kortİkal dİsplazİ - yüksel yılmaz · a developmental and genetic classification for...
TRANSCRIPT
Çoğalma Farklılaşma Göçetme Organizasyon
Genetik, genetik dışı Dev nöronlar, balon hc,
acaip glial hc
Heterotopik nöronlar Dört tabakalı mikrogiri
A developmental and genetic classification for malformations of cortical development. Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD, Guerrini R, Dobyns WB. Neurology. 2005
Classification system for malformations of cortical developmentUpdate 2001 - AJ Barkovich, RI Kuzniecky, GD Jackson, R Guerrini … - 2001 - The many recent discoveries concerning the molecular biologic bases of malformations of cortical development and the discovery of new ..
A classification scheme for malformations of cortical development. - AJ Barkovich, RI Kuzniecky, WB Dobyns, GD Jackson, … - Neuropediatrics, 1996 - Malformations of the cerebral cortex are being recognized more frequently as a cause of epilepsy, developmental delay, neurological deficits, and mental ...
Formation, maturation, and disorders of brain neocortex - AJ Barkovich - American Journal of Neuroradiology, 1992 - Am Soc Neuroradiology
LIS1 and XLIS (DCX) mutations cause most classical lissencephaly, but different patterns of … DT Pilz, N Matsumoto, S Minnerath, P Mills, JG … - Human Molecular Genetics -
MR of neuronal migration anomalies - AJ Barkovich, SH Chuang, D Norman - American Journal of Roentgenology, 1988 - Am Roentgen Ray Soc
NMB sınıflaması (Kuzniecky-1994)
Generalize NMB Fokal NMB Unilateral NMB
Lissensefali Fokal kortikal displazi Hemimegalensefali
Pakigiri Polimikrogiri
Band heterotopi Şizensefali
Subependimal Fokal subkortikal heterotopiler
heterotopiler Tuberoz skleroz
Nöronal migrasyon Bozuklukları (NMB) sınıflaması
(Barkovich 1995) -Lissensefaliler:
Tip 1 Lissensefali (Agiri-pakigiri kompleksi)
Tip 2 Lissensefali (Walker Warburg sendromu,Fukuyama kong.muskuler distrofi, ve iliþkili sendromlar)
Tip 3 Lissensefali (Mikrosefali Vera)
Tip 4 Lissensefali (Radial mikro beyin)
Tip 5 Lissensefali (Difüz polimikrogiri)
-Heterotopiler
-Polimikrogiri (Kortikal displazi)
-Şizensefali
-Unilateral megalensefali
1-Anormal nöronal ve glial proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar
A-Generalize
1) Proliferasyon-Mikrolissensefali
a) İnce korteks
b) Normal korteks
2) Proliferasyon-bilinmiyor
3)Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)
(bilinmiyor-olasılıkla yaşamla bağdaşmaz)
B-Fokal veya multifokal
1) Proliferasyon-bilinmiyor
2) Proliferasyon-bilinmiyor
3)Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)
a)Non-neoplastik
I-Tuberoz skleroz,tip 1ve 2
II-Balon hücreli fokal kortikal displazi
III-Hemimegalensefali
a)Izole
b)Nörokutan sendromlarda
-Epidermal nevüs sendromu,
-Hipomelanosis Ito
-Nörofibromatozis tip 1
IV-Fokal transmantle displazi
b)Neoplastik (korteks bozukluklarýna eþlik eden) I-DNET
II-Ganglioglioma
III-Gangliositoma
I I-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluþan malformasyonlar
A-Generalize
1)Klasik lissensefali (tip 1) (agiri-pakigiri spektrumu)
a)17. kromozom ile geçen
I- MDS
II-İzole lissensefali sekansı
b) X'e bağlı geçen
I-X'e bağlı lissensefali
II-Subkortikal band heterotopiler
c)Diğer lokuslar
I-İzole lissensefali sekansı
II-Diğer sendromlar
2)Parke taşı (Tip 2) lissensefaliler
a) Fukuyama tip KMD
b) WWS
c) MEBD
3)Lissensefali -diğer gruplarda sınıflandırılamayan
4)Heterotopi
a)Subependimal
I-X'e bağlı (bilateral periventr. nodüler heterotopi)
II-Sporadik
b)Subkortikal
c)Kortikal tutulum (simetrik)
d)Marjinal glionöronal heterotopi
B-Nöronal migrasyonda fokal veya multifokal malfor.
