bleek er sprake van een eosinofilie (eosinofiele granu-

locyten 1,3 x10^9/l).

Een echo abdomen vertoonde een normaal beeld van de lever

en galwegen. Serologisch onderzoek voor virale hepatitiden

was negatief. Een MRCP (magnetische resonantie cholan-

giopancreaticografie) gaf een dubbel contour van de ductus

choledochus weer, zonder duidelijke galwegverwijding

(figuur 1). Een endo-echografie liet het beeld zien van een

“wormachtige structuur” in de ductus choledochus (figuur 2).

Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan een parasitaire

infectie. Een indirecte hemagglutinine test en IgG ELISA

vertoonden beiden specifieke antilichamen tegen Fasciola He-

patica (titer 1/640). De diagnose van fascioliasis werd gesteld.

Microscopisch faeces onderzoek was negatief voor leverbot

eieren. Bovengenoemde patiënte werd behandeld met tricli-

bendazol 10 mg/kg eenmalig. Een follow-up endo-echografie

na twee maanden, vertoonde een toegenomen wanddikte van

Zou het niet fantastisch zijn

als we de beschikking zouden

hebben over leverstamcellen,

die we naar wens kunnen opgroeien,

om vervolgens in patiënten met

(ernstig) verstoorde leverfunctie te

transplanteren zodat de leverfunctie

zich kan herstellen? Nog mooier zou

het zijn als deze cellen uit de patiënt

zelf geïsoleerd kunnen worden, misschien zelfs eventuele ge-

netische defecten corrigeren, en er na transplantatie nauwe-

lijks medicatie nodig zal zijn om een immuunrespons te on-

derdrukken. Het onderzoek van Meritxell Huch en collega’s,

onlangs gepresenteerd op de DEGH meeting in Veldhoven,

maakt dat realisatie van deze droom een stuk dichterbij is.

In een recent artikel in Nature laten ze zien dat LGR5 een

marker is voor stamcellen in de lever, waaruit zowel de he-

patocyten als de cholangiocyten gevormd (kunnen) worden [1]. Uit één enkele LGR5-positieve cel kunnen mini-levertjes

(lever-organoïden) worden gekweekt. Hoe deze LGR5-

positieve cellen zich verhouden tot eerder-geïdentificeerde

lever-voorlopercellen (oval cells, Sox9-positieve cellen) is nog

grotendeels onontgonnen gebied [2], waar deze studie nieuwe

invalshoeken voor biedt. Opvallende bevinding was dat de

LGR5 expressie alleen zichtbaar was na het toedienen van

leverschade, dus na een prikkel tot regeneratie. De lever-or-

ganoïden konden wel direct uit onbeschadigd weefsel worden

geïsoleerd, wellicht omdat de isolatie zelf dezelfde prikkels

geeft tot LGR5 expressie.

Deze lever-organoïden kleuren aan voor markers voor cholan-

giocyten en voor hepatocyten, maar geven nog geen perfecte

differentiatie tot hepatocyten. Deze differentiatie wordt gesti-

muleerd door een ander kweekmedium te gebruiken met een

specifieke cocktail aan groeifactoren. Transplantatie van een

celsuspensie uit de gedifferentieerde lever-organoïden zorgde

voor een verdere differentiatie in situ in muizen. Omdat voor

de getransplanteerde muizen gebruik werd gemaakt van een

transgeen model voor tyrosinemie (Fah -/-), kon meteen wor-

den onderzocht of deze transplantatie de leverfunctie in deze

muizen zou herstellen. Uit de langere overleving bleek dat de

de ductus choledochus met intraluminale restafwijkingen: de

eerder gedetecteerde structuur was niet meer zichtbaar (zie

figuur 4). Bij controle bleken leverenzymen volledig genor-

maliseerd en bleken buikpijnklachten te zijn verdwenen. Bij

navraag bleek patiënte wekelijks waterkers te consumeren.

AchtergrondinformatieFascioliasis wordt veroorzaakt door besmetting met Fasciola

hepatica (en Fasciola gigantica).

Wereldwijd zijn ongeveer 17 miljoen mensen geïnfecteerd

door Fasciola hepatica; met name in gebieden in Zuid-Ame-

rika, Zuid-Oost Azië, Midden-Oosten en Noord-Afrika is de

besmettingsgraad het hoogst. Waterkers, Chinese bladspinazie

en alfalfa zijn belangrijke besmettingsbronnen (deze groenten

worden op een laagje water gekweekt). De mens is de kortdu-

rende gastheer van de Fasciola; door inname van gewassen die

groeien in of in de nabijheid van zoet water vindt er ingestie

plaats van metacercariae, die uit slakken zijn vrijgekomen.

Infecties van de veestapel, met name runderen en schapen,

komen frequent voor, in tegenstelling tot besmetting bij

de mens. Metacercariae penetreren de duodenumwand, en

migreren via de buikholte naar de lever en galwegen, alwaar

ze 6-12 weken na ingestie klachten als koorts, koliekaanvallen,

anorexie en urticaria kunnen veroorzaken. Maanden na in-

gestie kan er ook weefselschade buiten de galwegen en de lever

optreden. Complicaties van fascioliasis worden met name

veroorzaakt door (langdurige) obstructie van de galwegen:

waardoor er een verhoogde kans ontstaat op cholangitiden,

steenformatie en cholangiocarcinoom.

Britt B.M. Suelmann, AIOS interne geneeskunde

Diakonessenhuis Utrecht

leverenzymstoornissen met een staartje

Figuur 1. mrcp Figuur 2. endo-echografie ductus choledochus

lEVE

R

ALE

RT

in vitro expansion of single lgr51 liver stem cells induced by wnt-driven regeneration

getransplanteerde lever-organoïden inderdaad bijdragen aan

de leverfunctie in vivo, en volledig differentiëren zonder enige

abnormale groei.

Toepassing in (humane) transplantatie is dus absoluut een

richting die verder geëxploreerd zal worden en de contouren

van dit pad zijn duidelijker geworden. Na 2-3 maanden was

~1% van de levercellen van de getransplanteerde muizen

afkomstig van de lever-organoïden, wat waarschijnlijk een te

lage herpopulatie is om de leverfunctie voldoende te herstel-

len en het bleek nog onvoldoende om de muizen langdurig in

leven te houden. De auteurs spreken de verwachting uit dat

een verdere optimalisatie van de differentiatie- en transplan-

tatie-procedure zal zorgen voor een verdere verbetering van

leverfunctie na transplantatie. Een van de verder te bepalen

zaken is bijvoorbeeld of verregaande levercirrose de groei en

differentiatie van getransplanteerde lever-organoïden mogelijk

nadelig zal beïnvloeden.

Omdat de lever-organoïden een groot aantal maanden in

kweek kan worden gehouden, zijn er mogelijkheden om cellen

te gebruiken die van de patiënt zelf zijn verkregen, en zelfs uit

één enkele LGR5-positieve cel kunnen een groot aantal lever-

cellen verkregen kunnen worden. Deze studie zal daarom niet

alleen hopelijk op termijn enorme verschuivingen binnen de

klinische hepatologie teweeg brengen, maar biedt ook unieke

mogelijkheden bij het bestuderen van leverontwikkeling en

(kankercel) differentiatie, toxiciteitonderzoek en als celmodel

voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek.

Dr. Stan van de Graaf, Tytgat Instituut, AMC Amsterdam

1. huch m, dorrell c, Boj sF, van es jh, li vs, van de wetering m,

sato t, hamer k, sasaki n, Finegold mj, haft a, vries rg, grompe

m, clevers h (2013) in vitro expansion of single lgr5+ liver stem

cells induced by wnt-driven regeneration. nature 494: 247-250.

nature11826 [pii];10.1038/nature11826 [doi].

