leucemie lymphoide chronique · 2017-05-05 · 05/05/2017 1 leucemie lymphoide chronique incidence...

05/05/2017

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LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

Incidence des hémopathies (1)

36%

7%15%

0%

1%

4%

9%

10%

4%

2%

0%

12%

LNH

Hodgkin

Myélome

LLC/LL

LPL

Tricho

LAL/LL

Lymphoïde:autresLAM

LMC

LeucémiesautresDivers

Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001

Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508

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2

89

476

487

491

800

866

870

988

1033

1303

1381

1525

2056

2463

2561

2696

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

LAP

LMC

LAL

MCL

MW

MZL

LMNH T/NK

Autres SMP

LH

LF

LAM sauf LAP

LMNH B

SMD

DLBCLL

MM

LLC

Hémopathies malignes : cas incidents chez l’homme 21.499 cas incidents : 55%

Hémopathies malignes : cas incidents chez la femme 17.368 cas incidents : 45%

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Sujet âgé ?

• Hématologie: âge défini par la capacité à

recevoir un traitement

– Allogreffe myéloablative: 45-50 ans

– Allogreffe conditionnement réduit : 60-65 ans

– Autogreffe: 65-70 ans

– Chimiothérapie intensive: 60-70 ans

– R-CHOP: 80-85 ans

Règle générale

• Bilan et traitement sont effectués comme chez

le sujet jeune (< 60 ans)

• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce

la bonne conduite à tenir ?

• Seule différence avec le sujet jeune: présence

de maladie(s) associée(s) compliquant la prise

en charge

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Modifications liées au vieillissement tissulaire

Présence de cellules sénescentes : perte de capacités tissulaires

* Fonctionnement normal de l’organe à l ’état de base

* Perte de capacité d ’adaptation fonctionnelle

Tableaux de défaillance d’organes sans pathologie d ’organe

1 +2 + 3 : OAP compliquant pneumopathie

Difficultés d ’appréciation de la réserve fonctionnelle

En oncologie, un organe très concerné : la moelle osseuse

Myélotoxicité supérieure à équivalence de doses

Utilisation large des facteurs de croissance (EPO, G-CSF)

Fonction rénale et grand âge

Réduction néphronique liée au vieillissement

+ retentissement rénal comorbidités (cardio-vasculaires)

Diminution masse musculaire = créatinine insuffisante

Clairance créatinine mesurée (recueil urines 24 heures)

Clairance créatinine calculée

Cl =F x (140-âge) x poids/ créatinine (F= 1,25 homme; 1 femme)

Cystatine C

Créatinine « normale » 100 µmoles/l

Femme de 40 ans, de 65 kg ClCreat > 60 ml/mn

Femme de 80 ans, de 50 kg ClCreat < 30 ml/mn

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Evaluation des comorbidités : CIRS(G)

• COEUR

• VAISSEAUX / H.T.A

• HEMATOPOIETIQUE

• RESPIRATOIRE

• YEUX, OREILLE, NEZ, GORGE, et LARYNX

• TUBE DIGESTIF SUPERIEUR

• TUBE DIGESTIF INFERIEUR

• FOIE / PANCREAS / VOIES BILIAIRES

• REIN

• GENITO-URINAIRE

• TEGUMENT, MUSCLES, SQUELETTE

• NEUROLOGIE

• GLANDE ENDOCRINE, METABOLISME, et SEIN

• MALADIE PSYCHIATRIQUE ( DEPRESSION / DEMENCE)

A : TOTAL DE CATEGORIE ATTRIBUEEB : NOTE TOTALEINDICE DE GRAVITE : A/BNombre de catégorie ayant 3 niveaux de gravité.Nombre de catégorie ayant 4 niveaux de gravité

Echelle cotation0 Pas de problème1 Problème modéré ou insignifiant2 Morbidité contrôlée par un

traitement3 Morbidité constante, non contrôlée4 Morbidité très sévère, met en jeu pronostic vital

Comorbidités (Echelle Charlson)

Pondération Affections

1 Infarctus du myocarde

Insuffisance cardiaque congestive

Artériopathie périphérique

Maladie cérébro-vasculaire

Démence

Maladie pulmonaire chronique

Connectivite

Maladie ulcéreuse

Maladie hépatique

Diabète

2 Hémiplégie

Maladie rénale modérée ou sévère

Diabète compliqué

Tumeur

Leucémie

Lymphome

3 Maladie hépatique modérée à sévère

6 Néoplasie solide métastasée

SIDA

J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. )

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Objectifs évaluation gérontologique au niveau individuel

Meilleure adéquation patient / traitement

Améliorer tolérance / compliance / qualité de vie

Modifications du protocole thérapeutiqueAdaptation de doses

Interventions * traitement des comorbidités* dépistage et exploration de troubles cognitifs* prise en charge de la dénutrition* traitement anti-dépresseur* mise en place d’aides pour prévenir les hospitalisations pour perte d’autonomie ...