1)Fokal agiri/pakigiri (kısmi lissensefali)
a)Bilateral posterior pakigiri
b)Bilateral parietal pakigiri
2)Fokal veya multifokal heterotopi a)Fokal subependimal nodüler
b)Fokal subkortikal nodüler
c)Fokal mikst subkortikal/subependimal
d)Kortikal tutulum (tek taraflı)
e)Marjinal glionöral heterotopi
I-Fetal alkol sendromu
II-Diğer
3)Korteksin organizasyonal anormalliği ile birlikte fokal veya multifokal heterotopi
a)Fokal subependimal noduler
b)Fokal subkortikal nodüler
c)Fokal mikst subkortikal/subependimal
I-Aicardi sendromu
II-Peroksizomal hastalýklar
d)Kortikal tutulum (tek taraflı veya asimetrik)
e)Marjinal glionöronal heterotopi
4)Artmış tek ektopik beyaz madde nöronları
III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluþan malformasyonlar. A-Generalize
1)Polimikrogiri (PMG)
B)Fokal veya multifokal
1)Polimikrogiri/Şizensefali
a)Bilateral simetrik PMG
I-Bilateral anterior PMG II-Bilat perisilvian PMG
III-Bilateral posterior PMG
b)Asimetrik PMG
c)Şizensefali ve mikst Şizensefali/PMG
2)Fokal veya multifokal kortikal displazi (balon hücresiz)
3)Mikrodisgenezis
IV-Kortikal gelişim malformasyonları ve
sınıflandırılamayan malformasyonlar
Kortikal gelişimin malformasyonları
(Barkovich, Kuzniecky, Dobyns-1996)
1-Anormal hücre proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar
A-Proliferasyon azalması/ apopitoz artması veya proliferasyon artması/apopitoz azalması : beyin büyüklüğü anormalli
1) Mikrosefali (İnce korteks veya normal korteks)
2) Mikrolissensefali
3)Polimikrogri ile birlikte mikrosefali
4) Makrosefaliler
B-Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)
1)Non-neoplastik
a. Tuberoz sklerozun Kortikal hamartomaları
b-Balon hücreli fokal kortikal displazi
c-Hemimegalensefali
2)Neoplastik (korteks bozukluklarna eşlik eden)
I-DNET
II-Ganglioglioma
III-Gangliositoma
II-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluşan malformasyonlar
A- Lissensefali /subkortikal band heterotopi spektrumu
B-Kaldırım taşı kompleksi/ kongenital muskuler distrofi sendromları
C-Heterotopi
1.Subependimal
2.Subkortikal
3.Marginal glionöronal
III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluşan malformasyonlar (Geç nöronal migrasyonla birlikte).
A-Polimikrogiri ve şizensefali
1.Bilateral polimikrogri sendromları
2. Şizensefali (kleftte polimikrogri ile birlikte)
3. Multipl kongenital anomali/mental retardasyon sendromlarının bir parçası olarak polimikrogri veya şizensefali
B- Balon hücresiz kortikal displazi
C-Mikrodisgenezis
Kortikal gelişimin malformasyonları
(Barkovich, Kuzniecky, Jackson, Guerrini, Dobyns-2005)
IV-Diğer hastalıklara eşlik eden ya da henüz sınıflandırılamayan malformasyonlar
A-Doğumsal metabolik hastalıklara sekonder malformasyonlar
1. Mitokondrial veya piruvat metabolizması hastalıkları
2. Peroksizomal bozukluklar
B-Diğer sınıflandırılmayan malformasyonlar
1.Sublobar displazi
2.Diğerleri
Çoğalma Farklılaşma Göçetme Organizasyon
Genetik, genetik dışı Dev nöronlar, balon hc,
acaip glial hc
Heterotopik nöronlar Dört tabakalı mikrogiri
1-Anormal hücre proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar
A-Proliferasyon azalması/ apopitoz artması veya proliferasyon artması/apopitoz azalması : beyin büyüklüğü anormalli 1) Mikrosefali (İnce korteks veya normal korteks) 2) Mikrolissensefali
3)Polimikrogri ile birlikte mikrosefali
4) Makrosefaliler
B-Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)
1)Non-neoplastik
a. Tuberoz sklerozun Kortikal hamartomaları
b-Balon hücreli fokal kortikal displazi
c-Hemimegalensefali
2)Neoplastik (korteks bozukluklarna eşlik eden)
I-DNET
II-Ganglioglioma
III-Gangliositoma
II-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluşan malformasyonlar
A- Lissensefali /subkortikal band heterotopi spektrumu
B-Kaldırım taşı kompleksi/ kongenital muskuler distrofi sendromları
C-Heterotopi
1.Subependimal
2.Subkortikal
3.Marginal glionöronal
III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluşan malformasyonlar (Geç nöronal migrasyonla birlikte).
