Toxici si tratarea intoxicatiilor cauzate de ioni metalici

Toxici si tratarea intoxicatiilor cauzate de ioni metalici

Tratamentul intoxicaiilor produse de ioni metalici. Ageni de chelare i combinaii complexe ca antidoturi Cel mai important aspect al tratamentului intoxicrii cu ioni metalici const n ndeprtarea pacientului de sursa de expunere. Apoi, n funcie de natura ionului metalic i de condiia clinic a persoanei intoxicate, se folosesc diferite tratamente medicale dintre care utilizarea de ageni de chelare ca antidoturi. n funcie de simptome, este necesar uneori i dializa, n cazul n care apare blocarea rinichilor. Aspirarea i splturile gastrice pot ajuta la eliminare ionilor metalici n cazul intoxicaiilor orale acute dar doar dac acestea se efectueaz la scurt timp de la ingerarea agentului toxic. n cazul ingerrii de tablete cu eliberare lent (cu fier sau litiu), poate fi eficient ndeprtarea bolului alimentar, deoarece ionii metalici de acest tip nu se absorb uor i rmn n intestin. Pentru multe intoxicaii orale este eficient de asemenea crbunele activ, dar deoarece nu coordineaz ionii metalici, este activ doar n cazul intoxicaiilor acute.Tehnicile de filtrare sunt dializa, filtrarea sngelui i schimbarea plasmei pentru a reduce cantitatea de ioni metalici din organism. Acestea se utilizeaz n combinare cu ageni de chelare pentru a mri eficacitatea tratamentului. Dup intrarea n organism, ionii metalici ajung n snge prin difuzie pasiv sau prin intermediul pompelor sau proteinelor transportoare active pentru ionii metalici eseniali. Din vasele sanguine, intr n zonele extravasculare i se leag la esuturi. Ca urmare, aceste tehnici sunt utile doar cnd cea mai mare cantitate de agent toxic se afl sau rmne mult timp n fluxul sanguin.Pentru unii ioni metalici se cunosc antidoturi specifice cum e de exemplu hexacianoferatul(III) de potasiu (albastru de Prusia) pentru taliu. Cel mai eficient tratament pentru intoxicarea cu ioni metalici l reprezint utilizarea de antidoturi, care sunt ageni de chelare care coordineaz ionul metalic i-l transform ntr-o form netoxic. Combinaia complex format cu ionul metalic toxic este cu att mai stabil cu ct formeaz un numr mai mare de cicluri chelate de cinci sau ase atomi.

Un agent de chelare eficient are n componen mai multe grupri coordinative la care se poate lega ionul metalic. Unii ageni de chelare utilizai ca antidoturi se pot administra pe cale oral dar se cunosc i ageni care se pot administra intravenos sau intramuscular.Agenii de chelare trebuie s prezinte urmtoarele caracteristici:

s fie disponibil ntr-o form corespunztoare pentru administrare, de preferabil pe cale oral;

s reacioneze rapid cu ionul metalic legat la un situs biologic, s formeze cu acesta combinaii complexe binare sau ternare (cu un alt posibil ligand din mediul biologic) stabile;

s nu fie toxic (att el ct i combinaia complex format cu ionul metalic toxic, s aib DL50 (doza letal) mai mare de 400 mg/Kg corp);

s aib efecte secundare minime (de ex. EDTA se administreaz sub form de sare de calciu pentru a se evita eliminarea ionilor metalici eseniali din organism);

combinaia complex cu ionul metalic toxic s fie stabil pentru a nu se metaboliza n organism, caz n care elibereaz acest ion i-l redistribuie n alte esuturi (de ex. dei citratul este un agent de chelare bun, este rapid metabolizat);

s formeze cu ionul metalic combinaii complexe mai stabile comparativ cu cele cu biomoleculele;

combinaiile s fie solubile n ap pentru a se elimina rapid prin urin sau bil.

