elaboration et caractérisation d’hétérocycles azotés à cinq … · 2015. 5. 5. · même...

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

Université d’Oran Es-Sénia

Faculté des Sciences

Département de Chimie

Mémoire de Magister en Chimie

Option : Chimie Organique

Présenté par :

Mr KASMI Mohammed

Soutenue le 03 /02 / 2011 devant le jury composé de :

M.M

DJAFRI Ayada Présidente Professeur U d’Es-Sénia, Oran

MAZARI Mohamed Miloud Examinateur Professeur U d’Es-Sénia, Oran

MEDDAH Boumediene Examinateur Professeur U de Mascara

BOUCHEKARA Mohammed Rapporteur Professeur U de Mascara

AOUAD Mohamed Redha C/Rapporteur MCA U STBM, Oran

Elaboration et Caractérisation d’Hétérocycles Azotés à

Cinq Chaînons. Etude des Propriétés Antimicrobiennes

Remerciements

Je tiens à remercier Dr Bouchekara Mohamed, pour son aide et ses

conseils aussi pour avoir dirigé ce travail.

Mes remerciements, les plus sincères s’adressent au Mr AOUAD Reda, et

Mme Rezki Nadjet, Maître de conférences à l’USTO.MB de m’avoir initié à la

recherche et de partage leurs connaissances et leurs enthousiasmes. Je les remercie

profondément de m’avoir soutenu et encouragé durant la réalisation de mon travail.

A Mme DARDOUR professeur à l’Université d’Es-sénia, pour sa

précieuse collaboration à la réalisation pratique de ce travail en_compagnie_de l’aide

morale et matérielle qu’elle na cessé de me prodiguer ainsi que pour tous ses conseils,

et ses suggestions.

J’adresse mes remerciements aux membres de jury pour l’honneur qu’ils

m’ont fait de faire part du jury de soutenance :

- Pr DJAFRI Ayada, présidente

- Pr MAZARI M.Miloud, examinateur

- Pr M.Meddah, examinateur.

La partie biologique de ce travail a été réalisée au laboratoire de

microbiologie de l’université d’Es_sénia Oran. A cet effet, j’exprime toute ma

reconnaissance à son directeur, le Professeur BEKHTI.

Je ne peux oublier ici toute ma reconnaissance à ceux qui m’on aidé de prés

ou de loin lors l’élaboration du mémoire.

Et nos amis et collègues pour leurs soutiens si précieux.

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SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE……………….………………………..………..…….………

I. RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES

I.1. Thioimidazoles, modes de synthèse et applications………………………………............

I.1.1. Modes de synthèse des thioimidazoles……………………………..……….................

I.1.1.1. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiourées et thiopseudourées………..

I.1.1.2. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiocyanates et isothiocyanates……..

I.1.1.3. Synthèse des thioimidazoles à partir des cyanures et d’isocyanides……….......

I.1.1.4. Synthèse des thioimidazoles à partir des amines…………………………... ......

I.1.2. Applications biologiques des thioimidazoles…………………………..……...............

I.2. 1,3,4-Thiadiazoles, modes de synthèse et applications ………………………………….

I.2.1. Modes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles…………………………………………….

I.2.1.1 Synthèse du 1,3,4 thiadiazole à partir de la réaction de cyclisation des

thiosemicarbazone………………………………………………….……………

I.2.1.2 Synthèses des thiadiazoles à partir de la cyclisation des acides

thiosemicarbazides ………………………………………………………...........

I.2.1.3 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des acides

carboxylique sur le thiosemicarbazide………………………………………….

I.2.1.4 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation du

thiosemicarbazide avec le disulfure de carbone en présence d’un catalyseur

basique…………………………………………………………………………...

I.2.1.5 Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation de l’hydrate

d’hydrazine avec le disulfure de carbone en présence d’un catalyseur

basique…………………………………………………………………..……….

I.2.1.6 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des acides

hydrazides avec le penta sulfure di-phosphore……..…………………………..

I.2.2. Applications biologiques des 1,3,4-thiadiazoles……….………………………...........

I.3. 1,2,4-Triazoles, modes de synthèse et applications …………………….…………...........

I.3.1. Modes de synthèse des 1,2,4-triazoles………………………………………………..

I.3.1.1 Synthèses des 4-amino-1,2,4-triazoles……………………………………….........

I.3.1.2. Synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol……………………………………….…….

I.3.1.3. Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol…………………………………...

I.3.2. Applications biologiques des 1,2,4-triazoles………………………………………….

II. PARTIE EXPERIMENTALE

II.1 Techniques et appareillage utilisés………………………………………………………..

II.2 Réactifs et solvants utilisés………………………………………………………………..

II.3 Mode opératoire …………………………………………………………………….........

II.3.1 Synthèse de 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1) ……………………………………

II.3.2 Synthèse de 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2) ……………………………………

II.3.3 Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thione …………………………

II.3.4 Synthèses des acides hydrazides 7 et 8…………………………………………..........

II.3.5 Synthèse des dithiocarbazates 9 et 10…………………………………………………

II.3.6 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’hydrate d’hydrazine……

II.3.7 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’acide sulfurique…………

II.3.8 Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16…………………………….

II.3.9 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en présence de

l'hydroxide de sodium………………………………………….…...............................

II.3.10 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en présence de l’acide

sulfurique……………..………………………………………………………………

III. DISCUSSION DES RESULTATS

III.1. Synthèse et caractérisation des hétérocycles pivots 1 et 2………………………….....

III.1.1 Synthèse du 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1)…………………………...……….

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III.1.2 Synthèse du 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2) …………………………………..

III.2. Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiones……………………………

III.2.1 Synthèse du (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl) thioacétate d’éthyle (3) et (4)...

III.2.2 Synthèse du 4,5-diphényl-2-thiométhyl/benzylimidazoles (5) et (6)………….…….

III.3. Synthèse de l’acide (4,5-di et 3,4,5-triphenylimidazol-2-yl) mercapto acétique

hydrazide(7) et (8)……………………………………………………………………….

III.4. Synthèse des dithiocarbazates (9) et (10) ………………………………………………

III.5. Synthèse des 4-amino-2H-1,2,4-triazoles-3-thione (11) et (12)………………….........

III.6. Synthèse et caractérisation des 1,3,4-thiadiazoles-2-thione (13) et (14)……………..

III.7. Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides (15) et (16)……………………………

III.8. Synthèse des 4-phényl-1,2,4-triazoles-3-thiol (17) et (18)………………………..........

III.9. Synthèse de 2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazoles (19) et (20)..……………….…….

III.10. Applications biologiques…………………………………..…………………………...

III.10.1. Présentation …………………………………………………………………….........

III.10.2. Tests Antibactériens………………………………………………….…….……….

CONCLUSION GENERALE…………………………………………………………………...

ANNEX……………………………………………………………………………..…………...

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES………………………………………………..............

1

INTRODUCTION GENERALE

Les hétérocycles sont une classe de composés chimiques dans lesquels un atome ou

plus d’un carbocycle est remplacé par un hétéroatome tel l’oxygène, l’azote, le phosphore,

le soufre etc… Les hétérocycles les plus courants contiennent l’azote, l’oxygène et le

soufre.

Les résultats bibliographiques les plus récents révèlent un intérêt grandissant pour les

hétérocycles du fait de leurs applications dans les domaines les plus divers telles la

biologie, la pharmacologie ou la chimie industrielle.

En effet, de nombreux hétérocycles azotés tels les imidazoles, triazoles, thiadiazoles

ou oxadiazoles sont connus pour leurs activités biologiques diverses en tant que sédatifs,

antifongiques, anticonvulsants et antitumoraux [1-4]. Le methinazole, le carbimazole, le

ketoconazole, l’itraconazole, l’éconazole, le miconazole et le fluconazole [5-7] sont autant

de médicaments réalisés à l’aide d’hétérocycles comme principes actifs.

Notre but dans ce travail consiste à élaborer une nouvelle série de 1,2,4-triazoles et

1,3,4-thiadiazoles différement fonctionnalisés, renfermant des noyaux imidazoles

facilement accessibles à partir des produits pivots à savoir le 4,5-diphénylimidazole-2-

thione et le 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol.

Ces modèles, originaux dans leur mise au point, permettent en effet d’améliorer les

propriétés biologiques et industrielles des hétérocycles résultants, par la modification

structurale de leurs systèmes imidazoliques, à l’instar des résultats bibliographiques établis.

Les 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles élaborés au cours de ce travail seront enfin

appliqués dans le domaine biologique pour leurs vertus antimicrobiennes révélées á la

lumière des résultats obtenus.

Le travail réalisé se divisera en trois chapitres agencés comme suit :

- Outre l’introduction générale, le premier chapitre relatera l’ensemble des éléments

bibliographiques concernant l’élaboration des hétérocycles azotés à cinq chaînons tels les

imidazoles, les 1,2,4-triazoles et les 1,3,4-thiadiazoles et quelques unes de leurs vertus

biologiques.

- Le deuxieme chapitre quant à lui est réservé aux différents modes de synthése

adoptés au cours de ce travail.

- Le chapitre trois concernera la discussion des résultats obtenus à la suite de

l’ensemble des synthèses réalisées ainsi que les résultats biologiques.

2

- Une conclusion générale viendra enfin clore ce travail en résumant la

quintessence des résultats établis et en dégageant quelques perspectives à la lumière de ces

derniers.

3

I. Rappels bibliographiques

Les résultats bibliographiques les plus récents révèlent un intérêt grandissant

pour les hétérocycles du fait de leurs applications dans les domaines les plus divers telles la

biologie, la pharmacologie ou la chimie industrielle

En effet, de nombreux hétérocycles azotés tels les triazoles, thiadiazoles,

oxadiazoles ou imidazoles sont connus pour leurs activités biologiques diverses en tant que

sédatifs, antifongiques, anticonvulsants et antitumoraux [1-4].

I.1. Thioimidazoles, modes de synthèse et applications

Les imidazoles sont des composés organiques aromatiques hétérocycliques à cinq

chaînons contenant deux atomes d’azotes. Le doublet électronique libre de l’azote N-3

n’entre pas dans l’aromaticité car l’orbitale p est déjà utilisée pour faire une liaison π (donc

son doublet est dans une orbitale Sp2), alors que celui de l’azote N-1 y est inclus: il

s’hybride sp2 et place son doublet dans une orbitale p afin de participer au phénomène de

conjugaison (figure 1).

Figure 1

D’autre part, il a été reporté que la présence d’une fonction thiol dans la structure

d’enzymes (appelées "enzymes SH") est essentielle pour leur activité. L’introduction de la

même fonction thiol dans les hétérocycles nucléosides et nucléotides conduit à un certain

nombre d’analogues possédant des propriétés biologiques et thérapeutiques fort

intéressantes [5-12].

Par ailleurs, la substitution des 2-thioimidazoles conduit à des composés

possédant des activités importantes, à savoir l’activité antiasthmatiques [13], anti-

inflammatoire [14], antiulcéreuse [15], antithrombotique [16], antifongique [17] et

herbicides [18].

En raison de leur importance biologique et industrielle, plusieurs travaux récents

ont été signalés dans la littérature concernant ces mêmes composés [5].

4

I.1.1. Modes de synthèse des thioimidazoles

Différentes méthodes de synthèse des thioimidazoles substitués sont décrites et

dont nous citerons les plus utilisées:

Condensation des diones, aldéhydes, amines primaires et de l’ammoniaque ou de

l’acétate d’ammonium dans l’acide acétique [19-20].

N-alkylation de l’imidazole trisubstitué [21-22].

Condensation de l’acétate de benzoïne, des amines primaires ou de l’ammoniaque

sur des aldéhydes en présence d’acétate de cuivre [23].

Cyclisation de sulfamides avec le mesoionic-1,3-oxazolium-5-olate [24-25].

Condensation de β-carbonyl-N-acyl-N-alkylamine avec l'acétate d'ammonium au

reflux dans de l’acide acétique [26-27].

Conversion du N-(2-oxo) amide d’ammonium trifluoroacétate en milieu neutre [28].

Synthèse des imidazoles tétrasubstitués, utilisant la résine de Wang dans l’acide

acétique [29-30].

Nous donnerons dans ce qui suit un bref rappel concernant les différentes

méthodes de synthèse des thioimidazoles décrites dans la bibliographie.

I.1.1.1. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiourées et thiopseudourées

Une série de plusieurs dérivés du 1,4,5-trialkyl-2-thioimidazole 3 a été synthétisé

par condensation ionique de l’α-hydroxycétone 1 et l’alkythiourée 2, dans l’hexanole-1 [31-

33] (schéma 1). Il est à signaler qu’un équilibre thione-thiol a été observé dans un tel

mécanisme. Les dérivés du 1,4,5-trialkyl-2-thioimidazole ainsi obtenus, se sont enfin

avérés posséder une activité antithyroïdienne importante.

R2

C

CH

O

R2

HO+

S

N

H R1

H2N

1 2

N

C

N

SH

R2

R1

R2

3

N

C

N

S

R2

R1

R2

H

..

.. 1-hexanol

Schéma 1 : Synthèse du 1,4,5-trialkyl-2-thioimidazole 3 à partir des thiourées.

5

Si les bis-(aryl)-4,5-dihydro-1H-imidazole-2-thione (5) ont été préparés par la

cyclisation du benzoïne substitué 4 approprié avec la thiourée dans le DMF [34] (schéma

2). Le 1-aroyl-3-aryl-2-thioimidazole substitué 7 quant à lui a été préparé par la cyclisation

du 1-aroyl-3-arylthiourée 6 dans l’acétone en présence de la triéthylamine comme base

(schéma 3) [35].

O

Ar

Ar

OH

+

4

S

H2N

H2N

DMF

N

C

N

S

Ar

H

Ar

H

5

Schéma 2 : Synthèse du 4,5-diphénylimidazole 2-thione (5) par condensation du benzoîne

sur le thiourée.

NH

O

NH

S

H3C

R

Et3N, Br2, Acetone, N2

6 7

NC

N

SO

H3CCH3

R

Schéma 3 : Synthèse du 1-aroyl-3-aryl-2-thioimidazole substitué 7 par cyclisation du 1-

aroyl-3-arylthiourée 6.

Les anneaux imidazoles ont été élaborés depuis fort longtemps en témoigne les

travaux de P. Claesson [36] et de E. Cherbuliez et Rabinowitz [37]. En effet, la cyclisation

déshydratante du 1,3-diaryl-1-(2-hydroxyethyl)-2-thiourée (8) avec l’acide chlorhydrique

conduisant au 1,3-diarylimidazolidine-2-thiones (9) (schéma 4).

Ar

NC

CH2CH2OH

PhHN

S

N

N

S

Ph

Ar

Con. HCl

Chauffage

8 9

Schéma 4 : Synthèse du 1,3-diarylimidazolidine-2-thiones (9) par cyclisation du

1,3-diaryl-1-(2-hydroxyethyl)-2-thiourée (8).

6

Par ailleurs, les dérivés du thiohydantoin (imidazolidine-4-one-2-thione) 10 et

leurs isomères le 2-iminothiazolidin-4-one 11 ont été obtenus par l’action de la thiourée

sur l’acide chloroacétique dans la pyridine ou l’éthanol en présence de l’acétate de sodium

(schéma 5).