A-Polimikrogiri ve şizensefali
1.Bilateral polimikrogri sendromları
2. Şizensefali (kleftte polimikrogri ile birlikte)
3. Multipl kongenital anomali/mental retardasyon sendromlarının bir parçası olarak polimikrogri veya şizensefali
B- Balon hücresiz kortikal displazi
C-Mikrodisgenezis
Klinik özellikler Genel klinik özellikler:
Epilepsi
Mental gerilik,
Motor defisitler: tetraparezi, hipotoni, hemiparezi,
Dismorfik stigmatlar
Görsel, işitsel sorunlar
Sendroma ait özellikler
Tipe bağlı klinik özellikler:
Topografiye bağlı
Etyolojiye bağlı
Histopatolojiye bağlı
Tedaviye dirençli çocukluk çağı epilepsisi olgularında kortikal displazi sıklığı
Çalışma grubu (47) N %
Kontrol grubu (47) N %
K r a n y a l M R G Anormalliği Kortikal displazi Destrüktif lezyonlar Yer kaplayan lezyon Malformasyon
33 70
8 15
23 45
6 6
1 2
9 19
- -
6 13
2 2
1 2
MÜTF
Çocuk
Nörolojisi
BD
2005
Dirençli epilepsi olgularının çocuklarda %25inde, erişkinlerde %15inde fokal kortikal displazi saptanmıştır.
Kreigstein et al. (2004)
Sütçocuğu epilepsili olgularda kortikal displazi
(n:198)
West Sendromu (n:92) N %
West S. Dışı epilepsiler (n:106) N %
Kranyal MRG Anormalliği Kortikal displazi
33 70
8 15
9 19
- -
MÜTF Çocuk Nörolojisi BD
127 spastik hemiparezi olgusunda
kortikal displazi: 15 olgu (%12)
Bu 15 olguda epilepsi: 10
Nöbet başlama yaşı ort 2 yaş
MÜTF Çocuk Nörolojisi BD
Lisensefalilerin sınıflaması-2005
L isensefaliler/subkortikal band heterotopi spektrumu 1.LİS1 mutasyonları a. Miller-Dieker s (LİS1 ve telemorik genler delesyonları ile) b. LİS1 mutasyonu ile birlikte İLS c.LİS1 mutasyonu ile birlikte SBH 2.DCX mutasyonları a.DCX mutasyonu ile birlikte Lissensefali b.DCX mutasyonları ile İLS c.DCX mutasyonları ile sentral pakigiri d. DCX mutasyonları ile SBH 3.ARX mutasyonları a.Kallosal agenezi ve ambigius genitalya ile birlikte posterior〉 anterior lisensefali b.Xe bağlı geçişli infantil sapazm, mental gerilik, kallosal agenezi 4.RELN ve VDRLR mutasyonları-ileri serebellar hipoplazi ile birlikte pakigiri
Lisensefalilerin sınıflaması-2005 Lisensefaliler/subkortikal band heterotopi spektrumu (2)
5. Diğer lisensefali/pakigiri sendromları a. Normal serebellumla i. Parasentral pakigiri ii. Baraitse-Winter s. iii. Otosomal resesif frontotemporal pakigiri iv. Diğer lisensefali ve SBH lokusları b. Serebellar hipoplazi ile-Lisensefali Serebellar Hipoplazi (LSH) i.Difüz pakigiri, ağır mikrosefali, korpus kallosum agenezisi, beyin sapı hipoplazisi, orta-ağır serebellar hipoplazi ile LSH ii. Difüz