la terapia nella donna in menopausa -...

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La terapia nella donna in menopausa

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Terapie farmacologiche alternative alla HRTSindrome vaso-motoria• Tibolone• Veralipride (fuori commercio)• Clonidina• Ciclofenile ( neoclym 200)• Fitoestrogeni• FitoterapiciSintomi da distrofia urogenitale• Estriolo• PromestrieneSintomi psicologici• Benzodiazepine• Buspirone• Triciclici• Inibitori della ricaptazione

della serotonina

• Rischio cardiovascolare• Statine

Osteoporosi• Raloxifene• Alendronato• Risedronato• ibandronato

• altri Bisfosfonati• Calcitonina• Ipriflavone ( osteofix)• Tibolone

• Vitamina D3• Calcio

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Estrogeni Tamoxifene Raloxifene Fito Tibolone*-estrogeni

(soja)

Tessuto osseo (f) + + + + + + (+) +

Sintomi climaterici (f) + + − − (+) + +

Tessuti vaginali (f) + + − − (+) +

Mucosa endouterina (sf) + + + − − (−)

Ghiandola mammaria (sf) + − − − − (−) (−)

Apparato vascolare (f) + + + + + (+)

Apparato enterico + (+)

Sistema nervoso (f) + (+) (+)

* svolge anche azione progestinica e una limitata azione di tipo androgenicof = azione favorevole; sf = azione sfavorevole

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È il prodotto che con le sue peculiarità d'azione ha fatto da battistrada al concetto di SERM. Contrariamente a quanto si poteva temere considerando le sue proprietà anti-estrogeniche sulla ghiandola mammaria, esso ha dimostrato, un'azione di freno della perdita di tessuto osseo.

Altre azioni di tipo estrogenico sono quella sull'apparato cardiovascolare, con riduzione del rischio di infarto cardiaco, e quella, potenzialmente controproducente, sulla mucosa endometriale.

Non agisce invece sulle vampate e sui tessuti vaginali.

Tamoxifene

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RALOXIFENE

4 anni di trattamento in donne con osteoporosi:Riduzione del 50% del rischio di cedimenti vertebraliRiduzione del 76% del rischio di cancro mammario invasivoRiduzione del 90% del rischio di cancro mammario ormono-sensibileNon aumento del cancro endometrialeAumento del rischio di tromboembolismo venoso simile a quello degli estrogeni e del tamoxifeneNon azioni sulle vampate e sul trofismo vaginale

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Indizi:Donne orientali (ampio uso di soja):

- poche vampate- (basso rischio per il seno)- (basso rischio cardiovascolare)

Piccoli studi controllati:- discreta azione sulle vampate;- azione sul metabolismo osseo (più netta con

l’Ipriflavone, derivato sintetico)Certezze:

Studi su primati:- i derivati della soja hanno tutte le azioni

estrogeniche che riducono il rischio vascolare, senza stimolare utero e mammelle

Fitoestrogeni

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Prodotto ad attività progestinica che, tramite suoi metaboliti, presenta, a seconda del singolo soggetto, più o meno nette azioni di tipo estrogenico e di tipo androgenico.

Attività favorevole sulla massa ossea.

Efficace sui sintomi climaterici, sul tono dell'umore e sul trofismo dei tessuti vaginali.

Nonostante potenziali effetti negativi sul quadro lipidico, potrebbe svolgere un'azione favorevole anche sull'apparato cardiovascolare.

Non stimola, se non sporadicamente, la mucosa endometriale e la ghiandola mammaria.

Tibolone

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E’ un catabolita fisiologico degli estrogeni.Mantiene una certa attività, caratterizzata da alcune peculiarità biologiche:

possiede una bassa affinità per l'ER, con un tempo di ritenzione nucleare del complesso ormone-recettore 6 volte più breve rispetto a quello dell'estradiolo;

determina peculiari interferenze nell'interazione ER-ERE

E’ molto usato nei Paesi nord-europei, ove il suo impiego si è rivelato del tutto privo di conseguenze sul rischio mammario.

Estriolo -I-

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Quando sia somministrato per os in dose unica giornaliera (in genere 1-2 mg) svolge una discreta azione sui settori che, probabilmente per particolarità dell'assetto recettoriale, riescono a rispondere alla sua fuggevole attività estrogenica: le vampate e, in particolare, la parete vaginale e i tessuti circostanti.

Viceversa la risposta endometriale, a quelle dosi e in somministrazione unica, è praticamente nulla, anche se, per un probabile eccesso di sensibilitàindividuale, può sporadicamente verificarsi (sul lungo periodo) proliferazione.

