Introduction à la

Pharmacocinétique (PK)

Dr. Litaty MBATCHI

Laboratoire de Pharmacocinétique, UFR de Pharmacie de Montpellier

Laboratoire de Biochimie et Pharmaco-toxicologie, CHU CAREMEAU, Nîmes

Master 1, science du médicament ; UE : Recherche et développement – septembre 2017

Plan

I. La PK : définition

II. La PK : intérêt dans la vie du médicament

III. La PK : méthodes d’études

I. La PK : définition

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PHARMACO CINETIQUE

1) Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme après administration à unanimal ou à l’homme (études in vivo), ceci en fonction du temps

2) Etude qualitative et quantitative des phénomènes

d’ Absorption,

de Distribution,

de Métabolisme et

d’ Excrétion

du principe actif

pharmakon = médicament kinetikos = mouvement

5

ExcrétionClairance rénale

(Clr)

Clairance totale = Clh + Clr

compartimentsanguin

DistributionVolume de distribution

(Vd)

(etc…)

AbsorptionBiodisponibilité

(F)

DissolutionSolubilité (L)

MétabolismeClairance hépatique

(Clh)

bile

Le système ADME

Le système ADME au niveau cellulaire

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relation dose-concentrationMétabolites

Pharmacocinétique

Formulation (galénique) Voies d’administration

Phase de libération du principe actif

Bio-pharmacie

Action de l ’organisme sur le principe actif

relation concentration-effet Cible pharmacologique

Pharmacodynamie

Action du principe actif sur l’organisme

Relations entre la pharmacocinétique et la

pharmacodynamie (PK/PD)

Concentration au niveau des effecteurs

Concentrationsites d'action(organe)

Concentration plasmatique en principe actif

Effet pharmacologique(thérapeutique ou toxique !)

relations PK/PD

Relations entre la pharmacocinétique et la

pharmacodynamie (PK/PD)

II. La PK dans la vie du médicament

découverte développementpré-clinique

I II III

AMM marchédéveloppement

clinique

Estimation de la valeur des paramètres PK

Biodisponibilité Volume de distribution Clairances Demie-vie Etc…

PK animal PBPK

Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Estimation de la variabilitédes paramètres PK

"early DMPK"

PK in vitro PK in silico

otherimproved candidate

commercial

human toxicity

animal toxicity

efficacy not proven

pharmacokinetics

cost

39%

29%

Reasons for marketed drugs to be withdrawn

New Drugs Perspect. 16(1)2003

40 % des arrêts de développement en raison d’une PK défavorable !

Le principe actif passe t ’il l’épithélium digestif ? Quel est son degré et les voies de métabolisation hépatique ? Le principe actif peut-il atteindre le tissu cible ? Le principe actif est-il éliminable ?

Voie d’administration : choix galénique, pro-drogue, modulation.. Dose et fréquence d ’administration Interactions médicamenteuses Influence des repas, chronopharmacologie Variabilité inter-individuelle, sous-population

Pharmacocinétique en R&D

2000: 40% des arrêts R&D dus à PK défavorable!

Paradigme du "fail early, fail cheaply"

Pharmacocinétique en R&D

Early-DMPK (ADME-T):Identification précoce des problèmes PK : permet d’identifier molécules "à risque"

- "Est-ce que je peux faire une forme orale simple?"

- "Est-ce que ma molécule sera à problèmes?"

- "Son développement va t ’il engendrer des surcoûts prévisibles liés à un problème PK?"

- "Est-ce que tout cela est bien rentable?"

2008: <15% des arrêts R&D dus à PK défavorable!

La PK dans les phases cliniques

Choix des doses et des posologies en fonction du niveau d’exposition

Etude de la linéarité (proportionnalité entre la dose et l’exposition)

Définition des relations PK/PD (si possible)

Etude des facteurs de variabilité spécifiques :

o Food efect,

o DDI (drug-drug interaction)

o Altération des fonction rénale et hépatique

Les paramètres PK doivent être calculés pour l’AMM

Les informations PK doivent figurées sur les RCP des médicaments

½ vie, Tmax, biodisponibilité, élimination…

La PK dans les phases cliniques : « food effect »

La PK dans les phases cliniques : « DDI »