agiri/ pakigiri, ağır mikrosefali, orta beyin sapı hipoplazisi, orta serebellar hipoplazi ile LSH iii. Pakigiri, orta mikrosefali, normal beyin sapı, orta vermis hipoplazisi, relatif olarak korunmuş serebellar hemisferler iv. Frontal agiri , hafif-orta mikrosefali, normal beyin sapı, orta vermis hipoplazisi 6.Lisensefali, NOC i. T hücre yetmezliği ile birlikte lisensefali ii. Winter-Tsukahara sendromu
Lissensefali olgularında klinik özellikler (n:21)
Grade 2 (n:3) Grade 3 (n:5) Grade 4 (n:13)
n % n % n %
Mikrosefali 2 66 2 40 9 69
Spastik tetraparesia - - 2 40 8 61.5
Hipotoni 2 66 1 20 3 23
PSMG/MMR
Ağır 3 100 4 80 7 54
Orta - - 1 20 5 38
Hafif - - - - 1 8
Nöbet 3 100 4 80 9 69 Özmen M, Yılmaz Y-2001
Lissensefali olgularının nöroradyolojik bulguları
Bulgu n: % . Lissensefali derecesi Grade 2 3 13.6 Grade 3 6 27.27 Grade 4 13 59 Lateral ventriküllerde 17 77.27 dilatasyon Korpus kallosum disgenezisi 5 22.73 Arka fossa malformasyonları 4 18.18 DWM (n:1) Serebellar hemisferlerde hipoplazi (n:2) Vermis agenezisi (n:1) Beyin sapý atrofisi (n:2) Kavum septi pellüsidi 4 18.18 İntrakranial kalsifikasyon 3 13.6
Alfa DG
Alfa DG-Kontrol
Alfa DG- Vaka
POMT1 geni O-mannosiltransferaz alfa-distroglikanın glikozillenmesi
Ser / Thr X
POMT1 POMT2 ?
Man 2
GlcNAc 4
Gal 3
NeuAc
2
WWS : Walker-Warburg syndromu
Beltran-Valero et al. (2002) Am.J.Hum.Genet.
6 aylık, E
Yakınma: Objeye sağ eliyle uzanmama
İzlem süresi: 7 yıl
Son durum: Sağ spastik hemiparezi, tedaviye yanıtlı kompleks parsiyel nöbetler, MMR
Agenetik porensefali: Şizensefali
Proliferasyon, migrasyon veya organizasyon
sürecinde oluşabilir.
Nöbet, hemiparezi,
MR
F o k a l hipoperfüzyon n %
M u l t i f o k a l hipoperfüzyon n %
Normal n %
Grade 2 (n=2)
- 2 100
- Grade 3 (n=5)
2 40
3 60
- Grade 4 (n=6)
1 16.6
4 66.6
1 16.6
Toplam (n=13)
3 23..08
9 69.23
1 7.69
.Beyin SPECT incelemesi sonuçları ile lissensefali derecesinin ilişkisi
M u l t i f o k a l hipoperfüzyon n %
F o k a l hipoperfüzyon n %
Normal n %
Konvülsiyonu olan olgular (n:9)
6 66.67
3 33.33
-
K o n v ü l s i y o n u olmayan olgular (n:4)
3 75
-
1 25
Konvülsiyonu olan ve olmayan lissensefali olgularının beyin SPECT incelemesi sonuçları
Serebral perfüzyon bozukluğunun dağılımı ile nöroradyolojik olarak belirlenen pakigiri-agiri alanları arasında birebir ilişki kurulmadı;
lissensefalinin nöroradyolojik olarak belirlenen ağırlığı ile ve hastalarda
nöbet olup olmamaması ile serebral perfüzyon bozukluğu arasında
anlamlı ilişki görülmedi. Yılmaz, Özmen et al, 2000.
