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Biotherapeutics

Kiovig


Imunoglobulina

IgGIgG


Síntese da Imunoglobulina


Composição do Sangue


ALBUMINA: 54,0 a 64,2% ALFA 1 : 3,8 a 7,4% ALFA 2 : 7,0 a 10,9% BETA 1 : 5,6 a 8,0% BETA 2 : 3,0 a 6,4%GAMA : 10,6 a 18,8% PROTEINAS TOTAIS: 6,4 a8,3 g/dL

Eletroforese de proteínas plasmáticas


Marcos na História da Terapia com Imunoglobulina

1952

Bruton trata primeiro paciente com diagnóstico de agamaglobulinemia com injeções SC de globulina de soro imune

(ISG) 1

1953 1980

Janeway Gitlin e preferem injeções IM, e isso torna-se padrão de

atendimento nos EUA2

O interesse renovado em SCIG como

alternativa à terapia IV, especialmente para uso

domiciliar5

1. Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-728.2. Berger M. Clin Immunol. 2004;112:1-7.3. Berger M. et al. Ann Intern Med. 1980;98:55-56.4. Quartier P. et al. Jour Pediatrics. 1999;134:5:589-596.5. Abrahamsen TG. Et al. Pediatrics. 1996;98:1127-1131.

1955

Berger introduz bombas a pilhas para administrar lentamente IG

via SC3

1990s

A introdução de IVIG se torna a terapia padrão, devido à

redução das bactérias e não-bacteriana infections4

Primeira IgG SC para uso nos EUA

2006


IVIG Gramas 3,75Albumina Gramas 25FVIII IU's 180

300.000 IVIG Kg 1.125 Albumina Kg 7.500 FVIII IU's 54.000.000

Produção de Imunoglobulina

Fracionamento Plasma: (por litro)

Litros Plasma necessários p/ suprir o consumo IVIG no Brasil:


Plasma fresco Plasma fresco congeladocongelado

Aferese Doação de Sangue Total

Plasma rico em plaquetas

TransfusãoPlasma para Fracionamento

Fonte de Fonte de PlasmaPlasma

Conc.hemácias

Conc.plaquetas

Pool de Pool de PlasmaPlasma

RDC153 RDC153 junho de 2004junho de 2004

X

Processamento do Plasma


Reposição de anticorpos

Imunomoduladora – regulando o sistema imune

Anti-inflamatória

Reação inflamatória Ação anti-inflamatória

Funções da Imunoglobulina Humana Intravenosa


Mecanismo Comum da Imunomodulação em Doenças Autoimunes

Imunomodulação:

É uma abordagem terapêutica em que tentamos intervir em processos de auto regulação do sistema de defesa


IMUNOMODULAÇÃO


Bloqueia destruição das células cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos

Bloqueia receptores Fcq II/III

Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos

Induz apoptose de células B in vitro

Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento

Inibe a maturação de Células dendríticas-

Alteração de citoquinas aumento IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1

Neutraliza Ac anti-HLA

Ação em células T- modificando a resposta imune

IMUNOMODULAÇÃO- mecanismo de ação


KIOVIG- Indicações autorizadas

REPOSIÇÃO:

Imunodeficiências Primárias:

agamablogulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas

imunodeficiência comum variável

imunodeficiência combinada grave

síndrome de Wiskott-Aldrich

Mieloma ou Leucemia Linfóide Crônica com hipogamaglobullinemia secundária grave e infecções recorrentes

Crianças com AIDS congênita e infecções de repetição


IMUNOMODULAÇÃO:

Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)

Síndrome de Guillain-Barré

Doença de Kawasaki

Transplante de medula óssea alogênico

KIOVIG- Indicações autorizadas


Várias preparações comerciais

Capacidade de neutralizar virus e destruir virus e bactérias

Cada produto é um pouco diferente do outro

Não existe genérico

Resultados terapêuticos podem também ser diferentes

Ter vida média normal

Não transmitir agentes infeciosos

Livre de impurezas

Região

dobradiça

carbohidrato

Pon

te d

issulfeto

Imunoglobulina Humana Intravenosa

Características


Imunoglobulina Humana Intravenosa - IVIG

Molécula IgGMolécula IgGCadeia leve

Cadeia pesada

Cadeia pesada

Cadeia leve

Ponte dissulfeto

carbohidratos

•Estéril

•mais de 95% IgG

•segurança – testes NAT

•agentes emergentes (WNV, dengue)

