浙江医学 2018年第 40卷第 19期浙江医学 2018年第 40卷第 19期

Janus激酶（JAKs）是一类非受体型可溶性的胞质蛋白酪氨酸激酶，共有 4 个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和TyK2，大约介导 60种细胞因子和激素信号，细胞外信号与激酶的相互作用决定了 JAKs的生物学功能[1]。JAK2是 JAKs中与血液疾病关系最为密切的激酶，JAK2基因突变可影响骨髓造血细胞的信号传导通路，对血液疾病

的发生、进展意义重大[2]。目前 JAK2-V617F突变被认识到与骨髓增殖性疾病（MPDs）关系最密切[3]，然而多项研究发现 JAK2突变在骨髓增生异常综合征（MDS）的恶性发病机制中也起到重要作用，伴有 JAK2突变的 MDS患者往往预后不良[4-8]。本文就 JAK2、JAK2/STAT信号通路及 JAK2与 MDS的关系等综述如下。1 JAKs的结构和活性改变

JAKs由 7个不同长度的 JAK同源区（JAK homolo原gy，JH）（JH1-JH7）构成，包含 4个功能区域，分别是 N-端的 FERM区、SH2区、假酪氨酸激酶结构域（pseudok原inase，PK）和 C-端催化活性氨基酸激酶结构域（tyrosinekinase，TK）。FERM区由 JH5-JH7和小部分 JH4组成，调节催化活性，此区域的突变会改变 JAKs蛋白激酶活性。SH2区包括大部分 JH4和小部分 JH3，对 JAKs的活化起辅助作用。FERM区和 SH2区共同作用激酶与其

同源受体的相互结合，影响胞内信号传导。非功能性 PK区（JH2）负性调节 JAKs蛋白激酶活性，JH2功能的缺失影响细胞因子诱导的通路信号，造成机体严重的联合免

疫缺陷。TK区位于 JH1，具有催化活性，此区域位点的突变并不多见。最常见的 JAK2-V617F突变发生于 JH2同源区，JAK2-V617F突变时 JH2结构区构象随之发生改变，对 JH1的抑制作用减弱，使 JH1磷酸化而被持续激活，从而异常启动下游信号通路[1, 9]，见图 1。

JAKs的活性受到 JAKs自身磷酸化位点和与之作用的蛋白调节。自身磷酸化位点包括负性调控位点和正

性调控位点，其中负性调控位点包括 Ser523、Tyr317、Tyr570等，正性调控位点包括 Tyr1007、Tyr1008、Tyr221、Tyr813 等。影响 JAKs 活性的蛋白包括 SHP1、SHP2、PTP1B、TCPTP、CD45等蛋白质酪氨酸磷酸酶，它们通过使 JAKs位点发生脱磷酸化，而影响后者活性。此外SOCS1 蛋白、SOCS3 蛋白和 SH2B 家族蛋白质对 JAKs有直接的负性调控作用[1]，见图 1。

2 JAK2基因突变类型

JAK2 基因长 140kb，位于染色体 9p24，编码由1 132个氨基酸组成的信号转导蛋白，JAK2的突变会影响骨髓造血细胞的信号传导通路。JAK2基因点突变中以 JAK2-V617F（JAK2基因第 14号外显子编码序列的