2. dorrell c, erker l, schug j, kopp jl, canaday ps, Fox aj,

smirnova O, duncan aw, Finegold mj, sander m, kaestner kh,

grompe m (2011) prospective isolation of a bipotential clonogenic

liver progenitor cell in adult mice. genes dev 25: 1193-1203.

25/11/1193 [pii];10.1101/gad.2029411 [doi].

meritxell huch1*, craig dorrell2*, sylvia F. Boj1, johan h. van es1, vivian s. w. li1, marc van de wetering1, toshiro sato1, karien hamer1,

nobuo sasaki1, milton j. Finegold3, annelise haft2, robert g. vries1, markus grompe2 & hans clevers1 - 1hubrecht instituut, utrecht, 2Oregon stem cell center 3texas children’s hospital. * Beide auteurs hebben een gelijke bijdrage geleverd aan deze studie.


Adriaan (Ad) van der Meer studeerde geneeskunde

in Rotterdam en behaalde in 2009 zijn artsexamen,

waarna hij op de afdeling Maag- Darm- en Lever-

ziekten van het Erasmus MC startte als arts-onderzoeker

onder begeleiding van Harry Janssen. In het kader van zijn

promotieonderzoek heeft hij zich de afgelopen jaren ingezet

om de prognose van patiënten met chronische hepatitis C

in kaart te brengen, alsook aanknopingspunten te vinden

om deze te verbeteren. Zo vervolgde Ad onder andere een

internationaal cohort bestaande uit alle opeenvolgende pati-

enten met een chronische hepatitis C virus (HCV) infectie en

ernstige leverfibrose of cirrose die een interferon-gebaseerde

therapie ondergingen tussen 1990 en 2003. Van de 530

patiënten behaalde er 192 (36%) een sustained virological

response (SVR), wat wordt gedefinieerd als geen aantoonbaar

HCV RNA 24 weken na het staken van de antivirale behande-

ling en veelal als ‘genezing’ wordt beschouwd. Gedurende de

mediane 8,4 jaar dat de patiënten werden gevolgd, bleken 113

patiënten te zijn overleden. De cumulatieve 10-jaars mortali-

teit was 9% in de groep van patiënten met SVR ten opzichte

van 26% in de groep patiënten zonder SVR (p<0.001). Ook

in multivariate analyse bleef SVR significant geassocieerd met

een gereduceerd algeheel sterfte risico (Hazard Ratio 0.26,

95%CI 0.14-0.49, p<0.001). Verder werd met deze studie

nog eens bevestigd dat het behalen van SVR is geassocieerd

met een sterk gereduceerd risico op lever-gerelateerde sterfte

of levertransplantatie (Hazard ratio 0.06, 95%CI 0.02-0.19,

p<0.001), hepatocellulair carcinoom (Hazard ratio 0.19,

95%CI 0.08-0.44, p<0.001) en decompensatie van de lever-

functie (Hazard ratio 0.07, 95%CI 0.03-0.20, p<0.001).

Dat het aantal patiënten met cirrose onder de HCV-geïn-

fecteerde populatie de komende jaren sterk zal toenemen,

benadrukt nog eens het belang van de associatie tussen SVR en

een verbeterde algehele overleving zoals nu voor het eerst be-

schreven in een groot en representatief cohort. Mortaliteit, on-

geacht de oorzaak, heeft een duidelijke interpretatie en is het

meest definitieve eindpunt van klinisch onderzoek, waar zowel

patiënten, artsen, als beleidsmakers veel waarde aan hechten.

Deze belangrijke resultaten voor het veld van de chronische

hepatitis C, waarin momenteel zo veel nieuwe middelen de

SVR percentages van antivirale behandeling trachten te verho-

gen, werden dan ook recent door Ad en collega’s gepubliceerd

in de Journal of the American Medical Association. Voor deze

prestatie ontving hij tijdens de voorjaarvergadering van de

NVH afgelopen maart uit handen van Ulrich Beuers de ‘NVH

Young Hepatologist Award 2012’ voor het beste klinisch hepa-

tologisch wetenschappelijk artikel van Nederlandse bodem.

Momenteel werkt Ad aan secundaire analyses en manuscrip-

ten uit zijn cohort, welke hij op korte termijn in de interna-

tionale literatuur hoopt te publiceren. Tijdens de afgelopen

najaarsvergadering van de NVH in Zeist heeft hij al enkele

van deze resultaten gepresenteerd. In juli van dit jaar zal hij

onder Rob de Man zijn opleiding tot maag- darm- en leverarts

aanvangen, waarvan hij de vooropleiding Interne Genees-

kunde doorloopt in het IJsselland ziekenhuis in Capelle aan

den IJssel.

young hepatologist award 2013 - Ad van der meer

young hepatologist awards 2013

Na mijn studies Biomedische Wetenschappen aan de

Universiteit van Hasselt (België), ben ik in de zomer

van 2007 als promovendus aan de Universiteit van

Maastricht begonnen in de groep van Dr. Ronit Shiri-Sverd-

lov. Het onderwerp Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)

sprak me direct aan door de combinatie van basaal onder-

zoek met een humane ziekte. Aangezien deze aandoening

beschouwd wordt als de levercomponent van het metabool

syndroom, leek me het zeer interessant om dit steeds groter

wordende probleem nader te onderzoeken. NASH wordt ge-

kenmerkt door leververvetting in combinatie met ontsteking

en kan uiteindelijk leiden tot lever cirrose. Tot nu toe zijn

de exacte mechanismen die NASH veroorzaken nog steeds

onbekend en is er nog geen therapie voorhanden.

Door gebruik te maken van hyperlipidemische muizen als

model voor NASH, hebben we aangetoond dat cholesterol een

belangrijke risicofactor vormt voor de initiatie van de ontste-

kingsreactie in de lever. Bovendien hebben we in deze muizen

aangetoond dat de Kupffer cellen, de residente lever macrofa-

gen, een gezwollen en schuimachtige verschijning hebben na

het toedienen van een Westers dieet. Deze bevindingen tonen

aan dat cholesterol een belangrijk risico vormt voor leveront-

steking. Daarenboven hebben we een duidelijke link gevonden

tussen leverontsteking en de opstapeling van geoxideerd cho-

lesterol (oxLDL) in de lysosomen van de Kupffer cellen.

Veerle Bieghs (basaal) met het paper:

Hepatology. 2012 Sep;56(3):894-903. doi: 10.1002/hep.25660.

Epub 2012 Jul 6.

Specific immunization strategies against oxidized low-densi-

ty lipoprotein: a novel way to reduce nonalcoholic steatohe-

patitis in mice.

Bieghs V, van Gorp PJ, Walenbergh SM, Gijbels MJ,

Verheyen F, Buurman WA, Briles DE, Hofker MH, Binder CJ,

Shiri-Sverdlov R.

young hepatologist award 2013 - Veerle Bieghs

LEVE

R

NIE

UW

S

tijdens alweer de 6e succesvolle dutch experimental gastroenterology and hepatology meeting (zie voor een impressie de voorkant van dit blad) was er op vrijdagochtend de uitreiking van de nvh hepatology awards voor het beste klinische en beste basale hepatologie paper van 2012. de prijzen gingen dit jaar naar:

Ad van der Meer (klinisch), met het paper:

JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2584-93. doi: 10.1001/

jama.2012.144878.

Association between sustained virological response and all-

cause mortality among patients with chronic hepatitis C and

advanced hepatic fibrosis.

van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF,

Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L,

Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL.