Estriolo -II-

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Si tratta di un diestere dell'estradiolo che sembra non superare l'epitelio malpighiano della vagina né venir metabolizzato ad estradiolo.

Svolge un'azione locale antidistrofica.

Promestriene vaginale(colpotrophine)

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Per le vampate esiste la disponibilità di farmaci, se pur caratterizzati da un'attivitàpiù ridotta e meno costante rispetto agli estrogeni:

clonidina, bromocriptina, alcuni fitoterapici (cimicifuga, etc).gabapentinantidepressivi

Alternative agli ormoni

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A. Estrogeni Tibolone Raloxifene

Estratti di Soja (? ?)

C. AlendronatoRisedronato Ibandronato Ipriflavone Calcitonina

(Nandrolone) B. Sali di Calcio

Vit. D3 + Calcio

farmaci con documentato effetto sull’incidenza delle fratturefarmaci con documentato effetto sulla massa ossea

Sostanze disponibili per la prevenzione farmacologica dell’osteoporosi e delle sue conseguenze

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Se menopausa precoce o jatrogena:

indirizzo terapeutico• Misure igienico-dietetiche• ERT o (con maggiori riserve) HRT a lunga scadenza,

dopo aver discusso con la donna i benefici e i rischi della terapia

probabilmente, anche con l’HRT, non incremento del rischio tumorale rispetto alle coetanee ancora mestruate

incremento di rischio per Ca mammella rispetto alle coetanee in menopausa precoce senza HRT

• Eventuale aggiunta di piccole dosi di androgeni (??)

NB: ERT solo nelle isterectomizzate

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Se paziente fortemente sintomatica, a basso rischio metabolico (MCV,

scheletro)

Misure igienico-dieteticheERT o HRT a dosi scalari fino alla scomparsa dei sintomi (2-3 anni)


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Se paziente asintomatica, o poco sintomatica, a basso rischio metabolico (MCV, scheletro)

Misure igienico-dieteticheEventualmente:

estriolo (ev. con periodica aggiunta di progestinico)fitoestrogenifitoterapicipromestriene vaginaleintegrazione di calcio (e poi anche di Vit D3)

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Se paziente asintomatica, o poco sintomatica, ma con fattori di rischio (MCV, scheletro)

Misure igienico-dieteticheERT a media scadenza (5-6 anni) o HRT (con riserve) dopo aver discusso con la donna il rapporto rischi/benefici ??????Terapie alternative per osteoporosi o per cardiopatia ischemica


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Se paziente fortemente sintomatica e rischio MCV elevato

Misure igienico-dietetiche; controllo pressione arteriosa e altri fattori di rischioStatine, antiaggreganti, ecc...ERT o HRT per il tempo più breve e con il dosaggio più basso per la risoluzione della sintomatologia, dopo aver discusso con la donna il rapporto rischi/benefici


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Se paziente fortemente sintomatica e rischio di osteoporosi elevato

Misure igienico-dieteticheERT o HRT (con maggiori riserve) per 5-6 anni dopo la menopausa (dopo aver discusso con la donna i rapporti rischi/benefici della terapia e delle alternative terapeutiche):

a pieno dosaggio per 2-3 anni, poi riduzione delle dosi e aggiunta di Calcio + Vit D3; ev. aggiunta di alendronato quindi raloxifene o alendronato e/o Calcio e Vit D3


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Problemi della terapia ormonale -I-Se spotting nei primi mesi della terapia: attendere e spiegare alla donna (da fare anche prima dell'inizio della terapia)Se flusso molto abbondante, ma regolare: aumentare progestinico / invio dallo specialista per valutazione endometrialeSe sanguinamento irregolare: invio dallo specialistaSe emicrania: controllare p.a.; escludere altre cause; sospensione di prova; passare ad altra terapia alternativaSe ricomparsa delle vampate: aumentare l'estrogeno o aggiungere altri farmaci (con l’esclusione del Veralipride)Se ipertensione arteriosa: ridurre l'estrogeno / passare al progesterone vaginale / prescrivere antiipertensiviSe secchezza vaginale o dispareunia: aggiungere preparati topici

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Problemi della terapia -II-

Se tensione mammaria o sindrome premestruale:ridurre il dosaggio

Se fibromatosi uterina: utilizzare schemi combinati ciclico o continuo a secondo dell’età della paziente

Se precedente endometriosi: terapia combinata continua, anche se la donna è stata isterectomizzata

