Klor kanalı hastalıklarıHipokloremiHiperkloremi

Klorürün işlevleri:-Plazma ozmotik basıncının düzenlenmesine katkıda bulunur Asit-baz dengesinin düzenlenmesinde rol alır -Su metabolizmasının düzenlenmesine katkıda bulunur -Amilazı aktifler Mide özsuyunda HCl oluşumuna katılır

Erişkin sağlıklı bir insanda serum klorür düzeyinin normal değeri 98-108 mEq/L Serum klorür düzeyinin normalden yüksek olması hiperkloremi olarak tanımlanır Serum klorür düzeyinin normalden düşük olması hipokloremi olarak tanımlanır.

Hiperkloremi, klor alınımının atılımından fazla olduğu durumlarda ve sodyum fazlalığı ile birlikte görülür. Ancak metabolik asidozda klor fazlalığı, sodyum fazlalığı ile birlikte değildir. Erişkin sağlıklı bir insanda serum klorür düzeyinin normal değeri 98-108 mEq/L Serum klorür düzeyinin normalden yüksek olması hiperkloremi olarak tanımlanır

Klorür, temel ekstrasellüler anyondur. Erişkin sağlıklı bir insanda serum klorür düzeyinin normal

değeri 98-108 mEq/L kadardır. Serum klorür düzeyinin normali, atlarda 99± 0,5 mEq/L,

sığırlarda 108±12 mEq/L, koyunlarda 103±3 mEq/L, domuzlarda 104±4 mEq/L,

köpeklerde 105±5 mEq/L, kedilerde 198±8 mEq/L kadardır

Klor, günlük diyetle 3-6 g kadar olmak üzere özellikle NaCl ve KCl halinde gıdalarla ve gıdalara katılan tuzla alınır.

 

Plazmada HC03 konsantrasyonu artınca klorür kayması diye tanımlanan olayla klorür iyonu eritrositlerin içine kaçar. Plazmada bikarbonat konsantrasyonu azalınca da klorür iyonu plazmaya geri döner.

Ekstrasellülerin primer anyonu olan bikarbonat (HCO3−), kan pH’ındaki değişimi tamponlar; CO2’in akciğere taşınmasını sağlar. Bikarbonatın kandaki düzeyi 27 mEq/L kadardır. Koşullara göre artan veya azalan tubuler bikarbonat geri emiliminin asit-baz dengesinin sağlanmasında etkili olduğunu biliyoruz.

Bikarbonat konsantrasyonunun düzenlenmesinden böbrekler sorumludur.

Erişkin sağlıklı insanda idrar klorür düzeyinin normal değeri 110-250 mEq/gün kadardır.

Klorür, birçok elektrolitler gibi sindirim salgıları ile salgılanır ve bağırsaklardan tekrar emilir. Klorür, mide salgısında asit ortamdadır; midede HCl oluşumuna katkıda bulunur. Klorür, sindirim bezleri salgılarında nötral veya hafif alkali bir ortamda bulunur.

Klorürün vücuttan atılışı, sürrenal korteks hormonları ile düzenlenir. Plazmada sodyum ve klorür azalmalarına yanıt olarak sürrenal korteksten aldosteron salgılanır; aldosteron, böbreklerden ve sıcak havada ter ile kayıpları minimuma indirir ki böylece oluşan terin sodyum ve klorür içeriği azdır.

Glomerüllerden filtrasyona uğrayan klorür, proksimal tüplerde sodyum ile birlikte pasif geri emilime uğrar; henle kulpunun çıkan kısmında ise sodyum geri emilimini de uyararak aktif geri emilime uğrar.

Hiperkloremi Serum klorür düzeyinin normalden yüksek olması hiperkloremi olarak tanımlanır.

Dehidratasyonda, bebeklerde 12-24 saat sonra, erişkinde ise 36-48 saat sonra hiperkloremioluşabilir. Karbonik anhidraz inhibitörleri kullanımı sonucu hiperkloremik asidoz oluşabilir.

Diyabetik ketozda, parenteral aşırı tuz verilmesi sonucu hiperkloremi oluşabilir.

Adrenokortikal fonksiyon artışında hiperkloremi saptanabilir. Salisilat ile zehirlenmede hiperkloremi gelişebilir

Hipokloremi Serum klorür düzeyinin normalden düşük olması hipokloremi olarak tanımlanır.

