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1
Freitag, 27. April 2007
Symposium Psychosomatik und Psychopharmakotherapie
Interaktionen von Psychopharmaka mit somatischen Medikamenten
Prof. J. DreweKlinische Pharmakologie & ToxikologieUniversitätsspital Baseljuergen.drewe@unibas,ch
2
Interaktionen von Psychopharmaka mit somatischen Medikamenten
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3
Interaktion: DefinitionInteraktion: Definition
• bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneistoffe, – Möglichkeit der gegenseitigen Beeinflussung
• Erstpharmakon kann die Blutspiegel der Zweitpharmakons– erhöhen
– vermindern
• Erstpharmakon kann Wirkung des Zweitpharmakons– verstärken
– abschwächen
– verlängern
– verkürzen
Pharmakokinetische InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Pharmakodynamische InteraktionenPharmakodynamische Interaktionen
4
InteraktionInteraktion : : FolgenFolgen
Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen (UAW)
6-10 Medikamente → 7 %16-20 Medikamente → 40 %
Klinisch relevante UAWaufgrund von Interaktionen : 4.7 - 6 %
in “älteren” Patienten: 37 - 88 %schwere u. lebensbedrohl.: bis 22 %
• 0.2-2% aller Todesfälle von hospitalisierten Patienten sind UAW-bedingt
• die meisten Interaktionen sind vermeidbar
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5
Aktuelle Patientin, 63 J Amiodaron (Cordarone®)Pipamperon (Dipiperon®)Spironolacton/Furosemid (Aldactone®/Lasix®)Amitritylin (Saroten®)Eisen IILorazepam (Temesta®)Carbamazepin (Tegretol®)Levodopa/Benserazid (Madopar®)Salmeterol (Serevent®)Fluticason (Axotide®)CyancobalaminTrospiumchlorid (Spasmo-Urgenin®)Parafin/PhenolphtaleinMetoclopramid (Paspertin®)Dalteparin (Fragmin®)Omeprazol (Antra®)Fludrocortison (Florinef®)
NichtNicht ffüürr unsuns zutreffendzutreffend ??
6
• alte Patienten
• Polymorbidität /-pharmazie
• mehrere Ärzte
• psychoaktive Medikamente
• neue Arzneistoffe
• OTC
Risikofaktoren für Interaktionen
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7Estler, Arzneimittel im Alter, 1997
Arzneimittelverbrauch steigt mit dem Alter an
8
Anzahl verschreibende Ärzte
1 2 3 4 5
Prä
vale
nz
von
gef
ährl
ich
enA
rzn
eist
off
kom
bin
atio
nen
0
10
20
30
40
NSAIDs Kardiovaskuläre Psychotrope
Can Med Assoc J 1996;154:1177-84
Anzahl der verschreibenden Ärzte und das Risiko für gefährliche UAW
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9
Pharmakokinetische Pharmakokinetische WechselwirkungenWechselwirkungen
AAbsorption
Distribution
MetabolismusEElimination
10
MetabolismusMetabolismus
Phase I : Oxidation(Cytochrome) Reduktion
Hydrolyse
Alter
Empfindlich fürLeberinsuffizienz
Interaktionen mitMedikamenten
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Parameter Veränderung
Leberdurchblutung ↓ (40%)funktionelles Lebervolumen ↓ (50%)
Metabolismus ↓(CYP P450)
Veränderungen der metabolischen Kapazität im Alter
Veränderte Clearance von Diazepam:
HWZ ~ LebensalterHWZ ~ Lebensalter
12
MetabolismusMetabolismus
Phase II : Konjugation mitGlukuronsäureSchwefelsäureCarbonsäurenAminosäurenGlutathion
Alter
Empfindlich fürLeberinsuffizienz
Interaktionen mitMedikamenten
Phase I : Oxidation(Cytochrome) Reduktion
Hydrolyse
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Metabolismus: Cytochrom P450Metabolismus: Cytochrom P450
CYP 1A25%
CYP 2C920%
CYP 2C190%
CYP 2D625%CYP 2E1
0%
CYP 3A450%
Andere0%
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 2D6
CYP 2E1
CYP 3A4
Andere
Anteil der Medikamente, die durch durch jeweiligeCYP Isoenzyme metabolisiert werden
