les pharmaconutriments azotés : du tube à essai à la pratique clinique

Nutr Clin Métabol 2001 ; 15 : 131-43 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservésS0985-0562(01)00060-7/REV

Revue générale

Les pharmaconutriments azotés : du tube à essai à la pratiqueclinique ✩

Luc Cynober∗

Laboratoire de biochimie A et INSERM U341, Hôtel-Dieu, Paris et laboratoire de biologie de la nutrition, EA 2498, facultéde pharmacie, Paris V, France

(Reçu le 2 mars 2001 ; accepté le 2 mars 2001)

RésuméUn acide aminé à propriétés immuno- et pharmacomodulatrices est une molécule qui exerce des propriétésmétaboliques régulatrices indépendamment de l’apport azoté qu’elle réalise. Typiquement, il s’agit de laglutamine, de l’arginine et de leur précurseur commun, l’α-cétoglutarate d’ornithine. Ces acides aminés modulentle turnover protéique, contribuent à la trophicité intestinale et à la fonctionnalité immunitaire. À côté de trèsnombreux travaux expérimentaux ou biocliniques, des études cliniques récentes indiquent que la glutamine (libreou sous forme de dipeptide), par voie parentérale, et l’arginine, par voie entérale, diminuent la prévalence desinfections et la durée d’hospitalisation chez le patient de réanimation. Pour sa part, l’α-cétoglutarate d’ornithineprésente une action particulièrement marquée sur la cicatrisation chez le brûlé et en chirurgie carcinologiqueORL. Le mécanisme d’action des pharmaconutriments azotés est imparfaitement compris. Il est cependantvraisemblable que leur action découle de leur métabolisme (monoxyde d’azote, glutathion, polyamines),d’effets secrétagogues (insuline, hormone de croissance) et de variations du volume cellulaire. Le problèmeest compliqué par le fait que la glutamine, l’arginine et l’α-cétoglutarate d’ornithine sont métaboliquementliés. L’importance du métabolisme splanchnique de la glutamine explique son peu d’efficacité lorsqu’elle estadministrée par voie entérale et, peut-être, chez le sujet âgé. En 2001, il est clair que l’administration d’unenutrition enrichie en glutamine, arginine ou alpha-cétoglutarate d’ornithine est indiquée dans des groupessélectionnés de patients. Il n’existe cependant que très peu de données qui permette de préférer l’un de cespharmaconutriments aux deux autres. Enfin, il ne faut pas oublier qu’il s’agit de pharmacologie : attention auxmélanges hasardeux ; chaque nouvelle combinaison (qualitative ou quantitative) doit être validée avec soin, encomparant son efficacité à celle d’un contrôle isoazoté approprié. 2001 Éditions scientifiques et médicalesElsevier SAS

acides aminés / arginine / α-cétoglutarate d’ornithine / glutamine / réanimation

Summary – Nitrogen pharmaconutrients: from the laboratory to the bedside.The so-called immunopharmaconutrients are amino acids which display regulatory metabolic propertiesindependently of the nitrogen they are bringing. Typically, glutamine, arginine and their common precursor,ornithine α-ketoglutarate, enter this category. These amino acids modulate protein turnover and are contributiveto the gut trophicity and immune cell functionality. Besides a huge number of experimental and bioclinical studies,recent trials indicate that glutamine (in a free form or as dipeptides), given by parenteral route, and enterallyadministered arginine decrease the frequency of infection and the length of hospital stay in intensive care unitpatients. Ornithine α-ketoglutarate exhibits a marked action on wound healing in burn patients and post-operativepatients (head and neck cancer). The underlying mechanisms of action remain unclear. However, it is likely thatthe actions of these amino acids are mediated in part through their metabolism (into nitric oxide, glutathione,polyamines), through increased hormone secretions (insulin, growth hormone) and through cell swelling. Thisissue is complexified by the fact that glutamine, arginine and ornithine α-ketoglutarate are metabolically linked.The large splanchnic metabolism of glutamine explains the low efficacy of this amino acid when given enterally

✩ Texte basé sur la conférence donnée à l’occasion des Journées Francophones de Nutrition, Tours, décembre 2000.∗ Correspondance et tirés à part :L. Cynober, Sce de Biochimie A, Hôtel-Dieu 1, Place du Parvis Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04, France.Adresse e-mail :[email protected] (L. Cynober).

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and perhaps when used in elderly patients. At the turn of the millenium, it makes clear that providing a glutamine-,arginine- or ornithine α-ketoglutarate-enriched diet is indicated in subgroups of catabolic patients. However,there are few data allowing to choose one of these molecules rather than the others. Don’t forget that we arespeaking of pharmacology: any random mixture of these molecules must be avoided, every new product must becarefully validated comparing its efficacy to the appropriate isonitrogenous control. 2001 Éditions scientifiqueset médicales Elsevier SAS

amino acids / arginine / intensive care / glutamine / ornithine α-ketoglutarate

DÉFINITIONS

Le concept de pharmaconutriment azoté date du débutdes années 1980 [1], même si les propriétés anabo-liques de certaines molécules, en particulier de la leucine(LEU) [2], sont connues depuis 1970.

Il s’agit d’acides aminés possédant des propriétéspharmacologiques, indépendamment de l’apport azotéqu’ils réalisent. Cet effet est d’ailleurs obtenu à des dosesbeaucoup plus élevées (de l’ordre de 10 à 50 g/j) quecelles permettant de couvrir les besoins nutritionnels.Cette définition a un certain nombre d’implications.

L’apport azoté réalisé par le pharmaconutrimentne remplace pas celui nécessaire à la couverturedes besoins nutritionnels

Ainsi, lorsque l’on décide d’apporter un pharmaconutri-ment azoté, on peut procéder de deux façons(figure 1).La bonne consiste à calculer le besoin en azote du ma-lade et à apporter le pharmaconutriment en supplément ;la mauvaise est d’intégrer l’apport réalisé par le pharma-conutriment dans la ration azotée. En fait, cette secondesolution conduirait à un apport insuffisant des autresacides aminés, susceptible d’induire un état de carence.