In het geselecteerde manuscript voor de Young Hepatologist

award 2013 hebben we de hypothese dat leverontsteking ver-

oorzaakt wordt door de herkenning van oxLDL door Kupffer

cellen. Hierbij hebben we hyperlipidemische muizen geïm-

muniseerd met hitte-geïnactiveerde pneumococci. Aangezien

deze inactieve pneumococci eenzelfde moleculair structuur

hebben als oxLDL, kunnen ze de productie van anti-oxLDL

IgM antilichamen stimuleren. Na het toedienen van een

Westers dieet aan deze geïmmuniseerde muizen, vertoonden

deze muizen minder leverontsteking door een verhoogde pro-

ductie van anti-oxLDL IgM antilichamen. Bovendien waren

de Kupffer cellen van deze muizen veel kleiner en hadden

minder lysosomale cholesterol stapeling in vergelijking met

niet-geïmmuniseerde muizen. Deze studie heeft aangetoond

dat antilichamen tegen oxLDL een belangrijke rol spelen in

het ontstekingsproces tijdens NASH. Deze data kunnen een

belangrijke bijdrage leveren aan de behandeling van NASH

patiënten.

Inmiddels ben ik gepromoveerd (juni 2011) en momenteel

werkzaam in de groep van Professor Trautwein in het univer-

sitaire ziekenhuis te Aken. Ik ben nog steeds er geïnteresseerd

in het ontrafelen van de mechanismen die leverontsteking

veroorzaken, maar nu meer op immunologisch vlak. Aange-

zien deze onderzoeksgroep gespecialiseerd is in chronische

leverziekten, biedt deze positie mij de ideale gelegenheid om

mijn hepatologische kennis te verruimen. Dit project wordt

gesteund door een Rubicon en Humboldt postdocoral fel-

lowship.

wij willen hen hier nogmaals van harte feliciteren met dit succes! voor wie hen nog niet kent: zij stellen zichzelf en het onderzoek dat zij doen hieronder voor.


lEVE

R

UIT

DE

OU

DE

DO

OS

door Dr. karl H. Brandt

Op zekere dag

in 1916 voerde

Hijmans van den

Bergh deze reactie

uit op een galmon-

ster. Per ongeluk

vergat hij de alcohol

en voegde alleen het diazoreagens aan

de gal toe. Het geluk was dat hij niet het

buisje leeggoot en de reactie overdeed

doch bekeek wat zijn verzuim had

uitgericht. Tot zijn verbazing was er

zonder toevoeging van de alcohol toch

een rode verkleuring opgetreden. Op

grond van verder onderzoek kwam hij

tot de conclusie dat er sprake was van

twee soorten reacties: één die optreedt

zonder toevoeging van alcohol (de zoge-

naamde directe reactie) en één waarbij

de toevoeging van alcohol noodzakelijk

is (de zogenaamde indirecte reactie). De

directe reactie treedt op bij icterus door

afwijkingen aan leveren galwegen,

de indirecte reactie bij haemolytische

icterus en constitutionele hyperbilirubi-

aemie (Gilbert). Hijmans van den Bergh

schrijft in zijn monografie “der Gal-

lenfarbstoff im Blute” : “es ist immerhin

denkbar, dasz während der Ausscheidung

durch die Leberzellen oder während der

Berührung mit der Wand der

Gallengänge eine geringe Veränderung

in der Struktur des Bilirubinmoleküls

stattfindet oder vielleicht auch Stoffe

hinzutreten, die seine Eigenschaften

einigermaszen veränderen”. Vele jaren

van verwarring volgden. Tegenover

voorstanders van de theorie van één

bilirubine met verschillende reactie

typen – invloed van galzuren en binding

aan eiwitten - stonden de aanhangers

van de duale opvatting zoals zijn leerling

Schalm.

In 1953 slaagden Cole en Lathe erin

met behulp van kolomchromatografie

het direct reagerende van het indirect

reagerende bilirubine te scheiden. Bij

verder onderzoek bleek dat het direct

reagerende bilirubine aan glucuron-

zuur gekoppeld was; het vermoeden

van Hijmans van den Bergh werd dus

bewaarheid! Sindsdien spreekt men van

geconjugeerde bilirubine en ongeconju-

geerde bilirubine of bilirubine sec. Het

geconjugeerde bilirubine komt meren-

deels voor als bilirubine diglucuronide,

naast een kleine hoeveelheid bilirubine

monoglucuronide.

Weber en Schalm ontwikkelden een

eenvoudige methodiek gebaseerd op de

scheiding van mengsels bilirubine en ge-

conjugeerde bilirubine. De uitkomsten

correleerden goed met die van kolom-

chromatografische analyses. Met de

gangbare bilirubinebepaling, die in de

internationale literatuur bekend stond

als de “Van den Bergh reaction”, werd

eerst de totale hoeveelheid bilirubine

bepaald na toevoeging van een reactie-

versneller. Vervolgens werd nagegaan

hoeveel bilirubine in 10 minuten rea-

geerde zonder toevoeging van versneller

vooraf (het zogenaamde 10 minuten

percentage = direct reagerend biliru-

bine). Men dient zich te realiseren dat

het aldus aangetoonde direct reagerende

bilirubine ook een kleine hoeveelheid

mee reagerend ongeconjugeerde biliru-

bine omvat. Schalm en Schulte hebben

door middel van mengproeven een

correctie toegepast op het 10 minuten

percentage; op een daartoe opgestelde

figuur kan worden afgelezen welk deel

van het 10 minutenpercentage “echt”

geconjugeerde bilirubine is. Daarbij

blijkt dat er met de routine biliru-

bine bepaling in normaal serum geen

geconjugeerde bilirubine aantoonbaar

is. Het probleem is dat bij de normaal-

waarden die ik onder ogen kreeg, men

ten onrechte direct reagerend bilirubine

vertaalt in geconjugeerde bilirubine, en

dat dus normaal serum geconjugeerde

bilirubine zou bevatten. Echter alleen

met zeer verfijnde technieken als HPLC

(High-Pressure Liquid Chromato-

graphy) kunnen geringe hoeveelheden

geconjugeerde bilirubine aan het licht

komen.

In serum is - ongeconjugeerde – bili-

rubine voor 99-100 procent gebonden

aan albumine; minder 1 procent is

aanwezig in vrije vorm, is oplosbaar in

lipiden, kan de bloed-hersenbarrière

passeren en kernicterus veroorzaken.

hèt bilirubine verhaal: een geluk bij een ongeluk

Vroeger dacht men dat het nog niet

optimaal functioneren van de neonatale

bloed-hersenbarrière verantwoordelijk

was voor de infiltratie van het “vrije”

– neurotoxische- bilirubine in hersen-

weefsel. Deze hypothese werd ontkracht

door Crigler en Najjar die kinderen van

15 jaar beschreven met een aangeboren

vorm van non-haemolytische icterus,

die kernicterus ontwikkelden.

De lever speelt in het bilirubine meta-

bolisme een centrale rol. Aangekomen

bij de levercel komt het bilirubine na af-

koppeling van het albumine via een dra-

ger gemedieerd membraantransport de

cel binnen, waar het zich bindt aan het

eiwit ligandine. In het endoplasmatisch

reticulum bewerkstelligt het uridine di-

fosfaat glucuronyl-transferase (UDGT)

de vorming van bilirubine-diglucuroni-

de. Jansen et al droegen argumenten aan

voor een “two-step” model: bilirubine

→ bilirubine mono-glucuronide →

bilirubine di-glucuronide.