Kortikal displazide epilepsi ve nöbetler
WS
LGS
Kompleks parsiyel-sekonder generalize nöbetler
Nöbetler erken yaşlarda başlama eğiliminde
Elektrofizyolojik bulgular
Sürekli epileptiform deşarjlar yapısal lezyonun yayılımı ile ilişkili
Palmini et al. (1995).
İnteriktal EEG bulguları
Displastik korteks lokalizasyonunda sürekli dikenler, Zemin aktivitesinde değişiklik yapmadan aniden belirip kaybolan burst şeklinde dikenler, sürekli diken ve yavaş dalga deşarjları, diken ve keskin dalga deşarjları
(Luders et al. 2000. Bast et al. 2004. Colombo et al. 2003)
Kortikal displazilerde epileptogenez
Taylor-1971 (doku)
Palmini-1995 (elektrofizyoloji)
Ying-1998 (moleküler)
• Cerrahi olarak çıkarılmış displazik dokuların histopatolojik özellikleri ve elektrofizyolojik verilerin değerlendirilmesi
• Hayvan çalışmaları
Kortikal displazilerde epileptogenez: Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar???
Glutamate (NMDA ve AMPA) ve GABA reseptörleri?
Displastik kortekste
• NMDA reseptörlerinin NR2 A/B subünit proteinlerinin ekspresyonunda artış, NR2B and NR2C subunit mRNA artış ekspresyon
• AMPA reseptor proteinleri: GluR2/3 subunitleri ↑, GluR1 mRNA expression↓ GluR4 mRNA expression ↑
• İnhibitör nöronlar, sinapslar ve reseptör subünitleri ↓ : İnhibitör sinaptik geçiş ↓
Najm et al. Neurology 2004
Kortikal displazilerde epileptogenez
Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar???
Displastik kortekste
• Dev hücre ve balon hücre↑
• Anormal şekilli nöronlar anormal elektrofizyolojik yanıt vermekte
Najm et al. Neurology 2004
Mathern et al. Epilepsia 2000
Farrell et al. Acta Neuropathol 1992
Najm et al. Epilepsia 2000
Kerfoot et al. Dev Neurosci 1999
Crino et al. Neurology 2001
Defazio et al. J Neurophysiol 2000
Kortikal displazilerde epileptogenez
Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar???
Eksitatör ve inhibitör reseptör mekanizması displatik nöronda farklı
Dirençli epilepsili ancak MRGde bulgusu olmayan olguların çıkarılan dokuların %34ünde mikroskopik olarak kortikal displazi ile uyumlu bulgular mevcut.
Tassi et al. (2002)
MRG
• Kortikal kalınlaşma
• Ak-gri madde sınırlarının belirsizleşmesi
• Sinyal artışı
• Morfolojik bozulma
Fokal kortikal displazi sınıflaması (Tassi ve Palmini) 1A: Arşitektüral anomali 1B. Dev hücre ile birlikte arşitektürel anomali (Dismorfik nöron ve balon hücre yok) 2 A.Dismorfik nöronlar 2B. Balon hücreler
Focal cortical dysplasia: neuropathological subtypes, EEG, neuroimaging and surgical outcomeTassi et al. Brain, 2002
Dirençli epilepsi nedeniyle opere edilen 224 hastadan 52 olguda (%23) fokal kortikal displazi Histopatolojik sınıflama: 1. Arşitektüral displazi (n:31): anormal kortikal tabakalaşma,
ak maddede ektopik nöronlar 2. Sitoarşitektüral displazia (n:6): dev nörofilamentlerle
zenginleşmiş nöronlar ve farklı kortikal tabakalaşma 3. Taylor-tip (n:15) dev dismorfik nöronlar ve balon hücreleri,
kortikal laminar disrtruption Arşitektüral displazi: En düşük nöbet sıklığı, daha çok
temporal nöbetler Taylor-tip: Epileptik zon daha çok ekstratemporal, interiktal
steroEEG ayırıcı. En iyi cerrahi sonuç (%75 nöbetsiz)