Pharmaconutriment n’est pas synonymed’essentialité

Trop souvent, on confond, explicitement ou implici-tement, pharmaconutriment azoté, d’une part, et acideaminé essentiel (AAE) ou conditionnellement indispen-sable (AACI) d’autre part. Certes, parfois les deux con-cepts se recoupent. Ainsi, la glutamine (GLN) est unpharmaconutriment azoté et un AACI [3]. En effet, ensituation d’agression, la production de GLN n’augmentepas [4] ou pas suffisamment [5] pour compenser l’accrois-sement des besoins du parenchyme rénal et du foie [5]. Ils’ensuit une baisse de sa concentration plasmatique [4, 6].La synthèse de novo de la GLN devenant insuffisante pourcouvrir les besoins, cet AA est qualifié d’AACI. Cela estégalement vrai pour l’arginine (ARG) [3].

Figure 1. Deux manières d’inclure un pharmaconutriment (pharmacoN) dans l’apport azoté quotidien d’un malade. 1. La bonne : lepharmaco N est ajouté en sus de l’apport azoté couvrant 100 % desbesoins. 2. La mauvaise : l’apport azoté réalisé par le pharmaco N estinclus dans la ration azotée quotidienne.

En revanche, la glycine (GLY) peut être qualifiée depharmaconutriment azoté dans certaines circonstancesmais n’est pas un AACI. À l’inverse, la lysine (LYS)est un AAE mais on ne lui a jamais trouvé la moindrepropriété pharmacologique.

Au total, les pharmaconutriments azotés reconnus sontla GLN, l’ARG, l’alpha-cétoglutarate d’ornithine (ACO) ;liste à laquelle il faut certainement maintenant ajouter laglycine (GLY) et la taurine (TAU).

Acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) : leconcept massacré

Qui dit pharmaconutriment, dit maîtrise du concept phar-macologique.

Il ne fait maintenant aucun doute que la LEU estun activateur de la synthèse protéique, en particulierau niveau musculaire [7]. Pourtant, le concept de sonutilisation comme pharmaconutriment est déconsidéré.Cela pour deux raisons. D’abord, parce que l’utilisationd’AACR à doses massives (jusqu’à 100 % de l’apportazoté) [8] ne peut conduire qu’à des effets délétères.

Ensuite, parce que, des 3AACR, seule la leucinepossède des propriétés pharmacologiques. Or, leucine,valine et isoleucine entrent en compétition pour leurtransport et leur métabolisme cellulaire. Pour des raisonsgaléniques et financières, les solutions dites riches enAACR sont en fait surtout enrichies en valine et enisoleucine, ce qui conduit de facto à un appauvrissementen leucine.

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PÉRIMÈTRE DE CETTE CONFÉRENCE

« Le secret d’ennuyer est celui de tout dire »Voltaire

Le métabolisme, l’action expérimentale sur modèlesanimaux et l’efficacité clinique des pharmaconutrimentsazotés ont fait l’objet de centaines d’articles ces dernièresannées. Il n’est pas question ici d’établir un long et fasti-dieux catalogue. Nous renvoyons donc pour cela le lecteuraux revues générales [9 – 20] et aux méta-analyses [21,22] publiées récemment sur le sujet. Nous concentreronsnotre attention sur quelques études cliniques récentes debonne qualité méthodologique en ayant conscience que,dans le cas de l’arginine, la quasi-totalité des études pu-bliées [9, 11, 12, 19, 21, 22] concernent des mélanges éga-lement enrichis en d’autres pharmaconutriments (acidesgrasω3, ARN, etc.). Nous discuterons ensuite les mé-canismes d’action impliqués avant de poser quelquesquestions qui nous semblent d’un intérêt particulier.

BASES RATIONNELLES DE L’UTILISATIONDES PHARMACONUTRIMETNS AZOTÉS

Il faut reconnaître que les bases rationnelles de l’utilisa-tion des pharmaconutriments azotés sont. . . irrationnelleset, en fait, doivent beaucoup au hasard.

De la glutamine, Sir Krebs disait : « je n’étudie pas cetacide aminé car je n’ai pas d’hypothèse de travail pourle faire ». Il a fallu que Peter Fürst [23] observe que laglutamine avait comme particularité de voir à la fois sesconcentrations plasmatiques et musculaires diminuées defaçon spécifique en situation d’agression pour que l’oncommence à s’intéresser à cet acide aminé et. . . se sou-venir de l’observation de Eagle et al. [24], vieille de 35ans, selon laquelle des fibroblastes en culture ne se multi-pliaient pas en l’absence de glutamine.

Rose [3] a classé l’arginine parmi les acides aminés nonessentiels. Adrian Barbul [11] respectant le bon principequ’il n’y a pas de « confiance sans contrôle » a décidé de levérifier 20 ans plus tard. Qu’il fut bien inspiré d’explorerles effets de ses régimes sur l’immunité !

Quant à l’ACO, Robert Molimard [25] l’avait « dessi-né » pour épurer l’ammoniaque de l’organisme à uneépoque où l’on pensait que l’hyperammoniémie était leprimum movensde l’encéphalopathie hépatique. L’alpha-cétoglutarate était là pour piéger l’ammoniaque et leglutamate ainsi formé devait être épuré dans l’uréogenèse« activée » par l’administration d’ornithine. Le conceptétait bon (l’administration d’ACO normalise l’ammonié-mie) mais faux (la normalisation de l’ammoniémie nepermet pas la résolution du coma, ni même son amé-lioration). Cependant, Tremolières et al. [26] notaientque l’administration d’ACO améliorait l’état nutritionnel

des patients cirrhotiques. C’est à partir de cette obser-vation qu’ont été menées les premières études sur leseffets de l’ACO en nutrition clinique, en Suède [27] eten France [28] au début des années 1980.