Er is een aantal vormen van aange-

boren hyperbilirubinaemie bekend,

veroorzaakt door het totaal of partieel

ontbreken van het UDGT. Van het door

sterke icterus gekenmerkte syndroom

van Crigler-Najjar bestaan twee typen:

bij type 1 ontbreekt het UDGT, bij type

2 is er nog activiteit van UDGT. Bosma,

Seppen et al hebben de mutatie in het

UDGT gen aangetoond.

Vervolgens wordt het geconjugeerde

bilirubine uitgescheiden in de galcana-

liculi. Terwijl het conjugatievermogen

van de lever onbegrensd is, heeft de

uitscheidingscapaciteit zijn grenzen, zij

Literatuur

1 hijmans van den Bergh aa. der gallenfarbstoff im Blute. sc van

doesburgh, leiden, 1928.

2 cole pg, lathe gh. the separation of serum pigments giving the

direct and indirect van den Bergh reaction. j clin pathol. 1953; 6:

99-104.

3 weber ap, schalm l. Quantitative separation and determination of

bilrubin and conjugated bilirubin in human serum. clin chim acta.

1962; 7: 805-10.

4 jansen plm, chowdhury jr, Fischberg eB, arias i. enzymatic con-

version of bilirubin monoglucuronide to diglucuronide by rat liver

plasma membranes. j Biol chem. 1977; 252: 2710-16.

5 Bosma pj, seppen j, goldhorn B et al. Bilirubine udp-glucuronyl-

transferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform

in man. j Biol chem. 1994 ;269: 17960-64.

6 Ostrow dj(ed). Bile pigments and jaudice. marcel dekker,inc.new

york, 1986.

7 Brandt k-h. the bilirubin story. Folia med neerl. 1972; 15: 167-76.

(dit artikel bevat een uitvoerige literatuurlijst)

in 1883 ontwikkelde paul ehrlich een bilirubine bepaling voor klinische toepassing. hij voegde eerst alcohol aan het te onderzoeken monster (serum, gal of urine) toe - om eiwitten neer te slaan - en daarna een diazoverbinding, waarna het rode azobilirubine ontstond.

”het conjugatie-vermogen van de lever is onbeperkt”

het met een relatief grote reservecapa-

citeit. Dit verklaart het “overbelastings-

syndroom”, dat optreedt wanneer een

grote hoeveelheid bilirubine aan de lever

wordt aangeboden zoals bij sterk ver-

hoogde bloedafbraak of bij het optreden

van grote hematomen. Dan ziet men

niet alleen een stijging van serum bili-

rubine doch ook - door de gelimiteerde

uitscheidingscapaciteit- van geconju-

geerde bilirubine.

Met dit verhaal werd een zeer beperkt

deel van het bilirubine onderzoek be-

licht. Een allesomvattende beschrijving

levert de door - in het Amsterdamse

AMC bekende en gewaardeerde - Do-

nald Ostrow geredigeerde, onvolprezen

“bilirubine bijbel”.

prof. abraham albert hijmans van den Bergh

Olieverf op doek, 66,5 x 56 cm; in 1939 geschilderd door jan sybo sjollema (1900-1990);

collectie hoogleraarsportretten, universiteitsmuseum utrecht

19

de nederlandse leverpatiënten vereniging (nlv) is een actieve middelgrote patiëntenorganisatie voor een grote diversiteit aan leveraandoeningen. al meer dan 25 jaar biedt de nlv informatie en lotgenotencontact. wij doen dit onder meer via ons blad nlvisie, de website, het uitgeven van aandoeningsgerichte brochures en het organiseren van bijeenkomsten. Ook maken we hierbij gebruik van nieuwe media als twitter.

Schattingen over het aantal leverpatiënten in Nederland

lopen uiteen van 250.000 tot wel 450.000 personen met

een leveraandoening. Dat aantal neemt naar verwach-

ting de komende jaren toe, onder andere onder invloed van

leefstijl (alcohol, obesitas en reisgedrag in relatie tot be-

smetting met virale hepatitis). De wereld van de zorg in het

algemeen en patiëntenorganisaties in het bijzonder verandert

sterk op maatschappelijk en financieel gebied. Kennis en er-

varingen van patiënten zijn cruciaal voor beleidsontwikkeling

en inbreng in het zorgtraject.

Met deze ontwikkelingen als ‘gegeven’ is het nieuwe bestuur

zo’n twee jaar geleden een nieuw pad opgegaan, met als start

het opstellen van een meerjarenbeleidsplan waarin positie,

strategie en speerpunten voor de jaren 2012–2015 goed uitge-

werkt zijn.

Door en voor ledenDe NLV is een vereniging voor en dóór leden. De NLV wil

‘stem en steun’ zijn voor iedereen die met een lever- of gal-

wegaandoening te maken krijgt. Niet alleen voor patiënten

zelf maar ook voor hun familieleden, zorgverleners en andere

betrokkenen.

Het bestuur is met zeven leden op volle sterkte en alle porte-

feuilles, waaronder samenwerking, fondsenwerving en ICT/e-

health, zijn daarmee bezet. Wij zijn een vrijwilligersorganisatie

pur sang met circa 2000 leden en worden bij alle activiteiten

ondersteund door een klein bureau (drie parttimers). Onze

financiële middelen komen voor het grootste deel uit de con-

tributies van leden, donaties en een steeds kleiner wordende

subsidie van de overheid. En voor een klein deel uit (project)

sponsoring.

ProjectenMomenteel zijn wij bij een aantal prestigieuze projecten

betrokken. Bij een van deze wordt een arbeidsparticipatie-tool

voor de chronisch zieken ontwikkeld. Binnen het meerjaren-

project Goud in Handen wordt ervaringskennis op weten-

schappelijke wijze in kaart gebracht. De NLV heeft ingezet op

drie deelprojecten:

- het inbrengen van criteria voor de ontwikkeling van een

richtlijn of zorgstandaard voor goedaardige levertumoren

(FNH en leveradenoom)

- het inzetten van criteria voor de behandeling van patiënten

met virale hepatitis (wat is nodig om goede zorg te kunnen

bieden aan patiënten tijdens behandeling)

- het inbrengen van patiëntenperspectief bij de zorg voor

transplantatiepatiënten in zowel het voortraject van de

wachtlijstfase, als het traject na transplantatie.

SamenwerkingWie aan belangenbehartiging denkt, denkt aan samenwerking.

Wij streven naar constructieve samenwerking op alle gebieden

waar sprake is van gezamenlijke doelgroepen, doelstellingen of

werkzaamheden.

Erg goed is het te zien dat de NLV steeds vaker door medici en

onderzoekers gevonden wordt om mee te doen in projecten en

onderzoeken, zoals het PORTHOS-onderzoek en de landelijke

richtlijn HCC. De samenwerking met een zestal andere pati-

entenverenigingen binnen het maag-, darm-, leverveld kreeg

eind vorig jaar zijn beslag in het Buikplatform. Tevens hebben

wij lidmaatschap van de European Liver Patients Association

(ELPA) aangevraagd.