NH2CRHN

S

ClCH2CO2H

R = 2-Pyridyl

N

N

S

H

R

O

10 R = 2-Pyridyl

S

N

NH

R

O

11 R = 2-Pyridyl

+Pyridine

EtOH/ NaOAc

Schéma 5 : Synthèse de quelques dérivés imidazoles par condensation de la thiourée

substituée sur l’acide chloroacétique

L’imidazolidine-4,5-dione-2-thione 14 connu sous le nom de l’acide

thioparabanique, a été obtenu par chauffage de la thiourée avec le chlorure d’oxalyle [38-

39] ou le diéthyle oxalate (schéma 6) [40-41]. Le mécanisme de la réaction est basé sur

l’attaque du soufre par le chlorure d’oxalyle pour donner la forme intermédiaire 12

conduisant au thiazolidine-4,5-dione 13 par cyclisation intramoléculaire. L’isomère 14 est

obtenu par un réarrangement thermique.

7

NHRCRHN

S(COCl)2 NR

C

NHR

S

C

Cl

O

C

O

N

N

S

R

O

O

R

S

N

NR

R

O

O

Heat

13

14

12

Schéma 6 : Synthèse de l’acide thioparabanique (14).

De même, la cyclisation thermique du 3-butynylthiourée (15) en milieu acide

conduit au 4,5-diméthylimidazole-2-thione (16) (schéma 7) [42].

CHCH3CHC

NHCNH2

S

H2SO4

N

N

S

Me

Me

H

1615

Schéma 7 : Synthèse du 4,5-dimethylimidazole-2-thione (16) par cyclisation du 3-

butynylthiourée (15).

D’autre part, le réarrangement thermique du 2-phényl-2-thioureido-1,3-

indanediones 17 en présence de l’acide sulfurique conduit à la formation d’une nouvelle

série de thioimidazoles substitués 18 (schéma 8) [43].

O

O

Ph

N C NH2

SR

N

N

S

H

R

CO2H

Ph

Con. H2SO4

1817

Schéma 8 : Synthèse d’une nouvelle série de thioimidazoles via le réarrangement

thermique du 2-phényl-2-thioureido-1,3-indanediones 17

8

Les dérivés du 2-thioalkyl/aralkyimidazole 20 et 21 ont été préparés avec un bon

rendement via la cyclisation basique du composé 19 [44] ou par la réaction du bromure de

phénacyl avec la thiopseudourée [45-46] (schéma 9).

NR1

C

SCH2R

H2NPhCOCH2Br

NC

SMe

Me

NNCCH2CN

EtO

N

N

SMe

H2N

Me

NC

N

N

SCH2R

Ph

R1

+

21

19 20

Schéma 9 : Synthèse des dérivés du 2-thioalkyl/aralkyimidazole 20 et 21 à partir de la

thiopseudourée.

De même, la cyclisation du thiopseudourée 22 en présence du brome et l’acétate

de potassium conduit au 2-thioalkyl-2-imidazoline 23 [47] (schéma 10).

R2

CH

C

CHRR1

NH

C

HN SCH2CO2H

Br2

.HCl

22

MeCO2K

N

HN

SCH2CO2H

R2

R1

RCHBr

.HBr

23

Schéma 10 : Synthése du 2-thioalkyl-2-imidazoline 23 par cyclisation de la

thiopseudourée 22 en présence du brome

I.1.1.2. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiocyanates et isothiocyanates

Des travaux très intéressants concernant l’utilisation des thiocyanates et

isothiocyanates dans la synthèse des thioimidazoles ont été signalés dans la littérature

depuis longtemps (1921) [48], ce type de réaction reste encore d’actualité [49-52] puisque

M. Mor et coll. ont utilisé le même réactif en 1997 [52].

9

En effet, la réaction des dérivés du l’aminoacetophénone (24) avec le thiocyanate

de potassium forme le 5-aryl-2-mercaptoimidazole (25). Sa condensation avec le 4-(2-

chloroéthyl)-imidazole dans le DMSO en présence de l’éthanoate de sodium conduit à la

formation des dérivés de 2-(2-(1H-imidazol-4-yl)éthylthio)-5-aryl-1H-imidazole (26)

(schéma11)[52].

24

N

C

N

SH

Ar

H25

HN N

Cl

NaOEt, DMSO

26

N

C

N

S

Ar

H NH

N

O

NH2

ArKSCN

Schéma 11 : Synthèse du 5-aryl-2-mercaptoimidazole (25) par réaction de

l’aminoacetophénone (24) avec le thiocyanate de potassium.

Par ailleurs, la réaction de Marckwald [53] a été employée pour l’obtention du 3H-

imidazole-2-thione 28 par la réaction du α-cétoneamine 27 avec le thiocyanate de

potassium ou de l’isothiocyanate. La déthiolation du thioimidazole 28 en présence du

nickel de Raney comme réducteur transforme le thioimidazole en imidazole 29 (schéma

12).

O

NH2.HBr

27

KNCS

N

C

N

SH

H

28

Raney Ni

N

N

H

29

Schéma 12 : Synthèse du 3H-imidazole-2-thione 28 par la réaction du α-cétoneamine 27

avec le thiocyanate de potassium ou de l’isothiocyanate.

10

F. A. Ragab a préparé de son coté, les dérivés de la thiourée 31 à partir de la

réaction de l’amine 30 avec des alkylisothiocyanate [54]. L’action de l’acide

monochloroacétique sur ces derniers dans la pyridine permet d’obtenir le

thioimidazolidinone 32 doué d’une activité anticonvulisante (schéma 13).

O O

O

Me

NH2

R-N=C=S

O O

O

Me

HN C NHR

S

O O

O

Me

N

N

S

R

3231

ClCH2CO2H/ Py

30

OH OH

OH

O

Schéma 13 : Synthèse du thioimidazolidinone 32 doué d’une activité

anticonvulisante.

I.1.1.3. Synthèse des thioimidazoles à partir des cyanures et d’isocyanides

La synthèse des thioimidazoles 35 à partir des cyanures et d’isocyanides se fait par

la cycloaddition des dérivés du tolylthiométhylisocyanide 33 avec une série d’alkyl/aryl

cyanures 34 en présence de n-butyllithium comme base (schéma 14) [55].

RSCH2N=C + R1 C Nn-BuLi, -75 0C

THF-Hexane

33 34

N

N

H

RS

H

R1

35

Schéma 14 : Synthèse des thioimidazoles 35 à partir des cyanures et d’isocyanides.

I.1.1.4. Synthèse des thioimidazoles à partir des amines

Différents types d’amines ont été utilisées dans la synthèse des imidazoles,

nous citerons à titre d’exemple, les alkylamines, les diamines, les aldimines….

En effet, la réaction de l'éthyle valéramidocyanoacétate 36 en présence de la

triethylamine, avec une série de thioalkyls/aryls suivie d'un traitement par le pentachlorure

11

de phosphore conduit à la formation des dérivés de l’éthyle 4-thioalkyl(aryl)thioimidazole-

5-carboxylate 38 (schéma 15) [56].

.

HN CN

O

CO2Et

R1

HN

O

CO2Et

R1

NH2

SR2

N

N

SR2

CO2Et

H

R1

r.t. 48-96 h

36 37

R2SH / Et3N / EtOH PCl5 / DMAP / CH2Cl2

-78 o C to r.t., 12 H

38

1

2

3

4

5

Schéma 15 : Synthèse de l’éthyle 4-thioalkyl(aryl)thioimidazole-5-carboxylate 38.

Les dérivés du 2-thioimidazoline 40 ont été obtenus par la cyclisation de la

diamine correspondante 39 avec le disulphure de carbone (CS2). La condensation de ces

derniers avec le 4-(chloroalkyl)imidazole 41 a donné l’imidazolyl-thioalkylimidazoline 42

comme produit de réaction (schéma 16) [57- 60].

H2N NH2

R

CS2

N

N

SH

H

R N N

(CH2)n Cl

H , KI

N

N

S

R

HN N

(CH2)n

4239

41

40

H

Schéma 16 : Synthèse de l’imidazolyl-thioalkylimidazoline 42 à partir de la diamine 39.

I.1.2. Applications biologiques des thioimidazoles

Les résultats de la bibliographie mentionnent plusieurs études très intéressantes

concernant l’activité biologique des dérivés d’imidazoles. Nous citerons à titre d’exemple,

celles ayant mis en évidence l’activité inhibante des aryl/alkylimidazole-2-thione ou les

dérivés des 1-(pyridylméthyl)imidazole-2-thione 44-46 sur la dopamine-β-hydroxylase

(DBH) [61-63]. Par ailleurs, le composé 43 est particulièrement efficace dans la diminution

de la tension artérielle [62] (figure 2).

12

NH

NS

N

NH

NS

N

RO

NH

NS

NH

O

44

45 46

NH

NS

F

F

43

Figure 2 : Structures de quelques dérivés d’imidazoles 43-46 inhibiteurs de la dopamine-

β-hydroxylase.

Une augmentation significative des infections fongiques a été observée ces deux

dernières décennies, notamment les maladies provoquées par le candida des albicans

(microbe pathogène) [64]. Le traitement de ces infections est basé sur l’utilisation des

azoles tels le ketoconazole (47), l’éconazole (48) et le miconazole (49) comme agents

antifongiques (figure 3).

N

N

O

O

Cl

Cl

O

N N

O

NN

Cl

Cl

O

R

Cl

47

48 R = H

49 R = Cl

Figure 3 : Structures du Ketoconazole (47), de l’Econazole (48) et du Miconazole (49).

13

Il est à noter que le 1-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophénoxy)-3-(1H-imidazole-

1-yl) propane (50) s’est avéré le plus actif parmi les imidazoles cités ci-dessus (figure 4)

[64].

NNO

Cl

Cl

Cl

50

Figure 4 : Structure du 1-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophénoxy)-3-(1H-

imidazole-1-yl) propane (50) agent antifongique.

D’autres part, le metronidazole (51a) et le tinidazole (51b) sont autant des

médicaments réalisés à l`aide de noyaux imidazoliques comme principes actif (figure 5)

[65].

N

N

OH

CH3

O2N

N

N

SO2Et

CH3

O2N

51a 51b

Figure 5 : Structures du metronidazole (51a) et du tinidazole (51b).

Le composé (E)-1-(5-chlorothien-2-y1)-2-1(imidazol-1-y1)éthanone-2,6-dichloro

phenylhydrazone.hydrochloride) (52) se distingue par son activité comparable au

miconazole contre le candida des albicans (figure 6) [66].

Cl Cl

NHN

S

N

N

Cl

. HCl

52

Figure 6 : Structure de l’imidazole 52 agent antifongique.

14

I.2. 1,3,4-Thiadiazoles, modes de synthèse et applications

Les systèmes hétérocycliques contenant le benzothiazole ou le thiadiazole n’ont

cessé d’attirer l’attention des chercheurs [67-71]. Les 1,3,4-thiadiazoles sont réputés pour

leurs propriétés antifongiques [72], antibactériennes [73] et inhibitrices d’enzymes [74] ou

encore inhibitrices de corrosion [75-78].

En 1882 FICHER a élaboré le premier thiadiazole du type 1,3,4 et sa structure

établie en 1890 par FREUND et KUH [79].

Il existe quatre types de thiadiazoles de formules différentes, possédant deux

atomes d’azote et un atome de soufre dans leurs structures, comme décrit ci-dessous :

2N

3N

1S

2N

4N

1S

2N5N1S

3N4N

1S

1,2,3-thiadiazole 1,2,4-thiadiazole 1,2,5-thiadiazole 1,3,4-thiadiazole

Figure 7 : Les isomères de position de thiadiazole.

La nomenclature internationale régissant ces systèmes hétérocycliques affecte le

numéro 1 à l’atome de soufre, le reste des indices grandissant dans le sens accordant aux

azotes les numéros les plus bas.

I.2.1. Modes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles

De part leurs propriétés biologiques et industrielles remarquables, les thiadiazoles

ont suscités l’intérêt de nombreuse équipes de synthèse organique et ont donné lieu à des

stratégies d’approche très diversifiées.

Parmi les méthodes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles décrites dans la littérature,

les méthodes suivantes figurent parmi les plus récentes et les plus utilisées :

-Cyclisation des thiosemicarbazones en présence de chlorure de fer, de sulfates

ferriques d’ammonium ou d’anhydride acétique.

-Cyclisation des acides thiosemicarbazides en présence de l’acide sulfurique,

l’acide ortho-phosphorique ou l’acide trifluoroacétique.

15

-Condensation des acides carboxylique sur le thiosemicarbazide en présence

d’oxychlorure de phosphores ou d’acide chlorhydrique.

-Condensation du thiosemicarbazide avec le disulfure de carbone en présence d’un

catalyseur basique.

-Condensation de l’hydrate d’hydrazine avec le disulfure de carbone en présence

d’un catalyseur basique.

-Condensation des acides hydrazides, acide formique avec le pentasulfure di-

phosphore.

I.2.1.1 Synthèse du 1,3,4-thiadiazole à partir de la réaction de cyclisation

des thiosemicarbazone

Plusieurs composés 2,5-disubstituée-1,3,4-thiadiazole 55 ont été synthétisés par

une méthode générale impliquant la cyclisation des thiosemicarbazones substituées et non

substituées à l’aide des agents de cyclisation le chlorure de fer, les sulfates ferriques

d’ammonium ou l’anhydride acétique. Il est à signaler que les thiosemicarbazones sont

préparés par la condensation des thiosemicarbazides substituées avec des aldéhydes.

(schéma 17)[80].

RHN

HN

S

NH2

R1CHO-H2O R

NH

NH

S

N R1

: FeCl3, NH4Fe(SO4)2.12H2O, (CH3CO)2O

EtOH

NN

SNH

R1

R

+

53 54

Agent de cyclisation

Agent de cyclisation

55

Schéma 17 : Equation générale de synthèse des dérivés du 1,3,4-thiadiazole par

cyclisation du thiosemicarbazone substitué.

Des travaux très intéressants ont été réalisés en utilisant cette méthode, nous

citerons les articles les plus récents dans ce domaine.

16

F. Poorjab et coll. ont publié, en 2008, la synthèse du composé 2-amino-5-(1-

méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (57), par le traitement de 1-méthyl-5-

nitroimidazole-2-carboxaldéhyde (56) avec le thiosemicarbazide en présence de HCl

conduisant au thiosemicarbazone correspondant. La cyclisation de ce dernier à l’aide des

sulfates ferriques d’ammonium donne le composé 57 (schéma 18) [81].

N

N

CH3

CHOO2N NH4Fe(SO4)2.12H2O

N

N

CH3

O2N

NN

SNH2

NH2CSNHNH2, EtOH, HCl

56 57

Schéma 18: Synthèse du 2-amino-5-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-1,3,4-

thiadiazole (57).

Par ailleurs, la réaction de Bekhit et coll. en 2008 à été employée pour l’obtention

d’une nouvelle série du 2-amino-5-pyrazole-1,3,4-thiadiazole 59, par la cyclisation du

thiosemicarbazones correspondant 58 en présence du chlorure de fer, selon l’arrangement

donné dans le schéma 19 [82].