Par la suite, les recherches sur ces différents pharma-conutriments ont été réalisées de façon beaucoup plusrationnelle et il a été bien démontré que l’ARG et la GLNavaient des propriétés pharmacologiques qui coïncidentavec les effets morbides que l’on peut attribuer à leur ca-rence(tableau I). Parallèlement, nous établissions [49]que l’ACO était un précurseur (ou un épargneur – voirplus loin) de GLN et d’ARG.

ÇA MARCHE !

De nombreuses études expérimentales, biologiques etcliniques ont été réalisées pour tester l’effet des pharma-conutriments.

Les premières permettent, de façon programmée, répé-table et à l’aide de méthodes invasives impraticables chezl’homme, d’obtenir des résultats qui, c’est ma convic-tion, sont largement extrapolables à l’Homme, dès lorsque l’on connaît les spécificités d’espèce. Simplement,à titre d’exemple, nous avons récemment colligé lestravaux évaluant, chez l’animal, les effets des pharma-conutriments azotés sur la trophicité et la fonctionnalitéintestinales [50]. Sur les 32 études répertoriées, 27 (14sur la GLN, sept sur l’ARG et six sur l’ACO) concluentà un effet positif, quatre (toutes sur la GLN) ne mon-trent pas de différenceversusun contrôle isoazoté et une(sur la GLN) conclut à un effet négatif. Ce taux d’étudespositives (84 %) est retrouvé pour d’autres actions despharmaconutriments, telles que sur le statut immunitaire ;peu de domaines médicaux peuvent s’enorgueillir de telsrésultats.

Les secondes (bilan d’azote, protéines sériques mar-queur de l’état nutritionnel, 3-méthylhistidine (3-MH)urinaire, etc.) ont, de par leur sensibilité, l’avantage depermettre de détecter sur de faibles effectifs des diffé-rences liées au régime administré. De très nombreusesétudes [11, 13 – 15, 20, 51] indiquent que l’administra-tion de GLN, d’ARG ou d’ACO améliore le bilan d’azote,les concentration sériques en protéines marqueur de l’étatnutritionnel et limitent le catabolisme protéique myofi-brillaire jugé sur l’excrétion urinaire de 3-MH.

Nous ne nous attarderons pas d’avantages sur la litté-rature, pourtant volumineuse, ayant trait à l’expérimenta-tion animale ou aux études réalisées chez l’homme dontles paramètres d’évaluation étaient biologiques.

Les dernières constituent les véritablesend-pointsànotre époque placée sous le sceau del’evidence-basedmedicine. Ainsi, la morbidité, la mortalité et des rapportstels que le bénéfice/coût sont devenus l’étalon-or de nospratiques.

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Tableau I. Altérations consécutives à la dénutrition et efficacité des pharmaconutriments azotés.

Altérations Action normalisatrice des pharmaconutriments sur ces altérations

Gln Arg ACO

Primaires

↘ synthèses protéiques musculaires [29] [30]

↗ catabolisme protéique musculaire [31] [32]

Détérioration du bilan N [33] [34]* [32]

Dysimmunité [35] [36] [37]*

↘ trophicité et fonctionnalité intestinale [38] [39]* [40]*

Secondaires

Complication infectieuses [31] [41] [42]

Escarres, fistules,↘ cicatrisation [43]* [44]

↗ Durée d’hospitalisation [31] [45]

Mortalité [46] [47] [48]

Études chez l’homme sauf,* [ ] : références sélectionnées.

En ce qui concerne la GLN, trois études ont retenunotre attention.

Historiquement, le travail de Ziegler et al. est certaine-ment le plus important [31]. Ces auteurs ont administréà des patients bénéficiant d’une greffe de moelle, soitune nutrition parentérale (NP) standard, soit une nutritionisoazotée enrichie en GLN (0,57 g/Kg) pendant environun mois. Le traitement, outre une amélioration de pa-ramètres biologiques (bilan d’azote, 3-MH) permet uneréduction de la prévalence des infections, du temps d’hos-pitalisation et du coût de cette dernière.

Un autre travail [35], portant sur des malades en pé-riode postopératoire, confirme qu’une NP enrichie enGLN (0,18 g/Kg, sous forme de dipeptide) diminue ladurée d’hospitalisation et, de façon intéressante, le trai-tement s’accompagnerait d’une amélioration de l’humeuret du bien-être des patients traités. Cette étude a ététrès discutée car la durée d’hospitalisation, dans le cadredes opérations chirurgicales réalisées, paraît être plutôtlongue dans le groupe témoin si l’on considère les normesfrançaises [12]. Cela étant dit, les auteurs comparent leursdonnées à une série historique et les résultats obtenus (nsversus groupe contrôle) conduisent à valider l’étude.

La troisième étude détaillée ici, réalisée par Griffiths etal. [46], est certainement la plus spectaculaire et la pluspolémique tant les résultats sont difficiles à expliquer. Eneffet, chez des patients de réanimation, l’enrichissementde la NP par de la GLN (18 g/j) pendant une durée trèscourte (deux à cinq jours) n’entraîne aucune améliorationpar rapport à un traitement conventionnel. Cependant,la mortalité à six mois est significativement plus faiblechez les patients ayant bénéficié du traitement que dans

le groupe contrôle, et le coût par patient survivant estdeux fois plus faible dans le groupe traité (46 403 vs94 077 US Dollars). Cet avantage médico-économiqueest retrouvé dans d’autres études [52], en particulier dansun travail très récent portant sur des patients de chirurgiedigestive [53].