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN

even voorstellen: de nlv, stem en steun voor de leverpatiënt

de nlv is een

vereniging voor en

dóór leden en een

van de belangrijk-

ste pijlers is het

bevorderen van

lotgenotencontact.


boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

M

INFC

-103

3773

-002

0

VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3

• Manageable bijwerkingenprofi el1,2

• Flexibiliteit1,2

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28

21D E S TA B I E L E FA C TO R

Tijd voor de volgende stap

Pegasys• Effectiviteit1-6

• Gemak7,10

• Ervaring7

Pegasys, juist ook in triple therapie8,9

Voo

r m

eer

pro

duc

tinf

orm

atie

zie

eld

ers

in d

it b

lad

. P

EG13

040

01

2013-04-12 Pegasys advertentie A4.indd 1 16-04-13 10:57

HepatitisDoor het wegvallen van het Nederlands Hepatitis Centrum

valt er een fors gat in het hepatitisveld. De NLV probeert dit te

vullen door activiteiten en materiaal van het NHC over te ne-

men. In elk geval de voorlichting aan patiënten, waar de NLV

uiteraard ook al een rol in had. Voor de overige taken zijn we

in overleg met het bestuur van de NVH en andere niet-com-

merciële partijen. De NLV zelf heeft een actieve werkgroep die

tijdens de Wereld Hepatitis Dag (28 juli) een aantal activitei-

ten zal organiseren.

Inmiddels zijn wij ook nauw betrokken bij het project

Bewustzijn, Identificatie en Behandeling van Hepatitis B&C

(BIBHEP). De focus van dit project ligt op gezondheidswinst

en het terugdringen van de mortaliteit.

LedenwervingDit jaar richten wij ons op het werven van nieuwe leden, do-

nateurs en fondsen. Met de nieuwe website en huisstijl gereed,

is kortgeleden de campagne ‘Lopen voor je Lever’ van start

gegaan. Wij faciliteren wandelaars en hardlopers om zich bij

hun activiteit te laten sponsoren. De opbrengst daarvan gaat

naar de NLV.

Ook ú kunt ons steunen, door donateur te worden of een

sponsoractie te organiseren, of door uw patiënten op ons te

wijzen.

Meer informatie over de NLV, haar activiteiten en documen-

tatie kunt u vinden op de website: www.leverpatientenvereni-

ging.nl U kunt ook contact opnemen met ons bureau: Wiena

Bakker, telefoon: 033-4612231 of per e-mail: info@leverpa-

tientenvereniging.nl

Namens het bestuur,

Harriët Messing, voorzitter

missieDe Nederlandse Leverpatiënten Vereniging maakt zich sterk voor de beste zorg en kwaliteit van leven voor alle mensen met een leveraandoening

van eigen bodem

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEm

in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

nvh leden zijn toegekend.

voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een

duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4.

tijdens de voorjaarsvergadering zijn uit alle inzendingen in deze rubriek weer de basale en klinische nvh young hepatologist verko-

zen, respectievelijk veerle Bieghs en ad van der meer. u vindt een beschrijving van hun onderzoek elders in dit magazine. veerle en

ad, hartelijk gefeliciteerd met deze erkenning van jullie onderzoek!

Oproep: Blijf dus samenvattingen van gepubliceerde artikelen inzenden om in aanmerking te komen voor deze young hepatologist

awards!

Saskia van Mil

Lack of a clinically significant drug-drug interaction in

healthy volunteers between the HCV protease inhibitor

boceprevir and the proton pump inhibitor omeprazole

de Kanter CT, Colbers AP, Blonk MI, Verweij-van Wissen CP,

Schouwenberg BJ, Drenth JP, Burger DM.

J Antimicrob Chemother. 2013 Feb 20. [Epub ahead of print]

PMID: 23429642

Bekend is dat protonpompremmers de pH in de maag

verhogen. Verschillende geneesmiddelen (waaronder enkele

anti-HIV middelen, antimycotica en orale oncolytica) lossen

hierdoor minder goed op en worden minder goed geabsor-

beerd. Dit kan leiden tot therapiefalen.

In dit onderzoek hebben we gekeken of de farmacokinetiek

van boceprevir, een HCV proteaseremmer, wordt beïnvloed

door het gelijktijdig innemen met de protonpompremmer

omeprazol.

Omeprazol bleek geen klinisch significant effect te hebben op

de spiegels van boceprevir. Ook had boceprevir geen effect op




de omeprazolspiegels. Door het ontbreken van een klinisch

significante interactie kunnen omeprazol en boceprevir gelijk-

tijdig worden gegeven.

Sensitive detection of hepatocellular injury in chronic

hepatitis C patients with circulating hepatocyte-derived

microRNA-122

van der Meer AJ, Farid WR, Sonneveld MJ, de Ruiter PE, Boon-

stra A, van Vuuren AJ, Verheij J, Hansen BE, de Knegt RJ, van

der Laan LJ, Janssen HL.

J Viral Hepat. 2013 Mar;20(3):158-66. doi: 10.1111/jvh.12001.

Epub 2012 Aug 27.

PMID: 23383654

Many chronic HCV-infected patients have normal ALT levels,

and therefore more sensitive biomarkers are needed. We

evaluated microRNA-122, a small hepatocyte-derived RNA, as

a serum marker for liver injury among 102 chronic HCV-in-

fected patients and 24 healthy controls. Serum microRNA-122

correlated with ALT (R=0.67, p<0.001) and hepatic inflamma-

tion (R=0.30, p=0.031). Patients with normal ALT had a 12-

fold higher median microRNA-122 level compared to healthy

controls (p<0.001). Most importantly, microRNA-122 was su-

perior in discriminating chronic HCV-infected patients from

healthy controls compared to ALT (respectively, AUC=0.99 vs

AUC=0.91, p=0.015), especially among patients with a normal

ALT level (respectively, AUC=0.97 vs AUC=0.78, p=0.007).

Glutathione S-transferase M1-null genotype as risk factor

for SOS in oxaliplatin-treated patients with metastatic

colorectal cancer

Vreuls CP, Olde Damink SW, Koek GH, Winstanley A, Wisse E,

Cloots RH, van den Broek MA, Dejong CH, Bosman FT, Dries-

sen A.

Br J Cancer. 2013 Feb 19;108(3):676-80. doi: 10.1038/

bjc.2012.590. Epub 2013 Jan 3.

PMID: 23287989

Oxaliplatin staat centraal in de neo-adjuvante therapie van

colorectale levermetastasen. Een neveneffect betreft sinusoi-

dale endotheelcel toxiciteit, hetgeen het sinusoidaal obstruc-

tie syndrome (SOS) kan induceren. Glutathion speelt een

belangrijke rol in de afweer, waarbij niet-enzym-producerende

polymorfismen bekend zijn, o.a. GSTM1-null. De hypothese

die aan deze studie ten grondslag lag was dat deze patiënten

meer toxische schade ontwikkelen. SOS werd histopatho-

logisch gegradeerd en het genotype werd bepaald middels

PCR. Van de 55 patiënten hadden 32 (58%) SOS en 25 (46%)

het GSTM1-null genotype. De multivariate analyse toonde

een significante correlatie tussen beide. Concluderend is het

GSTM1-null genotype een onafhankelijke risicofactor voor

SOS en kan mogelijk bijdragen aan een genetisch risicoprofiel.

Neutrophil-derived myeloperoxidase aggravates non-

alcoholic steatohepatitis in low-density lipoprotein

receptor-deficient mice

Rensen SS, Bieghs V, Xanthoulea S, Arfianti E, Bakker JA, Shiri-

Sverdlov R, Hofker MH, Greve JW, Buurman WA.

PLoS One. 2012;7(12):e52411. doi: 10.1371/journal.

pone.0052411. Epub 2012 Dec 20.

PMID: 23285030

Chronic inflammation and oxidative stress play fundamen-

tal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis

(NASH). Previously, we reported that myeloperoxidase

(MPO), an aggressive oxidant-generating neutrophil enzyme,

is associated with NASH severity in man. We now show that

MPO actively contributes to the development and progression

of NASH. Low-density lipoprotein receptor-deficient mice

with an MPO-deficient hematopoietic system showed marked-

ly reduced hepatic inflammation, fibrosis, and lipid accumula-

tion. Adipose tissue inflammation was also greatly diminished.

