LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE: ATTUALITA’ E PROSPETTIVE

Dr.ssa Daniela RafanelliU.O. Immunoematologia- ASL3

Pistoia 20/10/2012

Fratelli Della Robbia

Sigfrido Bartolini

CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTI VIT.K (VKA)

• Warfarin emivita 36-42 ore• Acenocumarolo emivita 9 ore• Fenprocumone emivita 86 ore (non disponibile in

italia)

rapido assorbimento intestinaleelevata biodisponibilita’ legame con albuminametabolismo epatico (citocromo p-450)

MECCANISMO DI AZIONE DEI FARMACI ANTI VIT.K (VKA)

I Fattori II, VII, IX, X richiedono la γ-carbossilazione per l’attività procoagulante

La γ-carbossilazione avviene ad opera della vit.K I farmaci anti-vit.K (VKA) inducono una parziale carbossilazione

con formazione di fattori a ridotto potenziale procoagulante (mancata adesione a superfici fosfolipidiche)

Anche le Proteine C ed S sono K-dipendenti e pertanto si riducono durante la terapia con VKA

(Si ricorda che il dosaggio di queste Proteine non è attendibile in corso di terapia con VKA)

FATTORI VITAMINA K-DIPENDENTI

Fattori procoagulanti• Fattore II emivita 42-72 ore• Fattore VII emivita 4-6 ore• Fattore IX emivita 21-30 ore• Fattore X emivita 27-48 oreAnticoagulanti naturali• Proteina C emivita 9 ore• Proteina S emivita 60 ore

FATTORI GENETICI

• L’enzima 2C9 del citocromo P-450 è responsabile del metabolismo ossidativo del warfarin

• Un comune polimorfismo del gene codificante per tale enzima determina una ridotta eliminazione del farmaco, con minore fabbisogno e maggiore sensibilità al dicumarolico, aumentando il rischio emorragico

• Le ultime LG ACCP 2012 raccomandano di non utilizzare routinariamente i test di farmacogenetica per la conduzione della terapia con VKA.

TERAPIA DI INDUZIONE TAO

• Appare opportuno iniziare con Warfarin 5 mg/die (1c) e controllo INR in 4° giornata

• Nei pazienti anziani ed epatopatici la dose iniziale può essere ridotta

• Una dose di carico superiore (20-40mg) può risultare rischiosa:- rapida diminuzione della Prot.C, a breve emivita, non compensata dalla concomitante riduzione dei fattori della coagulazione vit.K dipendenti ad emivita più lunga (F II, IX, X)

• Se usiamo Acenocumarolo ricordiamo che il rapporto con Warfarin è 1:2 ossia 2,5 mg di acenocumarolo valgono 5 mg di warfarin.

Effetto potenziante la TAO• Ac. Nicotinico• Amiodarone• Carbamazepina• Cafoxiti/cefazolina• Chinina/chinidina• Chinolonici• Cimetidina• Ciclosporina• Cirpofloxacina• Cloramfenicolo• Eritromicina• Etanolo• Fenobarbital• Fluconazolo• Fluoxetina• Fluvastatina• Glucagone• Ketoconazolo/itraconazolo/fluconazolo

• Lovastatina• Metiltestosterone• Miconazolo (anche gel orale)• Neomicina• Ofloxacina• Omeprazolo• Ormoni tiroidei• Penicillina G• Propafenone• Propranololo• Sertralina• Simvastatina• Sulfamidici• Tetracicline• Tolbutamide• Tramadolo• Vaccino anti-influenzale

Effetto inibente la TAO• Aloperidolo• Aminoglutemide• Atorvastatina• Clortalidone• Nicotina (smettere di fumare)• Cortisone (ACTH)• Propiltiouracile• Rifampicina• Spironolattone• Trazodone

Nessun effetto sulla TAO• Pravastatina

Erba di S. Giovanni

Ippocastano

Alimenti ed altroEffetto potenziante la

TAO• Aglio• Angelica sinensis• Fermenti lattici• Ginseng• Ginkgo biloba• Ippocastano• Kava kava• Salvia• Vitamina A

Effetto inibente la TAO• Cipolla verde• Erba di S. Giovanni• Prezzemolo• Semi di soia• Tè verde• Vitamina C

Kava Kava Ginkgo Biloba

TAO IN GRAVIDANZA• I farmaci VKA passano la barriera placentare e possono dare:a) Effetti teratogeni per tutto il primo trimestre (condrodisplasia, atrofia

ottica,cataratta congenita, ritardo mentale)b) Emorragie fetali, specie intracraniche, soprattutto durante le ultime settimane

di gravidanzac) Alterazioni ossee (da riduzione di osteocalcina)• In presenza di un test di gravidanza positivo occorre interrompere subito la