L’ARG a certainement un effet sur la morbidité despatients de soins intensifs ou de réanimation commel’atteste un travail très récent portant sur des patients dechirurgie de la sphère ORL [54]. Cependant, comme nousl’avons déjà souligné, la quasi totalité des autres étudespubliées concerne des mélanges complexes renfermantd’autres pharmaconutriments tels que GLN, ARN, acidesgrasω3, sélénium, etc. (Impact®). De sorte qu’il n’estcertainement pas possible d’attribuer à la seule ARG leseffets observés. C’est en gardant cette réserve à l’espritque nous évoquerons quelques études récentes [55 –57] (voir [12] pour une analyse critique d’autres étudesintéressantes). L’administration d’une nutrition entérale(NE) enrichie en ARG (et en acides grasω3 et ARN)à des patients de soins intensifs (APACHE II> 10,ISS > 20) induit une diminution du temps d’assistancerespiratoire et de la durée d’hospitalisation [55]. Celaest retrouvé chez des patients de chirurgie digestive enrapport avec une diminution du nombre de complicationsinfectieuses [56]. Chez des traumatisés (ISS> 20), lemême régime conduit à une diminution des épisodes dedéfaillance multi-organique et au nombre de jours deSIRS [57].

Enfin, dans un travail multicentrique récent, portantsur des patients de soins intensifs, Galban et al. [47]ont démontré qu’une NE enrichie en ARG (plusω3 et

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Tableau II. Mécanismes d’action possibles de la glutamine.

– Substrat énergétique des cellules à renouvellement rapide

– Précurseur des bases puriques et pyrimidiques

– Régulateur du volume cellulaire

– Précurseur du glutamate incorporé dans le glutathion

ARN) entraînait une diminution de la prévalence desbactériémies, de la survenue d’une infection nosocomialeet, finalement, de la mortalité. Cette étude est importantedu fait qu’il s’agissait de patients septicémiques à leurinclusion dans l’étude, ce qui suggère que de tels régimespeuvent être utiles non seulement dans la prévention maisaussi dans le traitement de malades compliqués.

En ce qui concerne l’ACO (Cétornan®, Ornicétil®), leseffets les plus démonstratifs concernent la cicatrisationchez le brûlé [32, 44, 58], en chirurgie ORL [42, 59] eten chirurgie plastique [60]. En outre, une diminution dunombre de complications postopératoires a été démontréedans certaines de ces études [42, 60].

COMMENT ÇA MARCHE ?

Mécanismes d’action directs liés auxpharmaconutriments ou à leur métabolisme

Une action de la GLN souvent rapportée dans la littératureest l’augmentation de la synthèse protéique fractionnelletissulaire nette (foie et muscle) avec une corrélationentre le contenu cellulaire de cet acide aminé et laprotéosynthèse [61] ou la protéolyse [62].

Les mécanismes d’action de la GLN sont probablementnombreux et sont résumés dans letableau II. Le plus in-téressant est certainement celui lié à sa capacité à induirele gonflement (swelling) de la cellule dans laquelle ellepénètre [63].

En effet, il a été montré [64], dans un modèle de foieisolé perfusé de rat, que le processus deswellingmédiépar la GLN était responsable de ses actions protéosynthé-tiques et anti-protéolytiques. Il est possible que le mêmemécanisme d’action opère au niveau musculaire [65].

L’ARG est le précurseur du monoxyde d’azote radi-calaire (NO·), molécule très labile, rapidement inactivéepar oxydation [66]. Il s’agit d’une réaction ubiquitairemédiée par la NO· synthase (NOS) dont il existe troisisoformes appelées eNOS (endothéliale), nNOS (neuro-nale) et iNOS (inductible) [66]. Les actions du NO· sontmultiples et s’exercent de façon aussi bien autocrine, pa-racrine qu’endocrine [66]. L’utilisation d’inhibiteurs dela synthèse du NO·, tels que le L-NAME, a permis demontrer l’implication du NO· dans l’action de l’ARG surl’immunité [67].

L’ARG est également le précurseur des polyaminesaliphatiques (putrescine, spermine, spermidine) après sa

Figure 2. Glutamine, arginine,α-cétoglutarate et ornithine sontmétaboliquement liés. Ainsi,in vivo, chacun est le métabolite desautres d’où une des difficultés de déterminer le mécanisme d’action deces molécules. P5C : pyrroline-5-carboxylate. Glu semi-Ald :glutamate semi-aldéhyde.

conversion en ornithine. Les polyamines jouent un rôleimportant dans le contrôle des processus de division et dedifférentiation cellulaire [20].

L’ACO est un précurseur de GLN et d’ARG [49, 68].Ses mécanismes d’action sont donc potentiellement ceuxde ces deux acides aminés. En outre, l’ACO est unprécurseur de la proline, acide aminé limitant dans lasynthèse de collagène.

Il est important de souligner que le métabolisme etl’action de l’ACO résultent de l’interaction entre lesdeux parties de la molécule, l’alpha-cétoglutarate (αCG)et l’ornithine (ORN). En effet, lorsque l’un ou l’autresont utilisés seuls [69, 70], ou lorsque l’ornithine estremplacée par l’ARG [71] ou encore lorsque l’αCG estremplacé par l’alpha-cétoisocaproate [72], les propriétésde l’ACO ne sont pas retrouvées.

Qui fait quoi : de la canalisation des enzymes auxéchanges inter-organes

En théorie, l’ARG, la GLN et l’ACO sont parfaitementinterconvertibles(figure 2). Cela est à la fois vrai (lesenzymes existent et les échanges inter-organes le permet-tent dans une certaine mesure) et faux, car la distributiondes enzymes et des substrats dans une cellule n’est pasaléatoire. En effet, une voie métabolique est constituéed’une série de réactions, le plus souvent sous contrôle en-zymatique. Si l’on intègre qu’une enzyme et, a fortiori,son substrat sont d’une dimension insignifiante à l’éche-lon d’une cellule, on n’imagine pas que les enzymes nesoient pas « associées » entre elles, permettant au pro-duit d’une réaction d’être immédiatement pris en chargepar l’enzyme suivante, l’ensemble de la voie métaboliqueformant alors un « chaînon » qui limite à l’extrême la dé-perdition d’intermédiaires métaboliques. Ce principe de« canalisation » est en fait connu depuis longtemps : la py-ruvate déshydrogénase est en réalité l’association de trois

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enzymes distinctes ; ce phénomène a été montré plus ré-cemment [73] pour les enzymes du cycle de l’urée.