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InteraktionstypenInteraktionstypen mitmit metabolischen Enzymenmetabolischen Enzymen
genetische → Enzym nicht intakt, oderPolymorphismen hyperaktiv oder Enzymmenge ↑
Substrate → kompetitive Hemmung
Inhibitoren → kompetitive Hemmung /nicht-kompetitive Hemmung
verminderter Abbau → erhöhte Konzentrationen
Induktoren → Enzymmenge ↑ → Abbau ↑
16
Häufigkeit der genetischen Polymorphismen
CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 fehlend vorhanden ultraschnell fehlend vorhanden fehlend vorhanden Afrikaner Afroamerikaner
8 92 ? 4-7 93-96 0.003 >99
Asiaten 1 98 1 12-22 78-88 0.08 >99 Europäer 10 89 1 3 97 0.36 >99 modifiziert nach Abernethy et al., 2000
0 24 48 72
0
10
20
30
40
50
No
rtry
pti
llin
-Ko
nze
ntr
atio
n (
nm
ol/l
)
time (hours)
1 Kopie 2 Kopien 3 Kopien 13 Kopien
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17
Metabolismus der Neuroleptika
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P2
E1
CY
P3
A
Chlorpromazin (Chlorazin®)Clozapin (Leponex®)Haloperidol (Haldol®)Levomepromazin (-)Olanzapin (Zyprexa®)Perphenazin (Trilafon®)Pimozid (-)Promethazin (Rhinatiol®)Risperidon (Risperdal®)Thioridazin (-)
Metabolismus von Antidepressiva
CY
P1A
2
CY
P2C
9
CY
P2C
19
CY
P2D
6
CY
P2E
1
CY
P3A
Amitriptylin (Tryptizol®)Citalopram (Seropram®)Clomipramin (Anafranil®)Desipramin (-)Fluoxetin (Fluctine®)Fluvoxamin (Floxyfral®)Imipramin (Tofranil®)Maprotilin (Ludiomil®)Mianserin (Tolvon®)Moclobemid (Aurorix®)Nefazodon (-)Nortriptylin (-)Paroxetin (Deroxat®)Sertralin (Zoloft®)Trazodon (Trittico®)Trimipramin (Surmontil®)Venlafaxin (Efexor®)
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19
Metabolismus (2)Hemmer und Induktoren der wichtigsten Cytochrom P450 Isoenzyme
Hemmer
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P3
A
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P3
A
CY
P1
A2
CY
P2
C9
CY
P2
C1
9
CY
P2
D6
CY
P3
A
Amiodaron Itraconazol SimvastatinChinidin Ketoconazol SulfadimidinCimetidin Levomepromazin TamoxifenDiltiazem Nifedipin TerbinafinErythromycin Omeprazol ThioridazinFluconazol Paroxetin ValproinsäureFluvoxamin Phenytoin VerapamilHaloperidol Roxithromycin
Induktoren
Aminoglutethimid Phenobarbital RifampicinCarbamazepin Phenytoin Tabak-TeerGlucocorticoide Primidon
Grundlagen der Arzneimitteltherapie, Documed AG, 1996
20
In-vitro Inhibition von CYP1A2 durch ADs
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847Inhibitorische Potenz (10 7/K
i) [L/mol]
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.50
Fluvoxamin (Floxyfral®)
Paroxetin (Deroxat®)
Sertralin (Zoloft®)
Fluoxetin (Fluctine®)
Norfluoxetin
Nefazodon (-)
Mirtazapin (Remeron®)
Venlafaxin (Efexor®) 0
0.00063
0.0015
0.0017
0.0019
0.004
0.004
0.5
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Substrate und Inhibitoren des CYP1A2
Substrates Inhibitor
Caffeine FluvoxamineClozapineImipramine and some othertertiary amine TCAs (N-demethylation)MaprotilinePhenacetinPropranololR-warfarinTheophylline
TCAs: Tricyclic antidepressants
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Culm-Merdeck et al. Br. J. Clin. Pharmacol 60: 486 (2005)
Beispiel: Inhibition von CYP1A2
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23
Inhibitorische Potenz (107/Ki) [L/mol]
In-vitro Inhibition des CYP2D6 durch ADs
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847
0.002
0.004
0.005
0.02
0.1
0.2
0.3
0.5
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Quinidin
Mirtazapin (Remeron®)
