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2008 © Clienia Littenheid AG 1
Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen
Fachtagung Autismusspektrumstörungen –
Möglichkeiten der Intervention
Lars Wöckel Zentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie LittenheidFachtagung der Clienia Littenheid AG, 24.5.2012, Wil
Klinische Richtlinien zur Pharmakotherapie des Autismus
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Hyperaktivität Impulsivität
Stimulanzien atypische
Neuroleptika Clonidin
Naltrexon
Rigidität Rituale
SSRI‘s atypische
Neuroleptika
Aggressivität Selbstverletzungen
atypische Neuroleptika Lithium
-Blocker Antikonvulsiva
Clonidin
Ängstlichkeit affektive Symptome
Buspiron SSRI‘s
atypische Neuroleptika
Clonidin Schlafstörungen
Mirtazapin Antikonvulsiva
atypische Neuroleptika Melatonin
Hollander et al., The Lancet, 362:732-734, 2003Buitelaar & Willemsen-Swinkels, Europ. Child & Adolescent Psychiatry, 9(I):85-97, 2000
Neuroleptika
Frühere Anwendung Heutige Anwendung
Haloperidol Risperidon
Pimozid Olanzapin
Sulpirid Aripiprazol
Quetiapin
Ziprasidon
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Konventionelle Neuroleptika
Haloperidol bei ASS
Signifikante Reduktion von Stereotypien, Hyperaktivität, Rückzugsverhalten, Negativismus
Fast ¾ verbessern sich nach Langzeitbehandlung (6 Monate)
Fast 1/3 der Kinder entwickeln Dyskinesien
Dosisbereich
0,25 – 4,0 mg/Tag bei Kindern (2 – 8 Jahre)
4
Anderson et al., American Journal of Psychiatry, 141:1195-1202, 1984
Anderson et al., Journal of Autism and Developmental Disorders, 19:227-239, 1989
Perry et al., Journal of the American Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 28:87-92, 1989
Campbell et al., Psychopharmacology Bulletin, 24:251-255, 1988
Atypische Neuroleptika
Anwendungsschwerpunkte
Externale Verhaltensauffälligkeiten
Aggressivität
Impulsivität
Wutanfälle
Selbstverletzendes Verhalten
Stereotypien
Hohe Rigidität
2008 © Clienia Littenheid AG 5
Atypische Neuroleptika
Unerwünschte Nebenwirkungen
Initiale Müdigkeit
Gewichtszunahme (bes. bei Olanzapin und Risperidon)
Sexuelle Dysfunktionen
Erhöhung des Prolaktinspiegels
Extrapyramidale Symptome (EPS)
Kardiale Nebenwirkungen (selten)
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Atypische Neuroleptika, Risperidon
21 kontrollierte Studien Evidenzgrad I
16 offene Studien
Dosisbereich
0,5 – 3,5 mg / Tag
Hohe Effektstärken
Selbstverletzendes Verhalten (Cohen‘s d = 2,1)
Wutanfälle (Cohen‘s d = 2,0)
Aggressionen (Cohen‘s d = 1,7)
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Irritabilität (Aberrant Behavior Checklist)
Kognitive Funktionen
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101 Patienten mit ASS
Risperidon n=49
Plazebo n=52
TE
ST
BA
TT
ER
IE
Risperidon n=20
Plazebo n=18
5 – 17 Jahre2,5 – 3,5 mg/d 8 Wochen
Aufmerksamkeit Hand-Auge-Koordination Kurzzeitgedächtnis
Kognitive Verarbeitung: richtiges Erkennen ↑Wiedererkennen ↑Räumliches Erinnern ↑
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Studiendesign
124 Kinder, 4 – 13 Jahre
Wutanfälle, Selbstverletzungen, aggressives Verhalten
24 Wochen, randomisiert
Risperidon 0,5 – 3,5 mg/Tag / Aripiprazol
Nur Medikation n = 49
Medikation + Elterntraining n = 75
2008 © Clienia Littenheid AG 10
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Atypische Neuroleptika, Aripiprazol
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Studienlage Evidenzgrad II
2 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo)
6 offene Studien
1 retrospektive Studie
Dosierung 2 - 15 mg / Tag
2008 © Clienia Littenheid AG 13
Studiendesign
218 Kinder und Jugendliche, 6 – 17 Jahre
Wutanfälle, aggressives Verhalten, Selbstverletzungen
Marcus et al.
