la funzione endocrina del rene. ha effetti sia intrarenali che sistemici ed agisce su tre distinti...
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Ha effetti sia intrarenali che sistemici ed agisce su tre distinti settori:
-Equilibrio emodinamico ed idrosalino (renina, prostaglandine, chinine, endotelina, fattori natriuretici)
-Metabolismo osseo (metaboliti attivi della vitamina D)
-Eritropoiesi (eritropoietina)
LA FUNZIONE ENDOCRINA DEL RENE
RENINA
Enzima Glicoproteico (p.m. 45.000) è prodotto ed immagazzinato a livello dell’apparato iuxtaglomerulare e nelle cellule mioepiteliodi contenute nella parete dell’arteriola afferente ed, in misura minore, anche nel mesangio glomerulare e nella arteriola efferente
Angiotensinogeno 2- globulina di sintesi epatica (p.m. 55.000)
Angiotensina I decapeptide relativamente inattivo (effetti sulla circolazione renale, sulla liberazione di catecolamine dal surrene e dalle terminazioni nervose periferiche)
Angiotensina II potente vasocostrittore attivo per tre minuti
Angiotensina III
Renina
ACE contenuto nell’endotelio polmonare ma anche sull’endotelio del glomerulo e sul brush border delle cellule tubulari prossimali
Angiotensinasi
Angiotensina II
Effetto vasocostrittore diretto ai recettori della muscolatura liscia della parete vascolare
Stimolo alla produzione surrenalica di aldosterone che agisce sui dotti collettori stimolando il riassorbimento di sodio
Stimolo diretto al riassorbimento tubulare di sodio a livello del tubulo prossimale
Il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone ha effetti sia intrarenali (mediati dalle Angiotensine I, II, III e dall’aldosterone) che sistemici (mediati dall’azione dell’Angiotensina II)
I fattori che regolano la sintesi di Renina sono di tre tipi:
Intrarenali
Nervosi
Umorali
FATTORI INTRARENALI
Meccanismo Barorecettoriale: entra in funzione in caso di ridotta perfusione renale da cause sia anatomiche che funzionali. Le cellule Mioepitelioidi risponderebbero ad una riduzione dello stiramento con la secrezione di renina e viceversa
Meccanismo Sensoriale: l’aumentato carico di cloro a livello delle cellule tubulari della macula densa provoca un incremento della liberazione di renina frenando così un possibile stato depletivo.
FATTORI NERVOSI
Circa la metà delle cellule granulari contenenti renina ha rapporti con terminazioni assoniche prevalentemente simpatiche, la stimolazione quindi dei recettori -adrenergici induce una diretta stimolazione alla secrezione di renina
FATTORI UMORALI
Alcuni fattori umorali possono:
stimolare la liberazione reninica (prostaglandina E2, prostaciclina, callicreina, istamina, glucagone, paratormone, riduzione della calcemia
inibire la liberazione reninica (angiotensina II, ADH, peptide natriuretico atriale, noradrenalina, endotelina, prostaglandine della serie F, aumento della concentrazione di calcio e potassio)
aumentare la produzione di angiotensinogeno (somministrazione di glucocorticoidi, estrogeni, aniotensina II, nefrectomia, legatura degli ureteri, sindrome di Cushing e gravidanza)
diminuire la produzione di angiotensinogeno (elevato livello di angiotensina circolante, prostaglandine della serie F, carico idrosalino)
PROSTAGLANDINE
Acidi grassi insaturi ubiquitari. A livello renale ci sono almeno 5 sedi di produzione: parete vascolare di arterie ed arteriole, glomerulo con capsula di Bowman, cellule epiteliali dei dotti collettori e dei tubuli corticali, cellule interstiziali della midollare. I settori di azione meglio riconosciuti a livello renale sono quello emodinamico e l’equilibrio idrosodico
SETTORE EMODINAMICO
Gli endoperossidi e il trombossano hanno una azione vasocostrittrice mentre le prostaglandine hanno un effetto vasodilatatore.
Le prostaglandine vengono liberate quando, in caso di ipovolemia, si ha una vasocostrizione consequenziale.
Le prostaglandine stimolano la produzione di renina e la loro stessa sintesi è incrementata dall’angiotensina II
EQUILIBRIO IDROSODICO
Le prostaglandine hanno un effetto diuretico e natriuretico grazie ad un effetto antagonista alla permeabilità epiteliale indotta dall’ADH
Anche l’azione dei diuretici dell’ansa è in parte mediata dallo stimolo alla sintesi delle prostaglandine.
FATTORI CHE REGOLANO LA SINTESI Alcuni fattori agiscono sulla fosfolipasi stimolandone la sintesi: angiotensina II, ADH, bradichinina, noradrenalina, dieta ad alto contenuto sodico, iperosmolarità, infusione di soluzioni glucosate ipertoniche, di NaCl e mannitolo, furosemide.
Non sono noti i meccanismi di inbizione ma alcuni farmaci intervengono a diversi livelli.
Inibiscono la fosfolipasi: corticosteroidi, calcioantagonisti, mepacrina e sulfaniluree.