周旭艳 牧启田 欧阳桂芳

JAK2 突变与骨髓增生异常综合征的关系

doi：10.12056/j.issn.1006-2785.2018.40.19.2018-999

基金项目：浙江省自然科学基金资助项目（LY17H160005）；

浙江省中医药科技计划项目（2015ZZ018）

作者单位：315211 宁波大学医学院（周旭艳）；宁波市第一

医院血液科（牧启田、欧阳桂芳）

通信作者：欧阳桂芳，E-mail：nbougf@163.com

【 摘要 】 Janus激酶（JAKs）是一类可溶性的胞质蛋白酪氨酸激酶，以 JAK2与血液疾病关系最为密切。JAK2突变异常激活

JAK2/STAT信号通路，影响细胞内增殖、分化、抗凋亡等信号，导致恶性血液疾病的发生。目前已知 JAK2突变与骨髓增殖性疾病关

系密切，且近年研究发现 JAK2基因在骨髓增生异常综合征（MDS）的恶性发病机制中也起到重要作用，伴有 JAK2突变的 MDS患

者具有独特的临床特征，并且预后差。本文就 JAK2、JAK2/STAT信号通路及 JAK2突变与 MDS的关系作一综述。

【 关键词 】 JAK2 骨髓增生异常综合征 综述 JAK2/STAT

图 1 JAKs结构模式图

与细胞因子受体（EpoR. TpoR. G-CSFE.CRLF2）结合

FERM SH2 Pseudokinase Tyrosine kinase

Y221 Y317 S523 Y570V617F（JAK2）

Y813Y1007Y1008

2HN JH7 JH6 JH5 JH4 JH3 JH2 JH1

137 377 403 500 545 808 849 1124

1132

COOH

46 174 320 370 480 545 806 845

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第 1 849位碱基 G被 T取代，导致 JH2假激酶区 617位置缬氨酸转变为苯丙氨酸）突变率最高，多见于真性

红细胞增多症（polycythemia vera，PV）[3]。JAK2-V617F等位基因负荷超过 50%是 PV患者病情进展、合并骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）的高危因素[10]。而 MDS患者的 JAK2突变也以 JAK2-V617F最为常见。其他类型点突变如 JAK2-R683S（G）多见于急性 B 淋巴细胞白血病 [11-12]，总体发生率低。JAK2的 12号外显子碱基的插入和缺失突变多见于 PV，一般发生在第 537至 543位密码子之间，其中以 N542 -E543del 的发生率最高（30%）。相比于 JAK2-V617F突变，12号外显子异常的患者血象中 Hb水平更高、PLT和 WBC数更低，但血栓形成、继发骨髓纤维化和病情进展的概率相似[13]。JAK2基因重排的类型包括 TEL/ETV6-JAK2、PCM1-JAK2、BCR-JAK2等，在 MDS患者中的发生频率低。JAK2基因扩增在血液恶性肿瘤中非常少见，在 MDS患者中未见报道。

3 JAK2与信号传导及转录激活因子途径（STAT）

人类 STAT家族共有 6个成员：STAT1、STAT2、STA-T3、STAT4、STAT5（STAT5a、STAT5b）、STAT6，以 STAT3

和 STAT5蛋白与淋巴和骨髓恶性肿瘤的发病机制最为相关。STAT5包含 STAT5a和 STAT5b两种蛋白，主要在造血干、祖细胞和成熟细胞群的信号转导中发挥作

用[14]。破坏 STAT3和 STAT5之间的生理平衡也可导致血液恶性肿瘤的发生[15]。

JAK/STAT途径本质上是一个超过 30种跨膜蛋白的超家族。作为细胞因子受体信号转导的中心，JAK2/STAT可识别特定的细胞外信号因子，向胞内传递增殖、分化、抗凋亡等信号，对造血系统、免疫反应的调节至关

重要[16]。JAK2的突变状态可影响信号传导。当 JAK2为野生型时，只有与细胞外配体结合，才能激活细胞内

STAT、PI3K和 RAS-MAPK等信号通路，进而调节基因转录和细胞的增殖、分化；当 JAK2发生突变时，即使没有细胞外任何配体，也可持续性激活 STAT等多条信号通路[16]，见图 2。除 JAK2自身发生的突变外，负性调节因子的突变或沉默、JAK2致癌融合蛋白的存在及调控因子含量的改变等均可激活 STAT途径。国外一项研究用小鼠模型观测了 JAK/STAT信号通路与负性调控因子 CD45和靶分子转移蛋白受体 CD71之间的关系，结果发现低表达的 CD45和 CD71致 JAK/STAT通路持续性激活，最终导致 MDS造血异常的发生[17]。