Cette notion permet d’expliquer pourquoi l’incuba-tion de cellules avec du glutamate ne conduit pas à unesynthèse de GLN alors qu’au contraire, l’incubation enprésence d’αCG le permet [49] bien que la synthèse deGLN à partir de cet acideα-cétonique nécessite au préa-lable sa transformation en glutamate. Tout simplement, leglutamate utilisé pour la synthèse de GLN n’est pas celuiqui est capté par les cellules [74], ce dernier étant uti-lisé principalement à des fins oxydatives. Sur ces bases,l’ αCG est donc un meilleur précurseur de GLN que nel’est le glutamate.

Néanmoins, la GLN [5] et l’ARG [11] subissent deséchanges inter-organes importants de sorte qu’à la suitede l’injection de GLN [75] ou d’ORN [76] radiomarquésà des rats, on peut identifier toute sorte de métabolitesdans les différents tissus de l’organisme.

Le fait que l’ARG soit un précurseur de GLN (et in-versement) est non seulement théorique(figure 2), maiségalement vérifié in vivo. En particulier, nous avons ré-cemment montré [77], chez des patients de réanimation,qu’une solution de nutrition parentérale riche en ARG(Hyperamine®) permettait de mieux maintenir la glu-taminémie qu’une solution standard et que ceci passaitprobablement par la synthèse d’ORN. En outre, la solu-tion riche en ARG permettait d’obtenir un meilleur biland’azote et une moindre excrétion de 3-MH qu’une solu-tion conventionnelle.

L’utilisation d’inhibiteurs métaboliques a permis depréciser certains des mécanismes d’action de la GLN, del’ARG et de l’ACO, en particulier le rôle de la synthèsede GLN, de NO· et des polyamines. Par exemple, lorsquedes régimes enrichis en GLN ou en ARG sont administrésà des rats traités par la dexaméthasone, tous deux stimu-lent les fonctions des polynucléaires neutrophiles (PNN)comparativement à un régime témoin isoazoté. Cepen-dant, lorsque les rats reçoivent également un inhibiteurde la synthèse de NO·, on constate que cette action de laGLN est abolie ce qui suggère qu’elle passe exclusive-ment par la synthèse de NO·, donc d’ARG (Moinard C etal. données non publiées). Il en est de même pour l’ac-tion de l’ACO sur le chimiotactisme des PNN [78], lesfonctions des macrophages [79] et la prolifération des fi-broblastes [80] qui passe respectivement par la synthèsede NO· et de polyamines.

Mécanismes d’action indirects

Liés à la sécrétion d’hormonesL’ARG est un puissant agent secrétagogue, en particulierau niveau de l’hypophyse en élicitant la sécrétion d’unehormone puissamment anabolique, l’hormone de crois-sance (GH). Le fait que la plupart des effets d’un régimeenrichi en ARG ne soit pas retrouvée chez le rat hypo-physectomisé [11] plaide fortement pour une implication

de la GH dans l’action de l’ARG. De même, l’ACO sti-mule fortement la sécrétion insulinique in vivo [70] et invitro [81].

Liés à la sécrétion de cytokinesIl n’est certainement pas inutile de rappeler ici que laréponse à l’agression est largement conditionnée par lasécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1,IL-6, IL-8, IFNγ ) laquelle est limitée par la libérationde cytokines anti-inflammatoires ; il s’agit de proces-sus régulateurs importants car une réponse inappropriéedans un sens ou dans l’autre peut être responsable d’unsyndrome de défaillance multi-organique ou d’une im-munodéficience [82]. Dans ce contexte, il est particu-lièrement intéressant de noter que l’administration deGLN à des patients souffrant de pancréatite sévère per-met d’éviter la surproduction d’IL-8 [83]. Cela pourraitêtre lié au fait que cet acide aminé favorise la sécrétionde cytokines anti-inflammatoires comme l’ont récemmentmontré Coeffier et al. [84].

On peut produire, on peut aussi épargner

Nous venons de voir que le glutamate circulant n’est pasune bonne source de GLN cellulaire. Pourtant, des ratsbrûlés [85] ou endotoxémiques [86] recevant un régimeenrichi en glutamate présentent des concentrations tissu-laires de GLN, en particulier au niveau intestinal, plusélevées que les animaux recevant un régime iso-azoté.

Cette incohérence n’est qu’apparente ; en effet, l’en-richissement despools de GLN résulte d’une actioninhibitrice du glutamate sur le catabolisme de la GLN.Le glutamate et l’αCG permettent donc une épargne desstocks endogènes de GLN en particulier au niveau durein [87] et de l’intestin [88]. Il est probable que l’actionde l’ACO sur lespoolsde GLN soit une combinaison desdeux processus : néoformation et épargne des stocks en-dogènes [13].

Mécanisme d’action à l’échelon moléculaire

« . . . et l’albatros prit son envol»E. Lerebours

Il existe peu d’études explorant l’action des pharmaco-nutriments azotés au niveau des processus de signalisationcellulaire, sur les facteurs de transcription et les proces-sus de traduction. On sait que le gonflement cellulaireinduit par la GLN entraîne l’activation d’un « sensor »au niveau membranaire lequel active une cascade d’au-tophosphorylations impliquant des tyrosine-kinases, laprotéine ribosomale S6 et les facteurs c-Jun, finalementresponsables des actions anaboliques sur le métabolismedu glucose et des protéines.