N N

HN

NH

S

NH

R

S

O O

H

N

N

FeCl3

N

NS

N

R

H

N N

S

O O

H

N

N

EtOH, H2O

58 59

Schéma 19: Synthèse des 2-amino-5-pyrazole-1,3,4-thiadiazoles 59.

De nouveaux composés qui contiennent le 5-nitrofurane/thiophène et le 1,3,4-

thiadiazole ont été synthétisés pour la première fois par A. Foroumadi en 2005. En effet la

17

condensation de nitroaryl aldehyde avec le thiosemicarbazide porté à reflux dans l’éthanol

a donné le carboxaldéhyde-5-nitroaryl thiosemicarbazone 60 comme produit réactionnel.

Le produit résultant de la cyclisation de ce dernier en présence des sulfates ferriques

d’ammonium est le 2-amino-5-(nitroaryl)-1,3,4-thiadiazole 61 (schéma 20) [83].

Ar CHO

NH2CSNHNH2

Ar C

H

NNHCSNH2

NH4Fe(SO4)2.12H2O

Ar:O

O2NS

O2N

NN

SAr NH2

EtOH, HCl, reflux H2O , reflux

,

6061

Schéma 20 : Synthèse des 2-amino-5-nitrofurane/thiophène-1,3,4-thiadiazoles.

Une novelle série des 1,3,4-thiadiazoles acétylés 63 a été synthétisée par une

cycloacytélation des thiosemicarbazones substitués 62 en présence de l’anhydride acétique

(schéma 21) [84]. .

N

S

C

R1

N

NHC

S

NH

R2

N

S

N

R2

N

NS

C

O

CH3

C O

H3C

Ac2O

R1= H, R2= 4-OCH3C6H4;

R1= H, R2= 4-BrC6H4 ;

R1= H, R2 = 4-NO2C6H4 ;

OCH2OCOCH3

R1= R2 = -(CH2)4

R1 = H, R2 =

62 63

Schéma 21 : Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles acétylés.

Par ailleurs, Milcent et coll.

Ont démontré que la cyclisation du

thiosemicarbazone 64 avec le dichlorure disulfure couduit à l’aminothiadiazole

correspondant 65 [85] (schéma 22).

18

C6H5CH NNHCSN

RS2Cl2

CH3

NN

S NRCH3C6H540°C

64 65

Schéma 22 : Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles en présence de dichlorure disulfure.

I.2.1.2 Synthèses des thiadiazoles à partir de la cyclisation des acides

thiosemicarbazides

Des travaux très intéressants concernant l’utilisation des acides

thiosemaicarbazides comme précurseurs dans la synthèse des 1,3,4-thidiazoles ont été

signalés dans la littérature depuis longtemps [86]. La stratégie générale consiste a préparer

les 2-amino-1,3,4 thiadiazoles par cyclisation d’acides thiosemicarbazide, en présence de

H2SO4 ou de H3PO4, ces derniers s’obtiennent eux-mêmes par condensation d’acides

hydrazide sur les isothiocyanates d’alkyle ou d’aryle correspondants ainsi que par acylation

des thiosemicarbazides.

Ce type de réaction reste encore d’actualité (2008) puisque A.T.S Mavrova et coll.

ont synthétisé une nouvelle série de 2-amino-1,3,4- thiadiazole 67 à partir des

thiosemcarbazides dérivés du thiophène et benzo[b]thiophène 66 [87] (schéma 23).

S

R1

RHN

O

NH

S

HN

S

NN

S

R1

R

NH

H2SO4, 0 °C

R=R1= -(CH2)4

R=C6H5; R1=H

66 67

Schéma 23 : Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles dérivés du thiophène et

benzo[b]thiophène.

K. F. Ansari et Coll. et C. Kus et coll. ont synthétisé durant la même année le 2-

amino-5-[(2-méthyl-1H-benzimidazole-1-yl)méthyl]-1,3,4-thiadiazole (70) et 2-amino-5-

[(2-phényl)-1H-benzimidazole-1-yl)méthyl]-N-méthyl-1,3,4-thiadiazole (71) par

cyclisation du 2-[(2-méthyl-1H-benzimidazole-1-yl)acétyl] thiosemicarbazide (68) et 1-

19

méthyl-4-(2-(2-substituéphenyl-1H-benzimidazole-1-yl)acétyl)thiosemicarbazides (69)

respectivement selon le même mécanisme (schéma 24) [88, 89].

N

N

CH2CONHNHCSNHR1

R

N

N

R

NN

S

NHR1

H2SO4

68R = H, R1

= CH3

69R = CH3, R1 = Ph

70R = H, R1

= CH3

71R = CH3, R1 = Ph

Schéma 24 : Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles dérivés du benzimidazole.

En 2007, U. Salgin-Gökşen et coll. ont développé une synthése du 2-

alkyl/arylamino-5-[(5-methyl-2-benzoxazolinone-3-yl)méthyl]1,3,4-thiadiazole 73 en

faisant réagir l’acide hydrazide contenant le 5-méthyl-2-benzoxazolinone avec les

isothicyanates substitué pour la formation des 1-[2(5-méthyl-2-benzoxazolinone-3-yl)

acétyl]-4-alkyl/arylthiosemicarbazide 72. La cyclisation de ce dernie en présence de l’acide

orthophosphorique mène au produit 73 (schéma 25) [90].

O

N

O

O

NH

NH2

RNCS

O

N

O

O

NH

NH

C

S

NHR

H3PO4

O

N

O

NN

SNHR

R = CH3, C2H5, C6H5

72

73

Schéma 25 : Synthèse du 2-alkyl/arylamino-5-[(5-méthyl-2-benzoxazolinone-3-yl)

méthyl]1,3,4-thiadiazole (73).

20

Une nouvelle stratégie a été adoptée par Foroumadi et coll. et Tehranchian et coll.

lors de la synthèse d’une nouvelle série de 2-amino-1,3,4- thiadiazoles 75 active

biologiquement, par condensation du thiosemicarbazide sur les nitriles aromatiques 74, en

présence de l’acide trifluoroacétique comme agent de cyclisation[91], [92] (schéma 26).

Ar-CN NHCSNHNH2

F3CCOOH

N

N

CH3

O2N

O

S

SMe

Ar

Ar

NN

SNH2

;

74 75

+

=

Schéma 26 : Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles par cyclisation des nitriles aromatiques en

présence de l’acide trifluoroacétique.

Cette même stratégie de synthèse en milieu acide (H2SO4 ou H3PO4) a été

également employée par d’autres auteurs pour la préparation de nouveaux dérivés 1,3,4-

thiadiazolique possédant une fonction amine [93-96].

I.2.1.3 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des

acides carboxylique sur le thiosemicarbazide

Un grand nombre d’amino-1,3,4-thiadiazoles ont été synthétisés en une seule étape

en chauffant au reflux les chlorures des acides appropriés ou les acides carboxylique avec

le thiosemicarbazide en présence de l’oxychlorure de phosphore, du phosphore

pentachlorure ou l’acide chlorhydrique [97-101].

Des travaux très intéressants concernant l’utilisation de ce type de synthèse ont été

décrits dans la littérature, on cite à titre d’exemple:

Les deux synthèses proposées par Guo Wang-cheng, en 2008 [102] pour produire

les 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-substitués 78 à partir de la réaction du thiosemicarbazide

77 avec les acides carboxyliques 76 substitués en présence de l’oxychlorure de phosphore

(POCl3) ou l’acide chlorhydrique selon le schéma 27 qui englobe les deux réactions.

21

H2N

NH

S

H2N

POCl3

COOHRHCl R

NN

SH2N

+

76 77 78

R = alkyl, aryl

Schéma 27 : Synthèses des 2-amino-1,3,4-thiadiazole-2-substitués 78.

Le 2-amino-5-[(6-méthyl-benzofuran-3-yl)méthyl]-1,3,4-thiadiazole 80 a été

développé, en 2007, par V. B. Jadhav à partir de la réaction de thiosemicarbazide et l’acide

6-méthyl-benzofuran-3-acétique 79 (schéma 28) [103].

H2N

NH

S

H2N

POCl3

H3C O

OH

O

H3C O

NN

S H2N

+

8079

Schéma 28 : Synthèse du 2-amino-5-[(6-méthyl-benzofuran-3-yl)méthyl]-1,3,4-

thiadiazole (80).

La même méthode a été adoptée par A. Hussain K. Sharba et Coll. en 2005 pour la

synthèse du 1,1-(bis-(1,3,4-thiadiazolyl)cyclopropane 82 [104] (schéma 29).

COOHHOOCH2N

NH

S

H2N

POCl3

NN

S

H2N

NN

S

NH2

+

81 82

Schéma 29 : Synthèse du 1,1-(bis-(1,3,4-thiadiazolyl)cyclopropane 82.

L’élaboration des dérivés 2-amino-1,3,4-thiadiazoles par le biais du chauffage

classique, bien que souvent adoptée nécessite tout de même pour l’obtention de rendements

appréciables un temps réactionnel optimal, allant de 4 à 12 heures. Ceci a incité X.-H. Liu

et coll. à réaliser la même synthèse sous irradiations micro-ondes, ce qui lui a permi de

22

réduire notablement le temps réactionnel et obtenir des rendements meilleurs [105] (schéma

30).

NH2NHCSNH2

POCl3

MO

NN

SNH2

R

RCOOH +

R= -H; - C2H5; -C6H5 ; n-Pr ; iso-Pr ; n-Bu ; Ph ; o-CH3Ph ;m-CH3Ph ; p-ClPh;

o-ClPh; o-FPh; p-NO2Ph; Pyridine ; Furan ;o-OCH3Ph ; cyclopropane;

8483

Schéma 30: Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles sous irradiation par micro-ondes.

I.2.1.4 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation du

thiosemicarbazide avec le disulfure de carbone en présence d’un

catalyseur basique.

La substitution des thiadiazoles par les fonctionnalités thiols et amines engendre

par ailleurs un système organique intéressant sur le plan réactionnel, de par les

nucléophilies compétitives des deux fonctions.

Des travaux très intéressant concernant l’utilisation des thiosemicarbazides et le

disulfure de carbone ont été signalés dans la littérature depuis fort longtemps en témoigne

les travaux de P. C. Guha en 1922 [106], ce type de réaction reste encore d’actualité

puisque plusieurs travaux récents ont été signalés dans la littérature concernant cette

méthode.

En effet, T. Wang et coll. en 2008, M. Yusuf et coll. en 2008, P. Ortega et coll. en

2007, M. K. Abedel-Hamid et coll. en 2007, N. S. Ho et coll. en 1993, M. J. Hudson et B.

K. Leung en 1991, J. Sandstrom en 1961, V. Petrow et coll. en 1952 [107-114] ont décrit

la synthèse du 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol à partir de la réaction de

cyclocondensation du thiosemicarbazide et le disulfure de carbone en présence d’un

catalyseur basique (KOH, Na2CO3...) selon différents mode opératoire (schéma 31).

23

H2NNHCNH2

S

CS2

NN

SNH2

HS

NN

S NH2

S

H

+Catalyseur basique

85

Schéma 31 : Synthèse du 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol

I.2.1.5 Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation de

l’hydrate d’hydrazine avec le disulfure de carbone en présence d’un

catalyseur basique.

La synthèse des dérivés 1,3,4-thiadiazoles portant une fonction thiol, bien que

moins prolixe dans la littérature a tout de même fait l’objet de quelques références

bibliographiques. Ces dérivés thiols recouvrent toute leur importance quand on réalise que

nombreux d’entre-eux constituent des modèles biologiques à vertus thérapeutiques

importantes.

Des auteurs tels F. Liu et Coll. ainsi que Y. Guan-Ping et Coll. ont décrit en 2008

la synthèses d’une série de dérivés 1,3,4-thiadiazoles 86 et 87 portant un seul groupement

thiol par condensation des hydrazides substitués sur le disulfure de carbone, en présence

d’hydroxyde de potassium (schémas 32 et 33) [115, 116].

H3CO

H3CO

H3CO

CONHNH2 CS2

H3CO

H3CO

H3CO

NN

SSH

+KOH, C2H5OH

Température ambiante

86

Schéma 32 : Synthèse du 5-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1,3,4-thiadiazole-2-thiol(86).

24

N

N

N

CH2

C

O

NHNH2

H2SO4

NN

SSH

CH2

N

N

N

N

N

N

CH2

C

O

NHNH C

S

SKKOH, CS2

87

Schéma 33 : Synthèse du 5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]1,3,4-thiadiazole-2- thiol (87).

F. C. Liu et Coll., S. K. Ghosh et Coll. et Y. Wang et Coll. ont par ailleurs élaboré

un dérivé 1,3,4-thiadiazole symétrique 88, substitués par deux groupements thiols en

utilisant l’hydrazine hydraté à la place des acides hydrazides (schéma 34) [117-120].

CS2

HS

NN

SSH S

NHHN

SS

+NH2NH2 . H2OSolvant

Base

88

Schéma 34 : Synthèse du 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole (88).

I.2.1.6 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des

acides hydrazides avec le penta sulfure di-phosphore

Outre les dérivés thiadiazoliques fonctionnalisés précédents (une fonction thiol,

amine ou les deux), la synthèse et l’étude des 1,3,4-thiadiazoles non fonctionnalisés

connaissent un essor grandissant. Les modes de synthèses des dérivés aminés sont

nombreux et variés.

Quelques nouveaux thiadiazoles mono- et di-substitués ont été synthétisés à partir

de cette méthode. Les acides hydrazides sont utilisés comme précurseurs pour la

préparation des 1,3,4-thiadiazoles en présence du penta sulfure di-phosphore comme agent

de cyclisation.

En effet, un nouveau 1,3,4-thiadiazole mono-substitué avec le benzo[b]thiophène

91 a été préparé par la cyclisation de l’acide formyl 90 en présence du di-phosphore

pentasulfide P2S5 dans le xylène. L’acide formyl quand à lui a été préparé par la

25

condensation de l’acide hydrazide correspondant 89 avec l’acide formique [121] (schéma

35).

S

Cl

CONHNH2

HCOOH

S

Cl

CONHNHCHO

P2S5

S

Cl

NN

S

89 90 91

Schéma 35 : Synthèse du 2-(3-chloro-1-benzo[b]thien-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (91).

La même stratégie a par ailleurs permis à C. T. Liao et coll. en 2007 de préparer

une nouvelle série de 1,3,4-thiadiazole disubstitué 93, par cyclisation de l’acide formyl

hydrazide 92 correspondant, en présence du penta-sulfure di-phosphore dans de la pyridine

[122] (schéma 36).

NHNH

O O OH

R2R1

P2S5

OH

R2R1

N N

S

R1, R2 = H, alkoxy9293

Schéma 36 : Synthèse du 2,5-di-substitué-1,3,4-thiadiazole.

I.2.2. Applications biologiques des 1,3,4-thiadiazoles

Un nombre important de résultats bibliographiques ont révélé que les dérivés

thiadiazole sont en fait dotés des propriétés biologiques fortes intéressantes.