Un efect secundar al agenilor de chelare provine din faptul c nu sunt specifici pentru ionii metalici i ca urmare coordineaz i ioni eseniali cum ar fi calciu i zinc.Pentru agenii de chelare care pot fi metabolizai, toxicitatea mare este asociat de obicei cu o solubilitate lipidic mare care permite combinaiei complexe a acestuia s ptrund n creier.Primul agent de chelare utilizat efectiv ca antidot n cazul otrvirilor cu metale a fost 2,3-dimercapto-1-propanolul (denumit BAL de la British Anti-Lewisite) (1). Acest derivat organic s-a utilizat iniial, n al doilea rzboi mondial, pentru protejarea gruprilor tiolice mpotriva blocrii cu derivai ai arsenului provenii din gazele de lupt. Compusul asigur protecia enzimelor cu grupri tiolice mpotriva otrvirilor cu V+2, V+3, V+4, V+5, Au+, Au3+, Hg2+, Pb2+, Sb3+, As3+ i Bi3+, combinaiile complexe formate fiind suficient de solubile n ap pentru a se putea ndeprta prin urin.BAL este solubil n mediul lipidic i ca urmare are capacitatea de a ndeprta depozitele metalice toxice rezistente la atacul altor ageni. Principala problem a acestui agent este faptul c conduce la efecte secundare ca hipertensiune, tahicardie, dureri de cap, grea, vom, salivare i durere. Se administreaz sub form de injecii intramusculare, ceea ce este mai puin convenabil, comparativ cu administrarea oral.n prezent se cunosc i ali ageni mai activi i mai puini toxici cum ar fi ali -ditioli, aminoacizi sau derivai ai cisteinei.

Acidul 2,3-dimercaptopropan-1-sulfonic (DMPS) (Unitiol) (2) formeaz combinaii complexe foarte stabile i sarea de sodiu a acestuia este solubil n ap. Aceste combinaii complexe sunt aproape toate mai puin toxice comparativ cu ionii metalici i se elimin prin urin cu un timp de njumtire de 24 h.

Acidul 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA) (Succimer) (3) este foarte solubil n ap, mai puin toxic fa de BAL, se poate administra pe cale oral, este mai ieftin comparativ cu DMPS i este un antidot foarte bun pentru un numr mare de ioni metalici. n cazul intoxicaiilor cu plumb este la fel de bun ca Na2CaEDTA i poate ndeprta MeHg+ din creier. Aceti derivai ditiolici sunt mai buni comparativ cu BAL deoarece se pot administra pe cale oral.

S-au studiat n acest scop i un numr mare de acizi aminopolicarboxilici, deoarece pot forma cicluri chelate stabile de cinci atomi prin coordinare la azot i oxigen. Primul din aceast clas utilizat ca antidot a fost Na2CaEDTA (4) n cazul otrvirilor cu Pb2+, dar s-a studiat i pentru ionii lantanoidelor i actinoidelor radioactive.

Acidul dietilentriaminpentaacetic (DTPA) (5) este mai activ, deoarece formeaz combinaii mai stabile comparativ cu EDTA. Combinaia Na3ZnDTPA se utilizeaz pentru ndeprtarea depozitelor de elemente transuraniene acumulate prin expuneri industriale la praf.

D-Penicilamina i derivaii cisteinei conin n molecul grupri aminice, carboxilice i tiolice care le confer o capacitate de coordinare mare astfel nct formeaz combinaii complexe cu un numr mare de metale toxice.

Cisteina se poate genera n mod natural n organism i poate asigura o protecie temporar fa de ionii metalelor grele. Derivatul su, D-penicilamina (DPA) (6) a fost folosit n 1956 de ctre Walshe pentru a favoriza eliminarea cuprului la pacienii care prezint boala lui Wilson. Acest derivat se poate utiliz ns i pentru ndeprtarea combinaiilor plumbului, argintului, aurului, stibiului i platinei precum i pentru tratamentul artritei reumatoide. Compusul are avantajul c se poate administra pe cale oral, are o toxicitate sczut i se poate prepara uor. Persoanele alergice la penicilin pot avea reacii adverse i la penicilamin. Efectele secundare includ greaa, anorexia, febra i reacii cutanate, n timp putnd s apar i anemia.

Prin acetilarea penicilinaminei, atomul de azot nu se mai coordineaz, dar specia rezultat traverseaz mai uor membrana celular. Astfel, N-acetil-D-penicilamina poate ndeprta uor metil mercurul din creier n cazul intoxicaiei acute cu mercur.

2,3-dimercaptopropanol (BAL) (1)

acid 2,3-dimercaptopropan-1-sulfonic (DMPS) (2)

acid 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA) (3)

acid etilendiamin tetraacetic (H4EDTA) (4)

acid dietilentriaminpentaacetic (DTPA) (5)

D-penicilamina (6)

2.4. Exemple de ioni metalici care pot fi toxici

Sodiul

Necesarul zilnic nu trebuie s fie mai mare de 0,5 g, dei cei mai muli oameni depesc aceast valoare.