Nefazodon (-)
Venlafaxin (Efexor®)
Fluvoxamin (Floxyfral®)
Sertralin (Zoloft®)
Fluoxetin (Fluctine®)
Norfluoxetin
Paroxetin (Deroxat®)
24
Substrate und Inhibitoren des CYP2D6
Substrates Inhibitors
Analgesics Cardiovascular drugs QuinidineCodeine Captopril ParoxetineDihydrocodeine Flecainide FluoxetineHydrocodone LabetalolOxycodone Metoprolol
Antidepressants MexiletineClomipramine PapaverineDesipramine PenbutololImipramine PropafenoneMaprotiline PropranololNotriptyline TimololParoxetine YohimbineVenlafaxine Miscellaneous (0-demethylation) Amphetamine
Antipsychotics DextromethorphanChlorpromazine (0-demethylation)Haloperidol DiphenhydramineThioridazine OndansetronPerphenazineReduced haloperidol
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25
Inhibitorische Potenz (10 7/Ki) [L/mol]
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 2.00
Nafazodon (-)
Fluvoxamin (Floxyfral®)
Norfluoxetin
Paroxetin (Deroxat®)
Fluoxetin (Fluctine®)
Sertralin (Zoloft®)
Mirtazepin (Remeron®)
Venlafaxin (Efexor®)
Ketoconazol (Nizoral®) 2.1
0
0.00048
0.0012
0.0015
0.0026
0.5
0.0077
0.011
0.087
In-vitro Inhibition des CYP3A4 durch ADs
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847
26
CYP3A4 (Substrate)CYP3A4 (Substrate)
Miscellaneous:FentanylHaloperidolMethadoneSildenafilTamoxifenTaxolu.a.
Makrolid-Antibiotika:ClarithromycinErythromycin
Benzodiazepine:DiazepamMidazolam
Immun-Modulatoren:CyclosporinTacrolimus (FK506)
HIV Protease InhibitorenIndinavir, Nelfinavir Ritonavir, Saquinavir
Prokinetika:Cisaprid
Antihistaminika:1. Generation
Calciumantagonisten:Diltiazem, Nifedipin, Verapamil
HMG CoA Reductase Inhibitoren: Atorvastatin, CerivastatinSimvastatinNICHT PravastatinNICHT Fluvastatin
Steroidhormone:Estradiol, HydrocortisonProgesteron, Testosteron
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27
Ritonavir
ClarithromycinErythromycin
KetoconazolItraconazol
Grapefruit-Saft
CYP3A4 (CYP3A4 (InhibitorenInhibitoren)) CYP3A4 (Induktoren)CYP3A4 (Induktoren)
AntiepileptikaCarbamazepinPhenobarbitalPhenytoin
Rifampicin
Johanniskraut-Extrakt
Veränderung der Enzymaktivität
28
Fluoxetin vermindert die Cyclosporin-Clearance
Br Med J 1995;311:422
0 10 20 30 40 50 60 70 800
100
200
300
400
500
600
700
800
CyA conc. CyA Dose
post-OP days
Con
c. (μg
/L)
fluctine 20 mg(day)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
dose (mgq12h)
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29
BeispielBeispiel::
Johanniskraut + Kontrazeptiva → Zwischenblutung; Johanniskraut + Warfarin / Phenprocoumon → Effekt ↓Johanniskraut + Indinavir → Indinavir ↓Johanniskraut + Cyclosporin → CyA ↓
Transplantatsabstossung bei2 Herztransplantationspatienten
Lancet 355: 548 (2000)
JohanniskrautJohanniskraut
Induktion von CYP3A4
30
Johanniskraut + Cyclosporin
(Ruschitzka et al., Lancet 2000)
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31
• Mechanismus:
– Hyperforin induziert CYP3A4 und andere CYPs, und P-Glykoprotein
• Klinische Signifikanz
– Fälle von Zwischenblutung /Schwangerschaft beiPatientinnen mit oraler Kontrazeption
– Tacrolimus oder Cyclosporin Spiegel ↓ →Abstossungsreaktion
– verminderte orale Antikoagulation
• Konsequenzen
– (Hyperforin-reiche) Hypericum-Extrakte wie andereEnzyminduktoren behandel
• wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin
Interaktionen mit Johanniskraut-Extrakt
32
InduktionMidazolam + Rifampicin
InhibitionMidazolam + Clarithromycin
SpannbreiteSpannbreite zwischenzwischenInduktionInduktion und Inhibitionund Inhibition
Faktor 400 !
