Lacosamida: Nueva opción terapéutica para el tratamiento de

la Epilepsia

Dra. María Belén ViaggioCentro de Educación Médica E Investigaciones clínicas “Norberto

Quirno”. CEMICHospital César Milstein

Buenos Aires

Epilepsia recientemente diagnosticada

Monoterapia con primera droga

47 %Libre de crisis

Cambio a monoterapia con segunda droga

13 %

Libre de crisis

40 %

Respuesta al tratamiento farmacológico

↓ 40% Refractarios a monoterapia

Politerapia racional Alternativas No farmacológicas

Opciones de Tratamiento

Tónica-clónica Tónica Mioclónica Atónica Espasmo Ausencia infantil

Variables que afectan la elección inicial de una DAE

DAE específico Paciente específico Lugar específico Tipo de crisis/Sd Genética Disponibilidadepiléptico

Efectos adversos Edad/sexo CostoDosis dependienteIdiosincráticosCrónicos

Teratogenicidad Co-medicación Cobertura

Farmacocinética Comorbilidad

Interacciones farmacológicas Cobertura seguros

Formulaciones Habilidad para tomar tabletas

Opciones de TratamientoAgregar o sustituir luego de la falla a la

primer DAE ??Razones de falla:

o Eventos adversos a bajas dosis: Sustituir

o Inadecuada eficacia- Sin respuesta: Sustituir

- Respuesta parcial: Agregar 2do DAE (Terapia adjunta)

Cuando la monoterapia fracasa, la terapia adyuvante (más que la terapia de sustitución) puede ser una propuesta viable y razonable

Paci

ente

s (%

)

(n=42) (n=35)

Control de crisis epilépticas* con terapia adyuvante o monoterapia de sustitución en pacientes con un control inadecuado de las crisis con la administración de un primer

FAE bien tolerado

La terapia adyuvante con FAE puede ser más efectiva cuando se inicia inmediatamente después del fracaso del primer FAE vs. después del segundo FAE

*Libertad o ausencia de crisis epilépticas = sin ningún tipo de crisis epiléptica durante ≥1 año.Gráfica adaptada de: Kwan P, et al. Seizure. 2000;9:464-468. Utilizada con autorización.

P=NS

26%

17%

0

10

20

30

Fracaso con el primer FAE + FAEadyuvante

Monoterapia de sustitución

Cual es la mejor combinación de DAEs: Politerapia racionalCombinación para la cual haya

evidencia de interacción favorable• Farmacocinética: Disposición de uno sobre

el otro

• Farmacodinámica: Cuando la combinación produce un beneficio > que el aditivo, en ausencia de cambios en las concentraciones séricas

Cual es la mejor combinación de DAEs: Politerapia racional

Objetivo:Combinar fármacos para aumentar la eficacia (sinergia) y disminuir potenciales eventos adversos• Combinar fármacos con diferentes

mecanismos de acción• Evitar perfiles de toxicidad similares• Evitar sobretratamiento (Muchas DAEs a la

vez)

Epilepsia fármaco resistente

Definición: Es la falla a 2 o más drogas antiepilépticas adecuadas, bien toleradas, apropiadamente elegidas y utilizadas, administradas en monoterapia o en combinación.

Kwan P et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commision on Therapeutic strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-77

Lacosamida: Mecanismo de acción

Aumenta selectivamente la inactivación lentade los canales de sodio, sin influir en la rápidaresultando en la estabilización de la hiperexitabilidad de las membranas neuronales.

Interacción con la Proteína 2 mediadora derespuesta a Colapsina (CRMP-2), proteína citosólica involucrada en el crecimiento delaxón y plasticidad neuronal

Regulación de la disponibilidad del canal de sodio

a largo plazo

Anestésicos locales

FAEs clásicos

Estado en reposo

Ree

valu

ació

n de

l pot

enci

al

de la

mem

bran

a

Estado abiertoDespolarización

Estado inactivadorápido(en ms)

VIMPAT ®

(durante seg. y más)Estado inactivadolento

Repolarización

Beyreuther BK, et al. CNS Drug Rev. 2007;13:21-42. Utilizada con autorización

Fisiología de los canales de sodio dependientes de voltaje

Lacosamida: Indicaciones• Lacosamida está indicado como terapia adjunta en el

tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores.

