Expresión de la Subunidad del Receptor Glucocorticoide

en el Tejido Amigdalino de los Niños con Apnea Obstructiva del Sueño

Glucocorticoid Receptor Subunit Expression in Adenotonsillar Tissue of Children with Obstructive Sleep Apnea

Aviv D. Goldbart, Maria C. Veling, Julie L. Goldman, Richard C. Li, Kenneth R. Brittian and David Gozali.

Pediatric Research 57; Nº2: 232–236, 2005

Dr. Juan Rodríguez-Tafur Dávila

La amigdalotomía y la adenoidectomía son procedimientos frecuentes en el grupo de niños con Apnea Obstructiva del Sueño (AOS) o Infecciones de garganta a Repetición (IR). Existen niños que no cumplen los criterios necesarios para estos procedimientos quirúrgicos y pueden verse beneficiados por el uso de terapia anti-inflamatoria por esteroides tópicos intranasales. A.D. Goldbart y colaboradores proponen en el presente estudio evaluar y comparar la expresión de los patrones del Receptor de Glucocorticoides (RGC) en tejidos de amígdala o adenoides de niños con AOS o IR que fueron operados. Debido a que la expresión del RGC es desconocida en amígdalas y adenoides (1). Sin embargo es necesario remarcar que el grupo de H. Shirasaki y colaboradores publican un artículo en que estudiaron la expresión del RGC amígdalas palatinas obtenidas de tres pacientes con amigdalitis recurrentes y en un paciente con hipertrofia de amígdalas concluyendo que la expresión de GRC es muy alta especialmente en el área extrafolicular, en los cuatro casos fueron patrones muy similares. Además demostraron la expresión de receptores de estrógeno alfa y beta. Considero que esta fue una omisión importante en la bibliografía como antecedente ya que este grupo fue el primero en demostrar la presencia de RGC en este tipo de tejidos (2). La función de los RGC-alfa son responsables de la inducción y represión de genes blanco, y se expresan virtualmente en todas las células y tejidos y su expresión se conoce que es inhibida por los glucocorticoides. Los RGC-beta se ha encontrado que actúan como un inhibidor negativo dominante de la transactivación en los estudios in vitro, pero no parece tener un efecto inhibidor significativo en la transrepresión mediada por los RGC-alfa (3). La transcripción del RGC-beta es expresado a bajo nivel en numerosos tejidos y su proteína es

solamente expresada en tipos celulares específicos. Un aumento de la expresión del RGC-beta ha sido reportado en asma bronquial, poliposis nasal y enfermedad inflamatoria intestinal, y después de la incubación de células con ciertos estímulos inflamatorios (4). Los resultados en el presente estudio mostraron que la transcripción del ARN mensajero y la inmunoreactividad del RGC-alfa y el RGC-beta están presentes en los tejidos linfoides derivados de las vías respiratorias superiores de los niños con AOS o IR. Y que la expresión del RGC-alfa fue sustancialmente mayor que el RGC-beta como fue demostrado en otros tejidos esta dominancia. Además, mostraron que la expresión del RGC-alfa es mayor en los pacientes con AOS en comparación con los niños con IR, mientras que la expresión del RGC-beta está ausente. Los mecanismos asociados con el aumento diferenciado de la expresión de RGC-alfa en la AOS en las amígdalas y los adenoides es actualmente desconocido. Existe una creciente evidencia que los procesos inflamatorios son activados y se perpetúan en la región retropalatina y en el introito de la faringe por la presencia del ronquido y repetidas obstrucciones de la vía aérea superior como se ha visto en el AOS. Por lo tanto, es posible que el aumento de la liberación de mediadores inflamatorios como las citoquinas en las vías respiratorias superiores de los niños que roncan (pero no en los niños con IR) pueda jugar un papel en la regulación de la expresión de los genes de los RGC-alfa. Sin embargo, los investigadores no descartan la posibilidad de que pueda ocurrir a la inversa. A pesar de esa eventualidad, la presencia de hipoxia episódica en AOS también podría contribuir a la discrepancia de expresión de RGC-alfa y el RGC-beta en pacientes con AOS. De hecho, la inducción de transcripción relacionada a factores de hipoxia podría interactuar con la regulación de la transcripción dependiente del RGC y afectar la expresión de genes diana, incluyendo el RGC-alfa. El grupo de A D Golbart postula que el incremento en la expresión del RGC-alfa en la AOS puede reflejar una consecuencia más que una causa en los mecanismos fisiopatológicos que vinculan el crecimiento del tejido linfoide en la vía aérea superior a la aparición de apnea del sueño en los niños que roncan. Lo más interesante es que los niveles de expresión del RGC más bajos estaban presentes en los niños con las amígdalas recurrentemente infectadas, considerando que estos niños sostienen procesos infecciosos episódicos en sus amígdalas. Sin embargo, hay que subrayar que la extirpación quirúrgica de estos tejidos se realizó en niños con IR sólo durante períodos de inactividad en los cuales no hubo evidencia de cualquier proceso inflamatorio en curso estaba presente.