Une activité antivirale contre différents types de virus anti-herpès tels le

cytomégalovirus, l’Espstien-Barr, l’herpès simplex et l’herpès humain de type 8 (HHV-8) a

été établie [123]. Les composés thiadiazolique reflétant l’activité la plus exaltée dans ce

domaine sont : le 4-(5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-tétrahydro1-1-(2H)-pyrazine

carboxylate de tertiobytyle (94) , le N-(5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-N-phényl

éthylamine (95), le 5-morpholine-1,3,4-thiadiazole-2-ylamine (96) et le N-{2-[(5-amino-

1,3,4-thiadiazole-2-yl)-amino]-éthyl}carbamate de tertiobutyle (97) .

26

NN

SNH2R

CO

CH3

H3C

H3C C

O

N

N NH

O N H3C

CH3

O

H3CO

HN

NH

94 95

9697

R :

Figure 8 : Structures des systèmes thiadiazoliques mixtes anti-viraux les plus actifs.

S. Tehranchiam et Coll. ont par ailleurs démontré que certains dérivés

thiadiazoliques possèdent en outre une activité antimicrobienne prononcée contre le B.

subtilis candida albicans notamment et l ’Aspergilus niger (figure 9) [124].

O

S

MeS

N N

S NHRa : R= Meb : R= Etc : R=n-Bu

98

Figure 9 : Structures de quelques systèmes thiadiazoliques mixtes antimicrobiens.

Les dérivés 99, 100 et 101 sont réputés pour leurs propriétés inhibitrices de

tumeurs modérées ainsi que comme agents antituberculeux [125], anticarcinogénique [126]

et décontractants des muscles [127].

NN

SOCHN

S

NN

SNHNH2

Me

NHN

S S

99 100101

Figure 10 : D’autres systèmes thiadiazoliques mixtes à activités thérapeutiques diverses.

27

En outre, une des drogues les plus actives, disponible sur le marché

pharmaceutique, à savoir l’acétazolamide (Diamox) possède en fait comme entité de base le

noyau thiadiazole. Le Diamox est prescrit contre bon nombre de maladies tel le glaucome,

l’épilepsie ou l’échec cardiaque congestif. D’autres dérivés de ce composé ont par ailleurs

révélé un grand nombre de vertus thérapeutiques diverses (figure 11) [128].

NN

SSAcHN

O

O NH2

102

NN

SSAcN

O

O NH2

F3C

103

Acétazolamide (Diamox) : glaucome, Trifluomic : diurétique

(augmente la sécrétion de l’urine) épilepsie, échec cardiaque congestif

NN

S NH

S

O

O

NH2

104

NN

S NH

S

O

Ot-Bu

105

Sulfamiti : infection urinaire-tract Glybuzole : diabète type-2

Figure 11 : Structures du diamox et de ses dérivés biologiquement actifs.

I.3. 1,2,4-Triazoles, modes de synthèse et applications

Les composés organiques renferment dans leurs structures des noyaux triazoliques sont

dotés de propriétés biologiques et thérapeutiques intéressantes, en tant qu’herbicides, fongicides,

agents antimicrobiens [129-132], anti-inflammatoires [133], antispasmodiques, antiviraux [134],

analgésiques [135], antioxydants [136] ou encore inhibiteurs de corrosion. De nombreux

médicaments tels le Fluotrimazole 106, le Ribavirine 107 et le Fluconazol 108 [137-139] ont été

élaborés à bases de ces noyaux triazoliques (figure 12).

C

N

NN

CF3

N

NN

N

NN

F

F

OH

OH OH

OHO

N

NN

106 108107

Figure 12 : structures de quelques médicaments dérivés du 1,2,4-triazole

28

I.3.1. Modes de synthèse des 1,2,4-triazoles

I.3.1.1 Synthèses des 4-amino-1,2,4-triazoles

Nombreuses sont les méthodes de synthèse permettant d’obtenir les 4-amino-1,2,4-

triazoles et qui ont été évoquées dans la littérature [140-161]. Il s’agit d’une manière générale de

synthèses multi étapes. Une des méthodes les plus usitées utilise les nitriles comme produits de

départ. En effet, différents modes d’accès aux aminotriazoles ont été rapportés dans la littérature

[146-149, 160-162]. Dans ce cadre, de nombreux 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-triazoles ont été obtenus

par réaction d’un nitrile sur l’hydrazine, en présence [147, 149, 142, 143] ou absence de composés

soufrés [146, 148, 161, 162] comme catalyseurs.

La synthèse du 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-triazole en une seule étape a récemment été

rapportée et qui s’inspire de la méthode de Geldart et Lions [147], par modification de certaines

conditions opératoires. L’utilisation de réactifs facilement accessibles tels que l’éthylène ou le

diéthylèneglycol comme solvant ainsi que la condensation de certains dérivés de l’hydrazine sur des

nitriles aromatiques 109 a permis l’obtention d’aminotriazoles 112 correspondants de pureté élevée

et avec d’excellents rendements [163] (schéma 37).

Ar C N

HO CH2CH2 HO

NH2NH2.H2O

NH2NH2.2HClN N

NN

ArAr

H H

NN

N

ArAr

NH2

N N

NN

ArAr

oxydation

109 110 111

112

Schéma 37: synthèse des aminotriazoles à partir des nitriles aromatiques [163].

Koshima et coll. ont récemment rapporté la synthèse des 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-

triazoles à partir d’aldéhydes aromatiques divers conduisant intermédiarement aux nitriles

responsables de la cyclisation.

Le principe de cette méthode utilisant les micro-ondes consiste à combiner deux réactions

successives sans séparation d’intermédiaire, la première étant la transformation de l’aldéhyde en

nitrile, transformé enfin en 4-amino-triazole finale [164] (schéma38).

29

Ar CHO

MO

NH2OH.HClAr C N

NH2NH2.2HCl

MO

N O

CH3

HOCH2CH2OH

NN

N N

Ar Ar

HH

Ar Ar

NH2

N N

N

113 115114 116

Schéma 38: Synthèse des aminotriazoles à partir des nitriles sous irradiation par

micro-ondes [164].

I.3.1.2. Synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol

L’utilisation des acides thiosemicarbazides dans la synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol,

malgré son ancienneté (1912) demeure toujours d’actualité du fait de l’aisance de sa mise en œuvre

et des rendements excellents auxquels elle aboutit; ceci étant confirmé par le nombre sans cesse

grandissant d’ouvrages, de mise au point et de publications auxquels elle donne lieu [165-169].

La majorité des acides thiosemicarbazides (substitués ou non substitués) rapportés dans la

littérature sont généralement obtenues par action des acides hydrazides sur des isothiocyanates

divers (alkylés, arylés, isothiocyanate de potassium ou d’ammonium).

Nous évoquerons dans ce qui suit quelques unes des méthodes d’accès les plus

importantes conduisant aux 1,2,4-triazoles ou celles qui se rapportent directement à nos composés.

Le 4-alkyl/aryl-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 119 substitué en position 5 a été obtenu par

cyclisation déshydratante du N-1-[2-(2,6-dichloroanilino) phénylacétyl]-N-4-alkyl/aryl

thiosemicarbazides 118 en présence d’hydroxyde de sodium [170] (schéma 40). Les acides

thiosemicarbazide 118 ont ainsi été synthétisés par condensation des acides hydrazides

correspondants 117 sur les isothiocyanates d’alkyle ou d’aryle [170].

NH

ClCl

NHNH2

OR-NCS

NH

ClCl

HN

ONH

NH

RS

(4N) NaOH

NH

ClCl

NN

N

R

SH

117 119118

Schéma 40: Série de 4-alkyl/aryl-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles rapportée dans la

littérature [170].

30

Une nouvelle méthode de synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol a récemment été rapportée

et qui s’est réalisée en une seule étape en absence de catalyseur basique. La condensation de l’acide

hydrazide 120 sur l’isothiocyanate a été ainsi effectuée dans le THF, à reflux pendant 16 heures et a

conduit au triazole 121 correspondant. L’alkylation du même triazole dans le dichloroéthane donne

le thioalkyle correspondant 122 [171] (schéma 41).

R1-NCS+

NN

N

R2

SR1

THF, 30 0

C, 16 hr

120 121

R2

NH

NH2

OH

NN

N

R2

SR3R

1

122

R3X, Et3N, CH2Cl2

r.t., 3 h

Schéma 41: Série de 4-aryl-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles obtenus en une seule

étape réactionnelle [171].

El Ashry et coll. ont enfin décrit la synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol, utilisant la

technique aux micro-ondes [172]. Le 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol 124

a ainsi été préparé par cyclisation de l’acide thiosemicarbazide correspondant 123, en présence de

l’hydroxyde de sodium, après 3 minutes d`irradiation et avec un rendement appréciable de 85%

(schéma 42).

L’utilisation des micro-ondes a donc permis de réduire notablement le temps réactionnel

et d’augmenter le rendement final (4 heures de réaction sont nécessaire par chauffage classique et

qui aboutissent à un rendement de 54% en triazole 124).

S

CONHNHCSNH2

ClNN

N

H

SHS

Cl

124

NaOH (4%), MO (3 min)

123

Schéma 42: Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol

124 sous irradiation par micro-ondes [172].

D’autres séries de 1,2,4-triazoles-thiol différemment substitués ont été rapportées dans la

littérature et qui utilisent la même méthode de synthèse par cyclisation déshydratante des acides

thiosemicarbazide aussi bien par voie classique que par irradiation aux micro-ondes [173-176].

Une autre méthode de synthèse des C-nucléosides-1,2,4-triazole-3-thione en général et du

produit 127 en particulier a été rapportée dans la bibliographie et qui consiste à cycliser

31

l'intermédiaire 126, obtenu lui même par condensation du β-D-ribofuranosyl 125 sur le

thiosemicarbazide [177] (schéma 43).

C

HO OH

OHO

NH

OCH3 NH2NHCSNH2

C

HO OH

OHO

NH

NHNHCSNH2

N

NHHN

S

HO OH

OHO

125 126 127

Schéma 43: Synthése du 3-(β-D-ribofuranosyl)-1,2.4-triazole-5H-thione 127 [177].

I.3.1.3. Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol

Nous nous intéresserons dans ce qui suit aux différents modes de synthèse des

1,2,4-triazoles portant aussi bien une fonction 4-amine qu’un groupement 3-thiol, ces substrats

qui nous interessent dans ce travail et qui dérivent tous d’un des quatre protocoles suivants:

Le premier mode d’accès est basé sur l’hydrazinolysis des dithiocarbohydrazides.

En effet, la réaction de l’acide furoique hydrazide 128 sur le carbone disulfure

(CS2) dans une solution éthanolique d’hydroxyde de potassium forme le

dithiocarbohydrazide 129 dont le traitement avec l’hydrazine hydratée conduit au 5-(2-

furanyl)-4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol 130 [178] (schéma 45).

OCONHNH2

CS2, KOH, C2H5OH O CONHNHCSSKNH2NH2.H2O

NN

NSH

NH2

O

130128 129

Schéma 45: Synthèse du 5-(2-furanyl)-4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol 130 [164].

32

L’élaboration des dérivés 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols par le biais du chauffage

classique, bien que souvent adoptée nécessite tout de même pour l’obtention de rendements

appréciables un temps réactionnel optimal, allant de 4 à 12 heures. Ceci a incité El Ashry et

coll. à réaliser la même synthèse sous irradiations micro-ondes, ce qui lui a permi de

réduire notablement le temps réactionnel pour obtenir des rendements meilleurs [179].

Le 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol 132 par exemple,

a été obtenu après 3 minutes d’irradiation, avec un rendement de l’ordre de 86% (contre

72% en 4 heures de chauffage) (schéma 46).

CONHNHCSS K

S

Cl NN

N

NH2

SHS

Cl

132

NH2NH2.H2O, MWI 3 min

131

Schéma 46: Synthèse du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,2,4-triazole-3-

thiol 132 par irradiation micro-ondes [179].

Un deuxième mode d’accès aux 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols consiste en la

fusion des acides carboxylique solides avec le thiocarbohydrazide. Une série de bis[4-

amino-3-mercapto-1,2,4-triazol-5-yl]alcanes 134 a ainsi été obtenue par fusion des acides

maloniques, succiniques ou adipiques 133 avec le thiocarbohydrazide pendant 15 à 20

minutes de réaction [180].

Le bis[4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazol-5-yl-méthoxy]-1,4-benzène 135 a été

également élaboré par la méthode de fusion, selon le même protocole expérimental [181]

(schéma 47).

33

HOOC (CH2)n COOH + NH2NHCSNHNH2Fusion

15-20 min

n = 1, 2, 4

NN

N SH

NH2

NN

N(CH2)nHS

NH2

134133

O

R2

R1

O

NN

N SH

NH2

NN

NHS

NH2

135

R1, R

2 = H, Cl

Schéma 47: Synthèse des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 134 et 135 par

fusion des acides correspondants [180, 181].

Une troisième méthode de synthèse a été décrite et qui consiste à transformer les

1,3,4-oxadiazoles en leur dérivés 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols correspondants. En effet,

le traitement du 5-[(2-benzothiazolyl/benzimidazolyl/benzoxazolylthio)méthyl]-3H-1,3,4-

oxadiazole-2-thiol 136 par l’hydrate d’hydrazine permet l’obtention 4-amino-5-[(2-

benzothiazolyl/benzimidazolyl/benzoxazolylthio)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol 137

(schéma48) [182]. Il est enfin à signaler qu’un tel procédé a été rarement adopté pour

l’élaboration des systèmes 1,2,4-triazoles à groupements 4-amine, 3-thiol probablement du

fait des faibles rendements qui en découlent.

X

N

SCH2

NN

O S

H

X

N

SCH2

NN

N S

H

NH2

X

N

SCH2

NN

N SH

NH2

136

137

NH2NH2.H2O, MeOH

X = S, N, O

Schéma 48: Synthèse des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 137 à partir des 1,3,4-

oxadiazoles comme produits de départ [182].

34

La quatrième méthode de synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol a été

rapportée et qui consiste à faire réagir des dérivés d’acides carboxyliques divers sur le

thiocarbohydrazide, à reflux, dans un solvant approprié.

En effet, la synthèse du 5-(anilinométhyl)-4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol 139 a été

réalisée par condensation de l’acide anilinoacetique 138 sur le thiocarbohydrazide, à reflux,

dans la pyridine pendant 4 heures de réaction [183] (schéma 49).

NHCH2COOHR + NH2NHCSNHNH2reflux

NHCH2R

NN

N SH

NH2

138 139

Schéma 49: Synthèse des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 139 par

condensation des acides carboxyliques sur le thiocarbohydrazide [183].

Par ailleurs, des noyaux triazoliques porteurs de substituant glycosidiques ont été

élaborés par El Ashry et coll. selon la même méthodologie. Ainsi, la réaction du D-

glucono- 140 ou D-galactono- 141, 1,5-lactones et D-glycéro-D-guloheptonic-1,4-lactone

142 sur le thiocarbohydrazide 143 dans de la pyridine conduit respectivement au seco C-

nucleosides-4-amino-3-(D-gluco)- 144, au D-galacto- 145 (pentitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-

triazoles et au 4-amino-3-(D-glycero-D-gulo-hexitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-triazole 146 [184]

(schéma 50).