These data support an important role for neutrophils in the

pathogenesis of metabolic disease.

Serum levels of interferon-gamma-inducible protein 10

and response to peginterferon therapy in HBeAg-positive

chronic hepatitis B

Sonneveld MJ, Arends P, Boonstra A, Hansen BE, Janssen HL.

J Hepatol. 2013 Jan 29. doi:pii: S0168-8278(13)00076-7.

10.1016/j.jhep.2013.01.029. [Epub ahead of print]

PMID: 23376362

Serum levels of interferon-gamma inducible protein-10

(IP-10) reflect immune activity, and may predict response to

peginterferon (PEG-IFN) therapy in chronic hepatitis B. IP-10

was measured in 210 HBeAg-positive patients treated with

PEG-IFN. Higher baseline IP-10 was associated with more

HBV DNA, HBeAg and HBsAg decline, and higher IP-10 was

associated with high rates of HBeAg loss (p=0.001) and com-

bined response (HBeAg loss with HBV DNA <10,000c/mL,

p=0.052). High IP-10 (>150pg/mL) with absence of precore

and core promoter mutants identified the patients most likely

to respond: 48% of patients with high IP-10 and no detectable

mutants achieved a combined response (p<0.001).

Everolimus does not further reduce polycystic liver volume

when added to long acting octreotide Results from a

randomized controlled trial

Chrispijn M, Gevers TJ, Hol JC, Monshouwer R, Dekker HM,

Drenth JP.

J Hepatol. 2013 Mar 13. doi:pii: S0168-8278(13)00153-0.

10.1016/j.jhep.2013.03.004. [Epub ahead of print]

PMID: 23499726

Polycysteuze leverziekte (PLD) gaat gepaard met een ver-

grote lever die klachten veroorzaakt. Somatostatine analogen

bewerkstelligen een afname van levervolume van 4-6%. In

een kleine serie leken mTOR-remmers effectiever en was er

een afname van 26% van het levervolume vergeleken met de

controlegroep. We hebben een 12 maanden durende geran-

domiseerd onderzoek uitgevoerd bij 44 PLD-patiënten met

octreotide-monotherapie (23 patiënten) of octreotide/ever-

olimus combinatietherapie (21 patiënten). Bij beide behan-

delstrategieën nam het levervolume af ten opzichte van start:

monotherapiegroep 3,5% (p<0,01) en combinatiegroep 3,8%

(p<0.01). We hebben geen verschil in afname gevonden tussen

de twee behandelstrategieën. De toevoeging van everolimus

aan octreotide geeft geen significant additioneel voordeel.

Interactions of allelic variance of PNPLA3 with non genetic

factors in predicting NASH and non-hepatic complications

of severe obesity

Guichelaar M, Gawrieh S, Olivier M, Viker K, Krishnan A, San-

derson S, Malinchoc M, Watt K, Swain J, Sarr M, Charlton M.

Obesity (Silver Spring). 2013 Feb 18. doi: 10.1002/oby.20327.

[Epub ahead of print]

PMID: 23418085

Allelic variation of PNPLA3 (C→ G) has been associated with

steatosis and liver fibrosis, but its interactions in patients with

a high prevalence of NASH and other metabolic abnormalities

are unknown. Consecutive patients with medically compli-

cated obesity undergoing bariatric surgery were prospecti-

vely studied, which included liver histology (50% of pts had

NASH) and PNPLA3 polymorphism analysis (Taqman assay).

PNPLA3 rs738409 G allele correlated positively with both

hepatic (NASH) as well as non-hepatic complications of obe-

sity, such as insulin resistance. These novel findings suggest

a greater impact of PNPLA3 variant in magnitude and scope

in patients with severe obesity than in less obese populations.

Further studies are needed to characterize the nature of these

associations.

Clinical implications of chronic hepatitis E virus infection in

heart transplant recipients.

Koning L*, Pas SD*, de Man RA, Balk AH, de Knegt RJ, ten

Kate FJ, Osterhaus AD, van der Eijk AA. *equal contribution

J Heart Lung Transplant. 2013 Jan;32(1):78-85. doi: 10.1016/j.

healun.2012.10.008.

PMID: 23260707

Hepatitis E (HEV) infectie kan chronisch worden in immuun-

gecompromitteerde transplantatiepatiënten. Een cohort van

263 harttransplantatiepatiënten werd getest op actieve HEV

infectie. Bij 6 patiënten werd een chronische HEV infectie

gevonden. De aanmaak van HEV antilichamen was vertraagd

in zeker 4 van de 6 patiënten. Bij 4 patiënten werd ernstige

leverfibrose (F3; Knodell) geconstateerd. In dit artikel wordt

het klinisch beloop en de behandelingsstrategie gedetailleerd

besproken. We concluderen dat in getransplanteerde pati-

enten screening op HEV infectie moet plaatsvinden middels

HEV RNA bepaling. Dosisreductie van immunosuppressiva

is, indien mogelijk, de eerste stap in de behandeling, zo nodig

gevolgd door behandeling met ribavirine.

Altered subcellular localization of Heat Shock Protein

90 is associated with impaired expression of the Aryl

Hydrocarbon Receptor pathway in dogs

van Steenbeek FG, Spee B, Penning LC, Kummeling A, van Gils

IH, Grinwis GC, Van Leenen D, Holstege FC, Vos-Loohuis M,

Rothuizen J, Leegwater PA.


pone.0057973. Epub 2013 Mar 5.

PMID: 23472125

Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vasculai-

re connecties verantwoordelijk voor het omleiden van portaal

bloed langs de lever. Intrahepatische portosystemische shunts

worden frequent gediagnostiseerd in specifieke hondenrassen

als de Ierse wolfshond. AHR -/- muizen suggereren een rol

voor AHR (aryl hydrocarbon receptor ) in ductus venosus

sluiting. Een zelfde rol is toegedicht aan AHR-interacting pro-

tein en AHR-nuclear translocator. Sequentie analyse, mRNA

expressie en eiwit lokalisatie wezen uit dat een verlaagde

expressie van AHR geassocieerd is met een LINE-1 inser-

tie in intron 2. Daarnaast bleek een verlaagde expressie van

HSP90AA1 verantwoordelijk te zijn voor ontregelde lokalisatie

van AHR, HIF1A en VEGFA.

Aberrant gene expression in dogs with portosystemic shunts

van Steenbeek FG, Van den Bossche L, Grinwis GC, Kummeling

A, van Gils IH, Koerkamp MJ, van Leenen D, Holstege FC, Pen-

ning LC, Rothuizen J, Leegwater PA, Spee B.


pone.0057662. Epub 2013 Feb 25.

PMID: 23451256

Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vascu-

laire connecties verantwoordelijk voor het omleiden van het

portaal bloed langs de lever. Grote hondenrassen zijn gepre-

disponeerd voor intrahepatische portosystemische shunts

(IHPSS) en kleine hondenrassen voor extrahepatische shunts

(EHPSS). Een identiek ziektebeeld, maar een verschillende

genetische basis. Door leverweefsel van beide typen te verge-

lijken waren we in staat oorzaak en gevolg te onderscheiden.

Een microarray-analyse en mRNA expressie en eiwit expressie/

lokalisatie resulteerden in een verlaging van VCAM1 in EHPSS


LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEm



en verlaging van WEE1 in IHPSS wat een mogelijke genetische

betrokkenheid impliceert. De inteeltstructuur binnen hon-

denrassen vergemakkelijkt genetische screens voor complexe

genetische aandoeningen.