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

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7

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EPIDEMIOLOGIE

>50 ans = 90%

♂= 2 ♀

3 à 5 cas/100.000 par an

20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde

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UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE

LLC et Lymphome lymphocytique

Nombre de cas par tranche d’âge et par sexe en France en 2012

Taux pour 100.000 personnes/années par tranche d’âge et par sexe en France en 2012

N= 4464Prédominance masculine (60%)Age médian : H : 71 ans, F :74 ans

44% de la population de plus de 75 ans

11,5% des HM2ème position parmi les 17 HM analysées : H 1ère position et F : 3ème position

Augmentation effectifs (amélioration espérance de vie)

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Sexe Taux brutTaux standard.

EuropeTaux standard.

MondeNombre de cas

IncidenceHommeFemme

6.34.6

5.32.9

3.62.0

18561368

MortalitéHommeFemme

2.01.6

1.60.7

0.90.4

588471

Âge en 2005

Taux pour100.000 personnes-année Incidence homme

Incidence femmeMortalité hommeMortalité femme

Cancer:320.000 LLC : 3.224

Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9

- 910 sujets > 40 ans- hémogramme normal-sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs

Lymphocytose monoclonale de type LLC

3.5%

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UNE MALADIE GRAVE ?

Mortalité par cancer

Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans

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La LLC en tiers…

jamais besoin detraitement

traitement aprèsune périodepaisible

traitementd'emblée

définition des sites

ganglionnaires

1

2

3

54

CLL : classification de Binet

Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 10 9/l< 3 aires ganglionnaires

Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 10 9/l≥ 3 aires ganglionnaires

Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 10 9/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes

stade B

stade C

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Binet

stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)

stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)

stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)

% des patients

survie médiane

étude LLC-76

étudeLLC-90

Leucémie lymphoïde chronique

Examens au diagnostic

• Réticulocytes

• Haptoglobine/VS

• Coombs direct

• Electrophorèse des protides sériques

Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité

Hémolyse

Hypogamma ? Pic ?

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leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostique s

- stade

- lymphocytose sanguine

- type d’infiltration médullaire (BM)

- morphologie des lymphocytes

- temps de doublement des lymphocytes sanguins

- marqueurs sériques

CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline

- cytogénétique

- profil mutationnel des gènes des

immunoglobulines

- expression du CD38

-ZAP 70

- p27KIP1

FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS

PRONOSTIQUES ?

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Temps de doublement des lymphocytes

• Simple

• Extrapolation sur 3 à 4 mois

DT

DT < 1 yr

DT > 1 yr

0 10 20 30 40 50 60

Time (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Sur

viva

l

Stades A

Cytogénétique

Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910

17p-

11q-+12q

Nal

13q-(isolée)

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Délétion et mutation 17p/TP53

• 4 à 10% en première ligne mais 25 à 50% si LLC R/R

• FISH 17p mutations P53

• Attention aux autres mécanismes avec le nombre de rechutes

Zenz 2009, 114: 2589-2597Zenz; 2010, 28(29):4473-9

31

17 17

TP53

Au total…

• NFS

• Caryotype si facilement disponible (17p)

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Stades A : survie globale

Critères « classiques »

• Binet stades B et C

• Temps de doublement < 12 mois

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Choix du traitement• Etat du patient

• Présence d’une altération de la voie P53

• Espérance de vie

• Qualité de vie

• Vaccination systématique de tous les patients contre le pneumocoque et grippe quelque soit le taux d’Ig et le stade

• IGIV hivernale après le premier épisode d’infection sévère

Raisonner en comorbidités et non en

âge

Patients sans comorbidité

Le but: rémission complète avec maladie résiduelle négative?

(Guérison???)

• Patients avec comorbidité

Le but: qualité de vie ?

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Adapter le traitement aux patients en

fonction des comorbidités

• Mediane age au diagnostic: 72 ans1

• Les patients âgés peuvent avoir ou non des comorbidités

1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005.2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273–1283.

Age au diagnostic (ans)

Patients 1

(%)

Moyennecomorbidités 2

≤ 54 11 n/a

55–64 19 2.9

65–74 27 3.6

75+ 43 4.2

no. de comorbidités

2.9

3.6

4.2

n/a

5-year mortality rate according to comorbidities

Goede et al., submitted

60% of all patients with CLL requiring treatment

die because of leukemia

- independent from their burden of comorbidities

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Les armes thérapeutiques

• Immuno chimiothérapie

• Nouvelles molécules

• Supportive care

Traitement de la LLC

Première ligne

Fit

Unfit

FCR

Patient avec Mutation de P53

More is better ? Traitement moins toxique est nécessaire

FCR n’est pas une option

MRD

FCR = Standard of care

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Immuno-Chimiothérapie

(anti cd20+ chimiothérapie)

patient fit

RFC ( rituximab, endoxan et fludarabine): 6 cures

unfit

R+ chloraminophène

R+ bendamustine

Nouveaux anti CD20 + chloraminophène

Fludarabine

• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn

• Ne pas utiliser si clairance <30ml/mn

• infections, cytopénies

Bactrim + Zélitrex

Per os

CD4 >200 pendant plusieurs mois après arrêt du traitement

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FCR est le traitement des patients fit en première ligne

43

Fischer et al., IWCLL 2013

Prolonged PFS and OS after FCR in patients with mutated IGHV and undetectable MRD□ CLL8 trial

(median follow-up 5.9 years)

plateau � cure ?

