Ipertensione Arteriosa PolmonareIpertensione Arteriosa PolmonareIdiopatica o Secondaria (non post Idiopatica o Secondaria (non post

embolica)embolica)

Chi trattare e come?Chi trattare e come?

Francesco Lo Giudice (Trieste)Francesco Lo Giudice (Trieste)

Classificazione WHO dell’Ipertensione Classificazione WHO dell’Ipertensione Polmonare (Venezia 2003)Polmonare (Venezia 2003)

Classe 1. Classe 1. Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH)Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH) Definizione emodinamica:Definizione emodinamica:

– 1.1 Idiopatica (IPAH) - mPAP > 25 mmHg

– 1.2 Familiare (FPAH) - PAWP ± 15 mmHg

– 1.3 Associata con (APAH) - PVR > 3 Woods• 1.3.1 malattia del connettivo (PAH-SSc)• 1.3.2 shunt sistemico-polmonari congeniti (PAH-CHD)• 1.3.3 ipertensione portale• 1.3.4 infezione da HIV• 1.3.5 farmaci e tossine (anoressizzanti)• 1.3.6 altre (tireopatie, malattie da accumulo di glicogeno, malattia di

Gaucher, teleangiectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieolproliferativi, splenectomia)

– 1.4 Associata a significativo coinvolgimento venoso o capillare• 1.4.1 Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)• 1.4.2 Emangiomatosi capillare polmonare (PCH)

– 1.5 IP persistente del neonato

Big leaps in PAH management in the last decade

Oral anticoagulants. High dose CCBs (acute vasoreactive test responders). LTX/HLTx

Uncontrolled trials on long-term vasodilator treatments

1950 1990 2000

I.v. epoprostenol (PGI2). Balloon atrial spetostomy

Empirical / various vasodilators for acute vasoreactivity testing

TARGETED THERAPIES

Disease awareness

Preclinical/Clinical research

Reference centres

Nationalnetworks

Patientassociations

Disease registries

Clinical trial design/methodology

Evidence-basedguidelines

ScreeningHigh-risk groups

EARLYintervention

Naturalhistory

Obiettivi della terapia

• Alleviare i sintomi

• Migliorare la capacità d’esercizio e la Qualità di Vita

• Migliorare l’emodinamica cardiopolmonare

• Prevenire/ritardare lo scompenso cardiaco destro

• Ridurre morbidità e mortalità

• Ritardare il “Time to clinical worsening”– progressione dei sintomi e la necessità di aggiungere farmaci

(epoprostenolo)– ospedalizzazione per PAH– decesso/SA/Tx

Tipi di trattamento

• Misure generali– Modifica dieta e stili di vita. Immunizzazioni. Gravidanza. – Anticoagulanti. Diuretici. Digossina. Ossigeno.

• Trattamenti specifici– Calcioantagonisti: nifedipina (LA), diltiazem, amlodipina– Analoghi della prostaciclina: Epoprostenolo; Iloprost;

Treprostinil– Inibitori PDE-5: Sildenafil; Tadalafil– Antagonisti recettoriali dell’Endotelina (ERAs):

• duplice antagonismo: Bosentan• antagonismo selettivo recettore ETA: Sitaxsentan,

Ambrisentan

• Terapie chirurgiche: Settostomia atriale; Trapianto polmonare (singolo/doppio) e cardio-polmonare

Via metabolica Endotelina

Via metabolica NO

Via metabolica Prostaciclina

Lume del vasoCellule

endoteliali

Pre-proendotelina Proendotelina

Endotelina-1

AntagonistiRecettorialidell’ endotelina

Cellule muscolariliscie

Vasodilatazione eantiproliferazione

Recettore ET B

Recettore ET A

Inibitori della PDA 5

Ossido Nitrico esogeno

Vasodilatazione eantiproliferazione

Fosfodiesterasi 5

L-arginina L-citrullina

Ossido Nitrico

Acido arachidonico Prostaglandina I2

Derivati dellaprostaciclina

Vasodilatazione eantiproliferazione

AMP ciclico

Prostaciclina (prostaglandina I2)