Induction du

CYP3A4

Induction du

CYP2C19

La PK dans les phases cliniques : « défaillance d’organe »

c

Essais cliniques « Vraie vie »

cc

Population limitée

Patients sélectionnés

Co-variables clinico-biologiques lissées

Âge 18-65 ans

Peu de co-morbidités (ou bien connues)

Modes de vie « contrôlés »

Population illimitée

Patients non sélectionnés

Dispersion des co-variables

Patients âgés

Co-morbidités nombreuses, parfois inconnues

Modes de vie variées

Variabilité interindividuelle de la PK : le piège des études cliniques

La variabilité de la réponse thérapeutique a souvent pour origine une variabilité pharmacocinétique!

c

Essais cliniques « Vraie vie »

cc

Population limitée

Patients sélectionnés

Co-variables clinico-biologiques lissées

Âge 18-65 ans

Peu de co-morbidités (ou bien connues)

Modes de vie « contrôlés »

Population illimitée

Patients non sélectionnés

Dispersion des co-variables

Patients âgés

Co-morbidités nombreuses, parfois inconnues

Modes de vie variées

Variabilité interindividuelle de la PK : le piège des études cliniques

La variabilité de la réponse thérapeutique a souvent pour origine une variabilité pharmacocinétique!

pharmacogénétique PhysiologieÂgegrossesseRythme circadien…

PathologieInsuffisance rénaleInsuffisance hépatiqueInflammation…

liée à l'hôte

Pharmacoécologie(mode de vie)

pharmacoépigénétiqueCo-médications,interactions

liée à l'"environnement"

Origine de la variabilité interindividuelle de la PK

PK clinique : gestion de la variabilité inter-individuelle

=> Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)

Nécessité de cibler les posologies médicaments à index thérapeutique étroit(anticancéreux, immunosuppresseurs, antirétroviraux…)

Pharmacogénétique

Recherche de déficience dans des enzymes de métabolisation (DPD, UGT1A1)

Identification de métaboliseurs lents…

STP : mesure Cmax, Cmin, etc..

Relation PK/PD

Support PK: abaques, tables, formules, modélisation

Adaptation de doses

Contrôle de l'observance

Conseil pharmacologique

Impératif de bioéquivalence ! Guidelines EMEA 01.2010

CmaxCmax

TmaxTmax

AUCAUC t1/2t1/2

princepsCmaxCmax

TmaxTmax

AUCAUC t1/2t1/2

générique

Après dose unique (dose répétée possible selon circonstances). n 12 sujets, cross-over possible.Mesure de l’AUC 0-72h, Tmax, Cmax . Strict contrôle de la prise alimentaire! BE démontrée si valeurs relatives se situent

entre les limites 0,80-1,20 pour ✓ le rapport des ASC ✓ le rapport des paramètres de

vitesse (tmax)

La PK dans les phases cliniques : génériques et bio-équivalence

III. La PK : méthodes d’études

Les études PK au cours du développement du médicament

Les modèles d’étude de l’ADME en préclinique

Classification BCS

Bioavailbility (F)

Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la

circulation générale

AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral)

Intestinal Permeability Methods

➢ in vitro permeation studies using excised human or animal intestinal tissues;

➢ in vitro permeation studies across a monolayer of cultured epithelial cells.

➢ In vitro : log(P) (coefficient de partage octanol/eau)

SolubilityPerm

eabilit

y

Les modèles d’étude de l’Absorption in vitro

Bioavailbility (F)

Biodisponibilité : vitesse et intensité à laquelle le principe actif atteint la circulation générale

AUCoral/AUCiv x (DOSEiv*DOSEoral))

Les modèles d’étude de l’Absorption in vivo

Bailey D G , Dresser G K CMAJ 2004;170:1531-1532

Taux de liaison aux protéines plasmatiques

Dialyse à l’équilibre

Ultrafiltration

Ultracentrigugation

“Blood to Plasma Ratio”

Distribution dans les éléments figurés du sang

Radioactivité

Etude des transporteurs membranaires : culture cellulaire

Utilisation d’inhibiteurs spécifiques. Exemple : vérapamil = inhibiteur ABCB1 (MDR1, Pgp)

Cellules recombinantes : surexpression ou inhibition de l’expression de transporteurs spécifiques