Overall survival

FCR IGHVmut: not reached

FC IGHVmut : not reached

FCR IGHVunmut : 86 mo

FC IGHVunmut : 75 mo

Months

FCR IGHVmut: not reached

FC IGHVmut : 42 mo

FCR IGHVunmut : 42 mo

FC IGHVunmut : 29 mo

Progression free survival

Months

FCR traitement de référence mais qui peut en bénéficier?

médiane d’âge des essais 55 ans….

� tAML/MDS (5.1%) and RT (9%)Benjamini O, Leuk Lymphoma 2014

� cytopenia 3mo (35%) and 9mo (12%)Strati P, Cancer 2013

� infections 9mo (38%)� Strati P, Cancer 2013

� Neutropenia (34%), infections (25%)Hallek M, Lancet 2010

� Haematological toxicity >grade 3 (56%)Hallek M, Lancet 2010

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Rituximab maintenance after induction with

abbreviated FCR in previously untreated elderly

(≥ 65 years) CLL patients : results of the

randomised CLL 2007 SA trial from the French

FILO Group

Dartigeas C., Van Den Neste E., Maisonneuve H., Berthou C., Dilhuydy M-S., De Guibert S., Leprêtre S., Rodon P., Aurran T., Vilque J-P., Mahe B.,Bene M-C., Nguyen-Khac F., Letestu R., Delmer A., Feugier P., Levy V.,Leger J., Colombat P., Leblond V.

LLC 2007 SA □ 1st line □ Rituximab maintenance

Clinical trials CLL & WM □ 2nd

FILO meeting □ 20-21 Oct 201646

CLL stages B and C □ age > 65 yrs □ fit pts □ 1st line

� Multicenter randomized phase III trial

� Q : value of maintenance treatment with rituximab ?

FCR x 4 cycles (+ R x 2) � CR/PR � randomization : bimonthly rituximab

maintenance (2 yrs) versus observation

� Primary endpoint : 3-yr PFS

hypothesis (n°3) : PFS 50% (observation arm) � 66% (maintenance arm)

� Required number of pts : 542 pts for 408 pts randomized (estimated drop out

around 25%)

� 161 events needed for final analysis of primary endpoint

� CIRS < 7

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Study design - CLL 2007 SA

CR/PR1RANDOMISATI

ON

FCR1 FCR2 FCR4FCR3

W0 W12W8W4

R R

RITUXIMABq8wk 2 years

OBSERVATIOND 75-90

1 Recovery from FCR toxicities

INDUCTION PHASE MAINTENANCE PHASE

LLC 2007 SA □ results (1) □ status at

randomization



Dartigeas et al., ASCO meeting 2016

Response rate to FCR(among randomized

patients)

MRD negativity after FCR(among randomized patients)

n=164

n=159

n=173

n=166

Médiane d’âge de l’essai: 72 ans …

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Safety profile - CLL 2007 SA

All SAE,

InfectionN infections

BronchopneumoniaBacterialViralNot documented

Sepsis / severe sepsisOther infectionViral infection / EBV reactivationParasitic infection

Other nonhematologic toxicities

Maintenance (n=202)

Observation (n=207)

1Total number of patients with at least one grade 3 or 4 event

p-valuePatients 1, % (n)

40.1% (81)

18.8% (38)4526 101

1538

5 / 21

8.4% (17)

25.1% (52)

10.1% (21)2411 60544

5 / 0 0

1.0% (2)

0 .0012

0.0126

0.0004

Hematologic toxicity - CLL 2007 SA

Patients 1, % (n)Maintenance

(n=202)Observation

(n=207)

Neutropenia 52.0% (105) 35.7% (74)

Thrombocytopenia 5.0% (10) 4.8% (10)

Anemia/AIHA 5.4% (11) 3.9% (8)

Hematologic event as SAE

6.9% (14) 1.9% (4)

1Total number of patients with at least one grade 3 or 4 hematologic event

p = 0.0137

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LLC 2007 SA □ results (2) □ progression-free

survival




Ritux ObsMedian PFS (mo) 59.3 49.0HR 0.597 (95% CI 0.437, 0.814)

Median follow-up 43.6 mo

LLC 2007 SA □ results (3) □ overall

survival




Ritux ObsMedian OS (mo) NR NRHR 0.894 (95% CI 0.556, 1.437)

Median follow-up 43.6 mo

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Qui est inéligible à un traitement avec analogue des purines ?