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Possibili effetti collaterali della HRT• Acne P• Aggressività P• Ansia P• Apatia P• Attacchi di panico P• Aumento di peso P• Cefalea E+P• Confusione P• Crampi addominali P• Crampi arti inferiori E• Depressione P• Dolore agli arti E• Flatulenza P• Insonnia P

• Irritabilità P• Irritazione oculare E• Lombalgia P• Nausea E• Pelle grassa P• Perdite ematiche vaginali E• Pianto P• Ritenzione idrica E+P• Scarsa concentrazione P• Smemoratezza P• Stanchezza P• Tensione mammaria E+P• Vampate di calore P• Vertigini P

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Monitoraggio HRTEsame 1 mese 3 mesi 6 mesi 1 anno 2 anni 3anni

Screening ematochimico X (X) X (X) Pressione arteriosa X X X X X XPap test (X) XMammografia X X XVisita ginecologica X (X) XEcografia trasvaginale X X XIsteroscopia al bisognoBiopsia endometrio al bisognoMOC (X) X

X: obbligatorio; (X): a seconda delle caratteristiche della paziente

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Ecografia Transvaginale ed endometrio

Fase del ciclo Spessore in mm. Struttura

Mestruale 1-4 Ecogenicità frammentataProliferativa 4-8 Ipoecogeno omogeneoSecretiva 7-14 Iperecogeno omogeneoPostmenopausa < 4 Omogeneo – filiformePostmenopausa +

Ormonoterapia(esame nel postmestruo) < 5 Ipo-iperecogeno omogeneo

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La COMPLIANCE della HRT èinfluenzata da:

Motivazione e grado di informazione del medico del medicoMotivazione e grado di informazione della paziente Rapidità ed efficacia del trattamentoSicurezza ed effetti collaterali del trattamentoCostiComoditàRelazione medico-paziente

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Motivi per i quali le donnenon fanno o interrompono la HRT

In Italia sono meno del 5% le donne che proseguono a lungo la HRT (Francia: 17%; Svezia 24%; USA 30%)

Paura del cancroPseudomestruazioni, sanguinamenti irregolariIncertezza delle informazioni, specie sul rapporto costi/beneficiConvinzione che la menopausa sia fisiologica e che assumere ormoni sia innaturaleNausea, cefalea in terapiaSintomi simili alla sindrome premestrualeAumento di pesoSchema terapeutico troppo complessoIrritazione cutanea locale (per i TTS)

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Preparati estrogenici

Per via orale Per via cutanea

Estrogeni coniugati equini (ECE)Estradiolo valerianato (E2V)Estradiolo micronizzato(E2micr)

Estriolo (E3)

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Preparati esistenti in commercio per HRT

Estradiolo TTSArmonil 25, 50Dermestril 25, 50, 100Epiestrol 25, 50, 100Estraderm TTS 25, 50, 100Estraderm Mx 25, 50, 100Estroclim 25, 50,100Menorest 37, 5, 50, 75, 100Systen 50

Climara 50Femseven 50

Sandrena (gel percutaneo)

Estrogeni Vaginali

•Colpogyn (E3) crema, ovuli

•Colpotrophine (promestriene) crema, cps vaginali

•Premarin (ECE) crema

•Vagifem (E2)

Estrogeni per os

•Premarin (ECE) cpr 0,3; 0,625; 1,25; 2,5 mg

•Progynova (E2V) cpr 2 mg

•Estrofem (E2mcr) cpr 2 mg

•Ovestin (E3) cpr 1 mg

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Cerotto a serbatoio

Cerotto a matrice

Parete dorsale

Serbatoio con il farmaco

Membrana di controllo

Strato adesivo

Lamina protettiva

Parete dorsale

Matrice adesiva contenente il farmaco

Lamina protettiva

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Preparati progestinici

Per via orale:• noretisterone acetato• levonorgestrel• medrossiprogesterone acetato

• ciproterone acetato• didrogesterone• medrogestone • nomegestrolo acetato• progesterone micronizzato

Per via transdermica:• noretisterone acetato• levonorgestrel

Per via vaginale:• progesterone in crema o gel• progesterone micronizz. in

capsule

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Preparati esistenti in commercio per HRTProgestinici per os• Colprone (medrogestone) cpr 5 mg• Dufaston (didrogesterone) cpr 10 mg• Farlutal (MAP) cpr 10; 20 mg• Lutenyl (nomegestrolo ac.) cpr 5 mg• Provera G (MAP) cpr 5, 10 mg• Primolut-nor (noretisterone ac.) cpr 10 mg

Progesterone vaginale• Esolut crema• Crinone gel

Progestinico intrauterino• Mirena (levonorgestrel)