Dialyse à

l’équilibreUltrafiltration

centrifu

gatio

n

Membrane

Les modèles d’étude de la distribution in vitro

3 objectifs

Quantification

Localisation

Cinétique

Les modèles d’étude de la distribution in vivo

MALDI et dosage de

médicaments

Les modèles d’étude du métabolisme in vitro

Incubation avec des inhibiteurs spécifiques ou d’anticorps à défaut

=> Permet l’identification des isoformes majoritairement impliquées

Cellules recombinantes :

Surexpression ou inhibition de l’expression d’enzymes spécifiques

Culture cellulaire

Dosages extracellulaires

(surnageant) ou intracellulaire

Quantification de la fraction urinaire

« Mass Balance Studies »

Molécule marquée

CLR= (U∞ /Dose) x CLTOTALE

Exemple

U∞ = quantité totale excrétée dans les urines

Les modèles d’étude du métabolisme in vivo (chez l’animal)

32

ExcrétionClairance rénale

(Clr)

Clairance totale = Clh + Clr

compartimentsanguin

DistributionVolume de distribution

(Vd)

(etc…)

AbsorptionBiodisponibilité

(F)

DissolutionSolubilité (L)

MétabolismeClairance hépatique

(Clh)

bile

ADME in vivo : méthode de calcul des paramètres

Paramètres PK : analyse non compartimentale

Point de départ : Calcul d’une AUC0->∞ (Area Under Curve) par la méthode des trapèzes

)t(t2

)C(CSSC i1i

1n

0i

1ii0

tATps C°

0.25 93.7

0.75 82.4

1 65.0

3 46.1

6 35.0

10 7.50

16 1.50

24 0.200

AUC (Exposition globale)

CLAIRANCE = (F x DOSE)/AUC

(CL, Elimination)MRT (temps de residence moyen)

Vss (volume de distribution)

Paramètres PK : analyse compartimentale (modélisation)

Q quantité de substance contenue dans le compartiment à l’instant t ke constante d’élimination vitesse élimination ordre 1 (n=1)

dQ

dt= -ke Qn

Qt = Qo .e-ke .t

volume constant

Ct = Co .e-ke .t

Diffusion homogène dans tout l’organisme

Dose instantanée (I.V.)

ke

V

lnCt = lnC0 - ketC0

Cinétique monophasique = un seul compartiment

ke

C0 concentration plasmatique extrapolée au temps 0Exemple : modèle à 1 cpt

t0

log C

C0

Dose D

ke

Calcul des principaux paramètres PK :• Volume de distribution (Vd)• Aire sous courbe (ASC)• Demi-vie (t1/2) • Clairance totale (Cl)

Vd = Dose

C0

ASC 0=C0

ke

t1/2

C0/2

lnC/C0 = ln1/2 = -ln2 = -ket1/2

t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke

Demi-vie

Cl = Vd x ke

Cl = D

ASC

Clairance totale

0,0

100,0

0 10 20

AUC Modèle Dépendant ou

Analyse Compartimentale

tf

AUC Modèle Indépendant ou

Analyse Non Compartimentale

TempsCf

Calcul des paramètres PK : comparaison des approches

Approche descriptive Équations mathématiques simplesModèle-indépendante Non-compartimentaleNécessite une PK «riche» Approche individuelle

t

dosage du médicamentc

ModélisationModèles mathématiques complexes Approche compartimentale ou physiologique Description de phénomènes dynamiques Permet de prédire avec une PK "pauvre" Approche de population (co-variables)

ASC, Cmax, tmaxbiodisponibilitéVolumes de distributionClairance, demi-vie…

?

Calcul des paramètres PK : comparaison des approches

Echelles allométriques inter-espèces

Extrapolation des données pré-cliniquesobtenues à l’homme (médecine humaine)

Utiliser au moins 3 espèces

Espèces ayant des différences de poids suffisants

Pas de prédictions précises des paramètres

Equations allométriques pour prédire relation dose/exposition/effet chez l’homme

Etablissement des marges de sécurité, modèles PBPK, global modelling

ADME in vivo en préclinique : échelle allométriques

A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling &

simulation software package that simulates intravenous, oral, oral

cavity, ocular, inhalation, and dermal/subcutaneous absorption,

pharmacokinetics, and pharmacodynamics in human and animals.

ADME in silico : modèles PBPK

La pharmacocinétique est multidisciplinaire

Biochimie

Pharmacie Galénique

Physiologie

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Modèles In Vitro

Modèles In Vivo

Physico-chimie

Métabolisme

Pharmacodynamie

Bioanalyse

Statistiques Génétique