•Altération de la fonction rénale

•Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite une réduction de dose

•Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gératrique )

•À risque élévé d’infection

GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously untreated

CLL with comorbidities

Total CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min

Age ≥18 years

N=781

590 patients (stage 1)

G-Clb vs. Clb(stage 1a)

R-Clb vs. Clb(stage 1b)

CLL11: Study design

54

RANDOMIZE

2:1:2

Chlorambucil x 6 cycles(control arm)

Rituximab + chlorambucil x 6 cycles

• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb

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28

GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously untreated

CLL with comorbidities

Total CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min

Age ≥18 years

N=781

590 patients (stage 1)Additional 190 patients

(stage 2)

G-Clb vs. R-Clb(stage 2)

CLL11: Study design

55

RANDOMIZE

2:1:2 Rituximab + chlorambucil x 6 cycles

• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb

Primary analysis

data cut-off: 05/2013

Includes update of

G-Clb vs. Clb

R-Clb vs. Clb

G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival

Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0

330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al

Time (months)

G-Clb:

R-Clb:

No. at risk

Goede V, et al. NEJM 2014

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29

ran

do

mis

e 1

:1

Minimum 3 cycles, until best response or PD , maximum 12

cycles- No cross over allowed -

Ofatumumab +

Chlorambucil (O+CHL)

=221 patients

Chlorambucil (CHL)

= 226 patients

Follow up:

1 Month post last

dose, Month 3,

q3mo thereafter

COMPLEMENT 1: Study Design

O: cycle 1 d1 300 mg, d8 1000 mg, Cycle 2-12 d1 1000 mg every 28 days

CHL: 10 mg/m2 d1-7 every 28 days

Patients with

previously

untreated CLL

• considered

inappropriate for F-

based therapy

• Active disease (NCI-WG

IWCLL 2008)

• ≥18 years

• ECOG ≤ 2

• N=444 (planned)

Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

Subjects at risk

C 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1

O+CHL 221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1

COMPLEMENT I: Progression-free Survival

CHLmPFS: 13.1(95% CI: 10.6,13.8)

O+CHLmPFS: 22.4(95% CI: 19.0,25.2)

HR 0.57, p<0.001

Pro

babi

lity

of P

rogr

essi

on-f

ree

Sur

viva

l

Median follow-up: 28.9 months

Time since randomization (months)

Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528

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Adverse events in Clb-based chemoimmunotherapy

G-Clb (n=336) R-Clb (n=321) O-Clb(n=217)

Any AE grade ≥3 % 70 55 50Infusion-related reaction

20 4 10

Neutropenia 33 28 26

Anemia 4 4 5

Thrombocytopenia 10 3 5

Leukopenia 4 <1 -

Infection 12 14 9

Pneumonia 4 5 -

Goede V, et al. NEJM 2014/ Hillmen P. et al, Blood 2013: Abstract 528

Phase I study in patients with MM and renal disease:

bendamustine pharmacokinetics pharmacokinetics

Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster

0 60 120 180 240 300 360 420 480

Bendamustine* concentration (ng/mL)

0

2000

4000

6000

8000

10,000

Patients with normal renal function (n=12)

Patients with impaired renal function/dialysis-

dependent (n=12)

* Each patient received 120mg/m2 d1+2 q4w

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31

61

MABLE: study design (NCT01056510)

C, cycle; Clb, chlorambucil; CR, complete response; D, day; IV, intravenous; PD, progressive disease

R-B

R-CIb

CLL patients ineligible

for F-based therapy (N=357)

R: 375 mg/m2 IV D1, C1;

500 mg/m2

IV D1, C2–C6

B: 90 mg/m2 IV (1L) or 70

mg/m2 IV (2L) D1 and D2,

C1–C6

R: 375 mg/m2 IV D1, C1; 500 mg/m2

IV D1, C2–C6

Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C1–C6

Clb monotherapy

Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7,

C7–C12

• Randomised, open-label, phase IIIb study

• Two protocol amendments were made during recruitment: inclusion of patients with progressive Binet stage A disease;

exclusion of 2L patients (2L patients recruited before amendment were included in the final analysis)

• R-Clb patients without a CR at C6 received Clb alone for 6 additional cycles or until CR, whichever occurred first

• After treatment end, patients were followed up every 3 months for 1 year, then every 6 months until data cut off

• Treatment was discontinued if a patient had PD

n=178 (1L

n=121)

n=179 (1L n=120)

No CR after C6

R 1:1

Available at clinicaltrials.gov

62

MABLE: response rates and MRD

*CR confirmed by bone marrow biopsy; †Due to low recruitment and premature termination of recruitment in 2L patients, the patient number was too low to perform a meaningful statistical analysis; ‡MRD was assessed in bone marrow (or peripheral blood if bone marrow biopsy not available) by a patient-specific ASO-PCR assayORR, overall response rate

• Confirmed CR* rate at C6 in 1L (primary endpoint) was higher with R-B

(24%) versus R-Clb

(9%; p=0.002)

– Similar results in 2L (16% vs 2%; p=0.009)† and pooled populations (21% vs 7%;

p<0.001)

• ORRs at C6 were similar between the R-B and R-Clb arms in 1L (91% vs

86%; p=0.304)

– Similar results in 2L (88% vs 83%; p=0.654) and pooled populations (90% vs 85%;

p=0.209)

• In 1L patients with a confirmed CR* at C6, MRD-negativity‡ rates at the

confirmation-of-response visit were higher with R-B (19/29) versus R-Clb

(4/11)

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32

63

MABLE: progression-free survival (1L)