•subclasses IgG

•Citoquinas

•CD4 solúvel

•CD8

•HLA

•Traços Ig A / Ig M

•molécula IgG completa

Características:


Rastreabilidade do doador aos pacientes

PREPARAÇÃOCOMPONENTES

INFORMAÇÃODOAÇÃO

PROCESSAMENTOINATIVAÇÃO VIRAL TRATAMENTO

GMPGMPSISTEMA LOOK BACKSISTEMA LOOK BACK

DOAÇÃOSangue/Plasma

Plasma paraProcessamento

ComponentesSanguíneos

Produtos Medicinais Plasma-Derivados

PacientesPacientes


Segurança contra patógenos

Qualidade do Doador

Coleta de Plasma

Processamento

Remoção de patógenos

Inativação patógenos


Testes na amostra do doador- guidelines do Comitê Europeu de Produtos Médicos para Uso em Humanos (CHMP)

As amostras de doadores qualificados devem: Dois resultados laboratoriais negativos para HAV, HIV, HBV e HCV em 6 meses

Quarentena do plasma por 60 dias

Se o doador de repetição apresentar teste(s) de triagem laboratorial positivo(s), o doador deve ser recusado e o plasma destruído.

Segurança contra patógenos

Qualificação do Doador


Suspensão - RE Nº 782 Tegeline 5G Pó Liofilizado e Diluente para Infusão, lotes 09L06154 e 09L06356, válidos até 12/2011.

Importados pela empresa LFB - Hemoderivados e BiotecnologiaLTDA, localizada na Av. das Américas, 500, bloco 11, loja, 101, Barra da Tijuca, Rio de Janeiro/RJ.

Informação de diagnóstico de Creutzfeldt-Jakobesporádica em um doador de sangue alemão, cujo sangue foiutilizado na fabricação dos lotes.

http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/cidadao/!ut/p/c4/04_SB8K8xLLM9MSSzPy8xBz9CP0os3hnd0cPE3MfAwMDMydnA093Uz8z00B_A3cfI_2CbEdFAAW0UIw!/?WCM_PORTLET=PC_7_CGAH47L0006BC0IG5N65QO0OR7_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/connect/anvisa/anvisa/sala+de+imprensa/noticias/agencia+suspende+o+uso+de+medicamentos+irregulares


Evolução na produção de IVIg

IVIg enzima-digerido

IVIgQuimicamente

Modificada

IVIg Altamente Purificada

IVIg3 etapas

Redução viralEvolução

Processo

DigestãoenzimáticaDiminui atividade anticomplementar

Diminui Diminui atividade Acatividade Ac< meia-vida< meia-vida

ModificaçãoQuímicaDiminui atividade anticomplementar

Diminui Diminui atividade Fcatividade Fc

Cromatografia de troca iônicaInativação viral solvente detergenteCongelamentoLiofilização

IgG purificada, IgG purificada, nativa, em pó,nativa, em pó,Totalmente ativaTotalmente ativa

Etapas adicionais redução viralBaixo pHLiquida> concentração

IgG totalmente IgG totalmente ativa, líquida,ativa, líquida,Pronta para usoPronta para uso


Processo de Fabricação

Aquecimento do plasma congelado a 6oC

Aquecimento do plasma congelado a 6oC

Remoção FVIII, fibrinogênioRemoção FVIII, fibrinogênio

Fracionamento metodo CohnFracionamento metodo Cohn

Fração IgG enriquecidaFração IgG enriquecida

Inativação virus Solvente/ detergente

Inativação virus Solvente/ detergente

Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia

Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia

IgG tratada S/DIgG tratada S/D

Purificação por coluna cromatografia ANX

Purificação por coluna cromatografia ANX

IgG PurificadaIgG Purificada

Remoção de virus nanofiltração 35nm

Remoção de virus nanofiltração 35nm

IgG Nanofiltrada IgG Nanofiltrada

UltrafiltraçãoUltrafiltração

Solução Bulk IVIgSolução Bulk IVIg

Filtro estéril Filtro estéril

Solução Bulk IVIg EstérilSolução Bulk IVIg Estéril

Frascos (1,2.5,5,10,20g) Frascos (1,2.5,5,10,20g)

Inativação virus baixo pH por 21-22 dias a 30-32°C

Inativação virus baixo pH por 21-22 dias a 30-32°C

Produto final KIOVIG Liquido

Produto final KIOVIG Liquido


Estapa 2: remoção de vírus com nanofiltragem de 35 nm

Etapa 1: Tratamento com detergente / solventeDestrói a infectividade dos vírus encapsulados em lipídio dentro de alguns minutos.