5 mg/Tag, n=53
10 mg/Tag, n=5915 mg/Tag, n=54Plazebo, n=52
8 Wochen
ABC-Irritability subscale CGI-Score
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Studienverlauf
Marcus et al.
Atypische Neuroleptika, Quetiapin
2008 © Clienia Littenheid AG 15
Studienlage Evidenzgrad III
3 offene Studien
1 retrospektive Studie
Dosierung 150 – 300 mg / Tag
unterschiedliche Ergebnisse
2008 © Clienia Littenheid AG 16
Studiendesign
11 Jugendliche, 13 – 17 Jahre
8 Wochen
150 mg/Tag
Aggressives Verhalten ↓
Schlafstörungen ↓
Korrelation zwischen Reduktion aggressiven Verhaltens und Verbesserung der Schlafstörungen (r = 0,43, p =0,013)
Stimulanzien (Methylphenidat)
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Hyperkinetische Symptome bei ASS
Häufige komorbide Auffälligkeit
Unter Einbezug subklinischer Ausprägungen bei bis zu 75% der Betroffenen mit ASS
….ADHS-like symptoms in individuals with ASD…..
Bei Vorliegen eines ADHS sind auch andere komorbide Störungen bei ASS stärker ausgeprägt
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Studienlage
4 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo) Evidenzgrad II
4 offene Studien
3 retrospektive Studien
Größte kontrollierte Studie
Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network 2002
72 Kinder (5 – 13,7 Jahre), 4 Wochen kontrolliert + 8 Wochen open-label für Responder mit 3 Dosierungen
50% der Teilnehmer waren MPH-Responder
Effektstärken 0,2 – 0,54
Stimulanzien (Methylphenidat)
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Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS
Moderate bis gute Wirkung auf Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität
…und auf begleitendes oppositionelles und aggressives Verhalten und Wutausbrüche (DiMartino et al., 2004; Handen et al., 2000; Santosh et al., 2006)
Gleiche Wirksamkeit bei den Untergruppen der ASS
Stimulanzien (Methylphenidat)
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Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS
Aber:
Ansprechrate geringer als bei ADHS ohne autistische Störung
Hyperaktivität/Impulsivität spricht besser an als Aufmerksamkeitsstörung
Bessere Wirkung oft schon im mittleren Dosisbereich (0,25 – 0,5 mg/kg)
Häufiger Nebenwirkungen
Bei sehr jungen Kindern (Vorschulalter) ist die Wirkung schwächer und variiert mehr als bei älteren Kindern/Jugendlichen
Häufig Add-on-Studien (insbes. Risperidon + Methylphenidat), so dass die Wirksamkeit eines Medikamentes oft nicht beurteilt werden kann
Stimulanzien (Methylphenidat)
2008 © Clienia Littenheid AG 21
Häufige Nebenwirkungen von Stimulanzien bei ASS
Appetitstörungen
Erhöhte Irritabilität
Zunahme von Stereotypien oder Tics
Sozialer Rückzug
Dysphorie
Auftreten der Nebenwirkungen oft bereits im mittleren Dosisbereich
Alternativen zum Methylphenidat
2008 © Clienia Littenheid AG 22
Atomoxetin Evidenzgrad III
Gute Effekte auf die Kernsymptome bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Arnold et al., 2006)
Hohe Effektstärken (1,0 – 1,9) für Verbesserungen der ADHS Symptome. Verbesserungen der Irritabilität, beim sozialen Rückzug, Stereotypien und repetitiver Sprache (Effektstärken 0,5 – 1,1) in der Aberrant Behavior Checklist (Posey et al., 2006)
Alternativen zum Methylphenidat
2008 © Clienia Littenheid AG 23
Clonidin Evidenzgrad IV
Wirksamkeit gegen Hyperaktivität und Unruhe bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Fankhauser et al., 1992; Jaselskis et al., 1992)
Nebenwirkungen Blutdrucksenkung und Sedierung
Alternativen zum Methylphenidat
2008 © Clienia Littenheid AG 24
Guanfacin Evidenzgrad IV
Wirksamkeit gegen Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit, Schlafstörungen und Tics bei ca. 24% Kinder und Jugendlicher mit ASS und komorbidem ADHS (Posey et al., 2004)
Serotonin und Autismus
2008 © Clienia Littenheid AG 25
Studienlage
Ähnlichkeit zwischen repetitivem Verhalten bei ASS und Zwangsstörungen
Hypothese, dass serotonerge Dysfunktion in der frühen Entwicklungsperiode entsteht (kortikale Anomalien, veränderte 5-HT Neurotransmission). Einfluss auf Ängstlichkeit und Rigidität (Bethea & Sikich 2007; Hohmann et al. 2007).