CI, confidence interval; HR, hazard ratio

P F S e x t e n d e d b y 1 0 m o n t h s w i t h R - B v e r s u s R - C l b i n 1 L

Time to PD or Death (months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

ba

bilit

y o

f P

FS

121

120

114

112

112

109

107

103

101

95

98

83

82

71

68

60

50

36

39

30

25

18

15

13

8

5

4

3

1

2

0

0

No. at risk

R-B

R-Clb

Median time, monthsStratified HR (95% CI)Log-rank p-value

R-B39.6

R-Clb29.9

0.523 (0.339, 0.806)0.003

R-B (events: 33/121)

R-Clb (events: 56/120)

Median follow-up time: 24 months

Prendre d’assaut la cellule tumorale

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33

Prendre d’assaut la cellule tumorale

Poisons de la mitochondrie(Clax)

Chimiothérapie: anti-ADN, génotoxique

Anticorps monoclonaux (ab)

ThérapiesCiblées (ib)

CD20

PD1

CD30

CD38

CD79

New concepts, new targets

Deregulation of immune synapses/ADCC

BH3 profiling

BCR pathways dependance

Monoclonal Antibodies

Zenz T. et al., Nat Rev Cancer 2010

05/05/2017

34

Les anticancéreux oraux (1)

• Pendant longtemps:

– Traitement cancer = Traitement IV

– Obstacles d’ordre pharmacocinétique et galénique

(Mauvaise biodisponibilité, variation intra et interindividuelles)

• Depuis une quinzaine d’année:

– Traitement initialement par voie parentérale conçus pour voie orale

– Avancées scientifiques majeures, en continu…= nouvelles cibles

• Aujourd’hui:

– 10% des anticancéreux sont disponibles en voie orale

– 25% des chimiothérapies en cours d’essai clinique se présentent sous forme

orale.

• Demain:

– En 2020, la proportion des traitements anticancéreux oraux pourrait atteindre 50% des traitements à base d’anticancéreux (plan cancer 3, 2014-19)

– Médecine de plus en plus précise

Arsenal thérapeutique innovantEfficacité démontrée

Effets indésirablesInteractions médicamenteuses

Absence d’abord veineux

Pas d’hospitalisation Autonomie

Avancée majeure dans la prise en charge

�IMPLIQUE DE REPENSERLES ORGANISATIONS NOTAMMENT

ENTRE LA VILLE ET L’HOPITAL

Observance pas garantie

Perception de solitude

Risques liés à des défauts de coordination

Les anticancéreux oraux (2)

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35

L’organisation de la prise en chargedes patients sous thérapies oralesen hématologie

Document élaboré avec le soutien institutionnel de GILEAD

De nombreux acteurs de la prise en charge fédérés autour de la rédaction d’un Livre Blanc

•Un Livre Blanc sur l’organisation des soins en hématologiepour accompagner les patients sous thérapies orales

Contexte

Objectifs

• Développement des thérapies orales• Chronicisation des hémopathies malignes • Suivi des patients à optimiser• Nécessité de concevoir et de financer une nouvelle

organisation des soins

• Créer de la visibilité autour des solutions existantes de suivi des patients sous thérapies orales

• Identifier un modèle d’organisation et de financementde ce type d’initiatives

• Emettre des recommandations auprès des pouvoirs publics et des décideurs

Contexte du Livre Blanc

Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016

3

05/05/2017

36

•Une démarche associant l’ensemble des parties-prenantes en hématologie

Pilotage médico-scientifique assuré par le Pr V. Leblond et le Pr G. Salles

Professionnels de santé (hématologues, infirmières, pharmaciens) et représentants des patients

Société savanteAssociation d’infirmières

Associations de patients

Groupes coopérateurs


4

Un risque de perte d’adhésion des patients à leur

traitement

•Le développement des thérapies orales engendre un certain nombre d’enjeux •pour le patient et le système de santé

« La ville n’est pas suffisamment préparée » … « il peut s’écouler

plusieurs mois entredeux rendez-vous à l’hôpital »

Un risque accru d’interactions

médicamenteuses

Un risque de mauvaise gestion des effets

secondaires

Réhospitalisations et admissions aux

urgences

Baisse de l’efficacité thérapeutique

+

De plus en plus de traitements ciblés par voie orale etdes durées de traitement plus longues

Au-delà de l’enjeu de santé publique, le manque de suivi des patients représente un coût conséquent pour le système de santé


5

05/05/2017

37

•Des initiatives diverses déjà existantesH

ôpitalV

ille

Plateformes téléphoniques d’appels entrants et sortants de l’IDE vers le patient (AMA à Toulouse)

Séances d’éducation thérapeutique multidisciplinaire (Oncoral à Lyon)

Consultation de suivi assurée par l’IDE (CISCO à Curie)

Consultation pluridisciplinaire associant

-L’hématologue-Le pharmacien hospitalier-L’infirmière-D’autres professionnels si besoin

(AMA à Toulouse, Météor à Bordeaux, Ariane à Cochin, etc.)