TAO • Somministrare ENF o EBPM• La TAO può essere ripresa solo dopo il primo trimestre e fino alla 36° sett.

quando viene sostituita dalla eparina fino al parto.• La TAO sarà ripresa di nuovo nel postpartum (dopo 4-5gg in caso di cesareo)• La TAO non è controindicata nell’allattamento

TAO IN GRAVIDANZA

TERAPIA EPARINICA

• ENF 7500-10000 U sc. x 2-3/die• EBPM 4000 U/die (profilassi secondaria)• EBPM 200 U/Kg sc /die (terapia del TEV) Considerando che il farmaco ha una ridotta emivita in gravidanza,almeno all’inizio del trattamento sembra preferibile lasomministrazione ogni 12 ore rispetto a quella ogni 24 ore.** Si consiglia di controllare la conta piastrinica dopo 10gg

dall’inizio della terapia, per il rischio di piastrinopenia

TAO IN GRAVIDANZA

Condizioni che richiedono TAO o Eparina in gravidanza

• Donne già in TAO al momento del concepimento- portatrici di protesi valvolari meccaniche- cardiopatia emboligena e pregresso TE- recente (<6 mesi) TEV, avvenuto prima del concepimento- TEV recidivante

• Donne con TE insorto in gravidanza- tromboembolismo venoso- trombosi arteriosa

Come comportarsi in caso di iperdosaggio (INR >4,5)

A)Iperdosaggio senza emorragia 1) INR < 5

ridurre la dose del 50% il 1° giorno e continuare a dose ridotta del 10-20% per altri 5-6 gg. Controllo INR a 7 gg

2) INR 5 - 6sospendere TAO il 1° g e continuare con dose ridotta di 1,25-2 mg fino a controllo INR in 4-7°gg

3) INR > 6sospendere TAO + 2mg (2 gocce) di Vit.K 1 x os; controllo INR il giorno dopo o quando possibile, riprendendo la TAO dal 2° g a dose ridotta di 1,5-2 mg

4) INR > 8sospendere TAO per 3-5 mg (3-5 gocce) di Vit.K1

** Per pazienti in Acenocumarolo può essere sufficiente la sola sospensione, altrimenti sospensione + Vit.K

FCSA 2008

Come comportarsi in caso di iperdosaggio (INR >4,5) e nelle emorragie

A) Emorragia minore senza iperdosaggio

- ricercare possibili cause locali- mantenere INR nel range terapeutico o ridurlo se indicato dalla situazione clinica.

B) Emorragia minore e iperdosaggio- ricondurre rapidamente l’INR al target terapeutico mediante gli interventi precedentemente citati

C) Emorragia maggiore con/senza iperdosaggio - consigliare il ricovero in ospedale per il rapido “reverse” della terapia anticoagulante

Reverse dell’anticoagulazione da VKA

Emorragia maggiore da eccesso di TAO• Sospendere la TAO in corso• Determinare INR• Somministrare Vit.K1 (10mg/100 SF lentamente)• Infondere CCP lentamente in bolo:

se INR <2 20 U/Kgse INR 2-4 30 U/Kgse INR >4 50 U/KgControllare INR dopo 15’ dall’infusione e se >1,5 ripetere lo schema di terapia

FCSA 2008

INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO

A) Continuare la TAO• estrazioni dentarie semplici in assenza di infezione e di incisioni chirurgiche:

emostatici locali, sutura dei bordi alveolari e sciacqui orali con soluzioni di ac. Tranexamico al 5%, 4-5 minuti ogni 6 ore per 5-6 giorni.

• In caso di otturazione, ablazione tartaro ecc. non è necessario sospendere la terapia anticoagulante

• E’ consigliabile controllare l’INR 1-2 gg prima dell’intervento per verificare che non sia fuori range

• In caso di cure odontoiatriche che possano comportare emorragie è sufficienteridurre o interrompere la terapia per 24 o 48 ore (a seconda dei risultati dell’ultimo prelievo) per ottenere valori di INR <2.