Etapa 3: Incubação com pH baixo em temperatura altaVírus encapsulados em lipídio completamente inativos (por ex., modelos de HIV e HBV/ HCV).

Inativação Viral KIOVIG

3 etapas de remoção/ inativação de vírus eficazes, independentes e dedicados:


Diferenças na Segurança contra patógenos

TRATAMENTO

BAXTERKIOVIG

GRIFOLSFlebogamma

BLAUSIGELImmunoglobulin

LFBTegeline

COHN Sim sim sim sim

Cromatografia

Sim sim sim sim

Solvente/detergente

Sim Não sim sim

Nanofiltração-35nm

Sim Não Não sim

Incubação baixo pH

Sim Não sim sim


TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIGTENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG

Soluções em concentração a 10%

Baixo pH final (4,5) que favorece a estabilidade do produto

NÃO CONTER SÓDIO

Sem Carboidratos

Produção pelo método de Cohn Modificado+ inativação viral+cromatografia+etapas de remoção viral

Osmolalidade fisiológica (240 a 290mOsm)

Tolerabilidade

Conveniência (produto pronto para uso)

Menor sobrecarga volêmica


Imunoglobulina Humana no Brasil

IMUNOGLOBULINA FABRICANTE

Endobulin Kiovig Baxter

Endobulin S/D Baxter

Flebogamma Grifols

Octagam Octapharma

Imunoglobulin Blausiegel

Sandoglobulin Meizler

Pentaglobulin Biotest

Ebeline LFB

Vigam Meizler



IMUNOGLOBULINA ESTABILIZANTE

Endobulin Kiovig Glicina

Endobulin S/D Glicose

Flebogamma Sorbitol

Octagam Maltose

Imunoglobulin Maltose

Sandoglobulin Sacarose

Pentaglobulin Glicose

Ebeline Sucrose

Vigam Sucrose Glicina Albumina


IMUNOGLOBULINA FORMULAÇÃO

Endobulin Kiovig Líquido

Endobulin S/D Liofilizado

Flebogamma Líquido

Octagam Líquido

Imunoglobulin Líquido

Sandoglobulin Liofilizado

Pentaglobulin Líquido

Ebeline Liofilizado

Vigam Líquido




IMUNOGLOBULINA OSMOLALIDADE MOsmol/Kg

Endobulin Kiovig 267

Endobulin S/D >240

Flebogamma 308,6 ± 6,2

Octagam <350

Imunoglobulin N/D

Sandoglobulin N/D

Pentaglobulin N/D

Ebeline >240

Vigam >240



IMUNOGLOBULINA SÓDIO

Endobulin Kiovig NÃO

Endobulin S/D sim

Flebogamma Sim

Octagam Sim

Imunoglobulin ND

Sandoglobulin Sim

Pentaglobulin Sim

Ebeline Sim

Vigam Sim



Imunoglobulina IgG %

Total IgG 1

% IgG2

% IgG3

% IgG4

% IgA

Endobulin Kiovig >98 =59,6 =26,6 =3,4 =1,7 0,03mg/mL

Endobulin S/D ≥95 50-80 20-50 <0,5 1-3 0,03mg/mL

Flebogamma =95 69,9 28,2 1,3 0,87 <0,05mg/mL

Octagam ≥95 65 26 6 3 <0,1mg/mL

Imunoglobulin N/D N/D N/D N/D N/D N/D

Sandoglobulina ≥96 60,5 30,2 6,6 2,8 <0,015mg/mL

Pentaglobin ≥95 63 26 4 7 <0,06mg/mL

Ebeline ≥97 58,8 34,1 5,4 1,7 <4,5mg/mL

Vigam ≥99,98 62 30 7 1 <0,01mg/mL



IMUNOGLOBULINA AÇUCARES

Endobulin Kiovig NÃO

Endobulin S/D Glicose 50mg/mL

Flebogamma D-Sorbitol 5%

Octagam Maltose 100mg/mL

Imunoglobulin Glicose

Sandoglobulin N/D

Pentaglobulin Glicose 27,5mg

Ebeline Sucrose

Vigam sucrose



IMUNOGLOBULINA Vel. Máx de infusão mL/Kg/h

Enobulin Kiovig 8

Endobulin S/D 15

Flebogamma 3,6*

Octagam 2,6*

Imunoglobulin N/D

Sandoglobulin 2

Pentaglobulin 0,4

Ebeline 5,1*

Vigam 2,5*


Atributo Motivo pelo qual é importante Referências

Não conter açúcar

Açúcar- aumenta os efeitos colaterais. Risco aumentado de desenvolver insuficiência renal aguda