35

O

R2

R1

HO

OH

OH

O

NH2NHCSNHNH2

143

143

NH2NHCSNHNH2

O

OHOH

O

OH

OH

CH2OH

142

OH

HO

R1

R2

OH

CH2OH

N

N

NH2N

HS

OH

OH

HO

OH

N

N

NH2N

HS

OH

CH2OH

146

+Pyridine

140 R1 = OH, R

2 = H

141 R1 = H, R

2 = OH

144 R1 = OH, R

2 = H

145 R1 = H, R

2 = OH

Pyridine+

Schéma 50: Synthèse des noyaux triazoliques porteurs de substituant glycosidiques [184].

I.3.2. Applications biologiques des 1,2,4-triazoles

Les molécules organiques à noyaux 1,2,4-triazolique sont considérés comme étant

de bon agents anti-microbiens [185], anti-convulsants [186], anti-dépresseurs [187], anti-

hypertensives [188], anti-tumorials [189] et analgesics [190]. En outre, certains systèmes

1,2,4-triazoles et 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines dérivés du 4-amino-3-mercapto-

1,2,4-triazole se caractérisent par une myriade de vertus pharmacologiques diverses [191-

195].

D’autres dérivés triazolique tels les composés 147 et 148 sont dotés de propriétés

anti-tubercu1euse [196] et anti-microbienne notoires [197, 198] (figure 13).

NN

N

H

SHN

147

NN

N

NH2

SHAr

148

36

Figure 13: Structures des triazoles 147 et 148 à vertus pharmacologiques [196-198].

De nouveaux composés dérivés du 1,2,4-triazole tels 149, 150 et 151 ont récemment révélé

des propriétés anti-bactériennes et anti-fongiques remarquables [196, 199, 200] (figure 14).

NHN

N

Ph

SOH2C

NHN

N

Ph

S H2CH2CO CH2

N

N

O

O

NN

N

R1

SHOH2CH3COCHN

NN

N

NH2

SHOH2C

OO

Ph

R

149

150 151

Figure 14: Dérivés triazoliques à propriétés anti-bactériennes et anti-fongiques

[196, 199, 200]

D’autre part, le triazolylcarmate 152 a été évalué par ces propriétés fongicides,

insecticides et acaricides avérées dans le domaine agricole [201].

NN

N

H

O2CHNMe2H

MeOH2CMeHC

152

Figure 15: Structure du triazolylcarmate utilisé dans l’agriculture [201].

37

NH

N

S

1

H

II. PARTIE EXPERIMENTALE

II.1 Techniques et appareillage utilisés

Température de fusion : les points de fusion ont été déterminés sur un appareil de type

Electrothermal 9100.

Chromatographie : les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur

des plaques de silice Merck 60F254. Après élution, les produits sont révélés par Ultraviolet (λ

= 254 nm) ou par l’iode.

Spectroscopie éléctronique : les spectres UV-Visible ont été enregistrés sur un

spectrophotomètre de type Perkin-Elmer, UV-évaluation 100, en utilisant des cuves en

quartz de 1cm d’épaisseur.

Spectroscopie infrarouge : les spectres infrarouge ont été enregistrés sous forme de pastilles

de KBr dans un spectrophotomètre à transformée de Fourier, de type JASCO-4200 entre

4000 et 400 cm-1

.

Résonance magnétique nucléaire : les spectres RMN-1H ont été enregistrés sur des

spectromètres de type Jeol 500 MHz et Brucker 300 MHz. Les mesures ont été effectuées

sur des échantillons dissous dans le DMSO ou le chloroforme deutérié contenant le

tétraméthylsilane comme référence. Les déplacements chimiques (δ) sont donnés en ppm.

II.2 Réactifs et solvants utilisés:

L’ensemble des solvants et réactifs utilisés ont été fournis par Aldrich ou Fluca

(pureté 98%) et utilisés sous leur forme commerciale.

II.3 Mode opératoire

II.3.1 Synthèse de 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1)

Un mélange de benzoïne (2.5 mmole) et du thiocyanate

d'ammonium (5 mmole) est broyé puis porté à fusion (160°C) pendant

45 min. Après refroidissement, le produit est lavé à l'eau, séché et

recristallisé dans le DMF.

38

N

N

SH

2

Le produit 1 est obtenu sous forme de cristaux jaunes.

MM : C15H12N2S = 252 g/mole

Point de fusion : 308 °C (Lit pf > 300°C [202,203]

Rendement : 84 %

CCM: Rf = 0.571 (Hexane / Acétate d’éthyle : 1/1)

Spectroscopie IR (pastilles KBr, ν cm-1

) : 1220 (C=S), 1508 (C=C), 1670(C=N), 3037 (C-H

Ar) et 3170 (NH).

RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz, δ (ppm)): 7.26-7.32 (m, 10H, C-H phénylique), 12.52 (s, 2H,

2 x NH).

II.3.2 Synthèse de 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2)

Un mélange de benzoïne (2.5 mmole) et du phénylthiourée (5 mmole) est broyé puis

porté à fusion (160 °C) pendant 45 min. Après refroidissement, le produit est lavé à l'eau, séché

et recristallisé dans le DMF.

Le produit 2 est obtenu sous forme de cristaux blancs.


Point de fusion : 318 °C (Lit pf > 300 °C [202,203])

Rendement : 76 %

CCM: Rf = 0.23 (Hexane / Acétate d’éthyle : 3/1)

Spectroscopie IR (pastilles KBr; ν cm-1) : 1250 (C=S), 1493 (C=C), 1635 (C=N), 2735 (SH) et

3046 (C-H ar).

RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz, δ (ppm)): 7.20-7.26 (m, 15H, C-H phénylique), 12.97 (s, 1H,

SH).

II.3.3 Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thione

Dans un ballon monocol de 100 ml, muni d’un réfrigérant et d’un agitateur

magnétique, un mélange de l’imidazole 1 et/ou 2 (1 mmole), triéthylamine (1 mmole) et

chloroacétate d’éthyle, iodure de méthyle et/ou chlorure de benzyle (1.1 mmole) dans l’éthanol

(20 ml) est porté á reflux. L’évaporation du solvant sous pression réduite conduit au produit

alkylé correspondant, qui est lavé à l’eau, séché et recristallisé dans le méthanol.

39

NR

N

SCH2COOC2H5

3 R = H

4 R = Ph

Ethyl (4,5-diphénylimidazole-2-yl)thioacétate (3)

Le produit 3 est obtenu sous forme de cristaux blanc.

MM : C19H18N2O2S = 338 g/mole

Point de fusion: 94°C (Lit pf 93°C) [204].

Rendement : 78 %

CCM: Rf = 0.730 (Hexane – Acétate d’éthyle : 1/1)

Spectroscopie IR (pastilles KBr; ν cm-1) : 1490 (C=C), 1599 (C=N), 1735 (C=O), 1162 (C-O),

2985 (C-H al), 3060 (C-H ar) et 3434 (NH).

RMN-1H (CDCl3, 500 MHz, δ (ppm)): 1.31 (t, 3H, J = 7.7 Hz, CH2CH3,), 3.70 (s, 2H, SCH2),

4.25 (q, 2H, CH2CH3), 7.25-7.49 (m, 10H, C-H phénylique), 10.48 (s, 1H, NH).

Ethyl (3,4,5-triphénylimidazole-2-yl)thioacétate (4)

Le produit 4 est obtenu sous forme de cristaux blancs.

MM : C25H22N2O2S = 414 g/mole

Point de fusion : 214 °C (Lit pf 215-216 °C) [204].

Rendement : 86 %.

CCM: Rf = 0.639 (Hexane-Acétate d’éthyle : 3/1).

Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1497 (C=C), 1595 (C=N), 1725 (C=O), 1177 (C-O),

2976 (C-H al) et 3071 (C-H ar).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), CDCl3): 1.28 (t, 3H, J = 7.7 Hz, CH2CH3), 4.01 (s, 2H, SCH2),

4.23 (q, 2H, CH2CH3), 7.09-7.53 (m, 15H, C-H phénylique).

4,5-Diphényl-2-thiométhylimidazole (5)

Le produit 5 est obtenu sous forme de cristaux jaunes claire.


Point de fusion : 195 °C (Lit pf = 190-191 °C [204]).

Rendement : 90%


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1487 (C=C), 1596 (C=N), 3080 (N-H), 2892 (C-H al)

et 3027 (C-H ar).

NH

N

SR'

5 R' = CH3

6 R' = CH2Ph

40

NR

N

SCH2CONHNH2

7 R = H

8 R = Ph

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), CDCl3): 2.47 (s, 3H, SCH3), 7.18-7.44 (m, 10H, C-H

phénylique), 12.59 (s, 1H, NH).

4,5-Diphényl-2-thiobenzylimidazole (6)


MM : C22H18N2S = 342 g/mol

Point de fusion : 186 °C (Lit pf = 184-185 °C [204]).

Rendement : 65%


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1489 (C=C), 1599 (C=N), 3056 (N-H), 2879 (C-H al)

et 3020 (C-H ar).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), CDCl3): 4.35 (s, 2H, SCH2), 7.17-7.44 (m, 15H, C-H

phénylique), 12.59 (s, 1H, NH).

II.3.4 Synthèses des acides hydrazides 7 et 8

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant et d’une agitation magnétique on

additionne 1.10-3

mole d’éthyl (4,5-di ou 3,4,5-triphénylimidazole-2-yl)thioacétate (3, 4), et 0.8

ml d’hydrazine hydratée (80 %) dissous dans 20 ml d’éthanol, la solution est portée à reflux

pendant environ 4 à 5 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le solide obtenu

recristallisé dans le méthanol.

Acide (4,5-diphénylimidazol-2-yl)thioacétique hydrazide (7)

Le produit 7 est obtenu sous forme de poudres jaunes.

MM : C17H16N4OS = 324 g/mole

Point de fusion: 164-165°C ; (Lit pf 162-163°C) [205].

Rendement : 90 %.

CCM: Rf = 0.541 (Hexane- Acétate d’éthyle : 1/1).

Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1489 (C=C), 1544 (C=N), 1643 (C=O), 3039 (C-H ar)

et 3150-3300 (NH, NH2).

41

N

N

SCH2CONHNHCSS,K

R 9 R= H

10 R = Ph

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 3.2 (s, 2H, SCH2), 4.3 (s, 2H, NH2, échangeable

avec D2O), 7.26-7.32 (m, 10H, C-H phénylique), 8.3 (s, 1H, CONH, échangeable avec D2O),

9.87 (s, 1 H, NH).

Acide (3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thioacétique hydrazide (8)

Le produit 8 est obtenu sous forme de poudres jaunes.

MM : C23H20N4OS = 400 g/mole

Point de fusion : 122 °C (Lit pf 118-120 °C) [205].

Rendement : 86 %.

CCM: Rf = 0.723 (Hexane-Acétate d’éthyle : 3/1)

Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1495 (C=C), 1595 (C=N), 1685 (C=O), 3051 (C-H ar)

et 3218-3324 (NH, NH2).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 3.79 (s, 2H, SCH2), 3.89 (s, 2H, NH2), 7.08-7.50 (m,

15H, C-H phénylique), 9.87 (s, 1H, CONH).

II.3.5 Synthèse des dithiocarbazates 9 et 10

Une solution de sulfure de carbone (10 mmol) est graduellement additionnée avec

agitation à un mélange de l’acide (4,5-di ou 3,4,5-triphénylimidazole-2-yl) hydrazide 7 et/ou 8

(5 mmol), d’hydroxide de potassium (10 mmol) et d’éthanol (30 ml) pendant 30 minutes à

zéro degré. Après 16 hr d’agitation à température ambiante, 100 ml d’ether diéthylique est

ajouté au mélange réactionnel pour donner un solide jaune qui est filtré puis séché.

Composé 9

Le produit 9 est obtenu sous forme de poudre jaune claire.

MM : C18H15N4OS3K = 438 g/mole

Point de fusion : 296°C

Composé 10

Le produit 10 est obtenu sous forme de poudre blanche.

MM : C24H19N4OS3K = 514 g/mole

42

N

N

SCH2

N

NN

H2N

S

R

11 R= H

12 R = Ph

H

II.3.6 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’hydrate

d’hydrazine

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du composé 9 et/ou 10 (5

mmol), d’hydrate d’hydrazine (10 mmol) et d’eau (25 ml) est porté à reflux pendant 10 hr.

Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié avec HCl pour donner un solide

jaune qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans le méthanol.

Les produits 11 et 12sont obtenus sous forme de poudre jaune clair.

5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]- 4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11)

Le produit 11 est obtenu sous forme de poudre jaune clair.

MM : C18H16N6S2 = 380 g/mol

Point de fusion : 190 °C

Rendement : 62 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1247 (C=S), 1487 (C=C), 1607 et 1632 (C=N), 3051

(C-H ar), 2932 (C-H al) et 3210-3405 (NH, NH2).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.40 (s, 2H, SCH2), 7.26-7.56 (m, 10H, C-H

phénylique), 7.9 (s, 2H, NH2), 12.48 (s, 1H, NH imidazole), 13.75 (s, 1H, NH triazole).

5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione

(12)


MM : C24H20N6S2 = 456 g/mol

Point fusion : 239 °C

Rendement : 86 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1276 (C=S), 1494 (C=C), 1596-1620 (C=N), 2734

(SH), 3058 (C-H ar), 2919 (C-H al) et 3150-3420 (NH, NH2).

43

N

N

SCH2

S

NN

S

R

13 R= H

14 R = Ph

H


phénylique), 8.1 (s, 2H, NH2), 13.8 (s, 1H, NH triazole).

II.3.7 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’acide

sulfurique

Dans un ballon monocol de 100 ml surmonté d’un réfrigérant, une solution du

composé 9 et/ou 10 (1 mmol) dans l’acide sulfurique (20 ml) est agité a zéro degré pendant 4

heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, le précipité obtenu est filtré, séché puis

recristallisé dans le méthanol.

5-[(4,5-Diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (13)

Le produit 13 est obtenu sous forme de poudre jaune clair.

MM : C18H14N4S3 = 382 g/mol


Rendement : 75 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1233 (C=S), 1504 (C=C), 1628 (C=N), 3051 (C-H ar)

et 3412 (NH).

5-[(3,4,5-Triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (14)


MM : C24H18N4S3 = 458 g/mol

Point fusion: 95 °C

Rendement : 68 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1236 (C=S), 1505

(C=C), 1650 (C=N), 3060 (C-H ar) et 3403 (NH).


phénylique), 13.85 (s, 1H, NH thiadiazole).

II.3.8 Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16


mmol), phénylisothiocynate (5 mmol) et d’éthanol (50 ml) est portée à reflux pendant 10

44

N

N

SCH2CONHNHCSNHPh

R 15 R = H

16 R = Ph

heures. L’évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide blanc, qui est lavé à

l’eau, séché et recristallisé dans le méthanol.

Les produits 15 et 16 sont obtenus sous forme de poudre blanche.

1-[(4,5-Diphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (15)


MM : C24H21N5OS2 = 459 g/mole

Point de fusion : 141 °C

Rendement : 79 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1244 (C=S),

1495 (C=C), 1599 (C=N), 1650 (C=O), 3040 (C-H ar)

et 3100-3280 (NH).