Erhöhtes Serotonin in Thrombozyten bei 30% der Betroffenen (Hranilovic et al. 2007)
Assoziation von Varianten des Serotonin-Transporter-Gens SLC6A4 mit autistischen Zügen
Melke et al.
Antidepressiva
2008 © Clienia Littenheid AG 26
Wirkung auf repetitive Verhaltensweisen
Antidepressiva zählten zu den am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka bei ASS
Metaanalysen zeigen jedoch nur eine geringe Wirkung:
Moderate Effekte von Fluvoxamin auf aggressive und repetitive Verhaltensweisen (McDougle et al., 1996)
Leichte Verbesserung repetitiver Verhaltensweisen unter Fluoxetin gegenüber Plazebo (Hollander et al., 2005)
Keine Unterschiede zwischen Citalopram und Plazebo für globale Anpassung oder stereotypes repetitives Verhalten (King et al.,
2009)
2008 © Clienia Littenheid AG 27
Hollander et al.
48 Patienten18 – 60 JahreADI-R, ADOSCGI 4
Verum n=22Plazebo n=1512 Wochen, randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliertCGI, Y-BOCS, Vineland
Minimale Dosis 20 mg/TagMaximale Dosis 80 mg/TagMittlere Dosis 64,7 mg/Tag
2008 © Clienia Littenheid AG 28
Hollander et al.
Antidepressiva
2008 © Clienia Littenheid AG 29
Wirkung auf komorbide Störungen Evidenzgrad II
Depressionen
Zwangsstörungen
Angststörungen
Empfehlung nebenwirkungsarmer SSRI‘s (Sertralin, Escitalopram)
Der Einsatz von Antidepressiva (SSRI) ist indiziert
Stimmungsstabilisatoren
2008 © Clienia Littenheid AG 30
Kognitive Effekte bei Patienten mit Epilepsie
Phenobarbital feinmotor. Fähigkeiten ↓, Aufmerksamkeit ↓, IQ ↓
Phenytoin Lesefähigkeit ↓, Gedächtnisleistung ↓, IQ ↓
Carbamazepin Gedächtnisleistung ↓
Valproat Gedächtnisleistung ↓, Beeinträchtigung kognitiver Funktionen dosisabhängig
Topiramat Gedächtnisleistung ↓, Aufmerksamkeit ↓, Wortflüssigkeit / -findung ↓, Psychomotorik ↓
Aldenkamp et al., Epilepsia, 44(Suppl.4):21-29, 2003
Loring & Meador, Neurology, 62:872-877, 2004
Stimmungsstabilisatoren
2008 © Clienia Littenheid AG 31
Indikation zur Anwendung bei ASS
Komorbide Behandlung von Epilepsien bei ASS
Stimmungslabilität
Reizbarkeit
Aggressivität
2008 © Clienia Littenheid AG 32
Hollander et al.
55 Patienten5 – 17 JahreADI-R, ADOSOAS-M 13ABC 18
Verum n=16Plazebo n=1112 Wochen randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliertCGI, OAS-M, ABC, IQ, VinelandMinimaler Valproatspiegel 50 g/ml
2008 © Clienia Littenheid AG 33
Hollander et al.
Verbesserung der ABC-Irritabilitäts-Subskala. Signifikante Interaktion (Woche x Bedingung) t=-2,09, df=22,71, p=0,048
Stimmungsstabilisatoren
2008 © Clienia Littenheid AG 34
Valproat Evidenzgrad II
Positiver Effekt auf Aggressionen, Impulsivität und affektive Instabilität (Hollander et al., 2010)
Lamotrigin, Leviracetam
Offene Studien erbrachten Hinweise für positive Wirkung bei ASS (Vebrant & Bauziene 1994).