• La solución inyectable de Lacosamida para uso intravenoso está indicada como terapia adjunta en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores cuando la administración oral no es temporalmente viable

Lacosamida: Farmacocinética• Farmacocinética lineal• Tmax: 1-4 hrs después de la administración

oral• V½ ~13 hrs; estado estable alcanzado en 3

días• Biodisponibilidad absoluta ~100% • Los alimentos no afectan la velocidad y el

grado de absorción • Baja variabilidad inter e intra-paciente• No se ha observado diferencias por género o

la raza (asiática, afroamericana, caucásica)

Lacosamida: Farmacocinética• 95% de la dosis se excreta en la orina (40%

como medicamento sin cambio)• La desmetilación es la principal ruta

metabólica• Baja unión a proteínas (<15%)• Bajo potencial de interacción medicamento-

medicamento • Aumento en las concentraciones de plasma en

pacientes ancianos, en comparación con pacientes jóvenes (20%)

• Las diferencias no se consideran clínicamente relevantes

Estudio 2 – Fase III (N=477)VIMPAT® 200, 400 mg/día

*600 mg/día no es una dosis aprobada; los datos sobre esta dosis no se incluyen en esta presentación.†Estudios 1 y 3: fase de ajuste de 6 semanas. Estudio 2: fase de ajuste de 4 semanas. Al final de la fase de ajuste se permitió una reducción de 100-mg en la dosis.

Ajuste†Estado basal

Estudio 1 – Fase II (N=415)VIMPAT® 200, 400, 600* mg/día

Estudio 3 – Fase III (N=402)VIMPAT® 400, 600* mg/día

Mantenimiento

8 semanas 12 semanas 2−3 sem

Prop.1:1:1:1

Prop.1:1:1

Transición/reducción

Estudio 1: Ben-Menachem E, et al. Epilepsia. 2007;48:1308-1017. Estudio 2: Halász P, et al. Epilepsia. In Press. Estudio 3: Chung S, et al. Póster presentado en el 61 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 30 de noviembre – 4 de diciembre de 2007; Philadelphia, PA.

Prop.1:2:1

Diseño de los estudios clínicos

Estudios clínicos Fase II y III que evaluaron la eficacia y seguridad de VIMPAT ® como terapia adyuvante en pacientes con crisis de inicio parcial

Las características basales combinadas de los estudios clínicos de registro revelaron una población de pacientes de dificil control

• N=1,294*1,2

• Edad media: 38.6 años1,2 • Mujeres: 51.1%1,2

• Tiempo medio desde el diagnóstico: 23.7 años1,2

• Uso de FAEs durante la vida1,2

– 77% tomó ≥4– 45% tomó ≥7

• FAEs concomitantes1,2

– 1 FAE: 15.5%– 2 FAEs: 62.4%– 3 FAEs: 22.0%

• Crisis epilépticas en el estado basal2– Parcial simple: 32.1%– Parcial compleja: 84.0%– Parcial con generalizaciones

secundarias: 42%• Frecuencia basal mediana de crisis

epilépticas: 10 a 17 durante 28 días2

• Intervención quirúrgica previa†: n=426 (32.9%)2,4

• Estimulación del nervio vago: n=2002,4

• – Resección quirúrgica: n=1302,4

*Población “intención de tratar” (pacientes que recibieron el medicamento del estudio y tuvieron ≥1 evaluación de eficacia post-basal). †La intervención quirúrgica incluye VNS, resección quirúrgica, callosotomía y estimulación cerebral profunda.1. Chung S, et al. Póster presentado en el 62 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 5-9 de diciembre de 2008; Seattle, WA. 2. Datos en archivo;UCB, Inc. 3. Isojarvi J, et al. Póster presentado en el 623Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre de 2009; Boston, MA.4. Benbadis S, et al. Póster presentado en el 623Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre de 2009; Boston, MA.