Carena este neobinuit ntr-o diet normal, dar cnd totui apare poate determina scderea volumul sngelui, care la rndul ei conduce la scderea presiunii acestuia putnd s apar letargie, slbiciune i stare de oc.

Astmul, pierderea calciului prin urin i cancerul gastric au fost corelate cu excesul n sodiu iar simptomele sunt edemul i hipertensiunea.

Potasiul

Excreia excesului de potasiu protejeaz, de obicei, organismul de acumularea potasiului; totui hiperkalemia este letal i posibil fatal prin inducerea stopului cardiac.

n trecut, potasiul se gsea n proporie mai mare n hran, dar raportul sodiu: potasiu s-a schimbat n timp, n special n urma procesrii alimentelor crescnd coninutul n sodiu, ceea ce a condus la creterea incidenei hipertensiunii.

Litiul

Este utilizat n general i probabil binecunoscut farmacologic ca agent terapeutic utilizat pentru tratamentul depresiilor nervoase.

n exces, poate cauza tremur, slbiciune muscular i stare de slbiciune.

Cuprul

Necesarul zilnic de 1,5-3 mg face ca improbabil deficiena n cupru, deoarece ficatul controleaz strict preluarea sa prin bil.

Toxicitatea este rar; n cazurile de intoxicare apar, pe lng tulburri digestive i afeciuni cronice ale ficatului.

Se consider c boala Wilson are simptome caracteristice intoxicrii cu cupru, deoarece la pacieni se ntlnete n afar de un nivel redus de ceruloplasmin, un exces din acest metal n ficat. Boala este fatal n lipsa unui tratament corespunztor.

Orice persoan care are un nivel de ceruloplasmin sub 20 mg/dl sau mai mare de 250 g Cu/g/ficat uscat, trebuie s fie considerat ca avnd boala Wilson.

ndeprtarea excesului de cupru cu D-penicilamin sau cu trietilentetraamin reprezint un tratament adecvat. Terapia cu penicilamin trebuie suplimentat cu piridoxin (vitamina B6), acetat de zinc i vitamina A pentru a minimaliza efectele toxice secundare.

Manganul

Cantitatea recomandat pentru o zi este ntre 2-5 mg.

Carena n mangan este puin probabil i se poate datora substituirii acestuia de ctre magneziu; simptomele carenei sunt pierderea auzului, ameeal i scderea toleranei la glucoz.

Toxicitatea este puin probabil datorit dietei (n special cereale integrale, sfecl, ananas, vegetale cu frunze verzi, nuci i fasole); simptomele toxicitii sunt de natur asemntoare cu cele asociate bolii Parkinson.

Fierul

Ca i n cazul altor elemente eseniale, depirea cantitii normale de fier este asociat cu o anumit toxicitate a acestuia. Una din sursele de cretere a coninutului n fier sunt transfuziile de snge efectuate mai frecvent (ca de exemplu n cazul anemiei Cooley).

Cantitatea mrit de fier depete depozitele de fier din inim, ficat, glande endocrine i alte organe, (excednd capacitatea de depozitare n feritin i transferin) fapt ce poate duce la decesul persoanelor afectate de anemia menionat.

Terapia care se aplic pentru eliminarea efectului toxic al fierului datorat cantitilor n exces este de exemplu administrarea desferoxaminei care este n esen bazat pe efectul de chelare, ncadrndu-se n acest fel n procedeul denumit n general terapia prin chelare. Acest compus comercializat sub denumirea de Desferal are o toxicitate moderat i poate fi utilizat ca antidot pentru cazurile de otrvire cu fier. Utilizarea acidului ascorbic asociat acestui medicament conduce la creterea cantitii de fier eliminate. Medicamentul nu este considerat ideal, deoarece trebuie s fie administrat prin injectare, este foarte scump i are efect numai cnd coninutul de fier este cel mult 10 ori mai mare dect cel normal.

Zincul

Excesul n zinc se datorete consumului de hran acid sau buturi din containere galvanizate; poate s apar i datorit absorbiei crescute prin ingerarea unor alimente speciale ca proteine, aminoacizi i acizi organici.

