introductie tot allergische reacties op voedsel en het ontwikkelen van tolerantie immunopathogenese...
TRANSCRIPT
Introductie tot allergische reacties op voedsel en het ontwikkelen van tolerantieImmunopathogenese en klinische praktijk
2
Allergieën zijn multisysteemaandoeningen
Bovenste luchtwegen
GI-tractus
Huid
Ondersteluchtwegen
3
Allergiesymptomen
Oog: Pruritus, conjunctivale injectie, tranenvloed.
Neus: Pruritus, congestie, niezen, heldere rinorroe.
Bovenste luchtwegen: Heesheid, stridor, orofaryngaal of laryngaal oedeem, hoesten, volledige obstructie.
Onderste luchtwegen: Beklemd gevoel, dyspnoe, tachypnoe, gebruik van secundaire spieren, cyanose, bronchospasme, ademhalingsstilstand.
Cardiovasculair: duizeligheid, zwakte, collaps, epileptische aanvallen, tachycardie, hypotensie, aritmie, hartstilstand.
Huid: Warmtegevoel, warmteopwellingen, erytheem, gegeneraliseerde pruritus, urticaria, angio-oedeem.
Gastro-intestinaal: Misselijkheid, braken, buikkrampen, pijn, diarree (vaak bloederig bij zuigelingen) .
4Wahn U. Allergologie Kapitel 7 klinik 7.6 Allergische Erkrankungen im säuglings und kindesalter
Verloop atopische symptomen met leeftijd
astma
rinitis
geboorte 0,5 1 3 7 15 leeftijd [jaren]
luchtallergenen
voedselallergenen
GI-ontsteking
Atopische dermatitis
5
Allergische sensibilisatie bij astma, eczeem en maag-darm-verschijnselen
ASTMA ECZEEM KOLIEK
Allergischesensibilisatie
Allergischesensibilisatie
Koemelk- allergie
> 50% 50% 25%
6
Definitie van allergie
Overgevoeligheidsreacties
Allergie – immuungemedieerdNiet-allergische
overgevoeligheids-reacties (bijv. toxiciteit, enzymdefecten...)
IgE-gemedieerd Niet-IgE-gemedieerd
SGO Johansson et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6
7
Tijdsduur tot allergische reacties
Onmiddellijk Vertraagd
Minuten Uren
Anafylaxie (shock)
Urticaria (galbulten)
Insectengifallergie
Latexallergie
Enteritis (diarree)
Colitis (bloederige ontlasting)
Eosinofiele oesofagitis /gastritis
Allergische alveolitis
Atopisch eczeem /dermatitis syndroom (AEDS)
Allergische rinitis
Allergisch astma
Geneesmiddel allergie
• Goed gedefinieerde mechanismen
• Gemakkelijk te diagnosticeren
• Gevalideerde tests
• Mechanismen minder goed gedefinieerd
• Moeilijker te diagnosticeren
• Geen gevalideerde tests (behalve mogelijk de huidplakproef bij eczeem)
8
Niet-IgE-gemedieerde allergische responsen
• Niet zo goed gedefinieerd en moeilijker te herkennen
• Uit zich met name in maag-darmklachten
• Diagnose is gebaseerd op klinisch vermoeden, verbetering van klachten en/of verschijnselen na eliminatiedieet in combinatie met een provocatietest waarmee dezelfde klachten en verschijnselen kunnen worden gereproduceerd
• De vertraging van de respons na provocatie is cruciaal voor differentiatie
IL-4, IL-13
Eosinofielen Basofielen
Degranulatie & ziekte-uitkomst
II Effectorfase
.
Asher et al 2000 Allergy Vol 55 pp 1069-88; Benhamou et al 2009 Swiss Med Wkly Vol 139 pp 300-7
T-celAPC
(B-cel, Mø, dendritische cel)
9
Diagnose voedselallergie
ANAMNESE
ELIMINATIE EN PROVOCATIE
specifiek IgE in serum of huidpriktest wordt niet geadviseerd in de 1e lijn
10
Allergische sensibilisatie betekent niet altijd allergie
Normaal Sensibilisatie Allergische reactie
11
Anamnese
• Symptomen direct na inname (<2 uur)
• Reproduceerbare symptomen
• Persisterende klachten van 2 of meer orgaansystemen
• Positieve FA voor atopie
• Ontstaan van allergische klachten bij overgang van BV naar flesvoeding
12
Eliminatie
Bij verdenking koemelkallergie
• Koemelkvrij-intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding-geen indicatie vrije aminozuren
• Moeder volledig BV- koemelkvrij dieet moeder
Na tenminste 4 weken gevolgd door provocatie
13
Provocatie (1)
• OPEN
• DUBBELBLIND PLACEBOGECONTROLEERD DBPCFC
“gouden standaard”
14
Provocatie (2)
• Open provocatie is uitstekend geschikt om koemelkallergie uit te sluiten( 50% kans op fout-positieve uitslag)
• DBPGVP is enige manier om diagnose koemelkallergie te bevestigen(bewerkelijk, arbeidsintensief)
15
Verdenking koemelkallergie
16
Diagnose gesteld (1)
Diagnose Koemelkallergie gesteld
• Intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding
• Bijvoeding vanaf 4 maanden
• Vanaf 6 mnd soja als aanvulling
• Vanaf 9-12 mnd bij kinderen met milde klachten elk half jaar provocatie
17
Diagnose gesteld (2)
• Denk aan de diëtist
• Onterechte diëten kunnen nadelige gevolgen hebben.