COMMD1-deficient dogs accumulate copper in hepatocytes

and provide a good model for chronic hepatitis and fibrosis

Favier RP, Spee B, Schotanus BA, van den Ingh TS, Fieten H,

Brinkhof B, Viebahn CS, Penning LC, Rothuizen J.


pone.0042158. Epub 2012 Aug 6.

Gedurende 42 maanden zijn 5 honden met een exon-2 deletie

van het COMMD1 gen gevolgd. Om de 6 maanden werden

lever biopten genomen. Op 12 maanden leeftijd werd al maxi-

maal koper stapeling in de hepatocyten gemeten samenvallend

met het ontstaan van hepatitis. Vervolgens werden de stellaat

cellen geactiveerd (→-SMA postitviteit) en werd een toename in

reticulin depositie, hepatocyt proliferatie en caspase-3 activi-

teit gemeten. TGF-→1 signaal transductie (Smad2/3 fosforyle-

ring) als initiator van fibrosering was constant actief. COM-

MD1-deficiente honden ontwikkelen chronische hepatitis en

cirrhose vergelijkbaar met mensen, maar veel sneller. Zij zijn

dus een geschikt genetische gedefinieerd groot proefdiermodel

voor chronische hepatitis.

Hyaluronic Acid as a Marker of Hepatic Sinusoidal

Obstruction Syndrome Secondary to Oxaliplatin-Based

Chemotherapy in Patients with Colorectal Liver Metastases.

van den Broek MA, Vreuls CP, Winstanley A, Jansen RL, van

Bijnen AA, Dello SA, Bemelmans MH, Dejong CH, Driessen A,

Olde Damink SW.

Ann Surg Oncol. 2013 Mar 6. [Epub ahead of print] PMID:

23463086.

Ongeveer 50% van de patiënten met colorectale levermetasta-

sen ontwikkelt sinusoidale schade als gevolg van oxaliplatin.

De aanwezigheid van sinusoidale schade is een risicofactor

voor complicaties na een uitgebreide leveroperatie. Deze stu-

die toonde aan dat preoperatieve bepaling van het hyaluron-

zuur gehalte in het plasma betrouwbare informatie oplevert

omtrent de kans op sinusoidale schade. Bij een afkapwaarde

van 44.1 ng/mL had hyaluronzuur een sensitiviteit van 67%,

specificiteit van 83%, positief voorspellende waarde van 50%

en negatief voorspellende waarde van 91%. Concluderend lijkt

aanvullend onderzoek naar de aanwezigheid van sinusoidale

schade geïndiceerd in patiënten met colorectale levermetasta-

sen die behandeld zijn met oxaliplatin en een hyaluronzuur

gehalte boven de 44.1 ng/mL hebben.

Subsidies en prijzen

Grant: ILTS International Scholarship 2013

Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan

Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,

Erasmus University Medical Center Rotterdam

Titel: Unveiling the Effects and Mechanisms of Immunosup-

pressants on Hepatocellular Carcinoma

Abstract: liver transplantation (LT) is one of the potential cu-

rative treatment for hepatocellular carcinoma (HCC). Clinical

evidence suggest that immunosuppressants used after LT may

affect HCC recurrence. This project aims to investigate the

effects and working mechanisms of different immunosuppres-

sants in experimental HCC animal models. This will help to

optimize the immunosuppression protocol that shall ultima-

tely contribute to the better management of HCC patients

after LT.

Grant: EASL Sheila Sherlock Fellowship 2013

Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan

Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,

Erasmus University Medical Center Rotterdam

Titel: Identification of Inhibitors of Hepatitis E virus and of

Host Factors Involved in its Infection

Abstract: Hepatitis E virus (HEV) infection is recently recog-

nized as an emerging health issue. However, the biology of

HEV infection is poorly studied. This project aims to conduct

a medium-throughput screening of a kinase inhibitor library

targeting various human kinases. It is expected that a number

of kinase inhibitors that can inhibit HEV infection may be

identified. The function of targeted kinases as host factors for

HEV infection will next be studied in detail.

Drs. Wybrich Cnossen wint de ‘Rolduc Award’ van de Genetica Retraite.De Genetica Retraite is een jaarlijkse vergadering voor onder-

zoekers van Nederlandse universiteiten. De meeting heeft als

doel om op de hoogte te blijven van het onderzoek binnen de

Genetica in Nederlandse centra met formele presentaties en

persoonlijk contact. Sinds 2005 wordt voor de beste presen-

tatie de ‘Rolduc Award’ uitgereikt, een grappig ceramisch

kunstwerk van Roos Engelen.

De jury kende de eerste prijs toe aan Wybrich Cnossen, junior

onderzoeker van de afdeling Maag-,Darm-,Leverziekten, als

beste spreker met de presentatie getiteld ‘Identification of a

novel gene associated with polycystic liver and kidney disea-

ses’. Dit onderzoek beschrijft het ontrafelen van de genetische

oorsprong van polycysteuze levers bij PCLD patiënten middels

next generation sequencing. De prijzen ‘Rolduc Award’ en een

mini iPad zijn uitgereikt op 22 maart 2013.

proefschriften

LEVE

R

PR

OEf

SCH

RIf

T

Promotiedatum: 28 februari 2013

erasmus universiteit van amsterdam

Promotor: prof. dr. r.p.j. Oude elferink

Co-promotor: dr. p.j. Bosma

As a normal wound-healing response

to the liver injury, fibrosis is reversi-

ble - normal architecture is restored

by fibrolysis, and ECM producing cells

are removed by apoptosis. However, as

detailed in Chapter 1, chronic liver in-

jury increases production of fibrogenic

signals by resident and infiltrating liver

cells, causing an imbalance between

fibrogenesis and fibrolysis, scar forma-

tion, architectural distortion, cirrhosis,

and eventually liver failure. With liver

transplantation as the only effective tre-

atment, the lack of donors and surgical

contraindications impel for treatments

to halt the progression of disease.

HSCs, mesenchymal cells vital to hepa-

tic function and its response to injury,

play a pivotal role in the development

of liver fibrosis. IGFBP5 was shown to

be highly expressed in fibrotic livers of

Abcb4-/- mice. Therefore, in Chapter 2,

we examined the influence of IGFBP5

on HSCs and MFs in vitro. Using

gain- and loss-of-function approaches

(overexpression by lentiviral transduc-

tion, or silencing by siRNA), we showed

that IGFBP5 influenced the survival of

human LX2 cells, a model for (partially)

activated HSCs, and of hepatic MFs.

Their endurance was improved without

enhancing proliferation, by lowering the

level of apoptosis, via an IGF1-indepen-

dent mechanism. Moreover, IGFBP5 in-

creased the expression of genes involved

in ECM deposition.

The finding that IGFBP5 promotes

survival of HSCs and MFs in vitro has

led us to investigate its role in vivo, in

Abcb4−/−mice. These mice spontane-

ously progress to severe biliary fibrosis,

due to absence of biliary phospholipids

that leads to primary sclerosing cho-

langitis. Abcb4-/-mice are also a model

SAmENVATTING PROEfSCHRIfT ALEkSANDER SOkOLOVICć

‘Pathogenesis and reversal of liver fibrosis, effects of genes and environment’

for human MDR3 deficiency, ranging

from progressive familial intrahepaic

cholestasis type 3 to adult liver cirrhosis,

which makes them an attractive model

for testing potential antifibrotics. In

Chapter 3 we demonstrate that pro-

longed liver-specific overexpression

of IGFBP5 alleviated the hepatocyte

damage, as demonstrated by improved

biomarkers of liver injury, and decre-

ased their proliferation, possibly by

arresting cell cycle, accompanied by

senescence. Furthermore, overexpres-

sion of IGFBP5 reduced inflammation,

indicated by decreased presence of

markers for infiltrating and resident ma-

crophages, neutrophils and monocytes.