Plateformes sécurisées d’échange hôpital – médecine de ville ou numéro de téléphone dédié

Logiciels pharmaceutiques pouvant suivrel’adhésion thérapeutique en officine

Portails personnalisés (MyHCL, MyCurie)

Outils de suivi de l’observance et des effets secondaires

Consultations pharmaceutiques avec dosage biologique (SALTO)

Initiation du traitement Suivi de traitement

Convergence des modèles vers un modèle axé sur une sécurisation dès l’initiation du traitement à travers une consultation pluridisciplinaire et avec l’infirmière de suivi au cœur de l’accompagnement

6

•Dans ce contexte, le Livre Blanc préconise une organisation collaborative •et coordonnée autour du patient…

Recommandations organisationnelles


7

05/05/2017

38

•…pilotée par l’équipe hospitalière et intégrant les acteurs de ville

Rôle décisionnel

• Consultation d’initiation

• Consultation d’initiation :réexplication, identification des besoins et transmission des informations au patient et aux professionnels de santé

• Disponibilité téléphonique pour les PS et les patients

• Suivi téléphonique des patients • Pour les patients les plus à risque,

séances de suivi en présentiel

• Consultation pharmaceutique : identification des risques de perte d’observance et des interactions médicamenteuses

• Suivi et évaluation de la réponse au traitement et des événements

• Restitution du plan de prise ajusté lors d’une séance de suivi

Professionnels hospitaliers

Initiation du traitement Traitement (phase

intense)Post phase

intense


8

Estimation du coût du dispositif de suivi par patient sur la base des dispositifs existantset du schéma organisationnel défini

Application d’hypothèses de gain issues de la revue de littérature et d’avis d’experts

• Pour la LLC : réduction des complications et par conséquent de la consommation médicale et médicamenteuse

• Pour la LMC : modélisation de l’amélioration de l’observance pouvant aboutir à des arrêts de traitements*

Estimation du gain

• Différentiel du coût de prise en charge entre un patient suivi et un patient non suivi

• Application du différentiel à une cohorte de patient

Identification du coût détaillé d’une prise en charge d’un patient moyen sous thérapie orale dans la LLC et la LMC

Un patient moyen est estimé sur la base des % d’occ urrence des complications issues de la revue de littérature et d’avis d’exper ts

Une méthodologie en plusieurs étapes

Modèle médico-économique et recommandation financière

Un modèle médico-économique a été établi visant à estimer le coût et le gain relatifs au dispositif

Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016*chez les patients en réponse thérapeutique

05/05/2017

39

Un coût moyen du dispositif est de 575€ et occupe pour 200 patients l’équivalent de 1,25 ETP infirmier et de 1 ETP pharmacien

Coût total du dispositif incluant l’initiation, le suivi téléphonique et la permanence téléphonique* •Coût / patient suivi en présentiel + suivi téléphonique : 792€•Coût / patient suivi téléphonique : 357€•Coût moyen par patient : 575€

Soit pour 200 patients, environ 1,25 ETP IDE et 1 ETP pharmacien hospitalier

Les coûts incluent 13% de charges liées aux frais de structures et de gestion générale (sur la base de ce que ce poste représente dans le coût total d’une séance de chimiothérapie)

156€ en considérant l’intervention de l’hématologue soit une différence de 63€ par rapport à la MIG PPCO

STOPHeures par patient nécessitant un suivi en présentiel 11,9 4,3

Heures par patient sans suivi en présentiel 5,2 1,7

Nombre de patients pouvant être suivis (considérant 50% en présentiel ) 159 209

Appels sortants de l’IDE

Consultation pluridisciplinaire

Disponibilité téléphonique

4 à 6 séances de suivi d’1h assurées par l’IDE et le pharmacien hospitalier

4 à 6 séances de suivi d’1h assurées par l’IDE et le pharmacien hospitalier

Modalités Dimensionnement

Dimensionnement du dispositif considérant un suivi pendant 1 an

Disponibilité téléphonique

Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patientssous thérapies orales en hématologie, novembre 2016

9

Bénéfices patient

Bénéfice économiqu

e

• Evitement de complications

• Baisse des réhospitalisations

Pour 1€ investi, près de 2€d’économies générées pour le

système de soins

• Amélioration de l’observance et possibilité d’arrêter le traitement

• Modélisation réalisée sur une économie d’au moins 3,4 années de traitement

Pour un 1€ investi, 63 € d’économies générées pour le système de soins

Synthèse des économies potentielles

La mise en place du dispositif dans la LLC et la LMC permet de réaliser des économies tangibles


05/05/2017

40

Place des nouvelles drogues

dans la LLC

• Tous les patients avec une altération de la voie

de TP53

• Tous les patients en rechute précoce après

RFC ( < 3 ans)

• Tous les patients en rechute après une

immunochimiothérapie autre que RFC …

Patients avec altération de al voie TP53 :

quelles options thérapeutiques ?