Es posible que la hipertrofia esté relacionada a una mayor exposición antigénica al ser un respirador bucal y no nasal y que además no solamente los RGC estén implicados sino además otras moléculas como los leucotrienos. Esto ha sido puesto de manifiesto en un estudio abierto en un grupo de niños con AOS e IR, estudiados por el mismo grupo de A. D. Goldbart quienes encontraron que una terapia con antileucotrienos de 16 semanas, con seguimiento radiográfico antes y después del tratamiento, indujo una disminución en el tamaño de los adenoides y una mejoría en los transtornos del sueño (5). Recientemente se público por el grupo de L Kaditis que la historia de sibilancias se asocia significativamente con la presencia de ronquido en niños con hipertrofia de las amígdalas (OR = 2,76), pero no en los que no la tenían. Kaditis y colaboradores concluyen: “Los niños con historia de sibilancias tienen hipertrofia amigdalina con más frecuencia que aquellos sin sibilancias. Y agregan: 'la hipertrofia amigdalina puede mediar por lo menos en parte, la asociación entre el asma y los trastornos respiratorios obstructivos del sueño en la infancia” (6). Esto nos lleva a concluir que es aun necesario más estudios placebo controlados doble ciego vale decir basados en evidencias, que nos ayuden a delinear intervenciones médicas en aquellos niños donde los criterios quirúrgicos no se cumplen y una buena alternativa terapéutica podría ser el uso combinado de antileucotrienos y glucocorticoides tópicos inhalados en pacientes con AOS e IR. Autor de la revisión y comentarios: Dr. Juan Rodríguez-Tafur Dávila Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología Facultad de Medicina de San Fernando Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima Perú Secretario General de la Sociedad Peruana de Inmunología y Alergia jrodriguezt@unmsm.edu.pe

BIBLIOGRAFIA 1.- Goldbart AD, Veling MC, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Gozal D Glucocorticoid receptor subunit expression in adenotonsillar tissue of children with obstructive sleep apnea. Pediatr Res. 2005 Feb;57(2):232-6. 2.- Shirasaki H; Watanabe K; Sato J, Konno N; Himi T. Expression of steroid receptors in palatine tonsils. International Congress Series 1257 (2003): 115-118 3.- Pujols L, Mullol J, Torrego A, Picado C. Glucocorticoid receptors in human airways.

Allergy. 2004; 59(10):1042-52. 4.- Pujols L, Mullol J, Picado C. Importance of glucocorticoid receptors in upper and lower airways. Front Biosci. 2010;15:789-800. 5.- Goldbart AD; Golman JL; Veling MC; Gozal D. Leukotriene modifier therapy for mild Sleep-disordered breathing in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172: 364-370. 6.- Kaditis AG, Kalampouka E, Hatzinikolaou S, Lianou L, Papaefthimiou M, Gartagani-Panagiotopoulou P, Zintzaras E, Chrousos G. Associations of tonsillar hypertrophy and snoring with history of wheezing in childhood. Pediatr Pulmonol. 2010 Feb 3. In press