Dans un travail récent, Rhoads et al. [89] ont étudié lesprocessus transductifs impliqués dans l’action de facteurs

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Figure 3. Mécanisme d’action de la glutamine dans les processus deréparation intestinale. D’après la réf. [89].

de croissance (EGF, TGF, IGF1) sur la réparation decellules intestinales IC-6. Ces auteurs démontrent que laGLN favorise la réparation cellulaire en levant l’actioninhibitrice exercée par l’AMPc sur l’activation des MAPkinases(figure 3). De façon très intéressante, ils notent,à l’aide d’un inhibiteur métabolique, l’amino-oxyacétate,que cette action dépend du métabolisme de la GLN.

QUELQUES QUESTIONS QUI MÉRITENTD’ÊTRE POSÉES

Existe-t-il des sous-groupes de patientssusceptibles de bénéficier plus particulièrementde la pharmaconutrition ?

Tous les patients ne tirent pas le même profit de lanutrition artificielle. On le sait, de façon générale, depuisl’étude dite des Vétérans [90] portant sur la nutrition péri-opératoire ; plusieurs études l’ont également montré àpropos des pharmaconutriments azotés. Ainsi, un régimeenrichi en ARG (mais aussi en AGω3 et en ARN) estplus efficace chez les patients les plus graves (porteursd’un sepsis) selon Bower et al. [91] ou chez les maladesles moins graves (Apache II compris entre 10 et 15versus> 15) dans l’étude de Galban et al. [47]. Cesderniers résultats confirment ceux que nous avions obtenuchez les brûlés [58] où l’ACO était plus efficace chez lespatients les moins sévèrement brûlés (UBS< 110). Outrele fait que l’étude de Bower et al. [91] souffre de gravesdéfauts méthodologiques [12], le concept d’une actionplus marquée chez les malades qui ne sont pas en étatcritique nous paraît être le plus raisonnable. Ne tombonscependant pas dans l’extrême opposée : il est clair que lespatients non-dénutris de chirurgie réglée n’ont pas besoin

d’une nutrition sophistiquée [12], même si certainesétudes récentes [92] donnent des résultats intéressants,notamment en termes de durée d’hospitalisation, dans cetype de population.

Les résultats obtenus chez le jeune adulte sont-ilsextrapolables à la personne âgée ?

La réduction de la masse maigre, en particulier desmuscles, et la diminution de l’immunité sont des carac-téristiques du vieillissement ; par ailleurs, la populationâgée (> 75 ans) connaît une croissance démographiqueexplosive [93]. Autant de bonnes raisons pour s’intéres-ser aux effets des pharmaconutriments azotés dans cettepopulation. De façon étonnante, à notre connaissance, iln’y a pas d’étude clinique, dans cette population, sur leseffets de régimes enrichis en ARG ou en GLN.

Il existe également peu d’études chez l’animal. Nousavons récemment montré [94], dans un modèle de ratâgé rendu catabolique par injection d’endotoxine deE. coli, que la GLN, qu’elle soit administrée de façonpréventive ou curative, n’avait qu’un effet marginal surl’état nutritionnel des animaux. Les résultats de l’étudede Ronnenberg et al. [95] ne sont également pas en faveurde l’intérêt d’une nutrition enrichie en ARG chez le ratâgé. Seul un travail récent [96] indique qu’un apportenrichi en ARG est aussi efficace sur l’immunité (jugéesur la réponse d’hypersensibilité retardée et le poidsd’un ganglion lymphatique) chez la souris âgée que chezl’animal jeune. Il faut cependant noter que, dans cetteétude, il s’agissait d’animaux sains et que ceux-ci neprésentaient pas de variation de leur immunité en fonctionde l’âge.

En ce qui concerne l’ACO, plusieurs études ont étéréalisées chez le vieillard, donnant cependant des résultatsprobants [97, 98].

Ma conviction est que, pris dans leur ensemble, ces ré-sultats sont en rapport avec le vieillissementper se. Dece point de vue, les données obtenues récemment parles équipes clermontoises [99, 100] sont particulièrementimportantes : ces auteurs montrent l’existence d’une sé-questration splanchnique de l’azote bien plus importantechez le sujet âgé que chez l’adulte jeune. Or, la GLNet l’ARG sont naturellement fortement extraites par lefoie et d’autant plus que l’apport est élevé [101]. Le faitque l’ACO soit actif chez le sujet âgé pourrait être lié aufait que l’ACO, au contraire, se révèle être un épargneurd’acides aminés (cf. ci-dessus), en particulier de GLN auniveau de l’intestin [88] et de proline dans le foie [102].

Il est urgent que d’autres travaux viennent confirmer ouinfirmer cette hypothèse.

La voie d’administration a-t-elle une influence ?

Nous avons récemment eu l’occasion de colliger [16] etde comparer les résultats des études où, chez le patient

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agressé, la GLN était administrée par voie parentéraleou entérale à des patients hospitalisés en USI ou enréanimation. Alors que, sur des critères biologiques oucliniques, huit études sur neuf donnaient des résultats enfaveur du groupe GLN lorsque celle-ci était administréepar voie parentérale, une seule [103] sur sept référencéessupportait l’intérêt d’une administration entérale de GLN.Une des raisons qui pourrait expliquer cette discordanceest le fait que la GLN apportée par voie entérale subitune extraction splanchniques extrêmement importante.En effet, des études isotopiques, au cours desquelles laGLN était apportée par les deux voies, indiquent que64 % [104] à 74 % [105] de cet acide aminé donnépar voie entérale sont extraits lors du premier passagesplanchnique. Des résultats similaires sont obtenus que letraceur soit l’azote [106] ou un carbone [104]. De façonintéressante, lorsque le traceur est administré avec unecharge de GLN, l’extraction splanchnique est réduite à53 % [105] ce qui montre la saturabilité de ce processus.De plus, 83 % de la GLN extraite sont oxydés [104].

L’ensemble de ces données suggère que, pour êtreefficace, l’apport entéral de GLN doit être élevé. Celapourrait expliquer pourquoi le travail de Houdijk et al.[103] est positif, puisque les patients ont reçu au plateau33 g/j de GLN [107] tandis que, dans les autres étudespubliées, l’apport de GLN était compris entre 18 et 30 g/j.