1-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (16)


MM : C30H25N5S2 = 535 g/mol


Rendement : 78 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1236 (C=S), 1498 (C=C), 1596 (C=N), 1648 (C=O)

3059 (C-H ar) et 3140-3365 (NH).


phénylique), 8.10-8.25 (2d, 3H, CONH et 2 x CSNH).

II.3.9 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en présence

de l’hydroxide de sodium


mmol), d’hydroxide de sodium (10 mmol) et d’eau (100 ml) est portée à reflux pendant 8

45

N

N

SCH2

N

NN

Ph

S

R

H

17 R= H

18 R = Ph

N

N

SCH2

N

NN

Ph

SH

R

heures. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec HCl pour donner un solide blanc

qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans l’éthanol.

5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-Phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (17)

Le produit 17 est obtenu sous forme de cristaux blanche.

MM : C24H19N5S2 = 441 g/mole

Point de fusion : 150 ºC

Rendement : 67 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1276 (C=S), 1496

(C=C), 1596 et 1639 (C=N), 2729 (SH), 3021 (C-H ar) et

3316(NH).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.12 (s, 2H,

SCH2), 7.05-7.50 (m, 15H, C-H phénylique), 13.90 (s, 1H,

NH triazole).

5-[(3,4,5-Triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-Phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione

(18)


MM : C30H23N5S2 = 517 g/mol


Rendement : 71 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1234 (C=S), 1565 (C=C), 1596 et 1644 (C=N), 2752

(SH), 3058 (C-H ar) et 3322 (NH).


phénylique), 13.60 (s, 1H, NH triazole).

46

II.3.10 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en

présence de l’acide sulfurique

Dans un ballon monocol de 100 ml, une solution du composé 15 et/ou 16 (1 mmol)

dans l’acide sulfurique (20 ml) est agité à zéro degré pendant 4 heures. Le mélange

réactionnel est versé sur de la glace, le précipité obtenu est filtré, séché puis recristallisé

dans le méthanol.

5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (19)


MM : C24H19N5S2 = 441 g/mole

Point de fusion : 175 ºC

Rendement : 50 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1492 (C=C),

1599 (C=N), 3051 (C-H ar) et 3426 (NH).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.40 (s, 2 H, SCH2), 6.90-7.60 (m, 15H, C-H


5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole

(20)


MM : C30H23N5S2 = 517 g/mol


Rendement : 71 %


Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1503 (C=C), 1597 (C=N), 3061 (C-H ar) et 3424

(NH).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.10 (s, 2 H, SCH2), 7.15-7.42 (m, 20H, C-H


N

N

SCH2

NN

S NHPh

R

19 R = H

20 R = Ph

47

III. DISCUSSION DES RESULTATS

Les thiadiazoles et les triazoles sont dotés de propriétés anti-microbiennes, anti-

tuberculeuses [129-132], anti-inflammatoires [133], anti-virales [134], anti-cancers [141],

anti-convulsantes [3], et ont été utilisées avec succès dans l’inhibition contre la corrosion des

métaux [75-78].

Dans le cadre des études réalisées dans notre laboratoire et qui concernent la

synthèse, la modification structurale et l’application biologique et industrielle des

hétérocycles azotés à cinq chaînons [204], nous nous occupons depuis quelques temps à

l’élaboration de nouvelles séries de ces dérivés hétérocycliques, originaux dans leur

structure et divers dans leurs domaines d’application.

Le présent travail concerne donc la synthèse d’une nouvelle série de systèmes

hétérocycliques de type 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles différement fonctionnalisés, à

vertus biologiques dérivés du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiones, à la lumière des

résultats bibliographiques les plus récents.

Après l’étude de leurs modes de synthèse et leurs caractérisations structurales, l’étude

des vertus biologiques de ces hétérocycliques sera enfin entreprise, dans le but de mettre en

exergue leurs propriétés anti-microbienne éventuelles.

Les noyaux imidazoles initiaux ont été synthétisé puis alkylés par le chloroacétate

d’éthyle, conduisant aux dérivé S-substitués. Ces dernier subissent ensuite des mécanismes

multi-étapes générant une série de 1,3,4-thiadiazoles et 1,2,4-triazoles différemment

substitués utilisés dans différents domaines d’application.

48

III.1. Synthèse et caractérisation des hétérocycles pivots 1 et 2

III.1.1. Synthèse du 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1)

Différentes méthodes de synthèse des imidazoles sont décrites dans la littérature.

Nous avons quant à nous synthétisé le 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1) par la fusion d’un

mélange de benzoïne et de thiocyanate d'ammonium, pendant 45 minutes et à 160 ºC. Après

avoir été isolé, le produit final obtenu (rendement = 84 %) est purifié et caractérisé par RMN-

1H et par spectroscopie IR (schéma 1).

PhO

PhHO

NH4NCS

N

C

N

S

Ph

H

Ph

H

N

C

N

SH

Ph

Ph

H

+Fusion

45 min

1a 1b

Schéma 1

Le spectre IR du 4,5-diphénylimidazole-2-thione 1 présente une bande d’absorption à

3170 cm-1

, attribuée au groupement NH du noyau imidazole. La bande d’absorption observée

à 1670 cm-1

caractérise le groupement imine aromatique et celles à 1508 et 3037 cm-1

correspondent aux liaisons C=C et C-H des groupements phényles, confirmant la structure

probable du noyau imidazole.

Par ailleurs, la présence de la bande d’absorption au voisinage de 1220 cm-1

caractérisant le groupement thione du composé final obtenu.

Cette forme est confirmée en RMN-1H par l’apparition d’un singulet à environ 12.52

ppm attribuée au groupement NH (voir annexe, figure 1).

De plus, le spectre RMN du 1H présente un massif entre 7.26-7.32 ppm attribués aux

hydrogènes des noyaux aromatiques du composé 1.

III.1.2. Synthèse du 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2)

Le 3,4,5-triphénylimidazole-2-thione (2) a été obtenu avec un rendement de 76 %

selon le même mode opératoire déjà évoqué, par la fusion d’un mélange de benzoïne et de

phénylthiourée. Le produit final obtenu est caractérisé par RMN 1H et IR (schéma 2).

Shéma 1: Synthèse du 4,5-diphénylimidazole-2-thione

49

Les données spectroscopiques de l’infrarouge confirment le succès de la réaction de

condensation. Parmi les bandes les plus importantes caractérisant notre imidazole 2, les plus

dignes d’être relevées sont celles correspondantes aux groupements thiol S-H et imine C=N.

La vibration de valence de la double liaison C=N de l’anneau imidazole est

caractérisée par une bande forte au voisinage de 1635 cm-1

.

Les bandes d’absorption observées à 1250 et 2735 cm-1

caractérisent les groupements

thione et thiol (SH), respectivement, indiquant la présence dans l’imidazole 2 d’un équilibre

tautomérique thione-thiol. Outres ces bandes principaux, les bandes observées dans les

régions 1493 et 3046 cm-1

sont attribuées aux vibrations des liaisons C=C et C-H des noyaux

aromatiques (voir chap II).

Ces premières informations indiquent que nous sommes en présence d’un imidazole et

certainement dans la forme thiol. L’étude de son spectre RMN-1H nous permettra de

confirmer cette hypothèse.

La forme thiol est par ailleurs confirmée en RMN-1H par l’apparition d’un singulier

dont le déplacement à 12.97 ppm et l’intégration sont en accord avec les résultats de la

littérature (voir annexe, figure 2).

Le spectre présente entre autre, un signal multiple entre 7.20-7.26 ppm intégrant pour

15 hydrogènes attribué au trois cycle phényliques.

III.2. Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiones

III.2.1 Synthèse de l’éthyle (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)

thioacétates (3) et (4)

Après l’élaboration des produits pivots 1 et 2, nous entreprenons dans ce qui suit leur

thioalkylation avec l’utilisation du chloroacétate d’éthyle en milieu basique.

P h O

P h H O N

C N

S H

P h

P h

P h

F u s i o n

4 5 m n

2

H

N H C N H 2

S

Shéma 2: Synthèse du 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol

50

L’alkylation par le chloroacétate d’éthyle a été réalisée en présence de la triéthylamine

comme catalyseur basique, dans de l’éthanol. L’éthyle (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)

mercaptoacétates 3 et 4 ont ainsi été obtenus avec un rendement de 78 et 86 % respectivement

au bout de 5 à 6 heures de reflux (schéma 3) [205].

Les composés thioalkylés 3 et 4 ont été synthétisés grâce à une réaction de type

substitution nucléophile dans laquelle l’étape principale est constituée par l’attaque

nucléophile de l’ion thiolate (formé par action de la triéthylamine sur le groupement thiol) sur

le chloroacétate d’éthyle (schéma 4).

Le spectre IR présente des bandes caractéristiques des groupements C=O et C-O de la

fonction ester, au voisinage de 1735 et 1162 cm-1

respectivement pour le composé 3 et 1725

et 1177 cm-1

pour le composé 4 (voir chapitre II).

La RMN-1H du composé 3 présente des signaux relatifs à trois catégories de protons.

* Un triplet à 1.31 ppm attribué aux hydrogènes du groupement CH3.

* Un singulet à 3.70 ppm relatif (-SCH2-).

N

N

P h S H

P h

R

C l C H 2 C O O E t N

N

P h S C H 2 C O O E t

P h

R

NEt3 , E t O H

3 R = H 4 R = P h

C H 2 C O O E t C l

NEt3

N

N

P h S

P h

R

H N

N

P h S

P h

R

H

N

N

P h S

P h

R

N

N

P h S C H 2 C O O E t

P h

R

1 b 1 a

3 R = H

4 R = P h

Schéma 4: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 3 et 4

Shéma 3: Synthèse de l’éthyle (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)

thioacétates

51

* Un quadruplet à 4.25 caractéristique des protons dans le groupement OCH2.

* Les protons dans le noyau phényle ainsi que celui de la fonction amine dans

l’imidazolyl ont également été observés dans la région 7.25-7.49 ppm et 10.48 ppm

respectivement ; étant en accord avec les données de la littérature [205], ces résultats

confirment ainsi la formation du composé 3 (figure 3, annexe).

Par ailleurs, le spectre RMN-

1H du produit thioalkylé 4 présente un multiplet à 7.09-

7.53 ppm caractéristique des protons aromatique (annexe, figure 4).

L’apparition de nouveaux signaux dont un triplet à 1.28 ppm (3H) attribué au

groupement méthyle (CH2-CH3), un singulet relativement déblindé à 4.01 ppm (2H)

correspondant au groupement méthylène (SCH2) et un quadruplet à 4.23 ppm inhérent aux

deux protons du méthylène dans la fonction ester (OCH2-CH3).

La synergie de l’ensemble de ces données spectrales plaide enfin en faveur de la

réalisation de la thioalkylation des composés 1 et 2 et de la formation des dérivés S-CH3 et

SCH2Ph.

III.2.2 Synthèse du 4,5-diphényl-2-thiométhyl/benzylimidazoles (5) et (6)

La présence de groupements thiol et/ou amine sur des noyaux imidazoliques améliore

notablement leurs vertus biologiques et industrielles. L’existence de ces mêmes fonctions sur

un même noyau imidazolique engendre par ailleurs un système organique intéressant sur le

plan réactionnel, de par les nucléophilies compétitives des deux fonctions.

Nous avons enfin orienté sélectivement l’activité nucléophile de ces systèmes

imidazoliques par optimisation de certains paramètres réactionnels tels la basicité du

catalyseur, solvant, …etc.

En effet, l’alkylation du 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1) peut être réalisée sur l’un

des deux sites nucléophiles thiol ou amine. L’étude de la régioselectivité de cette alkylation a

été menée par l’utilisation de deux agents alkylants à savoir l’iodure de méthyle et le chlorure

de benzyle, ainsi que par l’utilisation de catalyseurs basique divers tels la triéthylamine

(Et3N), l’hydroxyde de sodium (NaOH) et l’hydride de sodium (NaH).

Le 4,5-diphényl-2-thiométhylimidazole (5) et le 4,5-diphényl-2-thiobenzylimidazole

(6) ont été synthétisés avec des rendements d’environ 90 et 65%, respectivement, par

alkylation du composé 1 sur l’iodure de méthyle et le chlorure de benzyle, à reflux dans de

l’éthanol en présence de la triéthylamine pendant 30 minutes (schéma 5).

52

La même réaction réalisée cette fois-ci en présence de l’hydroxyde de sodium conduit

aux deux imidazoles thioalkylés avec des rendements comparables, au bout de 20 minutes

seulement.

N

N

Ph SH

Ph

HCH3I / ClCH2Ph

N

N

Ph SR'

Ph

H

Et3N, EtOH ou NaOH, EtOH

15 R' = CH3

6 R' = CH2Ph

Les résultats établis révèlent que l’utilisation d’un ou deux équivalents d’agent

alkylant, en présence de la triéthylamine et/ou l’hydroxyde de sodium conduit toujours et de

façon sélective aux imidazoles thioalkylés 5 et 6.

Le mécanisme réactionnel régissant cette alkylation est analogue à celui

précédemment décrit dans le schéma 4.

La structure des imidazols thioalkylés 5 et 6 a enfin été caractérisée par spectroscopie

IR (voir chap II). En effet, l’apparition de nouvelles bandes aux environs de 2892 et 2879

cm-1

confirment la présence de groupements alkyles (CH3, CH2Ph) dans la structure des

composés finaux 5 et 6.

Par ailleurs, la présence d’une bande d’absorption caractérisant le groupement NH du

noyau imidazole aux environs de 3080 et 3056 cm-1

ainsi que la disparition de la bande à

1220 cm-1

correspondante au groupement thione confirme le succès de la monoalkylation (S-

alkylation) du noyau imidazolique.

Les spectres RMN-

1H des mêmes produits présentent chacun un multiplet entre 7.18-

7.59 ppm et 7.17-7.44 ppm, caractéristiques des protons phényliques (partie annexe, figures

5).

Il apparait de même, un singulet d’intensité 3H, à 2.47 ppm correspondant au

groupement thiométhyle (SCH3) dans le composé 5, ainsi qu’un singulet à 4.35 ppm

(intégration 2H), attribué au groupement thiobenzyle (SCH2Ph) du composé 6.

Shéma 5: Synthèse du 4,5-diphényl-2-thiométhyl/benzylimidazoles

53

L’ensemble de ces données analytiques, associées à celles de la spectroscopie IR

confirme ainsi les S-alkylations dans les imidazoles 1 et 2 de départ.

III.3. Synthèse des acides (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)

thioacétique hydrazides (7) et (8)

La synthèse des dérivés hydrazides présente un grand intérêt en synthèse organique,

en raison de leur utilisation potentielle comme intermédiaires dans la synthèse de

thiosemicarbazides, de bases de Schiff (hydrazones) et d’une grande variété d’hétérocycles

azotés tels les triazoles, les oxadiazoles, les thiadiazoles, les imidazoles…) [14-17].