4 JAK2突变与 MDS的关系

4.1 JAK2 的突变率 一般认为 JAK2 基因以 JAK2-V617F突变的形式发生于 MPDs最为常见，其中在 PV患者中的突变率约为 95%，原发性血小板增多症和原发性 MF患者中的突变率分别约为 50%，而在 MDS和急性髓细胞白血病患者中的突变率＜5%[18-19]。

陈婉等[4]报道在中国人群中，MDS总体的突变阳性率为 5%，难治性血细胞减少伴多系发育异常、难治性贫血伴原始细胞增多和不能分类的 MDS 亚型均检出JAK2-V617F突变，各亚型之间频率并无差异。Jekarl等[20]在检测非骨髓增殖性肿瘤的血液疾病患者基因突

变时发现，MDS中 JAK2-V617F突变率为 8.3%。这些结果提示，尽管在 MDS中 JAK2突变率并不是很高，但与MDS的发病机制有一定相关性。4.2 JAK2 突变与 MDS 病情进展及预后 JAK2 突变在 MDS病情进展中起到一定作用。伴 JAK2-V617F突变的 MDS患者骨髓原始细胞比例、外周血乳酸脱氢酶水平高，脾脏肿大发生率高，并且约有 37.5%的 JAK2突变患者会发生急性白血病转化，远高于野生型患者

（5.9%）[4]。此外，JAK2突变可以在 MDS转白期间获得，并且可能在低危 MDS亚型的病情进展中起作用[5]。国内一项临床研究对比了 MDS 患者和健康志愿者外周血JAK2-V617F基因的表达水平，结果发现 JAK2-V617F

图 2 野生型 JAK2和突变型 JAK2信号通路激活模式图

无信号产生

JAK2野生型 JAK2

JAK2

无配体结合

JAK2野生型 JAK2

JAK2

与配体结合 无配体结合

JAK2基因突变

JAK2 V617F JAK2 V617F

STAT PI3K RAS-MAPKSTAT PI3K RAS-MAPK

P P

PP

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基因表达拷贝数在恶性程度高的 MDS 类型中明显升高，提示 MDS的发病可能受 JAK2信号通路异常的影响[6]。综合上述结果，JAK2-V617F突变水平检测可作为MDS病情评价的一个指标。

JAK2突变与 MDS合并 MF也有密切关系。研究发现,在 MDS合并 MF患者中 JAK2-V617F突变的发生率（21%）远大于无 MF者（2%）。临床中合并 MF的患者更易发生肝脾肿大，更倾向于出现消耗性症状和输血依

赖，其生存率明显偏低，并且病情进展速度快[7]。Fu等[7]

发现 MDS 合并骨髓纤维化患者 JAK2-V617F 等位基因负荷的中位值为 22.5%（5.5%~46%），低于原发性骨髓纤维化（47%）。因此，检测 JAK2-V617F的基因负荷有助于区别原发和继发性骨髓纤维化，基因负荷高的

骨髓纤维化患者更倾向于原发性骨髓纤维化，若在

MDS患者中检测到高负荷的 JAK2-V617F突变需警惕合并骨髓纤维化可能，提示预后不良。尽管 MDS合并骨髓纤维化的 JAK2-V617F等位基因负荷明显低于原发性骨髓纤维化，但 JAK2-V617F突变的存在有可能加速 MDS患者骨髓纤维化的进程，同时影响骨髓移植的治疗效果。临床资料显示 JAK2突变也是 MDS患者移植后存活率低的预测因子之一，当 MDS 患者伴有JAK2突变时，移植后生存期明显低于无 JAK2突变者，在需要骨髓移植的 MDS患者中检测 JAK2突变对评估预后有益[8]。4.3 JAK2 突变与 MDS 的治疗 目前 MDS 治疗方案主要包括支持治疗、低甲基化剂（阿扎胞苷、地西他滨