Sorensen, 2007

Sem sódioSódio- pacientes com problemas cardíacos; podem estar

associadas com uma osmolaridade mais altaGelfand, 2003

Osmolaridade fisiológica

Hiperosmolar – alterações hemodinâmicas e tromboseSorensen,

2007

Sem maltose Maltose- pode elevar falsamente os resultados de glicemia o que

pode induzir a administração excessiva de insulina, > risco significativo à segurança (fatal)

FDA, 2009

pH baixo Outros pH > IgG dímeros e agregados; > risco efeito adverso. Kreil, 2004

Atributos da IVIg que impactam a segurança


Os atributos que podem afetar os resultados de segurança

Relação dos fatores de risco de pacientes com os fatores de risco de IVIg (Sorenson, 2007)

Fatores de risco do paciente

Fatores de risco de IVIg

Carga do volume

Teor de açúcar Teor de sódio Osmolaridade pH

Danos cardíacos x x x

Disfunção renal x X x x

Risco tromboembólico

x x x

Diabetes X

Doença vascular x x x

Pacientes idosos (>60 anos)

x X x x

Neonatais x x x x


Diferenças na Segurança

Característica

BAXTERKIOVIG

GRIFOLSFlebogamma

BLAUSIGELImmunoglobulin

LFBTegeline

Sódio Não sim sim sim

Açucar Não sim sim sim

Osmolaridade

(mOsmol/Kg)

240 a 300 270 a 340 ND 300 a 480

Subclasses IgG

Sim Não ND sim


IVIG TOLERABILIDADE

REAÇÃO KIOVIG FLEBOGAMMA OCTAGAM

FREQUÊNCIA 4% 8% 15%

LEVE 87,5 59 7

MODERADA E GRAVE

12,5 41 28


Tolerabilidade-reações adversas à IVIg

Frequência- 4 a 57% > Leves

Leve- comuns (cefaléia, náusea,vômito)

Moderado

Grave-raras (<1%)

Incomuns –TRALI (lesão pulmonar associado à transfusão), hemólise

Extensão:

Local

Sistêmico1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.3. Shah S. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(16 suppl 3)S5-S11


Meningite asséptica

1988 - 1ª descrição

diferentes preparações

liofilizada ou não

maioria dos casos

tratamento P.T.I

velocidade de infusão

> dose

antecedentes de enxaqueca

> 1º. Ciclo

recuperação em 5 dias em média

Reações Adversas Graves- IVIg


Insuficiência renal aguda

relacionado com dose

maioria no primeiro ciclo

desenvolveu disfunção renal (Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL)

maioria outros fatores de risco para d.renal

(D. Mellitus, Hipertensão)

> 65 anos

paraproteina

em uso de outras drogas nefrotóxicas

Desidratação

FDA – 122 pacientes com IRA

17 pacientes → óbito

90% relacionado com sucrose (estabilizante)

nefrose osmótica



Trombose rara (0,6%) - potencialmente fatal diferentes preparações -liofilizada ou não maioria – dose 2g/Kg/ciclo primeiras 24 horas maioria no primeiro ciclo Maioria tem fatores de risco:

trombose anterior, AVC anterior,hipertensão, estenose a. Carótida

trombofilia

aumento de viscosidade sanguínea



> reações nas primeiras 72 horas

> fase "loading "

> dose

Reação anterior

Uso crônico

Processos inflamatórios e infecciosos



Hidratar o paciente previamente

Verificar se paciente é hipertenso, diabético, defic. de IgA

Monitorar o paciente periodicamente

Se hipertenso, controlar os níveis pressóricos previamente

Fazer teste pré-medicação

Não usar diurético de alça juntamente com IVIG

Cuidados e precauções ao administrar IVIg IVIg

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