• In caso di estrazioni multiple, flogosi importante, interventi estesi sul palato, implantologia endossea è da valutare la sostituzione della TAO con EBPM

FCSA 2008

INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO

A) Continuare la TAOPer situazioni a basso rischio emorragico, con trauma dei tessuti superficiali epossibilità di attuare emostasi locale (pressione, antifibrinolitici,colla di fibrina):• punture e cateterismi di vene/arterie superficiali ( arteria femorale per Seldinger);• punture sternali;• biopsie cutanee, piccola chirurgia dermatologica, biopsie di mucose facilmente

accessibili ed esplorabili (cavo orale, vagina), piccola chirurgia oculistica, cataratta con anestesia topica

• esami endoscopici senza manovre chirurgiche (EGDS, Sigmoidoscopia, Colonscopia con/senza biopsia, ERCP diagnostica, cistoscopia)

• Infiltrazioni in tessuti molli e articolari• Controllare tuttavia il giorno stesso o il precedente che l’INR sia in range• Qualora si preveda un rischio emorragico più elevato, si consiglia ridurre TAO

fino a INR 1,5-2

INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAOB) Sospendere la TAO e passare alla Bridging therapy

Ciò è necessario quando si preveda un trauma di tessuti profondi, non facilmenteaccessibili a misure emostatiche locali:• chirurgia maggiore elettiva generale o specialistica;• punture esplorative di cavità (toracentesi, paracentesi, rachicentesi);• biopsie di tessuti profondi (fegato, rene, osso, TC ecoguidate) o di mucose

(gastroenteriche, respiratorie, genitali) non accessibili ad una ispezione diretta;• Cataratta in caso di anestesia retrobulbare• Litotrissia• Cateterismo cardiaco e impianto di pace-maker o defibrillatore• anestesie peridurali.• Polipectomia, sfinterectomia endoscopica, dilatazione pneumatica, biopsie

eco-guidate, trattamento di varici esofagee

BRIDGING THERAPY

• Procedura A (rischio tromboembolico elevato)Prevede il bridging da TAO a eparina con dosi pari al 70% diquelle terapeutiche, ogni 12 o 24 ore

• Procedura B (rischio tromboembolico basso-moderato)Prevede il passaggio da TAO a eparina a dosi profilattiche

• Procedura C La TAO non viene sospesa e l’intervento/manovra invasiva va

eseguito ad un INR 2-3

BRIDGING THERAPY

• Pazienti a rischio tromboembolico elevatoProtesi meccanica mitralicaProtesi meccanica aortica non recente o associata a FAProtesi valvolare con pregresso TE arteriosoFA e pregresso TE arterioso o valvulopatia mitralicaTEV recente (< 1 mese)

• Pazienti a rischio tromboembolico basso-moderatotutti gli altri pazienti

Paziente _________________________________________________ Data di nascita ______________ sesso ________ peso kg ________ Anticoagulante assunto:

COUMADIN SINTROM

Indicazione alla ter. anticoagulante _____________________________ Tipo di intervento/procedura __________________________________ Data intervento/procedura __________________

giorno

dose

data

PT/INR

COUMADIN o SINTROM

EBPM s.c.

-5

-4

-3

-2

-1

0

INTERVENTO O

PROCEDURA

+ PIASTRINE

NIENTE

NO

+1 Dose usuale + 50% SI

+2 Dose usuale + 50% SI

+3 Dose usuale SI

+4 Dose usuale SI

+5 Dose usuale SI

+6 Dose su INR v.d. INR

+7 Dose su INR v.d. INR

Firma del Medico Data ____________________ _____________________________

Bridging Therapy

Pengo V et al.Circulation 2009,119,2920

STRATEGIA PER LA RIPRESA A DOMICILIO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE

Per il Medico Curante Egr. Collega,Il / La Paziente _______________________________________________________viene dimesso/a e continuerà la terapia con ___ ____________________ ancora

per______________ giorni. Proponiamo il seguente schema di embricamento che adatterai eventualmente al

tuo paziente : 8° giorno __EBPM________ s.c. + Coumadin (o Sintrom) a una dose del 50%

superiore a quella abituale 9° giorno __EBPM________ s.c. + Coumadin (o Sintrom) a una dose del 50%

superiore a quella abituale 10°giorno ___EBPM_______s.c. + Coumadin (o Sintrom) alla dose abituale 11°giorno controllo INR

Cordiali saluti,Il Medico

Le responsabilità legali

Il controllo della TAO rappresenta un atto medico dal qualepossono derivare danni, transitori o permanenti, al pazienteanche in seguito ad una non corretta gestione del trattamento.In generale, ciascun medico dovrebbe mettersi nelle condizionidi poter dimostrare che il controllo della TAO viene eseguitoin modo corretto, sulla base delle conoscenze più attualiderivanti dalla letteratura medica e dalle raccomandazionidelle autorità scientifiche e sanitarie.Ogni paziente deve avere una cartella clinica individuale in cuivengono registrati i dati dell’esame clinico iniziale, i successivicontrolli clinici e di laboratorio con le prescrizioni della terapiae le convocazioni per i controlli successivi