La pharmacocinétiqueIntroduction : définition et butsLa pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament

dans l’organisme.La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament

apporte les informationsqui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les

posologies pour son utilisation future.On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique

d’un médicament :— son absorption— sa diffusion dans l’organisme— son métabolisme— son élimination de l’organisme

différent de la pharmacodynamie, qui est l’action des médicaments et des substances chimiques sur l’organisme.

La libération du principe actif correspond à la galénique.

Aspects qualitatifsNotions préalables

• Le médicament est une substance exogène (xénobiotique)

– Si elle pénètre dans l’organisme,– Son devenir ultime est d’être éliminée• Le devenir du médicament comprend 4 étapes, ditesADME– Absorption (pénétration) dans l’organisme– Distribution (diffusion) dans l’organisme– Métabolisme (biotransformations)– Élimination

L’Absorption concerne toutes les voies d’administration, à l’exception de la voie intraveineuse

• Les étapes A, D et E nécessitent le franchissement de

barrières physiologiquesLes différents compartiments de l’organisme

– Passage de la molécule d’un site de l’organisme à l’autre

– Transfert à travers les membranes biologiques (transferts transmembranaires)

Les différents compartiments de l’organisme

Compartiment central = compartimentplasmatique Compartiment périphérique = tissusEx : schéma à un seul compartimentSimple excrétion proportionnelle à laconcentration plasmatiqueEx : schéma à 2 compartimentsIl existe un 2ème compartiment : échangeentre les 2

Les voies d’administration

Les différentes voies d’administration :- Voie orale Les plus utilisées- Voie parentérale- Voie rectale- Voie sublinguale- Voie pulmonaire- Voie cutanée- Voie nasale

Figure 1. Différentes voies d'administration des médicaments

Mécanismes de traversée des membranes (1)

Membrane cellulaire = double couche lipidique +protéines insérées

• Diffusion passive• Diffusion facilitée• Transport actif• Filtration• Pinocytose

Diffusion passive:

Passage à travers la bicouche lipidiquele mode le plus important du passage des

médicaments. :Il se fait selon un gradient de concentration,Non saturable,Ne consomme pas d'énergie,Intéresse la forme « moléculaire »: liposoluble, non

ioniséeIntéresse la forme libre

Le Gradient de concentrationSens du gradient de concentration: Le médicament passe du milieu le plus concentré au milieu le moins concentréNe nécessite pas d'énergie

La solubilité

• Les molécules hydrosolubles (très ionisable, polaire) pénètrent peu : Na+, K+, Cl-, molécules polaires même non chargées : glucose et protéines.

• Les substances qui pénètrent le plus rapidement:– celles qui sont liposolubles

• et de faible taille.

L'ionisation

Joue en sens inverse de la liposolubilitéMédicament (AH ou BOH) ionisable en fonction du pH du

milieu =>: changement de liposolubilitéEn effet, une molécule liposoluble à caractère acide (AH) se

trouvant dans un milieu basique devient ionisée et donc hydrosoluble. Par conséquent, son passage transmembranaire diminue.

pH digestif variable: estomac (pH=1) intestin (pH= 6 à 8)Le même médicament peut subir une ionisation à des degrés

variables en fonction du pH rencontré le long du tube digestif => résorption variable

D-Fixation aux protéines plasmatiques (PP)

• La fixation des médicaments aux PP (surtout l'albumine) varie de 0% à 99%.

• A l'état libre (non liés aux PP), les médicaments liposolubles, en présence d'un gradient de concentration favorable, traversent les membranes lipidiques

• médicaments liés aux PP (ou aux protéines tissulaires) ne les traversent pas.

• Cet équilibre médicament-protéine [MP] est réversible.• dans l'organisme, du fait de la circulation sanguine, il

existe un équilibre dynamique, c'est-à-dire changeant.

• La forme libre (non liée aux protéines plasmatiques )

• diffuse à travers la membrane cellulaire en fonction du gradient de concentration. Il existe un équilibre entre les deux compartiments.

Diffusion facilitéeLes mouvements du médicamentse font dans le sens du gradientsont facilités par un transporteurvitesse supérieure à la diffusion passiveTransporteur: phénomène de saturation,

compétition (interactions médicamenteuses possibles).

La diffusion se fait par l 'intermédiaire d 'une protéine de la membrane.N .B.•Pas de dépense d 'énergie•Se fait selon le gradient de concentration

Transfert transmembranaires

Diffusion passive

Diffusion passive

Processus le plus habituel pour les médicaments• Concerne les molécules– De poids moléculaire inférieur à 600 daltons– Sous forme liposoluble, non ionisée et libre• Coefficient de partage eau/huile• pKa de la molécule et pH du milieu• Non liée aux protéines plasmatiquesDiffusion

Diffusion passive

Processus suivant la loi de Fick– Dépendant du poids moléculaire– Dans le sens du gradient deconcentration– Non spécifique– Non saturable– Sans dépense d’énergie (pas besoind’ATP)– Sans compétition entre molécule

Transport actif

• Passage d'une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration ([c] médicament dans milieu 2 > [c] de médicament dans milieu 1)

• Formation complexe transporteur- molécule à transporter sur l'une des faces de la membrane

• Dissociation sur l'autre face libérant la molécule transportée.• Il nécessite de l'énergie (ATP).• Il est spécifique d'une substance ou d'un type de substance ( ex: le

transport des acides aminés).• C'est un mécanisme saturable.• Il peut être inhibé et soumis à une compétition entre les

molécules transportées (médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux) :Possibilité d'interactions médicamenteuses.

Transport actif

Transport actifFait appel à un transporteurmembranaire– Indépendamment du gradient deconcentration– Spécifique– Saturable– Énergie fournie par hydrolyse del’ATP– Compétition entre molécules• Présents au niveau de trèsnombreux tissus– Limitent l’entrée ou favorisentl’extrusion des molécules

Transport actif

Absorption digestive

Administration orale = per os• Avant d’arriver dans la circulation sanguine, le médicament:– Peut être dégradé dans la lumière du tube digestif– Doit franchir la barrière entérocytaire– Doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire)• Processus complexe impliquant:– Le franchissement de membranes– Une dégradation éventuelle par les enzymes extra et

intracellulaires– Une possible activation par les enzymes• Caractérisé par le paramètre de biodisponibilité orale

AbsorptionÉvolution des concentrations sanguines

• Concentration sanguine

Temps

Absorption +++Elimination +

Absorption +Elimination +++