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Terapia estrogenica continua: estrogeni tutti i giorni

5 15 25Estrogeni

Giorni

Donna senza utero

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Donna con utero Terapia sequenziale continua: estrogeni tutti i giorni; progestinico per

10–14 giorni

5 15 25

Progesterone

Giorni

Mestruazione Mestruazione

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Donna con utero Terapia sequenziale ciclica: estrogeni per 21 giorni; progestinico per 10

–14 giorni

5 15 25Giorni

Mestruazione Mestruazione

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Donna con uteroTerapia combinata ciclica: estrogeni e progestinico insieme per 25 giorni

5 15 25

ProgesteroneE t i

GiorniLe terapie combinate consentono• Una ridotta frequenza di sanguinamento uterino• Alta frequenza di amenorrea entro 6-12 mesi• Alta frequenza di atrofia endometriale

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Donna con uteroTerapia combinata continua: estrogeni tutti i giorni; progestinico tutti i giorni

5 15 25

ProgesteroneE t i

GiorniLe terapie combinate consentono• Una ridotta frequenza di sanguinamento uterino• Alta frequenza di amenorrea entro 6-12 mesi• Alta frequenza di atrofia endometriale

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Preparati esistenti in commercio per HRT Associazioni per OS• Activelle cpr (E2 micr 1 mg + Noretisterone ac. 0,5 mg) (C.)• Climen cpr ( E2 V 2 mg + Ciproterone ac. 1 mg) (S.)• Femoston cpr (E2 micr 2 mg + Didrogesterone 10 mg) (S.)• Filena cpr (E2 V 2 mg + MAP 10 mg) (S.)• Kliogest cpr (E2 micr 2 mg + Noretisterone ac. 1 mg) (C.)• Nuvelle cpr (E2 V 2 mg + Levonorgestrel 0,075 mg) (S.)• Premelle C cpr (ECE 0,625 mg + MAP 2,5 / 5 mg ) (C.)• Premelle S cpr (ECE 0,625 mg + MAP 5 mg) (S.)• Prempak cpr (ECE 0,625 mg + Medrogestone 5 mg) (S.)• TrisequenS cpr (E2 micr 2 mg + noretisterone ac. 1 mg) (S.) Associazioni TTS• Estracomb TTS (Estradiolo 50 μg + Levonorgetsrel 0,25 mg die)• Nuvelle TS (Estradiolo 50 μg + Levonorgestrel 1 mg)Associazioni Intramuscolari (Long acting)• Gynodian Depot (E2 V 4 mg + DEA enantato 200 mg)

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Obiettivi dell’HRT: contrastare le conseguenze 1-6 della carenza di estrogeni, ribaltando il meno possibile la conseguenza 7

Principali conseguenze della carenza di estrogeni

1. Disturbi soggettivi vasomotori (e psichici)

2. Distrofia delle mucose e del tratto genito-urinario3. Accelerazione del riassorbimento osseo4. Facilitazione di dismetabolismi (insulino - resistenza)5. Facilitazione della patologia cardiovascolare6. Facilitazione dei processi degenerativi del SNC

7. Riduzione (relativa) del rischio tumori mammari

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Elementi da considerarenel porre indicazione all’HRT

•Entità dell’influenza sulla qualità della vita (vampate etc.; umore; memoria; disturbi vaginali)•Entità della riduzione di rischi per la salute (osso, app. cardiovascolare, colon)•Entità del possibile aumento di rischi per la salute (seno; endometrio)•Eventuali controindicazioni •Validità delle alternative nel caso specifico

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- gravi malattie epatiche;

- situazioni di rischio di trombosi venosa profonda (pregresse trombosi; rilevante storia familiare; ipercoagulabilità; netto sovrappeso; immobilizzazione a letto);

- certezza o dubbio di patologie tumorali estrogeno-sensibili ed anche un elevato rischio per le stesse (ad es. spiccata familiarità per tumore del seno o delle ovaie).

Controindicazioni alle terapia ormonali I

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Altre controindicazioni (relative): otosclerosi e alcune forme di patologia autoimmune quali il lupus eritematoso non stabilizzato. Controindicazioni che riguardano in particolare la somministrazione per via orale sono:

le ipertrigliceridemiel'ipertensione arteriosa non ben compensata i calcoli della colecisti.