Kivistö et al., 19990 2 4 6 8 10 12
1
10
100
Mid
azo
lam
pla
sma
co
nce
ntra
tion
(ng
/ml)
time (hours)
Midazolam Midazolam + Clarithromycin
0 2 4 6 8 10
0
10
20
30
40
50
60
Pla
sma
mid
azo
lam
(ng
/ml)
time (hours)
Midazolam Midazolam + Rifampicin
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Substrate und Inhibitoren des CYP2C9
Substrates Inhibitor
Diclofenac FluoxetineIbuprofenMefenamic acidNaproxenPhenytoinPiroxicamS-warfarinTolbutamide
34
Fluoxetin hemmt den Warfarin-Metabolismus
Br Med J 1993;307:241
Fluoxetin 20 mg/d
-20 -10 0 10 20 301
2
3
4
5
6
7
8
9
INR
Tage
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35
Substrate und Inhibitoren des CYP2C19
Substrates Inhibitors
Diazepam (minor route of metabolism) FluvoxamineS-mephenytoin FluoxetineOmeprazolePropranolol
36
Interaktionswahrscheinlichkeit von ADs und anderen Medikamenten
Mayo Clin Proc 1997;72:835-847
Relative likelihood Antidepressant
Most FluvoxamineFluoxetineParoxetineNefazodone
Less SertralineLeast Mirtazapine *
Venlafaxine
* On the basis of in vitro data on cytochrome P-450 enzymes(CYP) 1A2, CYP2D6, and CYP3A4 isoforms.
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37
GewebeverteilungGewebeverteilung und und SchrankenSchranken
• Diffusion
• Schranken
• Blut-Placenta-Schranke,
• Blut-Hirn-Schranke,
• Blut-Retina-Schranke,
• Blut-Testis Schranke etc.
Transportproteine: (z.B. P-Glykoprotein)
38
P-Glykoprotein
CYP P450CYP P450
CYP P450CYP P450
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39
Genprodukt des MDR1 Gens
Humanes p-Glykoprotein (Pgp)
Molekulargewicht 170 kD
Breite Substratspezifität:
ATPase
Zytostatika: Vinblastin, Doxorubicin, Etoposid, Actinomycin D, Taxol
Zytotoxische Substanzen: Podophyllotoxin, Colchicin, Ethidium Bromid, Puromycin
Andere Substanzen: Kalziumantagonisten, Quinidin, Amiodarone, Cyclosporin A, FK506, Progesteron, Tamoxifen, Tween-80, Cremophor-EL, Statine, Azole und andere hydrophobische Substanzen
Leber, Niere, Darm, Blut-Hirn-Scharnke
40
PGP-Inhibition
CYP P450CYP P450
CYP P450CYP P450
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41
1.41.455.1Ciclosporin (24h)1.42.035.3Digoxin1.01.12.5Dexamethason1.11.11.7Morphin2.01.422.0Vinblastin3.33.887.0Ivermectin
PlasmaLeberGehirnMedikament
(Schinkel et al., 1994,1995)
Ratio der Gewebekonzentration nach IV Applikation in mdr1a Knock-out Mäusen verglichen mit
normalen Tieren
2 **26.7 ± 2.313.3 ± 3.4Plasma
3.8 **38.4 ± 6.210.0 ± 3.5Testis
13.5 ***55.3 ± 1.94.1 ± 1.1Gehirn
Ratio (-/-):(+/+)mdr1a (-/-)mdr1a (+/+)Gewebe
Gewebekonzentrationen of [3H] Loperamid in mdr1a(+/+) und (-/-) Mäusen 4 h nach oraler Gabe (1 mg/kg)
* : p < 0.05; ** : p < 0.01; *** : p < 0.001; Schinkel et al., J Clin Invest 97, 2517 (1996)
42