PROSTAGLANDINE

Flolan (Epoprostenolo)

RCTs:

• IPAH in classe III-IV

unico trattamento con RCT che dimostri aumento sopravvivenza

↑ 6-MWTD. Miglioramento parametri emodinamici e QoL

• PAH-SSc

Miglioramento emodinamico e 6-MWTD, non sopravvivenza (12ws)

Studi osservazionali:

• Altre forme di PAH

- Somministrazione e.v. continua

- Necessità di ottima compliance/attento f-u

Indicazione

IPAH e PAH-CTD

in classe NYHA III-IV (IA)

Ventavis (Iloprost)

RCTs

• IPAH, PAH-SSc, CTEPH

↑ 6-MWTD. Miglioramento classe funzionale

- potente vasodilatore con emivita inferiore ai 30 minuti

- somministrazione per via inalatoria da 6-9 volte/die

- rischio emorragico (TAO)

- effetti coll. freq.: tosse, cefalea, flushing.

Indicazione

Trattamento inalatorio: (EU) PAH NYHA III; (USA) PAH NYHA III-IV (IIa B).

Via metabolica Endotelina

Via metabolica NO

Via metabolica Prostaciclina

Lume del vasoCellule

endoteliali

Pre-proendotelina Proendotelina

Endotelina-1

AntagonistiRecettorialidell’ endotelina

Cellule muscolariliscie

Vasodilatazione eantiproliferazione

Recettore ET B

Recettore ET A

Inibitori della PDA 5

Ossido Nitrico esogeno

Vasodilatazione eantiproliferazione

Fosfodiesterasi 5

L-arginina L-citrullina

Ossido Nitrico

Acido arachidonico Prostaglandina I2

Derivati dellaprostaciclina

Vasodilatazione eantiproliferazione

AMP ciclico

Prostaciclina (prostaglandina I2)

Inibitori PDE5

GMP

cGMP

vasodilatazione

Guanylate cyclase

NO

PDE-5

PDE-5 causa le

degradazione di GMP,

inibendo la vasodilazione

sildenafilpromuove

vasodilatazione

prevendo al

degradazione di GMP

Revatio® (Sildenafil)

RCT• IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD• NYHA III, (II)

↑ 6-MWTD↑ classe funzionale↓ mPAP

Dose- approvata 20 mg tid- testate (lungo termine) 80 mg tid

Indicazione

Trattamento PAH NYHA III (I A; IIa B NYHA IV)

Tadalafil …

Via metabolica Endotelina

Via metabolica NO

Via metabolica Prostaciclina

Lume del vasoCellule

endoteliali

Pre-proendotelina Proendotelina

Endotelina-1

AntagonistiRecettorialidell’ endotelina

Cellule muscolariliscie

Vasodilatazione eantiproliferazione

Recettore ET B

Recettore ET A

Inibitori della PDA 5

Ossido Nitrico esogeno

Vasodilatazione eantiproliferazione

Fosfodiesterasi 5

L-arginina L-citrullina

Ossido Nitrico

Acido arachidonico Prostaglandina I2

Derivati dellaprostaciclina

Vasodilatazione eantiproliferazione

AMP ciclico

Prostaciclina (prostaglandina I2)

Antagonisti recettoriali Endotelina

Vasocostrizione

Proliferazione

Fibrosi

Infiammazione

IpertrofiaETET

Endotelina mediatore chiave nella patogenesi della PAH

TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys

CysCys Ser

Glu

SerSerLeu

Met

Asp

Lys

N

C

Tracleer® (Bosentan)

Indicazioni IPAH, PAH-SSc senza fibrosi, PAH-CHD NYHA III (I A), II (EMEA). Ulcere digitali.