Simptomele toxicitii sunt probleme gastrice i gust metalic.

Taliul

Taliul este bioacumulat n peti i scoici dar i n plante i animale; se gsete de asemenea n fumul de igar.

Cnd ptrunde n organism, n primele cteva ore taliul se distribuie n sistemul circulator iar dup aproximativ 48 ore intr n esuturi unde se leag la gruprile tiolice.

Organismul ncearc s-l excrete, 2/3 prin intestin i 1/3 prin urin. Timpul de njumtire n organism este de peste 30 de zile dar poate fi redus prin tratament la mai puin de dou zile.

Otrvirile severe cu taliu apar dup ingerarea a mai mult de 1-8 g/kg corp.

Expunerea cronic la taliu cauzeaz efecte asupra sistemului nervos.

Molibdenul

Deficitul n molibden este foarte puin probabil, sursele de hran (legume, fasole, vegetale cu frunze verzi nchis, semine, cereale i lapte) asigurnd necesarul zilnic.

Toxicitatea molibdenului este mai probabil dect deficiena i provoac guta. De asemenea, nivele nalte ale coninutului n molibden, n cazul deficitului de cupru, pot determina apariia simptomelor carenei n cupru.

Plumbul

Plumbul elementar i compuii anorganici ai acestuia sunt absorbii prin ingestie sau inhalare, n timp ce compuii organici (tetraetilplumbul) pot fi absorbii n plus prin contactul cu pielea. Compuii organici ai plumbului sunt cei mai toxici.

Absorbia plumbului prin plmni este foarte eficient n special cnd particulele sunt mai mici de 1 m, ca de exemplu cele provenite din arderea vopselurilor cu plumb.

Absorbia gastrointestinal variaz cu vrsta: copiii absorb aproximativ 50% din cantitatea ingerat iar adulii numai 10-20%.

Fiind foarte asemntor din punct de vedere chimic cu calciul, odat intrat n organism, este recunoscut de organism ca i cum ar fi calciul.

Se acumuleaz n esuturile tari i moi ale organismului, n special n situsurile unde calciul joac un rol important cum ar fi dinii la copii n cretere i oase unde se depoziteaz 90% din plumbul absorbit.

Timpul de njumtire al plumbului n snge este de aproximativ 25 de zile iar n esuturi de aproximativ 40 de zile. Plumbul nelabil din oase are un timp de njumtire de 25 de ani sau mai mult.

Plumbul este excretat din organism n special prin urin iar mici cantiti apar de asemenea n pr, unghii, transpiraie, saliv i laptele mamar.

Afecteaz ATP-azele de sodiu, potasiu i calciu care menin gradientul de concentraie al acestor ioni n celule.

Manifestrile clinice ale toxicitii plumbului sunt denumite plumbism; acestea sunt disfuncii ale sistemului alimentar, sistemului nervos central, sistemului cardiovascular, sistemului renal i sngelui (anemie sever).

Cadmiul

Acest metal nu are o funcie biologic esenial i este extrem de toxic pentru om. n intoxicaia cronic se acumuleaz n special n rinichi i ficat; n mediu este cel mai rspndit metal toxic.

Oamenii preiau zilnic prin ingerare i inhalare o cantitate de 20-40 g pe zi din care este absorbit un procent cuprins ntre 5 i 10%; acesta este transportat n snge legat la albumin, este preluat n ficat i datorit asemnrii cu zincul, n acest organ se induce sinteza metalotioneinei, la care se leag. Sub aceast form complexat este transportat la rinichi.

Efectele toxice ale cadmiului se datoresc inhibrii de ctre acesta a numeroase sisteme enzimatice.

Cadmiul este de asemenea cunoscut a fi carcinogenic, fiind asociat cu tumorile canceroase la plmni i prostat.

Pn n prezent, nu exist un tratament pentru intoxicrile cu cadmiu, se crede c unii dintre agenii noi de chelare pot avea efect.

Mercurul

Ca i pentru cadmiu, nu este cunoscut o funcie biologic pentru acest metal, dar este foarte toxic pentru oameni. Dintre compuii mercurului, cei mai toxici sunt cei organici care sunt volatili la temperatura camerei. Compuii alchil mercurici sunt mai toxici dect cei arilici.

n ultimii ani s-a emis ipoteza intoxicrii cu mercur din amalgamele dentare care are drept consecin scleroza multipl i boala Alzhaimer.