Hipoloremi, genellikle hiponatremi ile birlikte olur. Pilor stenozu, ileus ve kolerada, devamlı ve uzun süren kusma ve ishallerde HCl içeren mide özsuyu ve NaCl içeren bağırsak özsuyunun kaybı, hipokloremik alkaloz ile sonuçlanır ve klinikte mide tetanisi olarak adlandırılan tablo ortaya çıkar.

Diyabet komasında, diürezin neden olduğu klorür kaybı, sık olarak kusma ile daha da ağırlaşır. Karaciğer sirozunda asit sıvısının ponksiyonla boşaltılması hipokloremiye neden olabilir.

Akut böbrek yetmezliğinde hipokloremi görülür; 60-86 mEq/L gibi düşük değerler sıktır. Tuz kaybettiren nefrit, kronik piyelonefrit, sublime ile zehirlenme ve nefrosklerozda tubulus hasarı nedeniyle hipokloremi oluşabilir.

Beyin tümörlerinde, addison krizinde, gebelik toksikozunda, akut intermittent porfiride, ödem ve yanık durumlarında, aşırı miktarda bikarbonat alınmasında hipokloremi görülebilir.

TEDAVİ SEMPTOMATİK NEDENE YÖNELİK YAPILIR

Aile içi evlenmelerin yüksek oranda olduğu ülkemizde resesif myotonia congenita kas iyon kanalı hastalıkları arasında en sık görülenidir. Dünyada da resesif tip dominanta göre daha sık görülür. Bu iki tip klinik olarak birbirine benzer ancak bazı farkları vardır.

KASI TUTAN KLOR KANALI HASTALIKLARI

OTOZOMAL RESESİF MYOTONİA CONGENİTA (BECKER TİPİ):

Hastalığın başlıca semptomu olan miyotoni çocukluk çağında (4 ile 12 yaş arası) başlar. Daha çok erkeklerde görülür. Miyotoni önce bacaklarda, bundan birkaç yıl sonra ellerde, kollardan aylar veya yıllar sonra da yüz ve boyunda farkedilir, yani asandan (yukarı doğru) bir seyir sözkonusudur. Genellikle miyotoni çok belirgindir; bu bakımdan miyotoninin daha geri planda olduğu miyotonik distrofiden farklıdır. Dikkati çeken bir özellik de hastanın, kaslarının hipertrofik olması nedeniyle, atletik yapıda olmasıdır. Birçok hastada ‘geçici zaaf’ diye adlandırılan özgün bir fenomen görülür.

Bir hareketin ilk kontraksiyonu normal iken güç ikinci kontraksiyonda aniden azalır, birkaç kontraksiyon boyunca azalmış olarak kalır, ardından giderek düzelir ve tamamen normale döner. Birçok kasta muayene ile ortaya çıkarılabilenbu fenomeni hastalar daha çok ellerde ağır bir yük kaldırırken aniden boşalma ve elden düşürme şeklinde ifade ederler. Geçici zaaf, bazen hastaya miyotoniden daha çok rahatsızlık verir ve miyotoniden ayırdedilmesi gerekir.

OTOZOMAL DOMİNANT MYOTONİA CONGENİTA (THOMSEN TİPİ):

Hastalık bebeklik veya erken çocukluk çağında kendini gösterir. Baştan itibaren miyotoni yaygındır, yani asandan seyir yoktur. Genellikle geçici zaaf görülmez, ancak görülen aileler de vardır. Resesife göre daha hafiftir, hatta şikayet yaratmayacak ölçüde silik semptomların olduğu olgular da vardır.

Resesif ve dominant myotonia congenitayı birbirinden ayırmak her zaman kolay değildir. Ender olarak başlangıç yaşı, asandan seyir olup olmaması, miyotoninin ağırlığı, geçici zaaf olup olmaması gibi karakteristiklerde yukarıda anlatılan klasik bilgilerin tam tersi, yani biri için anlatılan diğeri için geçerli olabilir. Ayırım başlıca aile ağacında resesif veya dominant geçişe göre yapılır.

Serum CK, normal veya hafif yükselmiş bulunur. İğne EMG'sinde, incelenen her kasta kısa süreli miyotonik deşarjlar vardır.Kas patolojisinde, hipertrofik lifler, santral nukleuslar ve tip 2 liflerinde azalma görülebilir. Patolojik değişiklikler hafif düzeydedir.