RCTs• IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD, CTEPH• NYHA III, (IV)

↑ 6-MWTD, classe funzionale↓ mPAP/PVR, ↑ CI↑ time to clinical worsening

nRTs• PAH-HIV, PAH-PPIEARLY trial• IPAH, FPAH, PAH-CTD, anorex., HIV, CHD• NYHA II

↑ time to clinical worsening

Aumento sopravvivenza ?

Effetti collaterali:• epatici (controlli mensili AST/ALT)• anemia (emocromo/3 mesi)• teratogenicità (contraccezione)• Atrofia testicolare/infertilità maschile (classe)

Dose:

Volibris® Ambrisentan

ARIES trials• IPAH, PAH-SSc, HIV, anorex.

↑ 6-MWTD, time to clinical worsening

Alta affinità per recettore ETA

Somministrazione singola/die (5-10 mg)

Effetti coll. simili al Bosentan (> edemi perif.), possibile una migliore tollerabilità epatica

Indicazioni

IPAH e PAH – CTD (senza fibrosi polm.) NYHA II-III

STRIDE trials

• IPAH, PAH-CTD, CHD

↑ 6-MWTD, classe funzionale

Alta affinità per recettore ETA

Somministrazione singola/die (100 mg)

Effetti coll. simili al Bosentan, apparente migliore toll. epatica,; aumentata eff. TAO (riduzione dose 80%)

Indicazioni

IPAH e PAH-CTD (senza fibrosi polm.) NYHA III

Thelin® Sitaxsentan

ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension

Circulation 2009; 119

Effective PAH management requires regular monitoring and prompt action

No functional impairment-----------------------------------------------------------------------------------------

Early intervention

Late interventionProgressive remodelling & right-heart failureIn absence of treatment

Regular monitoring allowsescalation of treatment

Fun

ctio

nal c

apac

ity

Time

Goal-oriented use of combination therapy (2008)

Diagnosis of PHAVasoreactivity test negative

Baseline examination and 3-6 monthly re-evaluation to assess treatment goals(Clinically stable, NYHA II, 6-MWTD > 400 mt, RAP/CI normal)

Treatment goals not met Treatment goals met

Start ERA or PDE-5i

Add PDE-5i or ERA

Parenteral Prostanoids and/orEnrolment in clinical trials

Urgent Lung Tx

Continue treatment

Continue treatment

Continue treatment

Modified from: Hoeper MM et al. Eur Resp J 2005; 26:858-63

I costi*

• Sildenafil 12 761$/anno (20 mg x 3)• Bosentan 55 890$/anno• Ambrisentan 56 736$/anno• Epoprostenolo 33 153$/anno (pz. 70 kg, dose min.)• Treprostinil 97 615$/anno

*ACCF/AHA Expert Consensus Document/PH JACC ‘09

Conclusioni

• PAH patologia meno rara di quanto si credesse, comunque non frequente (15 casi/milione; IPAH 6 casi/milione)

• Elavata morbilità e mortalità (15% entro un anno in terapia)

• Disponibilità di nuove terapie mirate, ma evidenze limitate:– alcune forme di PAH (IPAH, FPAH, PAH-CTD, PAH-CHD) e PH

(CTEPH)– dubbia efficacia sulla prognosi (1 RTC con PGE; meta-analisi ?)– efficacia su 6-MWTD, emodinamica, T to CW (entità?)

• Intervento precoce (FPAH, PAH-SSc, CTEPH)

• Necessità di definire gli obiettivi del trattamento con f-u regolari

• Patologia complessa che richiede una gestione specialistica (centri di riferimento) e multidisciplinare

Data-base IP Cardiologia TSData-base IP Cardiologia TS

27; 75%

9; 25%

C L AS S E 1

C L AS S E 4

IP pre-capillareIP pre-capillaretotale = 36 pazientitotale = 36 pazienti

18

9

9

0

0

5

10

15

20

25

30

IAP POS T-EMBOL IC A

DE C E DUTI

VIVI

(66% )

Grazie!

Il sonno del poeta. Irene Salvatori. Olio su tela.