Mercurul i exercit toxicitatea ca ion prin legarea la gruprile tiolice care pot fi componente ale unor enzime, prin acesta el poate fi considerat un inhibitor al acestora. De asemenea poate bloca transportul potasiului i glucidelor n celul, prin legarea mercurului la gruprile S-H din membrana celular.

Mercurul anorganic poate fi absorbit prin tractul gastro-intestinal dar i prin piele; timpul de njumtire n snge este n jur de 40 de zile dar poate fi reinut i n rinichi.

Mercurul organic, n special metil mercurul, se poate volatiliza i absorbi prin plmni. Timpul de njumtire al compuilor organici de mercur este de aproximativ 70 de zile.

Simptomele intoxicrii cu mercur sunt gastro-enterite hemoragice, stomatite, dereglri ale sistemului nervos (iritabilitate, pierderea memoriei, atonie muscular) i circulator (stop cardio-vascular, hipertensiune, tahicardie).

Nichelul

Nichelul este un metal cu toxicitate medie pentru om. Compuii organici ai nichelului sunt mult mai toxici dect cei anorganici, producnd iritaii severe ale pielii, toxic pentru sistemul cardio-vascular precum i carcinogenic.

Cel mai toxic compus este carbonilul de nichel, un lichid foarte volatil la temperatura camerei care s-a dovedit a fi carcinogen pentru plmni, cnd este inhalat; fumul de igar conine suficient nichel pentru a produce carbonil de nichel care poate fi rspunztor de apariia, la fumtori, a cancerului la plmni.

Aluminiul

Aluminiul, dei este cel mai rspndit metal n scoara pmntului are o concentraie sczut n organismul uman.

Antacizii care conin aluminiu sunt agenii cei mai obinuii n terapia ulcerului care are printre cauze excesul de aluminiu. Acesta rmne ns ntr-o concentraie mai mare din cauza ingerrii hranei procesate n vase de aluminiu ori via antiperspirante i conservani alimentari.

Aluminiul are un efect neurotoxic, absorbia acestuia din srurile administrate oral prezentnd un risc potenial; este cazul de exemplu al pacienilor supui dializei crora li se administreaz zilnic ~4 g de gel hidroxid de aluminiu. Aceti pacieni pot dezvolta demena de dializ i pot avea un nivel al aluminiului n creier de ~12 ori mai mare dect limita normal.

Fizicianul german Alois Alzheimer a descris pentru prima oar n 1906 afeciunea care i poart numele.

Boala Alzheimer este cea mai relevant form a demenei senile care poate cauza moartea n cazul persoanelor n vrst i asociat cu un nivel ridicat de aluminiu n unele zone ale creierului.

Cercetrile au indicat corelaii ntre sindromul Down i boala Alzheimer, una dintre acestea fiind numrul mai mare de pacieni cu boala Alzheimer, la cazurile cu frecven mai mare a sindromului Down n arborele genealogic.

Studiile efectuate au indicat c eliminarea excesului de aluminiu altereaz cursul bolii Alzheimer; unul dintre agenii terapeutici recomandat este desferioxamina care se utilizeaz i pentru ndeprtarea excesului de fier.

Exist cteva exemple de otrviri renumite cu metale:

Plumbul se consider ca fiind implicat n cderea Imperiului Roman, deoarece persoanele din clasele conductoare aveau n cas instalaii de ap confecionate din plumb i beau din cupe care conineau aliaj din plumb.

Testele efectuate recent pe uvie din prul lui Beethoven au indicat concentraii foarte mari n plumb care ar putea s fi fost cauza surzeniei, durerilor abdominale asemntoare colicilor i dezordinilor pe fond nervos ca iritabilitatea i depresia.

Recentul film Erin Brocovich se bazeaz pe un caz real de otrvire cu crom (VI) provenit din mediul de via care a condus la contaminarea rezervei de ap.

Violonistul i compozitorul Paganini a suferit o moarte rapid datorat otrvirii cronice cu mercur. Aceasta a fost cauzat de tratamentul pe baz de mercur aplicat ca urmare a suspiciunii de sifilis i de utilizarea excesiv a laxativului ce coninea calomel.Bibliografie : Elemente de chimie bioanorganica

Conf. Univ. Elena Mihaela Badea