• Er zijn geen bewezen effectieve maatregelen die voedselallergie kunnen voorkomen.
18
Verdenking koemelkallergie
19
Verwijzen naar 2e /3e lijn
• Ernstige symptomen-ademhalingsproblemen-wegraking/shock-angio oedeem-ernstige gastrointestinale verschijnselen-ernstig therapieresistent eczeem
• Groeivertraging
• Ouder dan 1 jaar met bijkomende problematiek
20
Werkdefinitie van anafylaxie
• Plotseling optreden en snelle progressie van de verschijnselen• Levensbedreigende luchtweg- en/of ademhalings- en/of
circulatieproblemen • Huid- en/of slijmvliesveranderingen (rood worden, urticaria, angio-
oedeem)• Maag-darmverschijnselen kunnen ook aanwezig zijn
Resuscitation Council (UK) Spoedbehandeling van anafylactische reacties – richtlijnen voor zorgverleners 01/2008
21
Aanpak van allergische reacties/anafylaxie
• Voorlichting van patiënt/ouders is van het grootste belang• Individuele behandelplannen, advies voor school/kinderopvang• Trainen van patiënt/ouders in spoedbehandeling
• Antihistaminicum: onmiddellijk na contact/ingestie, of bij jeuk, urticaria, angio-oedeem, maag-darmverschijnselen
• Adrenaline: i.m. auto-injector direct bij respiratoire of cardiovasculaire verschijnselen, nadien antihistaminica
• Antiastmatica: bij bronchusobstructieve verschijnselen een hoge dosis geïnhaleerd salbutamol direct aansluiten aan adrenaline
• Bel 112 (hulpdiensten) als adrenaline moet worden toegediend
Vragen ????
22
Zijn er strategieën om kinderen met KMA sneller te laten herstellen ?
(dus tolerantie ontwikkeling bevorderen)
23
Orale tolerantie: Concept
Tolerantie wordt gedefinieerd als de actieve non-respons van het immuunsysteem op een antigeen dat via orale weg wordt toegediend.
Een tekortkoming in de opbouw of het behoud van de orale tolerantie voor een voedselantigeen tijdens de kinderjaren zal leiden tot een specifieke voedselallergie.
Ko J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005Niggemann B et al. Allergy 2006
24
Sensibilisatie Allergische
reactie
‘Tolerogeen mechanisme’ Geen
allergie
‘Tolerogeen mechanisme’
Hypothese: verlies van tolerantiefactoren allergie
25
Voedsel-antigenen
Dendritischecel
NaïeveCD4+ T-cel
Immuunsysteem en tolerantie-inductie
26
Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 1
Leeftijd:
Antigeen dosis:
Wijze van
antigeenblootstelling:
Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011
Vroege introductie van het allergeen kan belangrijk zijn om de ontwikkeling van voedselallergieën bij zuigelingen te voorkomen.
Hoge doses antigeen bevorderen anergie of deletie, terwijl lage doses de tolerantie bevorderen door inductie van T-reg.
Inname van het allergene eiwit kan zijn allergene eigenschappen veranderen.
27
Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 2
Commensale flora gastheer:
Antigeensamenstelling:
Probiotica
Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011
De oplosbaarheid van voedingseiwitten kan beïnvloed worden door de manier waarop het voedsel wordt bereid; bereidingswijze kan dus de tolerantie-ontwikkeling beïnvloeden.
De omgeving van kiemen zou de ontwikkeling van de tolerantie kunnen beïnvloeden.
Probiotica kunnen (stamspecifiek!) net als de commensale flora via het darmslijmvlies tolerantie-ontwikkeling bevorderen.
2828Aangepaste afbeelding uit:V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010
Orale tolerantie
Transfer antigeen door de darmbarrière naar moedermelk
Voedsel- of omgevings-antigeen
Antigeenverwerking door spijsverterings-systeem van de moeder
Tolerantie-inductie via borstvoeding I
2929Aangepaste afbeelding uit:V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010
Moedermelk:
Tolerantie-inductie via borstvoeding II
30
Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie
4 tot 6 maanden.4 tot 6 maanden.
4 tot 6 maanden.
Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie
Nieuwe (=huidige) richtlijn voor introductie van bijvoeding
31
Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie
4 tot 6 maanden.4 tot 6 maanden. 4 tot 6 maanden,
Vroege introductie van allergene voedingsmiddelen?
Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergieKinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie
Verdere toekomst voor richtlijnen voor introductie van bijvoeding?
32
Impact van de diagnose voedselallergie
• 39% meer tijd nodig voor boodschappen• Aanzienlijk hogere kosten• Kwaliteit van leven verminderd in onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk,
de VS en in Azië• Risico van slechtere voeding• Langdurige impact op eetgedrag• Risico van fatale reactie
Bock SA et al. JACI 2001.Primeau MN et al. Clin Exp Allergy 2000.Avery NJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2003.Leung et al. Clin Exp All 2009.Flokstra-de Blok B et al. Allergy 2010.
33
Behandeling voor voedselallergie I
De huidige behandelmogelijkheden voor voedselallergie zijn onder meer:
Adequate farmacotherapie in geval van accidentele
blootstelling aan het antigeen
Strikt mijden van allergenen (eliminatiedieet)
Chapman JA et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2006
34
Beginnen met zeer lage doses eiwit en ophoging elke 24 uur met minder dan de dubbele dosis toegediend gedurende
een periode van 2–3 maanden.
Daarnaast starten met een zeer lage dosis eiwitten, maar toenemend ongeveer elke 2
uur, met verdubbeling van de dosis bij elke stap in een
periode van 1 week.
Behandeling voor voedselallergie II
Specifieke orale tolerantie-inductie: SOTIEr zijn ten minste twee typen benaderingen:
CONVENTIONEEL SNEL
Niggemann B. Allergy 2006
35
Nieuwe benaderingen
• Bij desensibilisatie wordt het allergeen tijdens de behandeling ingenomen zonder dat er verschijnselen optreden, maar het moet wel dagelijks worden ingenomen.
• Zodra eenmaal tolerantie is opgebouwd, kan het voedsel echter worden ingenomen zonder dat er allergieverschijnselen optreden, ondanks periodes van onthouding.
• SOTI-protocollen induceren desensibilisatie, maar geen tolerantie.
TOLERANTIE DESENSIBILISATIE≠
36
Voedsel-antigenen
Dendritischecel
NaïeveCD4+ T-cel
Immuunsysteem en tolerantie-inductie
37
LGG en de opbouw van tolerantie
• 80 zuigelingen met vermoede koemelkallergie.
• Gerandomiseerd naar een groep die EHCF + LGG of controle kreeg.
• Na remissie van verschijnselen koemelkallergie bevestigd met orale provocatie bij 55 patiënten (onderzoekspopulatie).
• Nieuwe provocatie bij 6 en 12 maanden.
• Op beide tijdpunten hadden in de LGG-groep significant meer zuigelingen tolerantie opgebouwd dan in de controlegroep.
Berni-Canani R. et al. J Allergy Clin Immunol 2012.
38
KME resten
Dendritische cel
NaïeveCD4+ T-cel
Eerste signaal: KME restenEerste signaal: KME resten
Tweede signaal: LGG
LGG induceert orale tolerantie via een mechanisme met twee signalen
Rosendal A et al. J Dairy Sci 2000Takagi H et al. Peptides 2010
LGG en orale tolerantie
39
De resultaten suggereren dat een actief uitsluitingsdieet (gebaseerd op LGG suppletie van EHCF) dat de symptomen van KMA behandelt en de tijd tot het verwerven van de tolerantie vermindert, één optie zou kunnen zijn om te gebruiken bij het variërende patroon van de ziekte dat wordt gekenmerkt door het steeds meer blijven bestaan van de allergie tot op latere leeftijd.
Canani B et al. J Allergy Clin Inumnology 2011
Patiënten behandeld met EHCF LGG bereikten sneller tolerantie dan patiënten behandeld met EHCF zonder toevoeging van probiotica.
6 maanden na een negatieve voedselprovocatietest werden de patiënten opnieuw geëvalueerd, alle patiënten behielden tolerantie zonder bijwerkingen.
LGG en orale tolerantie
40
Conclusies
Tolerantie wordt gedefinieerd als een actieve niet-respons van het immuunsysteem op een antigeen. Als dit proces faalt, kan dit resulteren in een specifieke voedselallergie.
Om de tolerantie te bereiken, is er een bepaalde vorm van blootstelling aan het antigeen nodig.
Leeftijd en manier waarop blootstelling plaatsvindt, dosis van het antigeen, microbiële flora en probiotica beïnvloeden de orale tolerantie-inductie bij zuigelingen met KMA en kunnen het herstel van een KMA versnellen
Bij alle baby’s zou men met bijvoeding moeten starten tussen de leeftijd van 4 en 6 maanden