Paci

ente

s (%

) †

*28 días desde el estado basal hasta el mantenimiento; †P<0.05 vs placebo; valor P basado en los datos transformados logarítmicamente del tratamiento por pares utilizando modelos ANCOVA.

Tasa de pacientes que respondieron al tratamiento en ≥50% desde el estado basal*

†

†

†

En la población “intención de tratar” de los tres estudios pivotales (Estudios 1, 2 y 3, respectivamente), la de pacientes que respondieron al tratamiento con LCM 200 mg/día en un ≥50% fue de 33% y 35%; con LCM 400 mg/día fueron 41%, 41% y 38%; vs 22%, 26% y 18% en aquellos que recibieron placebo

Estudio 1: Ben-Menachem E, et al. Epilepsia. 2007;48:1308-1017. Estudio 2: Halász P, et al. Epilepsia. In Press.Estudio 3: Chung S, et al. Póster presentado en el 61 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 30 de noviembre a 4 de diciembre de 2007; Philadelphia, PA.

(N=248) (N=339) (N=227)

®

®

21%

28%

18%

38%35%

49%46%

40%

0

20

40

60

Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3

Terapia actual + placeboTerapia actual + LCM 200 mg/díaTerapia actual + LCM 400 mg/día

Lacosamida muestra eficacia con un amplio rango de FAEs que se utilizan comúnmente

*Durante 28 días desde el estado basal hasta el mantenimiento. Población “intención de tratar”. Todos los pacientes estaban tomando de 1 a 3 FAEs concomitantes; por lo que estos grupos podrían no ser mutuamente exclusivos.

Rosenfeld E. et al. Abstract AES 3.246. Epilepsia. 2008;49(supl. 7):451. Rosenfeld W. et al. Póster presentado en el 62 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia: 5-9 de diciembre, 2008; Seattle, WA. Datos en archivo

≥ 50% de pacientes que respondieron al tratamiento (%)

Terapia actual + Placebo (n = 359)Terapia actual + LCM 400 mg/día (n = 466)

≥ 50% de pacientes que respondieron al tratamiento desde el estado basal*

LCM + FAEs de Segunda generación comúnmente utilizados

Levetiracetam

Lamotrigina

Topiramato

Oxcarbacepina

Zonisamida

Los eventos adversos son leves a moderados y están relacionados con la dosis

• Los pacientes de estos estudios clínicos fueron tratados con 1 a 3 FAEs concomitantes• Los índices de descontinuación por la presencia de eventos adversos en los pacientes tratados con LCM

200 mg/día y LCM 400 mg/día fueron de 8% y 17%, respectivamente, vs 5% en aquellos que recibieron placebo

Eventos adversos más comunes (%) presentes en el ≥10% de los pacientes tratados con LCM y mayores al placebo1

EA Fase de tratamiento

Placebo (n=364)

LCM 200 mg/día (n=270)

LCM400 mg/día (n=471)

MareoAjuste forzado 7% 10% 25%Mantenimiento 2% 7% 8%

Dolor de cabeza

Ajuste forzado 6% 7% 10%Mantenimiento 5% 7% 6%

NáuseasAjuste forzado 4% 6% 9%Mantenimiento 1% 2% 4%

DiplopíaAjuste forzado 1% 4% 8%Mantenimiento 1% 4% 4%

1. Datos en archivo; UCB, Inc.

• En total, 6.1% de los TEAEs estuvieron potencialmente relacionados con la cognición con dosis de LCM 200 mg/día y 400 mg/día vs. 4.7% de placeboHebert D. et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA.Datos en archivo

Eventos adversos potencialmente relacionados con la cognición durante la Fase de

Tratamiento, con una incidencia de ≥1%Eventos Adversos Cognitivos

Placebo (n=364) LCM 200 mg/día (n=270)

LCM 400 mg/día (n=471)