Inibiscono la cicloossigenasi: alcuni antiinfiammatori non steroidei.
LEUCOTRIENI
Mediatori coinvolti i reazioni di ipersensibilità e di flogosi, responsabili di un potente effetto costrittore sulle cellule muscolari liscie di tutti i distretti, di un’azione vasopermeabilizzante e di uno stimolo chemiotattico.
Dei leucotrieni il principale prodotto delle cellule glomerulari, mesangiali ed epiteliali è il 12-HETE responsabile di leucotassi e degranulazione leucocitaria.
IL SISTEMA CALLICREINA-CHININE
Le callicreine sono proteasi che agiscono sul chininogeno trasformandolo in chinina
La callicreina è stata isolata da pancreas, rene ghiandole salivari e sudoripare e intestino.
La concentrazione della callicreina nel rene è maggiore sulla corticale decrescendo verso la midollare e le papille
IL SITEMA CALLICREINA-CHININE
Il sistema a livello emodinamico agisce come vasodilatatore soprattutto nelle zone iuxtamidollari.
Sull’equilibrio idrosodico agisce incrementando la diuresi e la natriuresi grazie alla vasodilatazione ad un effetto tubulare diretto ed ad una azione antagonista sull’ADH.
Le chinine attraverso lo stimolo alla sintesi di PGE2 e di PGI2 attuano i loro effetti intrarenali
Rapporti tra sistemi ormonali vasoattivi di sintesi renale
Renina Prostaglandine callicreina
Angiotensina I
Angiotensina II chinine
ENDOTELINALa più potente sostanza endogena ad azione vasocostrittrice. Sintetizzata nelle cellule endoteliali di tutto il macrocircolo, particolarmente a livello renale (nell’endotelio, nel mesangio e nelle cellule epiteliali della papilla). Usualmente liberata in seguito a danno tissutale, la sua sintesi può essere stimolata da: Trombina, adrenalina, modificazioni della viscosità ematica, bradichinia, interleuchina 1, endotosina, anche in assenza di danno tissutale.
Ha azione costritriva sulle cellule muscolari lisce, broncocostrizione, azione cronotropa ed inotropa positiva, interferenza nel trasporto ionico e nella neurotrasmissione, regolazione nella sintesi di eicosanoidi, inibizione della renina, stimolo alla produzione di fattori natriuretici atriali
EFFETTI DELL’ENDOTELINA SUL RENE
Determina un aumento delle resistenze (afferente>efferente) e la contrazione mesangiale riduzione di flusso e filtrato.
A questo si associa un aumento del volume urinario e dell’escrezione sodica per la liberazione dei fattori natriuretici atriali
L’endotelina sul mesangio determina mitogenesi ed aumento della matrice. Sembrerebbe infatti coinvolta nell’IRA post-ischemica.
FATTORE NATRIURETICO RENALE
A livello renale è stato identificato un altro fattore natriuretico che è strutturalmente identico al natriuretico atriale ed inoltre ha gli stessi effetti.
E’ sintetizzato nelle cellule corticali del nefrone distale
Tappe metaboliche della vitamina D7-deidrocolesterolo (provitamina D)
LUCE SOLARE
Vit D3 (colecalciferolo)25-IDROSSILASI FEGATO
25(OH)D3
Rene 1 -idrossilasi rene (osso) 24-idrossilasi
1,25(OH)2D3 24,25(OH)2D3
Rene
1,24,25(OH)3D3
Risposta omeostatica alla diminuzione della Calcemia
Secrezione di PTH
Attività dell’enzima 1--idrossilasi
Calcitriolo
Assorbimento intestinale di CA e PO4
Effetti sul metabolismo della Vitamina D Effetti sull’osso
Effetti sulla funzione renale
Ricambio osseoRiassorbimento
renale di Ca
Riassorbimento renale di PO4
CaPO4
CaPO4
CaPO4 normale
ERITROPOIETINAGlicoproteina acida di 39 Kd costituita da una singola catena di 165 AA e da 4 catene oligosaccaridiche.
Durante la vita fetale essa è prodotta dal fegato, mentre la produzione renale inizia durante gli ultimi mesi di gestazione e si completa alla nascita, resta comunque una minima attività epatica che può arrivare al 10 % in caso di anemia grave.
La produzione renale avviene nelle cellule endoteliali dei capillari peritubulari della corticale e della midollare alta
EPO: MECCANISMO D’AZIONELo stimolo alla produzione dell’EPO è legato ad un sensore per l’ossigeno localizzato nelle cellule del tubulo prossimale e la cui azione è legata al consumo dell’O2 per il riassorbimento di Na.
E’ certo che alcune molecole partecipano alla trasmissione del segnale: prostaglandine, adenosina, androgeni, composti di ossigeno attivati, agonisti 2-adrenergici, AMP-ciclico e monossido di azoto.
L’adenosina ha un ruolo fondamentale nella biosintesi dell’EPO attraverso la stimolazione di protein-chinasi A che porta alla fosforilazione di proteine nucleari utili per la trascrizione e/o la trasduzione del gene del’EPO.
L’emivita dell’EPO è di circa 3/4 ore