� Représente 10% des patients en première ligne

� jusqu’à 50% des patients en rechute

� Inefficacité des traitements activant TP53

� Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)

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41

N

Critical role of p53 mediated resistance in CLL

17p-

At initial therapy

MRD positive CR

At relapse –fludarabine resistant

Chemotherapy – p53 dependent(i.e. chlorambucil, fludarabine, FC

• Phase II RESONATE™-17 p- traitement

par ibrutinib

• n = 144 R/R patients avec del(17p) ORR = 82,6 %

(RP-L = 17,4 %, RC/RCi = 3 patients)

➜ À 12 mois, 88,3 % sont vivants dont 79 %en réponse. Un Richter est observé chez 11 patients (7,6 %), 7 cas observés dans les 24 premières semaines de traitement

LLC - Clinique

TP53 et inhibiteurs du BCR

➜ IDELA + R améliore la SSP, la RG et la survie également chez les patients avec délétion ou mutation de TP53 (médiane de SSP : 16,6 mois versus 20,3 mois)

• Essai de phase III avec idélalisib

n = 220 R/R patients

• Analyse des patients avec del(17p)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Mois

SSPSuivi médian : 13 mois

SSP

IDELA+RPas de 17p/TP53mut/del11q

IDELA+Rdel(17p) ou TP53mut ou del(11q)

PBO+Rdel(17p) ou TP53mut ou

del(11q)

PBO+RPas de 17p.TP53mut/del11q

ASH 2014 - D’après O’Brien S at al., abstr. 327 ; Sharman J et al., abstr. 330, actualisés

82

05/05/2017

42

Principales toxicités rapportées dans les essais cliniques

Ibrutinib 420mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 4%

• Pneumonies: 7%

• Arthralgies/myalgies: 3%

• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6%

• Lésions cutanées: 0%

Idelalisib 300mg/j +RTX: quelque

soit le grade

• Diarrhée: 19%

• Toux: 15%, dyspnée: 11%

• Elévation AST/ALT: 35%

– 19% bras RTX seul

• Neutropénie: 55% (fébrile: 5%)

– 49% bras RTX seul

• Lésions cutanées: 10%

Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018

Idelalisib 300mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 13%

• Elévation AST/ALT: 21%

• Neutropénie: 27%,

• thrombopénie: 6%

• Pneumonies: 7%

Ibrutinib 560mg/j : ≥ grade 3

• Diarrhée: 6%

• Hémorragie: 5%

• Neutropénie: 16%,

• thrombopénie: 11%

• Pneumonies: 6%

• FA: 4.5%

Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370:Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223

Thérapie ciblée ≠ ciblée sur un type cellulaire !

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43

Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et

FA

• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLCγ/PI-3Kγ): activité voie calcique

• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)

• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules– Parfois gênant ADL/IADL

– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib

• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du cardiologue:– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose

– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être interdits avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)

– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !

• Tec = transthoracic electrical cardioversion: inhiber Tec kinase mène à la TEC !

Toxicité ibrutinib: thrombopénie et saignement

• Thrombopénie: évènement rare, OK ibrutinib si >50 000 :

– Rarement profondes <25 000 : surveillance NFP les 3 premiers mois de ttt

– Myélogramme chez patients LCM <100 000 plaq et multitraités (Toulouse: 2 CRMD)

• Saignements modérés: « Sd de Willebrand acquis » chez 50-60% des pts:

– Inhibition de Tec/BTK plaquettes: voie agrégation au collagène (GpVI) et FvW (GpIb-IX-V)

– Tests in vitro prédictifs du phénotype hémorragique clinique

– STOP ibrutinib: 3-7j avant le geste: 5j suffisent en général

(50% renouvellement plaquettaire)

– Si Ts plaq: idéalement >4-6h après dernière prise d’ibrutinib

• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires

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vWF/collagen

TxA2 ADP

Primary hemostasis

thrombin

Secondary hemostasis

Tissue Factor

none aspirin plavixAspirin

+ plavixHeparin

VKANAC

VKA/NAC+ aspirin

ibrutinib ✔ ✔ ✖ ✖ ✔ ✔

✓

✖

Platelet aggregation collagen

ibrutinib

aspirinplavix Heparin

VKA

NAC4-

Platelet

Perspectives et recommandations

Toxicité ibrutinib: lésions cutanées

• Aspects clinique et anatomopathologique non spécifiques

Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires

– Répondent très bien à la suspension du traitement

05/05/2017

45

Toxicité idelalisib: diarrhées• Deux types: selon le délai d’apparition :

– < 2-3 mois: répondent bien à un traitement médical simple

– >4 mois: diarrhée grade 3, hypokaliémie, répondant mal aux traitements (y compris corticoïdes, entocort® ou pentasa®): récupère en 1 mois à l’arrêt du médicament

• Coloscopie: rien de spécifique, PCR CMV: neg, copro+milieux spéciaux: neg.

• Souris PIK3CD déficientes: colite ++

– Inhibition de la différenciation Treg : perte tolérance périphérique

– Infiltration muqueuse par macrophages M1>M2: inflammation locale

– Plan de gestion à disposition des médecins: conseils hygiénodiététiques++

• Ne pas hésiter à arrêter temporairement l’idelalisib pour régler ce pb:

– Possible réascension lympho/taille des ADP

– Reprendre à même dose le 1er épisode, 100mgx2/j ensuite (autres schémas ?)