Alteración de la memoria

1.6% 1.1% 1.5%

Trastorno cognitivo

0.3% 0.4% 2.1%

Estado de confusión

0.8% 0% 1.5%

Deficit de atención

0.5% 0% 1.1%

Alteración mental 0% 0% 0.4%

• Las amplias evaluaciones de ECG han demostrado que lacosamida: 1

– No afectó la frecuencia cardiaca– No prolongó el intervalo QT significativamente (N= 247)– No se asoció a un efecto relacionado con la dosis o clínicamente relevante

sobre la duración del complejo QRS

• Lacosamida produjo un pequeño incremento del intervalo PR medio que elevó el riesgo del bloqueo AV de primer grado (un hallazgo ECG no asociado comúnmente a sintomatología) 2

• Se han notificado algunos eventos adversos de origen cardiaco incluyendo síncope– No suelen estar relacionados con la dosis o con bloqueo AV

Seguridad cardiovascular

1. Thomas. Póster presentado en el Congreso Int. de Dolor Neuropático. Berlín, 2007.2. Control de seguridad de los 3 estudios SP667, 754 y 755 (N=1308)

Recomendaciones de dosificación en poblaciones especiales

• 300 mg/día es la dosis máxima diaria recomendada en pacientes con:– Insuficiencia renal severa (CLCR ≤30 mL/min) – Enfermedad renal en etapa final – Insuficiencia hepática leve a moderada

• No recomendada en pacientes con insuficiencia hepática severa

• Debe considerarse una dosis complementaria de hasta 50% después de hemodiálisis

Solución inyectable IV: beneficiosFarmacocinética LinealUnión a proteínas Baja (<15%)Absorción y biodisponibilidad

• 100% biodisponibilidad• Cmax fue alcanzado al final del tiempo de

infusión (velocidad de infusión: 30 minutos mínimo)

Monitoreo cardiaco / respiratorio

No es necesario*

Eventos adversos • Generalmente similares a los observados con los comprimidos VIMPAT ®

• Baja incidencia de reacciones en el sitio de reacción

• No hubo reportes de síndrome de guante morado

Estado estable / fijo Después de 3 días de la administración repetida dos veces al día

Lacosamida deberá ser utilizado con precaución en pacientes con problemas de conducción conocidos o con enfermedad cardiaca severa . En estos pacientes, se recomienda obtener un ECG antes de iniciar el tratamiento con VIMPAT® y después de que lVIMPAT® sea ajustado con una dosis fija.

Lacosamida: Resumen General

• Eficacia– Mayor reducción en la frecuencia de crisis

epilépticas vs. placebo

– Eficacia al reducir en más de la mitad que el placebo las crisis epilépticas

– Probado con un amplio rango de FAEs, incluyendo FAEs de primera y segunda generación

– Demostró resultados a largo plazo 1. Hebert D, et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA. 2. Datos en archivo; UCB, Inc.

Lacosamida: Resumen General• Seguridad y Tolerabilidad

– Los eventos adversos fueron normalmente leves a moderados y estuvieron relacionados con la dosis

– La incidencia de eventos adversos cognitivos fue comparable a la observada con placebo 1,2

– No se observaron interacciones farmacocinéticas medicamento-medicamento clínicamente significativas

• Mecanismo de acción novedoso• La formulación oral y la inyeción son bioequivalentes

con una conversión de dosis de 1:1 y un perfil de seguridad / tolerabilidad similar

1. Hebert D, et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA. 2. Datos en archivo; UCB, Inc.

Lacosamida: Experiencia personal

• Pacientes con problemas cognitivos ó psiquiátricos

• Pacientes con disfunción hepática

• Cuando es necesario un efecto farmacodinámico temprano

• Pacientes de edad avanzada

• Terapia adyuvante con bloqueadores de sodio: titular Lacosamida lentamente y/o reducir la dosis del medicamento de base en un 25%

• Pacientes de edad avanzada: titular lentamente, dosis entre 100 a 200 mg/dia

• Pacientes refractarios: dosis > 400 mg/dia (dosis 600 mg/dia)

• Añadir como la primera ó segunda opción

Conclusiones• Lo más importante es la calidad de vida

del paciente (Frecuencia de crisis/ efectos adversos)

• Existen más de 20 DAEs en el mercado: Buscar la mejor alternativa para cada paciente en particular ( manejo individual)

• Muchos avances en los últimos años, tarea no resuelta