Les acides (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl) thioacétique hydrazides 7 et 8 ont

été synthétisés respectivement par la réaction de l’ester 3 et 4 sur l’hydrate d’hydrazine ; les

réactifs sont mélangés en quantités équimolaires et portés à reflux et sous agitation

magnétique pendant environ 5 heures. Le brut réactionnel résultant, après recristallisation

dans de l’éthanol conduit aux composés finaux 7 et 8 avec un rendement de 90 et 86 %

respectivement (schéma 6).

La formation des composés 7 et 8 s’explique ici par attaque nucléophile de l’hydrazine

sur le carbonyle de l’ester selon le mécanisme décrit dans le schéma 7.

N

N S C H 2 C O O E t

R E t O H

N H 2 N H 2 . H 2 O

N

N S C H 2 C O N H N H 2

R

7 R = H 8 R = P h

Schéma 6: Synthèse des acides (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)

thioacétique hydrazides

54

La structure des acides hydrazides 7 et 8 est déduite á partir de leurs spectres IR qui

montrent l’apparition de nouvelles bandes d’absorptions caractéristiques à 3150-3300 cm-1

et

3218-3324 cm-1

respectivement, correspondantes aux groupements NH et NH2 (voir chapitre

II).

Ces mêmes groupements ont été mis en évidence par RMN-1H, reflétant des signaux

à 4.30 et 3.89 caractéristiques des groupements NH2 et 8.3 et 9.87 ppm dominants les

groupements NH dans la fonction hydrazide pour les composés 7 et 8 (figures 6, annexe).

III.4. Synthèse des dithiocarbazates (9) et (10)

Le potassium 1-(4,5-diphénylimidazol-2-thiométhyl)carbonyldithiocarbazate (9) et le

potassium 1-(3,4,5-triphénylimidazol-2-thiométhyl)carbonyldithiocarbazate (10) ont été

synthétisés respectivement par condensation des acides hydrazides 7 et 8 sur le carbone

disulfure, à zéro degré dans de l’éthanol en présence de l’hydroxyde de potassium (schéma 8).

N

N

S C H 2 C O N H N H 2

R N

N S C H 2 C O N H N H C S S , K

R K O H / C S

2

9 R = H 1 0 R = P h

Schéma 8: Synthèse des dithiocarbazates (9) et (10)

NR

N

SCH2 C

O

O C2H5

NR

N

SCH2 C

O

O C2H5

NH2NH2

-H

NR

N

SCH2 C

O

NH H

NH2NR

N

SCH2 C

O

NHNH2

NH2NH2, H2O

7 R= H

8 R= Ph

Schéma 7: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 7

et 8

55

Il est à signaler que les deux intermédiares 9 et 10 ont été utilisés directement dans

l’étape suivante sans purification dû à leur caractère hygroscopique.

La formation des dithiocarbazates 9 et 10 s’explique par l’attaque nucléophile du

groupement amine des acides hydrazides 7 et 8 sur le carbone disulfure (schéma 9).

III.5. Synthèse des 4-amino-2H-1,2,4-triazoles-3-thione (11) et (12)

Le 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11)

et le 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (12)

obtenus avec de bon rendements (62-86 %), ont été synthétisés respectivement par

cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10, à reflux pendant huit heures, dans l’eau en présence

de l’hydrate d’hydrazine (schéma 10).

N

N S C H 2 C O N H N H C S S , K

R N H 2 N H 2 . H 2 O

N

N

S C H 2 N

NH N

H 2 N S

R

1 1 R = H 1 2 R = P h

S C

S

C O N H N H

H C O N H N H

N

N S C H 2

R N

N S C H 2

R O H

C O N H N H - C S

S K

N

N S C H 2

R

9 R = H 1 0 R = P h

K+,


Schéma 10: Synthèse des 4-amino-2H-1,2,4-triazoles-3-thione (11) et (12)

56

La formation des aminotriazoles 11 et 12 est régie par un mécanisme d’addition-

élimination sur le groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire (schéma

11).

Après l’élaboration des deux dérivés triazoliques, les structures de ces derniers ont été

caractérisées par spectroscopie infrarouge.

Les spectres IR des deux triazoles 11 et 12 indiquent la présence de groupements

amine à 3210-3405 et 3150-3420 cm-1

, imine à 1607-1632 et 1596-1620 cm-1

(voir chap II).

Par ailleurs, la bande d’absorption observée à environ 2932 et 2919 cm-1

est attribuée à la

vibration des liaisons C-H aliphatiques.

D’autre part, la bande au voisinage de 1247 et 1276 cm-1

correspondante au

groupement C=S confirme la présence des composés 11 et 12 dans la forme thione.

Cette hypothèse est par ailleurs confirmée par les données de la RMN du proton.

N

N S C H 2

R

N

C C

N H

H

S

H O

N H

N H 2

S N C

C

N H

H

S

O

S N

N S C H 2

R

K N H 2 N H 2 . H 2 O

K

- H 2 O

N

N S C H 2

R

N

C C

N H

S N H

N H 2

S N

C N

C

N

N H 2

S H

S

H

N

N S C H 2

R

K K

H - H 2 S

N

C N

C

N

N H 2

S

H

N

N S C H 2

R N

N S C H 2

R

N

C N

C

N

N H 2

S H

11(a, b) R = H

12(a, b) R = P h


57

En effet, le spectre RMN-1H montre la présence d’un singulet à 7.9 et 8.1 ppm

(intensité 2H), caractéristique de la fonction amine NH2. Le singulet d’intensité 1H observé à

13.75 et 13.80 ppm caractérise le groupement NH, confirmant la formation du composé final

dans sa forme thione et corroborant nos résultats infrarouge (annexe, figures 7 et 8).

III.6. Synthèse et caractérisation des 1,3,4-thiadiazoles-2-thione 13 et 14

Le traitement des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’acide sulfurique, pendant

quatre heures a zéro degré, conduit par cyclisation intramoléculaire aux 5-[(4,5-

diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (13) et 5-[(3,4,5-triphényl

imidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (14) avec des rendements respectifs

d’environ 75 et 68% (schéma 12).

La formation des thiadiazoles 13 et 14 est régie par une attaque nucléophile sur le

groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire conduisant au cycle

thiadiazolique (schéma 13).

H 2 S O 4

N

N

S C H 2 C O N H N H C S S , K

R N

N

S C H 2 S

N N

SH

R

1 3 R = H 1 4 R = P h

Schéma 12: Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles-2-thiol (13) et (14)

58

Les données de la spectroscopie infrarouge confirment en effet la réalisation de la

réaction de condensation. Parmi les bandes les plus importantes caractérisant le thiadiazole,

nous relevons celles correspondantes aux groupements thiocarbonyle (C=S), amine (NH) et

imine (C=N) (voir chap II).

En effet, les bandes apparaissant au voisinage de 3412 et 3403 cm-1

correspondent au

groupement NH. La vibration de valence des liaisons (C=N) dans le noyau thiadiazole des

composés 13 et 14 est caractérisée par une bande forte au voisinage de 1628 et 1650 cm-1

. Les

bandes d’absorption observées à 1233 et 1236 cm-1

caractérisant le groupement thione (C=S),

indiquant par la même, la présence du thiadiazole dans sa forme thione. Ces données

spectrales confirment l’élaboration du cycle thiadiazolique dans les deux produits 13 et 14.

D’autre part, le spectre RMN-1H du composé 14 confirme à son tour la formation du

cycle 1,3,4-thiadiazolique (annexe, figure 9). Ce spectre présente en effet :

- Un singulet à 4.30 ppm, intensité 2H, caractéristique d’un groupement SCH2.

-Un multiplet situé entre 7.38-7.50 ppm, d’intégration 15H, correspondant aux

protons des noyaux aromatiques

-Un singulet à 13.85 ppm, intensité 1H, caractéristique du groupement NH et

confirmant la présence du composé dans la forme thione.

N

N S C H 2

R

N

C C

N H

H

S

H O S N

C

C

N H

H

S

O

S N

N S C H 2

R

K

K

- H 2 O

N

C S

C

N

S

H

N

N S C H 2

R

1 3 R = H 1 4 R = P h

S O

O O H

O

H


59

III.7. Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16

Les acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 à noyaux imidazoles, composés pivot

pour la synthèse d’une nouvelle série de 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles, constituent à

l’instar de leurs hétérocycles de départ des composés originaux jamais décrits dans la

littérature.

Ces deux intermédiaires 15 et 16 ont été synthétisées selon le protocole décrit dans

la littérature, par condensation dans de l’éthanol, des quantités appropriés d’acide

hydrazide 7 ou 8 sur le phénylisothiocynate. Après recristallisation dans de l’éthanol, le 1-

[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (15) et le 1-[(3,4,5-

triphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (16) ont été obtenus avec des

rendements d’environ 79 et 78 % respectivement (schéma 14).

Le mécanisme réactionnel régissant la formation des composés 15 et 16 est établi par

une réaction d’addition-élimination sur le phénylisothiocyanate comme décrit dans le schéma

15.

N


R N

N S C H 2 C O N N - C

R

S

N P h

H

N C S P h

N

N S C H 2 C O N N - C

R

S

N H P h

1 5 R = H 1 6 R = P h

H

H

H

H

N


R

P h N C S E t O H

N

N S C H 2 C O N H N H C

R

N H P h

S

1 5 R = H 1 6 R = P h

+

Schéma 14: Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides (15) et (16)


60

Après élaboration, les acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 ont été à leur tour

analysés par IR.

La spectroscopie IR des deux dérivés 15 et 16 reflète la présence des groupements

amines 3100-3280 cm-1

et 3140-3365 cm-1

, imines 1599 et 1596 cm-1

ainsi que des liaisons

C-H aliphatiques 2935 et 2925 cm-1

(voir chap II).

La bande d’absorption observée dans la région 3040 et 3059 cm-1

est attribuée aux

vibrations des liaisons C-H du noyau benzénique.

On remarque par ailleurs dans les spectres des deux produits, la présence de la

bande 1244 et 1236 cm-1

inhérente à la vibration υ (C=S), confirmant par la même la

réussite de la condensation sur le phénylisothiocyanate.

Le spectre RMN-1H du composé 16 reflète un multiplet situé entre 7.20 et 7.75

ppm, d’intégration 20H, correspondant aux protons des noyaux phényliques. On note

également la présence d’un singulet à 4.8 ppm d’intégration 2H, attribuable au proton du

groupement SCH2. La RMN du proton reflète en outre deux doublets entre 8.10 et 8.25

ppm, correspondants aux protons amide(CONH) et thioamide (CSNH) (annexe, figure 10).

III.8. Synthèse des 4-phényl-1,2,4-triazoles-3-thione 17 et 18

Les noyaux triazoles, de par leurs nombreuses propriétés, suscitent un intérêt

grandissant, aussi bien en synthèse organique qu’en chimie industrielle. De plus, il a été établi

depuis longtemps que la fonctionnalisation des noyaux triazoliques par des fonctions thiol ou

amine améliore sensiblement leurs propriétés biologiques, thérapeutiques et industrielles.

De nombreux travaux ont été ainsi publiés et qui visent l’obtention de ces triazoles

substitués (dont les 1,2,4-triazoles) ainsi que l’étude de leurs différentes vertus.

A cet égard nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux noyaux triazoliques

dérivés de noyaux 1,3,4-thiadiazoliques par la cyclisation des composés pivots tels les acides

thiosemicarbazides correspondants.

En effet, la cyclisation déshydratante thermique des acides phénylthiosemicarbazide

15 et 16 en présence d’hydroxyde de sodium, conduit respectivement après huit heures de

chauffage aux 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione

(17) et 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (18)

avec des rendements supérieurs à 67% (schéma 16).

61

La formation des triazoles 17 et 18 est régie par une attaque nucléophile sur le


triazolique (schéma 17).

N

C

N

C

NH

H Ph

S

H

ON

C

N

C

NH

Ph

S

H

O

OH

NN

N

Ph

S

H NHN

NS

H

HO

Ph

NN

N

Ph

SH

N

N

S

RN

N

S

R

N

N

S

RN

N

S

R

N

N

S

R

15 R = H

16 R = Ph

-H2O

Les données spectroscopiques de l’IR confirment le succès de la réaction de cyclisation

(voir chap II). Parmi les bandes les plus importantes caractérisant nos triazoles, nous relevons

celles correspondants aux groupements thiol (S-H) et imine (C=N). La présence des bandes

d’absorptions au voisinage de 2729 et 2752 attribuées aux groupements (SH). Les bandes

d’absorptions observées à 1596-1639 cm-1

et 1596-1644 cm-1

caractérisent les groupements

imine indiquant la formation probable du noyau triazole.

D’autre part, les bandes au voisinage de 1276, 1234 cm-1

et 3316, 3322 cm-1

correspondantes respectivement aux groupements (C=S) et (N-H), confirme la présence d’un

équilibre thione-thiol dans la structure des triazoles 17 et 18.

N

N S C H 2 C O N H N H C S N H P h

R N a O H N

N N N

N S H P h

S C H 2

R

1 7 R = H 1 8 R = P h

Schéma 16: Synthèse des 4-phényl-1,2,4-triazoles-3-thiol (17) et (18)


62

Les spectres RMN-

1H des mêmes produits présentent chacun deux singulets à 4.12 et

4.10 caractéristiques des protons dans SCH2, 13.90 et 13.60 ppm attribuable aux protons NH

triazole, respectivement aux produits 17 et 18 (annexe, figures 11 et 12).

Il apparait de même un massif à 7.05-7.50 ppm et 7.10-7.45 ppm, attribué aux

groupements phényles des deux produits.

III.9. Synthèse des 2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazoles 19 et 20

Différentes méthodes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles sont décrites dans la littérature,

nous avons choisi celle adopter de la cyclisation des acides thiosemicarbazides.

Toutefois, aucun travail ne mentionne à notre connaissance l’obtention de systèmes

thiadiazolique dérivés de nos molécules pivot. En effet, l’originalité de notre travail et

reflétant leur vertu respective. Ceci nous a incités à mettre au point une nouvelle stratégie de

synthèse de ces systèmes, basée sur la cyclisation intramoléculaire des acides

thiosemicarbazides correspondants.

En effet, la cyclisation intramoléculaire déshydratante de l’acide

phénylthiosemicarbazide 15 en présence de l’acide sulfurique, a permis l’obtention du 5-

[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (19) avec un

rendement d`environ 50 % (schéma 19).

Dans le même ordre d’idée, nous avons préparé le 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-

yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (20) à partir du 1-[(3,4,5-triphényl

imidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (16) (schéma 18).

N

N S C H 2 C O N H N H C S N H P h

R H 2 S O 4 N

N S C H 2

N N

S N H P h

R

1 9 R = H 2 0 R = P h

Schéma 18: Synthèse des 2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazoles (19) et (20)

63

La formation des thiadiazoles 19 et 20 est régie par une attaque nucléophile sur le


thiadiazolique (schéma 19).

H

N

C

NH

C

N

PhS

H

O

N

N

SCH2

RN

N

SCH2

R

N

C

NH

C

NH

PhS

H

O

-H2O

N

C

NH

C

N

PhS

N

N

SCH2

R

N

C

NH

C

N

PhS

N

N

SCH2

R

19 R = H

20 R = Ph

H+

H

H

HO

La structure des amino-thiadiazoles 19 et 20 résultant a enfin été élucidée par

spectroscopie IR (voir chapitre II).