Cancer : nourrit-on l’hôte ou la tumeur ?

La GLN et l’ARG sont avidement captées et utilisées parles cellules tumorales. Dès lors, il est légitime de se poserla question énoncée ci-dessus. Les études expérimen-tales réalisées avec la GLN [108 – 110] et l’ACO [111]sont unanimes pour estimer que ces pharmaconutrimentsprofitent à l’hôte, sans modification de la croissance tu-morale, voire avec une régression de celle-ci. Dans le casde l’ARG, les résultats vont dans le même sens [112 –114], mais on peut observer une augmentation de lacroissance tumorale dans certains modèles expérimen-taux [115].

Le choix du contrôle iso-azoté influe-t-il sur lesrésultats ?

Il s’agit là d’un problème crucial, puisque l’action miseen évidence pour un pharmaconutriment ne vaut que parcomparaison avec le groupe témoin utilisé et, puisque lesdoses administrées sont massives, celles du « placebo » lesont aussi. Que, dans ces conditions, le « placebo » ait desactions pharmacologiques et les effets de l’agent à l’étudeseront masqués. Si, au contraire, le contrôle iso-azotéa des effets délétères, ceux du pharmaconutriment testés’en trouveront d’autant plus remarquables(figure 4). Or,l’azote nutritionnellement inerte n’existe pas si l’on ex-clut l’urée et l’ammoniaque qu’on ne voit pas très bien

Figure 4. Schéma théorique démontrant que l’effet d’unpharmaconutriment sur un paramètre donné peut être artéfactuellementexacerbé ou masqué selon que, respectivement, le contrôle isoazoté deréférence exerce lui-même une action délétère (1) ou un effetpharmacologique (2).* p < 0,05.

comment utiliser, en particulier dans les études cliniques.Le contrôle iso-azoté le plus fréquemment utilisé est laglycine dont nous verrons plus loin qu’elle possède certai-nement des propriétés pharmacologiques dans certainesconditions. Néanmoins, dans la majorité des cas, les effetspharmacologiques ou délétères de la glycine, de l’ala-nine ou de la caséine sont marginaux [116], sauf peut-êtrepour la glycine qui a des effets délétères chez les ani-maux très jeunes ou très vieux (données personnelles, nonpubliées) et exerce des effets immunosuppressifs [117].La bonne solution est probablement d’associer plusieursacides aminés non essentiels, de telle sorte que la quantitéapportée pour chacun d’entre eux reste raisonnable [79,84]. Outre les problèmes qualitatifs discutés ci-dessus, seposent des problèmes quantitatifs. Nous avons vu, dansla partie introductive, que le pharmaconutriment devaitêtre apporté en sus des besoins nutritionnels de base. Sitel n’est pas le cas, le fait d’apporter en supplément unmélange équilibré d’acides aminés favorise le groupe pla-cebo.

Glutamine, arginine, ACO. . . lequel choisir ?

Avant d’examiner ce point, il convient de discuter de lafaçon la plus appropriée d’apporter la GLN.

Parce que la glutamine est assez instable en solution, enparticulier lors de la stérilisation par la chaleur, et qu’elleest peu soluble dans l’eau, l’équipe de P. Fürst [118] aimaginé de l’administrer sous forme de dipeptides, lespeptidases présentes dans la circulation et associées auxmembranes cellulaires devant libérer la GLN. Parmi lespeptides synthétisés, deux présentent les aptitudes re-quises : l’alanyl-GLN (Dipeptiven®) et la glycyl-GLN(Glamine®). Le point intéressant est que, à l’évidence,l’affinité des peptidases pour ces deux peptides n’est pasidentique, le premier étant clivé beaucoup plus rapide-ment et plus efficacement que le second. Cela est attesté

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par les vitesses comparées d’apparition de GLN libre dansle sang [119] et les quantités de peptides non métabolisésexcrétées dans les urines [120].

Une autre observation importante est que, en la cir-constance, il existe une spécificité d’espèce. Ainsi, destravaux initiaux [121] réalisés chez le rat ont laissé pen-ser que les dérivés acylés de la GLN pouvaient êtrede bons précurseurs de celle-ci. Malheureusement, lesacylases sont beaucoup moins répandues chez l’hommeet des molécules telles que l’acétyl-glutamine [122] oul’alpha-cétoïsocaproyl-glutamine [123] sont peu ou pasmétabolisées.

Dans un modèle de grêle radique chez le rat, desrégimes enrichis en ARG ou en GLN préviennent de lamême façon la translocation bactérienne et augmentent lahauteur et le nombre de villosités intestinales comparé àun régime standard [124]. Néanmoins, il n’est pas certainque, dans ce travail, les apports aient été iso-azotés dansles trois groupes étudiés.

L’équipe d’E. Vinnars, dans une série d’études [125 –127] réalisées chez le patient opéré (cholécystectomie)ont montré que la GLN libre, l’alanyl-GLN, l’αCG etl’ACO étaient aussi efficaces pour maintenir la synthèseprotéique musculaire et le bilan d’azote. Ces étudessouffrent cependant de défauts méthodologiques (groupestémoins plus ou moins historiques, apports azotés plusfaibles dans le groupe ACO).

Par voie entérale, l’ensemble des études comparant laGLN à l’ACO, toutes expérimentales, concluent à l’avan-tage de l’ACO en raison probablement de différences deleur métabolisme dans l’aire splanchnique (cf. plus haut).

En ce qui concerne les comparaisons entre ACO etARG, tant in vivo [71] que ex vivo [102], elles permettentde vérifier le concept selon lequel l’ORN est moinsuréogénique que l’ARG :

ARG → ORN+ urée

ORN+ 2NH3 → ARG

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVESD’AVENIR

Gln, Arg, ACO. . . et après ?

La LEU, la GLN, l’ARG et leur précurseur commun,l’ACO, possèdent des propriétés pharmacologiques lors-qu’ils sont administrés à une dose suffisamment élevée.Dès lors, on peut légitimement se poser la questionde savoir si cette caractéristique n’est pas partagée pard’autres acides aminés.