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 400.01
0.1
1
Saquinavir = 400 mgRitonavir = 600 mg
Hsu et al. CPT, 1998
Saquinavir + Ritonavir Saquinavir
Sa
qu
ina
vir
Ko
nze
ntr
atio
ne
n (μg
/ml)
Zeit (h)
Hemmung von PGP UND CYP3A4Ritonavir - Saquinavir
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Signifikante Interaktionen mit SSRIs
Sertralin• Desipramin, Imipramin: Serum-Spiegel ↑ → Angst, Tremor• Clozapin: Serum-Spiegel ↑• Alprazolam: Serum-Spiegel ↑
Citalopram• Clozapin: Serum-Spiegel ↑
Fluoxetin• Tramadol: Serotonin-Syndrome• Pimozid: Bradycardie• Desipramin, Nortriptylin, Imipramin: Krämpfe, Schwäche• Alprazolam: Serum-Spiegel ↑• Ciclosporin: Serum-Spiegel ↑
Fluvoxamin• Methadon: Serum-Spiegel ↑, toxicity• Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin: Serum-Spiegel ↑• Alprazolam, Diazepam: Serum-Spiegel ↑• Haloperidol, Clonazepam: Serum-Spiegel ↑
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• Potentielles Problem: Serotonin-Syndrom
• Verschiedene Case reports von Patienten mit Serotonin-Syndrom, auch mit tödlichem Ausgang (Lancet 1993;342:1419, Med J Australia 1998;169:523-525)
• Mechanisms:
– Dynamische Interaktion: Serotonin Konzentration in Synapse ↑
– Kinetische Interaktion: Moclobemid hemmt den Metabolism der SSRIs
• Kombination von Moclobemid mit SSRIs erscheintproblematisch
Interaktionen zwischen MAOI Moclobemid und SSRIs
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Therapieumstellungen
• Ein neues Medikament wird zusätzlich gegeben
• Eines von mehreren Medikamenten wird abgesetzt
Was sind Risikosituationen für Interaktionen ?
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Inhibition → innerhalb von Minuten oder Stunden
Stoppen eines Inhibitors → hängt ab von Halbwertszeit des Inhibitors
Was ist der zeitliche Zusammenhang Medikamentengabe ↔ Auswirkungen von
Interaktionen
Induktion → ein bis 3 Tage
Stoppen eines Induktor → hängt ab von Halbwertszeitdes induzierten Enzyms(Tage)
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Schlussfolgerungen
• Arzneimittelinteraktionen sind quantitativ und qualitativ
bedeutend
• Die meisten könnten vermieden werden
• Polypharmazie und Alter sind wichtige Risikofaktoren (RF)
• Weitere RF: Psychopharmaka und Anzahl beh. Ärzte
• Genetische Prädisposition kann Interaktionen verstärken
• Häufigste Mechanismen
– Hemmung / Induktion von Enzymen
– Pharmakodynamische Interaktionen
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• so wenig Medikamente wie nötig
• Start low – go slow
• Vorsicht mit anderen pharmakologischenBehandlungen
• Vorsicht vor gefährlichen Medikamenten-Kombinationen
• Regelmässige Kontrolle des Patienten
• fragen Sie nach rezeptfreien Medikamenten
Konklusion: Therapie mit psychoaktiven Medikamenten