Les spectres IR des deux thiadiazoles présentent ainsi chacun une bande d’absorption

à environ 1599 et 1597cm-1

, correspondante au groupement C=N du cycle thiadiazolique.

Les absorptions observées à environ 3426-3424 cm-1

correspondent par ailleurs au

groupement amine (voir chap II). La présence des bandes C=N et N-H ainsi que l’absence de

la bande caractérisant le groupement C=O sont ici en faveur de la formation des deux

hétérocycles 19 et 20.

Les bandes d’absorption observées à 1492-1503 et 3051-3061 cm-1

correspondent aux

liaisons C=C et C-H du cycle benzénique.

Les spectres RMN

1H des mêmes produits présentent chacun deux singulets à 4.40 -

4.10 et 8.20-8.10 ppm, caractéristiques des protons dans SCH2 et NH thiadiazole et un massif

à 6.90-7.60 ppm correspondant aux protons des noyaux phényliques (annexe, figures 13 et

14).


64

III.10. Applications biologiques

La chimie organique, de part son lien avec la biologie et la pharmacie, aborde de nos

jours directement le problème des fondements chimiques de la vie. Ce domaine d’étude

acquiert actuellement une importance primordiale, tant sur le plan théorique que pratique. Il

s’est ainsi crée une base scientifique pour lutter contre les plus graves maladies infectieuses,

par transformations chimiques de produits naturels en antibiotiques et par différentes

synthèses organiques de produits doués de propriétés anti-inflammatoires, antibactériennes,

antifongiques etc…

Les hétérocycles azotés constituent de nos jours un type important et fortement

efficace d’antibactériens et antifongiques [17].

Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’activité biologique des

deux thioimidazoles et leurs dérivés hétérocycliques à savoir les triazoles et les thiadiazoles.

Ces composés demeurent peu utilisés dans le domaine biologique, malgré leurs originalités

structurales. En effet, il s’agit de composés hétérocycliques du type imidazoliques

comportant deux noyaux hétérocycliques à savoir les triazoles et les thiadiazoles

différemment fonctionnalisés.

Différents essais ont ainsi été réalisés au laboratoire afin de mettre en évidence leurs

effets antibactériens. Il a été choisi pour cette étude des espèces bactériennes à Gram (+)

(Staphylococcus aureus et Pseudomonas) et à Gram (-) (Escherichia coli).

III.10.1. Présentation

Le test biologique constitue le meilleur précurseur permettant de découvrir les

substances bioactives. Pour cela, nous avons testé l’effet antimicrobien de nos produits

finaux organiques sur diverses souches microbiennes pathogènes. Cette étude a été réalisée

au laboratoire de microbiologie, à l’université de d’Es-Senia, dirigé par le Professeur A.

Bekki.

Les espèces bactériennes testées ont été isolées à partir d’un milieu ambiant et de

prélèvements humains.

Les principales maladies causées par les espèces microbiennes sélectionnées sont

résumées dans le tableau 1.

65

Tableau 1 : Pathogénicité des espèces microbiennes testées.

Espèces microbiennes Maladies provoquées

Escherchia Coli Diarrhées, infections de l’arbre urinaire,

septicémies, infection intestinales…[156].

Staphylococcus aureus

Infection cutanées suppurées (froncles, abcés à

localisation variées…), infection nosocomiales,

toxi-infections alimentaires [157].

Quelque soit l’espèce, le test choisi dans notre cas est celui utilisant la technique

d’antibiogramme, qui consiste à déposer des disques de papier imprégnés d’agents chimiques

(concentration égale à 5 mg/ml) à la surface d’un milieu solide préalablement ensemencé.

Celui-ci, diffusant radialement à partir du disque, produit une zone d’inhibition circulaire.

L’interprétation des zones d’inhibition dépend du diamètre du cercle qui entoure le

disque d’antibiotique.

Comme pour l’antibiogramme, ce test doit tenir compte d’un certain nombre de

facteurs susceptibles de modifier l’activité des agents chimiques et qui sont liés à l’agent lui-

même, au milieu et au microorganisme à tester.

III.10.2. Tests Antibactériens

Dans une boite de pétrie stérile, on verse respectivement 1 ml de suspension

bactérienne et 18 ml de gélose TGEA (Trypton – Glucose - Extrait de levure - Agar). Le

mélange est homogénéisé et les disques, préalablement imprégnés d’agents chimiques sont

disposés sur la surface du milieu solidifié. Les boites sont incubées à 37°C pendant vingt

quatre à quarante huit heures.

Les lectures sont effectuées en mesurant la zone d’inhibition exprimée en millimètres.

Pour confirmer l’effet de nos différents produits sur les espèces testées, des disques

témoins ont été préparés en les imbibant uniquement avec le DMF.

66

L’objectif de cette étude est de mettre en évidence l’aptitude des composés

synthétisés aussi bien les thiadiazoles et les triazoles, à inhiber l’activité de certaines espèces

bactériennes.

L’effet antimicrobien de nos composés sur les espèces bactériennes choisies est

exprimé en suivant l’évolution des diamètres des zones d’inhibition (variant entre 8 et 20

mm) qui diffèrent parfois d’un composé à l’autre et demeurent parfois du même ordre de

grandeur (tableau 2).

L’ensemble des composés hétérocycliques présentent une activité antibactérienne

importante tel que cela est révélé par les zones d’inhibition, dépassant 12 mm vis-à-vis

l’espèces Staphylococcus aureus et Pseudomonas. La meilleure activité a été révélée lors de

l’action des aminotriazoles 11 et 12 sur ces espèces, les autres activités demeurent

relativement modérées. En effet, les zones d’activités observées (entre 16 mm et 20 mm pour

Staphylococcus aureus et Pseudomonas) s’avèrent trés importantes par comparaison avec

certaines valeurs evoquées dans la litérature. L’ensemble des résultats obtenus sont resumés

dans le tableau 2.

L’exaltation de cette vertu antimicrobienne dans le cas des hétérocycles 11 et 12

serait liée à la présence dans ces mêmes composés de fonctions thiol et amine sur un même

noyau triazolique (figures 1 et 2).

L’ensemble des hétérocycles synthétisés s’avèrent totalement inactifs et cela vis-à-

vis Escherichia coli.

67

Tableau 2 : Zones d’inhibition en mm de nos différents composés hétérocycliques sur les

différentes espèces antimicrobiennes.

microbes

Composés

Espèces microbiennes

Staphylococcus

(Gram +)

Pseudomonas

(Gram -)

E. Coli

(Gram -)

11 18 16 10

12 20 18 10

13 14 12 10

14 16 14 10

17 14 16 9

18 14 16 8

19 14 12 10

20 14 14 10

Notons que le DMF n’à aucun effet inhibiteur sur la croissance des germes testés où

on note l’absence de toutes zones d’inhibition entourant les disques imbibées de ce solvant.

Signalons enfin que l’étude de l’activité biologique telle que nous l’avons présentée

est loin d’être exhaustive et mérite d’être approfondie dans l’avenir. En effet, d’autres

espèces microbiennes pourraient être utilisées telles que B. subtilis, C. albicans …, ainsi que

des tests antifongique, afin de se rapprocher de la littérature et de pouvoir mener des études

comparatives. De même, la structure des composés utilisés pourrait être diversifiée et

corrélée aux résultats des tests biologiques effectués.

Quoi qu’il en soit, les quelques résultats ici établis s’avèrent prometteurs et dignes

d’être étoffés car parfois meilleurs que ceux publiés, notamment concernant l’activité

antimicrobienne des hétérocycles triazoliques et thiadiazoliques.

68

Figure 1: Tests antibactériens du 11, 12 et 18 vis-à-vis Staphylococcus aureus.

Figure 2: Tests antibactériens 11 et 12 vis-à-vis Pseudomonas.

11 12

11 12

18

69

19

20 DMF

Figure 3: Tests antibactériens du 19, 20 et DMF vis-à-vis E. Coli.

68

CONCLUSION

Nous avons réalisé la synthèse d’une série de 1,2,4-triazole et 1,3,4-thiadiazole

différement fonctionnalisés à partir du 4,5-diphénylimidazole 1 et le 3,4,5-triphénylimidazole

2, et cela par fusion du benzoine avec le thiocyanate d’ammonium et le phénylthiourée,

respectivement.

La synthèse de ces composés nous a été inspirée par les résultats de la bibliographie

selon lesquels des noyaux triazoliques et/ou thiadiazoliques associés à des fonctions thiol et

amine exaltent de façon notoire les propriétés biologiques de celle-ci.

L’alkylation de ces imidazoles par chlorocétate d’éthyl à permis l’obtention des esters

correspondants. L’action de l’hydrazine a chacun de ces esters conduit aux deux acides

hydrazides correspondants. Le traitement de ces derniers par le carbone disulfure en présence

de l’hydroxyde de sodium conduit aux dithiocarbazates correspondants.

Les 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol ont été synthétisés par cyclocondensation de

l’hydrate d’hydrazine sur les dithiocarbazates correspondants.

Par ailleurs, la cyclisation des mêmes dithiocarbazates en présence de l’acide

sulfurique conduit aux 1,3,4-thiadiazole-2-thiols.

D’autres part, la condensation des acides hydrazides sur le phényl isothiocyanate

conduit aux acides thiosemicarbazides correspondants.

La cyclo deshydratation de ces derniers en présence de l’hydroxyde de sodium donne

les 1,2,4-triazoles renfermant une fonction thiol.

Les 1,3,4-thiadiazoles possédant une fonction amine ont par ailleurs été synthétisés par

l’action de l’acide sulfurique sur ces mêmes acides thiosemicarbazides.

L’ensemble des hétérocycles élaborés ont été élucidés sur le plan structural par

l’infrarouge IR et la RMN du proton.

Les composés hétérocycliques finaux du type thiadiazoliques et triazoliques

différement fonctionalisés par une fonction amine et/ou thiol ont enfin fait l’objet de tests

biologiques visant à mettre en exergue leurs propriétés antibactériennes et antifongiques par

utilisation de différentes espèces bactériennes à Gram (+) Staphylococcus aureus et à Gram

(-) Pseudomonas aerogenas. Des activités biologiques intéressantes ont ainsi été établies,

69

notamment concernant les amino-mercapto triazoles ayant révélé des effets antifongiques et

antibactériens notoires.

L’ensemble des résultats obtenus aussi bien sur le plan synthétique que biologique

permettent d’apporter une contribution modeste à une meilleure compréhension de ce vaste

domaine de la chimie organique qu’est la chimie des hétérocycles en général et celle des

triazoles et thiadiazoles en particulier.

L’intérêt de ces dérivés 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazole possédant des fonctions

thiol et/ou amine souvent évoqué dans la littérature a ici été confirmé par l’établissement de

quelques uns de leurs domaines d’application, tels la biologie thérapeutique. Les études

entamées permettent aussi de dégager des perspectives intéressantes aussi bien sur le plan de

l’élaboration d’autres dérivés des noyaux triazoles et thiadiazoles différemment substitués

Outre les tests biologiques ayant révélé des propriétés antibactériennes intéressantes,

ces hétérocycles pourraient être appliqués dans d’autres domaines, tels la coordination, la

catalyse en chimie organique et la corrosion.

72

N

N

SH

Figure 1 : Spctre RMN-1H du 4,5-diphénylimidazol-2-thione (1)

Figure 2 : Spectre RMN-1H du 3,4,5-triphénylimidazol-2-thiol (2)

NH

N

S

H

73

Figure 4 : Spectre RMN-1H du 3,4,5-triphénylimidazol-2-thiol (2)

Figure 3: Spectre RMN-1H du (4,5-diphenylimidazol-2-yl)mercaptoacetate (3)

N

N

Ph SCH2COOEt

Ph

Ph

NH

N

SCH2COOC2H5

Figure 4 : Spectre RMN-H1 du (3,4,5-triphenylimidazole-2-yl) thioacétate d’ethyle

(4)

N

N

Ph SCH2COOEt

Ph

Ph

74

Figure 5 : Spectre RMN-1H du 4,5-Diphényl-2-thiométhylimidazole (5)

NH

N

SCH3

75

Figure 6: Spectre NMR-1H de l’acide (3,4,5-Triphenylimidazol-2-yl)mercaptoacetique

hydrazide (8)

N

N

Ph SCH2CONHNH2

Ph

Ph

76

Figure 7 : Spectre RMN-1H du 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-

4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11)

N

N

SCH2

N

NN

H2N

S

H

H

77

N

N

SCH2

N

NN

H2N

S

Ph

H

Figure 8 : Spectre RMN-1H du 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-

4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (12)

78

N

N

SCH2CONHNHCSNHPh

N

NPh

Ph

SCH2S

NN

SH

PH

Figure 9 : Spectre RMN-1H 5-[(3,4,5-triphényl imidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-

thiadiazole-2-thione (14)

Figure 10: Spectre RMN-1H 1-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-

phénylthiosemicarbazide (16)

79

Figure 11: Spectre RMN-1H 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-

phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (17)

Figure 12: Spectre RMN-1H 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-

phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (18)

N

NNN

N SH

Ph

SCH2

H

N

NNN

N SH

Ph

SCH2

Ph

80

N

N

SCH2

NN

S NHPh

Figure 14: Spectre RMN-1H 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-

2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (20)

N

N

SCH2

NN

S NHPh

H

Figure 13: Spectre RMN-1H 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-

(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (19)

RESUME

THEME : Elaboration et caractérisation d’hétérocycles Azotés à Cinq

Chainons. Etude des propriétés Antimicrobiennes.

Notre but dans ce travail consiste à élaborer une série de 1,2,4-triazoles et 1,3,4-

thiadiazoles differement fonctionnalises, renfermant les noyaux 4,5-di et 3,4,5-

triphenylimidazole-2-thione. Ces modèles, originaux dans leur mise au point,

permettent en effet dàméliorer les propriétés biologiques et industrielles des

hétérocycles résultants, par la modification structurale de leurs systèmes

imidazoliques, à lìnstar des résultats bibliographiques établis.

Les 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles élaborés au cours de ce travail seront

enfin appliqués dans le domaine biologique et leurs vertus antimicrobiennes révélées á

la lumière des résultats obtenus.

Le travail réalisé se divisera en trois chapitres agencés comme suit :

- Outre lìntroduction générale, le premier chapitre relatera lènsemble des

éléments bibliographiques concernant l`élaboration des hétérocycles azotes à cinq

chainons tels les imidazoles, 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles et quelques unes de

leurs vertus biologiques.

- Le deuxieme chapitre quant a lui est réservé aux différents modes opératoires

adoptes au cours de ce travail.

- Le chapitre III concernera la discussion des résultats obtenus á la suite de

lènsemble des synthèses réalisées ainsi que les résultats biologiques.

- Une conclusion générale viendra enfin clore ce travail en résumant la

quintessence des résultats établis et en dégageant quelques perspectives á la lumière de

ces derniers.

Mots clés : imidazoles, triazoles, thiadiazoles, inhibiteurs de corrosion, activité

biologique

elaboration et caractérisation d’hétérocycles azotés à cinq … · 2015. 5. 5. · même...

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