De fait, on sait depuis des années que l’alanine est unmodulateur des synthèses protéiques hépatiques [128] etle co-facteur de l’action de la leucine sur la protéolysedans le foie [129, 130].

Plus récemment, l’intérêt s’est porté sur deux autresacides aminés, la taurine et la glycine, dans un contexteparticulier qui est celui des syndromes d’ischémie-reper-fusion. C’est ainsi que lorsque des foies sont conservésà + 4◦C dans le milieu UW avec 2 mmol/L de tau-rine, les libérations de LDH, d’ASAT et de glutathionS-transférase dans le milieu sont diminuées de plus demoitié et le débit biliaire est doublé comparé au groupetémoin. Plus intéressant encore, lorsque les rats reçoiventun régime enrichi en taurine pendant les sept jours quiprécédent l’isolement du foie, la même action protectricelors de la reperfusion est observée [131]. Le mécanismede cette action n’est pas encore établi ; il pourrait im-pliquer les hépatocytes (la taurine est concernée par lesvariations de flux qui contrôlent les changements de vo-lume cellulaire), les cellules de Kupffer, ou encore être liéau fait qu’un métabolite de la taurine est un piégeur deradicaux libres [132].

Plusieurs travaux expérimentaux récents suggèrent quela glycine exerce un effet protecteur puissant. Par exemple,Zhong et al. [133], dans un modèle de choc hémorragiquesuivi d’un remplissage, montrent que la glycine améliorela survie de façon dose-dépendante et qu’elle protège lesanimaux de défaillances cardiaque, hépatique et rénale.Enfin, lorsque les macrophages de ces animaux sont misen culture et stimulés par le LPS d’E. coli, la productionde TNFα qui en résulte est beaucoup plus faible dans lescultures provenant des animaux ayant reçu la glycine.

Le mécanisme d’action de la glycine n’est pas connu.Il pourrait résulter du fait que cet acide aminé, commela GLN, est un régulateur du volume cellulaire. Il fautégalement se souvenir que la glycine est un des troisacides aminés constitutif du glutathion, lequel est extrê-mement actif pour piéger les radicaux libres oxygénés. Ilest notable que la reperfusion de foies conservés en hy-pothermie entraîne moins de dommages à l’organe, entermes structurel et fonctionnel, lorsque le milieu contientdu glutathion [134].

Du pharmaconutriment au nutraceutique

Le nutraceutique est un nutriment auquel on prête desvertus thérapeutiques. En fait, le nutraceutique est à lanutrition générale ce que le pharmaconutriment est àla nutrition artificielle. Et, puisque les JFN constituentle rassemblement de toutes les Sociétés de nutrition delangue française, il ne nous semble pas inopportun determiner cette revue en explicitant pourquoi l’ARG estaussi un nutraceutique. Cette histoire part de l’observationque l’ingestion régulière de protéines d’origine végétale,en particulier celles du soja, est moins athérogène qu’unrégime à base de protéines animales (voir [135] pourune revue générale sur le sujet). Or, une différence ma-jeure de composition entre ces deux types de protéinesest la richesse en ARG dans les premières et en lysine

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(LYS) dans les secondes. Ainsi, le rapport ARG/LYS estde 0,48/1 dans la caséine et 1,23/1 dans un isolat pro-téique du soja [136]. Le mécanisme d’action sous-jacentn’est pas univoque car les préparations à base de sojasont « contaminées » par des isoflavones (en particulierla daidzéine et la génistine) et des substancesoestrogen-like. Mais, on pense surtout au fait que le NO· issu del’ARG a un effet protecteur vis-à-vis, d’une part, de l’ac-cumulation de lipides oxydés dans l’endothélium vascu-laire et, d’autre part, de l’aggrégation plaquettaire [137].Plus encore, la lysine et l’ARG utilisent le même sys-tème de transport cellulaire (Ly+ ou CAT) [138] et onsait que, au niveau de l’enthélium, la captation d’ARGest l’étape limitante de la synthèse de NO· puisque laconcentration intracellulaire en ARG est très supérieureau Km de la NO· synthase [139]. Ainsi, l’effet protecteurdes protéines du soja résulterait d’un rapport ARG/LYSélevé. Les perspectives thérapeutiques et surtout en ma-tière de prévention donnent le vertige. Dans un essaiméthodologiquement de bonne qualité, il a été montrérécemment [140] que l’ingestion d’une barre chocolatéeenrichie en arginine diminuait très significativement laclaudication de sujets souffrant d’artérite périphérique.

CONCLUSION

La réalisation récente d’études cliniques de bonne qualitéet une meilleure compréhension de leurs mécanismesd’action font que les pharmaconutriments azotés trouventmaintenant leur place dans la stratégie thérapeutiquenutritionnelle, en particulier chez les malades en étatd’agression sévère.

Il reste néanmoins de nombreux points d’incertitudenotamment en ce qui concerne les doses les plus effi-caces [141], les associations de pharmaconutrimentset lessous-populations les plus susceptibles de bénéficier de cetraitement. Comme Abcouwer et Souba [142], nous pen-sons que les concepts se vérifient dans des études bienfaites.

REMERCIEMENTS

Ma gratitude va aux membres de l’équipe, en particulierà J.P. De Bandt, C. Moinard, M.P. Bérard et F. Blondé-Cynober pour leur aide lors de la préparation de cetteconférence. Celle-ci est particulièrement dédiée au doc-teur C. Coudray-Lucas, en témoignage de 18 ans decollaboration, et à monsieur J.P. Gazeau, qui fut Direc-teur du Marketing des Laboratoires J. Logeais ; leur actioncontribua de façon décisive à ce qui fut fait par notreéquipe.

Je remercie également chaleureusement ma secrétaire,madame S. Ngon, de son inlassable dévouement.

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