Consequential lowered release of proin-

flammatory cytokines may explain the

decreased oxidative stress in these livers.

The resulting reduced presence of acti-

vated HSC/MFs and reduced expression

of collagens led to a decreased amount

of ECM, ameliorating pathology in the

model for chronic cholangiopathy.

A recent study has indicated that biliary

epithelium expresses IGF1R, and that

IGF1 protects cholangiocytes against

cholestatic injury in vitro. To establish

the effect of IGF1 on the existing cho-

lestatic injury in vivo, we subjected the

Abcb4-/- mice to a prolonged increase

in hepatic IGF1 expression, by creating

a transgenic animal. Chapter 4 shows

that sustained overexpression of IGF1

in fibrotic livers increased cholangiocyte

proliferation, enhanced inflamma-

tion and reduced matrix remodelling,

bringing about an increase in deposition

of scar tissue and progression of liver

ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proef-

schriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een

exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermel-

ding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden

naar de promovendus.

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEm

fibrosis. IGF1 administration therefore

does not seem an option for treating

fibrosis caused by chronic cholangiopa-

thies. The research presented in Chap-

ters 2-4 has challenged the Abcb4-/-

mice directly, by affecting the expression

of genes of interest (IGFBP5 and IGF1),

to scrutinize their potential roles in the

development of liver fibrosis. Along

the same line, we studied how nutrient

deprivation could affect liver fibrosis in

the same model. In Chapter 5 we show

that food deprivation causes a rapid

adaptive response in Abcb4-/- mice,

already after 12h. A striking decrease in

inflammation in fasted Abcb4-/- mice

seems a likely driving force for a cascade

of events, including decreased hepato-

cyte proliferation, lowered number of

activated HSCs/MFs, decreased produc-

tion of ECM components, and increased

expression of genes involved in tissue

remodelling. The studies described in

this thesis embarked upon the problem

of biliary fibrosis by delineating the roles

of specific players in IGF-axis, and by

introducing a fasting challenge. Though

we have not eliminated the cause of

fibrosis by any of the approaches (i.e.

bile composition remained unchanged),

we did alleviate the consequences, which

leaves the door to new therapies for liver


´


INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met pegin-terferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bes-tanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergono-vine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In pla-cebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginter-feron alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Telaprevir is een sterke remmer van het belangrijke geneesmiddel-metaboliserend enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO leidt tot een verhoogde systemische blootstelling aan geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A of getransporteerd worden door P-gp. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen en kan het effect van die middelen aanzienlijk verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, products-maak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinfor-matie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 21/02/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0313

/000

6

JAN 0712 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 29/03/13 16:01

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Juli 2012.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gede compenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyper bilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schild klier functie-afwijkingen of verergering van schildklier aandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-inter ferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voor zichtig heid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeid heid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschik-baar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

2013-04-16 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 16-04-13 10:59

LEVE

R

OP

LOC

ATIE

momenteel werken in het universitair medisch centrum groningen aad van de Berg, hans Blokzijl en marleen de vree als vakgroep hepalogie binnen de afdeling maag-, darm- en leverziekten. aad als internist en nu als hepatoloog, hans en marleen als mdl arts met aandachtsgebied hepatologie. els haagsma is maart jongstleden met pensioen gegaan na een indrukwekkende staat van dienst.

De MDL afdeling telt 9 stafle-

den onder de hoede van Pro-

fessor Jan Kleibeuker. Het is

een gevarieerde afdeling met een aantal

senioren, maar ook veel jonge klaren.

Als hepatoloog kun je in het UMCG

het vak in de volle breedte uitoefenen.

Naast levertransplantatie, wat een groot

deel van onze klinische werkzaamheden

betreft, hebben we een grote klinische

afdeling met 35 bedden waar alle stadia

van leverziekten worden gezien. De

vakgroep hepatologie heeft twee fel-

lows, Hans de Graaf en Rina Bijlsma, en

een AIOS, Boudewijn de Vries.

We hebben een strak georganiseerd

transplantatieteam met secretaressen

(Hilda, Suzan, Sonja en Agnes) en ver-

pleegkundigen (Marian, Christina, Irma

en Gerda). Samen met het team van

HPB chirurgen o.l.v. Professor Robert

Porte faciliteren we continue zorg voor

HPB-oncologie en levertransplanta-

tie voor heel Noord-Oost Nederland.

Transplantatiepatiënten komen vanuit

het hele land.

Samen met de infectiologen (o.a. Sander

van Assen en Casper Wiltink) zijn we

een hepatitis centrum. Naast poliklini-

sche behandeling van virale hepatitis

participeren we in landelijke fase twee

en drie studies.

Het UMCG vormt samen met

Enschede en Zwolle een opleidingscen-

trum waardoor over en weer patiënten

aan elkaar verwezen worden. Door al

deze werkzaamheden vormen we een

soort van Hanzelijn door het hele land.

Waarom is het zo leuk werken in het UmCG?De kliniek is dynamisch. Patiënten

komen in deplorabele toestand bin-

nen, maar knappen ziender ogen op na

transplantatie. De meeste maag-darm-

leverartsen zien alleen de slechter wor-

dende cirrotische patiënten. Natuurlijk

kan een transplantatie ook gepaard gaan

met complicaties, maar een succesvolle

transplantatie geeft veel voldoening.

Een patiënt herrijst dan als een Fenix uit

de as zoals Hans Blokzijl altijd zegt. Er

bestaat geen functionele hepatologie.

Wat wordt er op het gebied van onderzoek gedaan?We hebben een schat van informatie van

onze transplantatiepatiënten, bijna 1200

patiënten tot nu toe. Retrospectief on-

derzoeken we dit cohort of ze hepatocel-

lulair carcinoom (HCC) hadden en wat

de onderliggende leverziekte was. Robert

Verdonk is gepromoveerd op onderzoek

naar galwegstricturen en Boudewijn de

Vries gaat hiermee verder. Rina Bijlsma

specialiseert zich in de HPB oncologie.

De hepatologieverpleegkundige Marian

Bijmolen maakt een hepatitis database.

Daarnaast hebben we met Amsterdam

en Leiden een samenwerkingsverband

op virologie gebied. Samen met ons

basaal research lab, onder leiding van

Professor Klaas Nico Faber en Professor

Bert Groen, willen we het galzoutme-

tabolisme van transplantatie patiënten

in kaart brengen en kijken hoe de vet

en glucose huishouding verandert voor

en na transplantatie. Hans Blokzijl

interesseert zich specifiek voor NASH

patiënten. Samen met het UMCG doen

we mee aan lifestyle onderzoeken.

Binnenkort hopen we twee Nurse prac-

tioners aan te trekken en verder hebben

we nog ruimte voor twee hepatologen

en een Professor hepatologie. Ik nodig

geïnteresseerden dan ook van harte uit

om naar Groningen te komen!

Marleen de Vree, Hans Blokzijl en Aad

van de Berg.

groningen komt naar je toe deze zomer...

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*

Janssen-Cilag B.V.

©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– P

HNL/

INC/

0313

/000

6

JAN 0712 adv_A4_NED_DEF.indd 1 29/03/13 16:01

lever mei 2013

Documents