Controindicazioni alle terapia ormonali II

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Indicazioni per una scelta preferenziale delle vie di somministrazione della HRT

PROGESTINICO per osPiù marcato effetto sulla massa ossea (per quelli androgenici)

PROGESTINICO TTSEpatopatie croniche

PROGESTERONE vaginaleEpatopatie croniche

ESTROGENI per os IpercolesterolemiaBasse HDL, alte LDL

ESTROGENI TTSIpertensione arteriosaEpatiti croniche in fase di quiescenzaColangiopatieIpertrigliceridemia

ESTROGENI vaginaliPer sintomi e prevenzione distrofiaEpatiti croniche in fase di quiescenza

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Motivazionidella terapia ormonale sostitutiva

Menopausa precoceForte sintomatologia climaterica (sufficienti in genere pochi anni di terapia)Comprovato rischio di cedimenti vertebrali su base osteoporotica (in post-menopausa iniziale)Elevato rischio metabolico di coronaropatia (in post-menopausa iniziale)

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Motivazioni della ERT o HRT:donne con menopausa precoce o relativamente precoce (<50 anni)

Riduzione o eliminazione di:disturbi vasomotoridisturbi legati alla distrofia vaginaleproblemi di ordine psicologicoproblemi ossei e cardiovascolari

Probabilmente, anche con l’HRT, non incremento del rischio tumorale rispetto alle coetanee ancora mestruate

Incremento di rischio per Ca mammella rispetto alle coetanee in menopausa precoce senza HRT

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Motivazioni della ERT o HRT:forte sintomatologia climaterica

(in genere sufficienti pochi anni di terapia)

•Netto miglioramento qualità vita•Vantaggi per osso, app. cardio-vascolare, colon : modesti e transitori•Rischi per seno ed endometrio: praticamente irrilevanti per l’ERT, modesti per l’HRT

•Alternative: veralipride, bromocriptina, clonidina, fitoterapici, fitoestrogeni

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Algoritmo decisonale sullo schema di terapia sostitutiva

Sanguinamento accettatoSchema ciclico

UTERO PRESENTE UTERO ASSENTE

Indicazioni clinichePreferenza della paziente

Indicazioni clinichePreferenza della paziente

Viatransdermica

Viaorale

Viatransdermica

Viaorale

Estroprogestinici Solo estrogeni ogni giorno

Sanguinamento non accettatoSchema continuo

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Terapia ormonale per“insoddisfazione sessuale femminile”

(1) The causes of sexual dissatisfaction are as complex as sexuality itself. Relationships, cultural, psychological, medical and other factors can all have an influence. This review examines whether hormone therapy is appropriate for postmenopausal women seeking help with sexual dissatisfaction. We conducted a review of the literature based on standardised Prescrire methodology. (2) There are no sexual norms. Treatments proposed for female sexual dissatisfaction have only been assessed according to a mechanical, standardised approach, with little relevance to women's expressed needs. Relationship problems and personal inhibitions are the principal factors contributing to sexual dissatisfaction in surveys of women's sexuality. (3) The decline in testosterone production linked to the menopause does not correlate with sexual dissatisfaction. (4) Hormone therapy has not proven to be effective for female sexual dissatisfaction. Oestrogen improves vaginal dryness, but lubricant gels are just as effective. It is better to help women understand the reasons for their dissatisfaction than to expose them to the adverse effects of hormone therapy.

Prescrire Int. 2007 Oct;16(91):202-5.

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Evaluation of the clinical relevance of benefits associated with transdermal testosteronetreatment in postmenopausal women with Hypoactive Sexual Desire Disorder.

CONCLUSIONS: Surgically menopausal women with HSDD in these studies received clinically meaningful benefits, including improvements in satisfying sexual activity, sexual desire, and personal distress.

J Sex Med. 2007 Jul;4(4 Pt 1):1001-8.

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Indicazioni terapeutiche

Intrinsa è indicato per il trattamento del disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) nelle donne sottoposte a isterectomia e ovariectomia bilaterali (menopausa chirurgica) che ricevono una terapia estrogenica concomitante.

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Posologia e modo di somministrazione

La dose giornaliera raccomandata di testosterone è di 300 microgrammi. La dose viene raggiunta con l’applicazione del cerotto due volte la settimana, su base continuativa. Il cerotto deve essere sostituito ogni 3-4 giorni con un nuovo cerotto. Il sito di applicazione deve variare; lo stesso sito può essere riutilizzato dopo un intervallo di almeno 7 giorni. Applicare un solo cerotto alla volta.

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Durata del trattamento

La risposta al trattamento con Intrinsa deve essere valutata entro 3-6 mesi dall’inizio, per stabilire se sia indicato proseguire con la terapia. La situazione delle pazienti che non abbiano tratto benefici significativi dal trattamento deve essere rivalutata e si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia.

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