等）、生物反应调节剂和免疫抑制剂（抗胸腺细胞球蛋

白、环孢素和来那度胺等）、化疗及异基因造血干细胞移

植等[21-24]，但上述治疗方案在临床上仍存在诸多问题，因此，针对 JAK2及其信号通路的靶向治疗是 MDS潜在治疗手段之一。

卢索替尼是一种可口服的选择性 JAK1/JAK2激酶抑制剂，是首个被美国 FDA批准用于治疗中高危 MF患者的药物。在多组临床研究中证实卢索替尼可明显缩

小原发性 MF患者的脾脏体积，改善患者的临床症状和生活质量[25-26]。在 PV患者中，卢索替尼有明显控制血细胞比容、减小脾脏体积、减少血栓栓塞事件发生的作

用[27]。此外，有相关报道称，伴有 JAK2基因融合的骨髓增殖性肿瘤、慢性白血病以及骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤的患者在使用卢索替尼后，肿瘤负荷获得明

显的改善 [28-29]。但目前临床上对卢索替尼治疗伴有JAK2基因突变或合并 MP的 MDS 患者的疗效尚不明确。Junya等[30]发现 JAK2选择性抑制剂 NS-018可优先

抑制 MDS-BMMNC（骨髓单核细胞）的增殖，有效预防MDS患者恶性克隆的过度增殖，并且对正常 BMMNC产生的毒性较低。因此，NS-018有望被运用于临床治疗具有增殖性表型高危的 MDS患者。

Boehrer等[31]通过体外细胞实验发现表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼具有抗肿瘤活性。厄洛替尼能够通

过脱靶抑制作用破坏 JAK2/STAT5通路的信号传导，杀死来自 MDS和急性髓细胞白血病患者的 CD34+骨髓原始细胞，同时能够保留正常的 CD34+祖细胞。

研究发现，通过单药地西他滨化疗可降低 MDS患者 JAK2-V617F突变的表达水平，并且通过增加化疗周期可使拷贝数进一步降低[32]。JAK2突变的高表达可能导致 MDS发生从低型向高危型恶性转化，去甲基化药物对此机制有抑制作用，而 JAK2-V617F拷贝数的变化或许可以预示去甲基化药物的治疗效果。

西达本胺是一种新型苯甲酰胺类的组蛋白去乙酰

化酶抑制剂，具有抗肿瘤活性[33]。Zhao等[34]在细胞实验中证实了这种抗肿瘤活性也作用于 MDS，西达本胺可上调 SOCS3 的表达水平从而抑制 MDS 细胞 JAK2/STAT3信号通路的传导，并且可能通过 JAK2/STAT3传导信号的下调诱导 MDS细胞 G0/G1期停滞及凋亡。因此，西达本胺除了用于治疗难治复发的外周 T细胞淋巴瘤外，还有治疗 MDS的可能性，这一观点也得到其他研究者的支持[35]。

5 小结与展望

JAK2 突变与 MPDs 的关系已经广为临床认可。JAK2-V617F突变在 MDS的恶性发病机制中起到重要作用，且此类 MDS患者具有独特的临床表现，往往预后不良。JAK2突变及其信号通路异常与 MDS的关系是目前临床关注的热点。

安全有效的 JAK2 及其信号通路抑制剂正在不断地被研发，并取得了较好的临床效果。尽管如此，JAK2抑制剂治疗伴 JAK2基因突变 MDS患者的分子机制和临床有效性研究仍然少见。目前已发现多种治疗 MDS药物的起效机制可能与 JAK2/STAT途径的改变有关，但此类研究多在细胞实验中进行，临床试验少见。因此，

真正实现把 JAK2及其信号通路作为靶点来治疗 MDS这一目标，仍任重而道远。

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（收稿日期：2018-04-28）

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（本文编辑：李媚）

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（收稿日期：2018-04-16）

（本文编辑：李媚）

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