Ayırdedilmesi gereken en önemli hastalık miyotonik distrofidir. Myotonia congenita’da miyotoni çok belirgin iken miyotonik distrofide genellikle geri plandadır. Miyotonik distrofide okulobulber kaslarda, boyun ve distal ekstremite kaslarında zaaf vardır; frontal kellik ve temporal atrofiyle birlikte tipik bir yüz görünümü dikkati çeker; kas dışı organ tutulumu bulunur. Dominant ve resesif formlardan 7. kromozomdaki iskelet kası klor kanalı genindeki (7q35) nokta mutasyonları sorumludur. Resesif tipte nadiren klor kanalı geninde delesyon da saptanmıştır. Genetik incelemelerden yararlanarak myotonia congenitanın resesif olduğuna karar vermek her iki allelde de aynı mutasyon bulunduğu zaman kolaydır. Bazen iki allelde yine aynı gende (yani klor kanalı geninde) olmak üzere farklı mutasyonlar bulunur. ‘Compound heterozigosite’ denilen bu durumun resesif geçişe delalet ettiği düşünülür. Sadece tek allelde mutasyon gösterilebildiği durumlarda resesif veya dominant tanımı ancak aile ağacına dayanılarak yapılabilir.

Miyotoni tedavisinde en çok mexiletine, carbamazepine ve phenytoin sodium kullanılır. Karbonik anhidraz inhibitörleri (acetazolamide) de yararlı olabilen ilaçlardandır. Bu tedavilerin herbiri tek başına, düşük dozda başlanarak verilir; semptomlar yeterince kontrol altına alınamamışsa doz yükseltilir. Beklenen cevap, miyotoninin tamamen ortadan kalkması değil, mümkün olabileceği kadar azalmasıdır. Bunlar denendiği halde bir sonuç alınamamışsa düşük doz steroid tedavisi düşünülebilir. Özellikle mexiletine ve phenytoin sodium kullanımından önce hastaya kardiyolojik inceleme yaparak bunların kullanımında bir sakınca olmadığının belirlenmesi gerekir.  

Moleküler biyoloji öncesinde yapılan elektrofizyolojik incelemeler myotonia congenitada klor kanallarında ileti azalması bulunduğunu ortaya koymuştu. Normal şartlarda klor iyonu, kas lifinden dışarı atılan potasyum iyonunun transvers tübüllerde birikmesine engel olur. Klor iletisi azaldığında transvers tübüllerde artan potasyum konsantrasyonu yeniden depolarizasyona neden olur ve böylece ortaya çıkan repetitif elektrik deşarjlar klinik olarak miyotoninin görülmesine neden olur. Klor kanalını sorumlu bulan ve birbirini tamamlayan bu fizyolojik ve genetik çalışmalara rağmen klor kanalındaki bozukluğun tek başına myotonia congenitadaki hipereksitabiliteyi açıklamaya yetmediği, bu hastalarda sodyum kanalında da bazı bozuklukların olduğu ve mekanizmanın henüz tam olarak anlaşılamadığı düşünülmektedir.

Kistik Fibrozis •Solunum, gastrointestinal ve üreme sistemi mukus bezlerini •Ter bezlerini •Pankreası etkileyen metabolik hastalık  •Otozomal resesif •Beyaz ırkta 3000-3500’de bir görülüyor. 

Kistik Fibrozis Geni •7. kromozomun uzun kolunda yerleşmiş  •1480 aminoasitlik “KF Transmembran Regülatör” (KFTR) proteinini kodlar  •Günümüzde 1500’den fazla mutasyon bildirilmiş  •En sık mutasyon 508. aminoasitteki fenilalaninde delesyon (Delta F508). Türkiye’de %20, kuzey Avrupa, kuzey Amerika %70  •Modifiye edici genler: TGF-beta, alfa1-antitripsin, MBL     

KFTR •Solunum yolu epitel hücrelerinde:           Apikal membranlarda          İntrasellüler organellerin membranlarında•Tükrük bezi •Ter bezi •Barsak •Pankreas •Üreme sistemi

KFTR  •İntrasellüler fonksiyon (organellerin asidifikasyonu) •Ca regülasyonu •Kemokin yapımı •Lizozomal enzim aktivasyonu •Epitelyal inflamatuar mediatörlerin ekspresyonu •Pseudomonas bağlanması