Toxicité idelalisib: diarrhées

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Toxicité idelalisib: pneumopathies interstitielles

• Dyspnée sans fièvre, ou petit fébricule, toux peu productive: attitude

habituelle:

– TDM thorax: centre LBA pour éliminer cause infectieuse (ex: PCP) : infiltrats

interstitiels bilatéraux

– ATB large spectre, ganciclovir d’épreuve (parfois PCR CMV+)

• Penser à la cause médicamenteuse: cortisone ++

– Rapide amélioration dyspnée, gazométrie, fièvre

• Arrêt de l’idelalisib

– Réintroduction ?

• Prendre la SaO2 dans le cadre de la surveillance d’un patient sous idelalisib

Toxicité idelalisib: élévation des transaminases

• Evènement fréquent dans les études cliniques, pouvant survenir

surtout en début de traitement:

– Parfois élevée (>2 000 UI) mais rapidement résolutive à l’arrêt de l’idelalisib

(24-48h)

– Surveillance AST/ALT/bili tous les 15j les 3 premiers mois de ttt

– Si grade 2: surveillance hebdo jusqu’à récupération < grade 1

– Si grade 3:

• Pas de DILI: bilirubine normale, PAL/γGT normales

– Eliminer causes virales

– Eviction médicaments/toxiques hépatotoxiques

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Toxicité idelalisib: éruptions cutanées• Aspects clinique et anatomopathologique non spécifiques: papulo-

pustules, léger prurit, croûte fragile, cicatrisation

• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires

– Répondent très bien à la suspension du traitement

• Sémiologie à définir: bcp de choses différentes sous le terme « rash » !

– Nécessité de suivi prolongé dermatologique

>30% BSASurinfection nécessitant ATB

Ibrutinib: toxicity

DiarrheaBruisingMusculoskeletal

painAtrial fibrillation

100 %

AC/FA

Bruising /rash/diarrheaIbrutinib infections

0 3 6 12 24 months

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Idelalisib: toxicity

ASTALT

Interstitialpneumonitis

Diarrhea/colitis Neutropenia

100 %

diarrhea

neutropeniaALT/AST

infections

0 3 6 12 24 36 months

Recommandations thérapeutiquesPremière ligne

Groupe 1 autonome et sans comorbidité (sauf 17p-)

• FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2 ème traitement

• 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier

⇒ Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de c ures⇒ 4 cycles RFC + 2 R : schéma d’induction du LLC 2007 SA⇒ Traitement d’entretien à l’étude, peu toxique, de t ype R/2

mois-2 ans

• Intérêt d’une étude en FISH, recherche d’une déléti on 17p-à chaque ligne de traitement

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49

Recommandations thérapeutiques

• autres « slow-go »– R-CLB– 0fa -CLB – GA101-CLB– Bendamustine + Rituximab

17p-: nouvelles drogues

rechute pour la majorité des patients nouvelles drogues seules ou en association (chimio, ac monoclonaux)

BR OFA + CGA101+ CChemo Free ?

BTK InhibitorsBH3 mimetic

Unmutated IVGHGA101+FC?

20122017

High risk treatment Chemo free?

05/05/2017

50

First-Line Treatment Practices: ESMO Guidelines (Europe)

* May be considered in fit but elderly patients wit h previous history of infections.Less fit = patients with relevant comorbidities, us ually older.

Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2016

Early CLL (Binet A/B) without active disease

Watch & wait until symptomatic

Less fit Fit Less fit Fit

Early CLL (Binet A/B) with active disease, or advanced

CLL (Binet C)

BTK inhibitor

PI3K inhibitor +

anti-CD20 antibody

if not suitable

for alternative

treatment

Anti-CD20 antibody

+ chlorambucil

Ibrutinib

BTK inhibitor

PI3K inhibitor + anti-CD20 antibody

if not suitable for alternative

treatment

FCR

BR*

del(17p) or TP53 mutationNo del(17p) or TP53 mutation

100 100

Fit: RIC Allo-transplant (IIb or III)

Not eligible for transplant: consider consolidation in clinical trial

2012

BTK InhibitorsBH3 mimetic

BTK Inhibitors ?BH3 mimetic?

2017

05/05/2017

51

Relapsed/Refractory Treatment Practices:ESMO Guidelines (Europe)

Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2016.

Relapse after 24–36 monthsEarly relapse (≤24–36 months)or refractory disease

BCR inhibitor ±R

Consider alloSCTin remission

Fit

Time since relapse from start of initial chemoimmunotherapy

BCR inhibitor ±R

BR/FCR-lite

Less fit

Clinical study

Repeat first line

BR

BCR inhibitor ±R

Less fit Fit

Clinical study

Repeat first line

BR/FCR

BCR inhibitor ±R

del(17p)/TP53 mutation

Ibrutinib

Idelalisib + R

Consider alloSCTin remission

Venetoclax WE&C Advisory Board I 2016

leucemie lymphoide chronique · 2017-05-05 · 05/05/2017 1 leucemie lymphoide chronique incidence...

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