Keine nachweisbare Wirkung in kontrollierten Studien auf Irritabilität und ADS-Kernsymptomatik (Belisto et al. 2001, Wasserman et al., 2006)
Lithium
Effektive Wirkung auf Irritabilität und Aggressivität bei mehreren Störungen. Therapeutisches Fenster zu eng. Fraglich sinnvolle Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten
Schlafstörungen bei ASS
2008 © Clienia Littenheid AG 35
Häufige Probleme
Einschlafstörungen
Durchschlafstörungen
Morgendliches Früherwachen
Melatonin und Schlafstörungen
2008 © Clienia Littenheid AG 36
Melatonin vermindert
Geringe Melatoninkonzentration im Serum oder abweichende zirkadiane Sekretion können eine Störung im Schlaf-Wach-Rhythmus verursachen
Melke et al.
Medikation bei Schlafstörungen
2008 © Clienia Littenheid AG 37
Melatonin bei ASS Evidenzgrad II
Gute Wirkung von Melatonin auf Schlafstörungen (Andersen et al., 2008)
Verkürzung der Einschlafzeit, verlängerte Schlafdauer, bei höherer Dosierung Verbesserung der Angstsymptomatik (u.a. Wasdell et al., 2008)
Auch bei längerer Anwendung keine relevanten Nebenwirkungen (Glannotti et al., 2006)
Medikation bei Schlafstörungen
2008 © Clienia Littenheid AG 38
Andere Medikamente
Mirtazapin
Clonidin
Trazodon
Promethazin
Melperon
Zopiclon
Neuere Behandlungsansätze
2008 © Clienia Littenheid AG 39
Oxytocin / Vasopressin
Synthese im Hypothalamus und Sezernierung durch Hypophyse
Wesentliche Rolle bei Bindungsverhalten und sozialem Gedächtnis
Zusammenhang mit sozialen Ängsten und sozialen Kognitionen
Intravenöse Applikation von Oxytocin bei autistischen Patienten verbessert repetitive Verhaltensweisen (Hollander et al., 2003) und Gedächtnisleistung für soziale Inhalte (Hollander et al., 2007)
Intranasale Applikation von Oxytocin bei Jugendlichen mit ASS verlängert die Aufmerksamkeit auf die Augenregion (Guastella et al., 2008) und die Fähigkeit, Emotionen aus der Augenregion zu erkennen (Guastella et al., 2010)
Neuere Behandlungsansätze
2008 © Clienia Littenheid AG 40
Memantine (N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptorantagonist)
Positive Effekte auf Aufmerksamkeit und Rückzugsverhalten (Erickson et al., 2007) und Gedächtnisfunktionen (Owley et al., 2006)
D-Cycloserin (NMDA-Glycin-Agonist)
Arzneistoff zur Behandlung der Tuberkulose. Verbesserung der Negativsymptomatik und kognitiver Defizite bei Patienten mit schizophrenen Störungen. Positive Wirkung auf soziale Beeinträchtigung autistischer Patienten (Posey et al., 2004)
Keine effektiven Behandlungsansätze
2008 © Clienia Littenheid AG 41
Ω-3-Fettsäuren
Geringe, nicht signifikante Effekte auf Hyperaktivität und Kernsymptomatik
Naltrexon (Opioidantagonist)
Überwiegend negative Ergebnisse
Sekretin
Vitamine + Folsäure, Schilddrüsenhormonen, Salizylaten
Kasein- und glutenfreie Diät
Zusammenfassung
Pharmakologische Behandlung bei ASS sinnvoll und unterstützend
Risperidon als einziges Medikament Evidenzgrad I
Wirksamkeit am besten bei Auto- und Fremdaggressionen, Stereotypien, Hyperaktivität
Komorbide Störungen können gut beeinflusst werden
Verbesserung pädagogischer und psychotherapeutischer Maßnahmen
Medikamentöse Einstellung vorsichtig und langsam
Häufiger Auftreten von Nebenwirkungen
Bisher keine ausreichenden Effekte auf Kernsymptomatik, lediglich stereotype und repetitive Verhaltensweisen werden am besten durch atyp. Neuroleptika beeinflusst
2008 © Clienia Littenheid AG 42
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
2008 © Clienia Littenheid AG 43