KFTR mutasyonları    

 Kistik Fibrozis 

•KFTR birçok organda eksprese olur

•Klinik bulgular sıklıkla akciğer, gastrointestinal sistem

•Akciğer tutulumu morbidite ve mortalite nedeni    

Kistik Fibrozis Akciğeri Doğumda akciğerler normal (?) Hava yollarında aşırı inflamasyon İlerleyici akciğer hasarı Akciğer fonksiyonlarında bozulma Solunum yetmezliği   

Düşük hacim hipotezi Na aşırı geri emilimi Cl artmış geri emilimi  Solunum yollarındaki yüzey sıvısının dehidratasyonu Mukosilier klirensde azalma  Kronik endobronşiyal kolonizasyon

Tuz fazlalığı hipotezi 

KFTR’deki bozukluk  

solunum yollarındaki yüzey sıvısında Cl ve Na  

“tuza duyarlı” antibakteriyel koruyucu proteinlerin

(beta defensin, lizozim, laktoferrin) fonksiyonlarında bozulma 

EnfeksiyonKronik endobronşiyal kolonizasyon

Sonuç ;-KFTR’da bozukluk -Solunum yolu yüzey sıvısında bozukluk -Kronik enfeksiyon 

Bakteri ve akciğerde inflamasyon •Staphylococcus aureus  •Haemophilus influenzae  •Pseudomonas aeruginosa  •Burkholderia cepacia  •Stenotrophomonas maltophilia

KF’li hastada görülen solunum sistemi bulguları 

•Nazal polipozis

•Tedaviye yanıt vermeyen pansinüzit

•Tekrarlayan bronşiolit

•Bronşektazi (yaygın, özellikle üst loblarda)

•Pnömotoraks

•Tekrarlayan pnömoni

•Solunum yetmezliği ve kor pulmonale  

KF’li hastada görülen GİS bulguları 

•Malabsorbsiyon (çok miktarda kokulu ve yağlı gaita, karında distansiyon ve gaz)

•Büyüme geriliği

•Mekonyum ileus ve distal intestinal obstruksiyon sendromu

•Rektal prolapsus

•Kolelithiasis

•Hepatik siroz

•Pankreatit

•A,D,E,K vitamin eksiklikleri

•Hipoproteinemi, anazarka ödem  

KF’de diğer sistemlere ait bulgular 

•Tuz kaybı, sıcak çarpması, hipokloremik metabolik alkaloz •Diabetes mellitus

•Osteoporoz

•İnfertilite (Vas Deferens agenezisi)  

KF’de tanı 

•Öykü ve FM bulguları

•Terde klor yüksekliği (60 mEq/L’den yüksek)

•Genetik testler

•Nazal epiteliyal potansiyel farkı ölçümleri  •Balgam kültürü

•Radyoloji

•Ekzokrin pankreas yetmezliği testleri

•Abdominal ultrasonografi     

KF’de solunum sistemine yönelik tedavi  Akciğer fizyoterapisi:          Perküsyon ve postural  drenaj                                                   Derin nefes alma                                   Zorlu ekpirasyon, öksürme                                   Positive expiratory pressure                                   Flutter                                   Düzenli egzersizlerAntibiyotik tedavisi:            Oral                                   Parenteral (evde, hastanede)                                   İnhale (tobramisin): kronik                                      psödomonas kolonizasyonunda   

KF’de solunum sistemine yönelik tedavi  BronkodilatörlerMukus parçalayıcılar (NAC, pulmozyme)Sodyum klorür inhalasyonu (%6-7’lik)Anti inflamatuar tedavi: Kortikosterodiler, İbuprofen,Pentoxyfiline,  AntiproteazlarBozuk geni aktif hale getirmeye yönelik tedaviler (CPX, fenil butirat, curcurmin)Solunum desteği tedavisiTransplantasyonGen tedavisi                

KF’de GİS’e yönelik tedavi 

•Diyet: Kalori %150-200, Protein %150, Yağ kalori gereksinimin   %45’ini karşılayacak şekilde •Vitaminler: (A,D,E,K)

•Tuz

•Pankreas enzimleri

•Enteral beslenme:(gastrostomi, jejunostomi)

•Ursodeoksikolik asit

•Karaciğer transplantasyonu