Manual CTO de Medicina y Ciruga

8.0 edicin

Inmunologa Autora

Sara Calleja Antoln

Revisin tcnica David Pascual Hernndez

Gerard Loughlin Ramrez

Grupo ClO ero Editorial

w U o z

,-

VI

01 .

l.l. 1.2.

02.

2.l.

2.2. 2.3.

2.4.

2.5.

Estructura del sistema inmune

Introduccin. Inmunidad Organos del sistema inmune

Inmunoglobulinas

Estructura y funcin de las inmunoglobulinas Clases de inmunoglobulinas Antgenos, inmungenos, eptopos, idiotipo, haptenos e isotipo Unin antgeno-anticuerpo: afinidad y avidez Cambio de clase de inmunoglobulina

03. Clulas del sistema 01 Inmune 1 0

01 3.1. Linfocitos T 11 02 3.2. Linfocitos B 13

3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK 14 3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA) 14

05

04. El complejo principal 05 de histocompatibilidad 1 6 07

4.1. Introduccin 16 08 4.2. Molculas HLA de clase I y de clase 1 1 16

4.3. Gentica del sistema HLA y nomenclatura 17 09 4.4. HLA Y enfermedad 18 09

05. La respuesta inmunitaria 1 9 07. Inmunologa clnica 25

5.1. Respuesta inmunitaria 19 7.1. Trasplante de rganos 25 5.2. Respuesta de anticuerpos 7.2. Reacciones de hipersensibilidad 27

primaria y secundaria 20 7.3. Hipersensibilidad inmediata 5.3. Respuestas de las clulas 1 o alergia atpica 27

Cooperacin y citotoxicidad 21 7.4. Inmunidad tumoral 29 5.4. Alorreactividad 22 55. Tolerancia 22 5.6. Envejecimiento e inmunidad 22 08. Inmunodeficiencias 31

8.1. Concepto de inmunodeficiencia 31 06. Complemento 23 8.2. Clnica de los defectos inmunitarios 32

8.3. Inmunodeficiencias primarias (IDP) 32 6.1. Funciones del complemento 23 8.4. Inmunodeficiencias secundarias 33 6.2. Vas de activacin del complemento 23 85. Inmunodeficiencias primarias humorales 33 6.3. Va comn 24 8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas 35 6.4. Regulacin del complemento 24 8.7 Defectos primarios de la funcin fagoctica 36 65. Receptores para el complemento 24 8.8. Evaluacin de la inmunidad 37 6.6. Complemento e inAamacin 24 6.7 La cascada de las cininas 24

Bibliografa 38

VII

01 ESTRUCTU RA DEL S I STEMA I NMU N E

Onentacln

MIR Aunque este lema es poco importante para el MIR, su lectura es til, ya que permite tener una idea global del sistema inmune. No es para estudiarlo, es aconsejable leerlo y asimilarlo la primera vez que se haga frente a la asignatura.

? Preguntas

-MIR09-10,214,217 - MIR 08-09, 242 - MIR 00-01 F, 205

GJ El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se ponen en marcha de modo simultneo como respuesta a cualquier agresin.

la inmunidad natural es nespecfica y carece de memoria.

la inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antgeno de forma especfica y por conservar memoria de cmo actuar f rente al mismo.

1 . 1 . Introduccin. Inmun idad

La inmunologa es l a ciencia que estudia e l sistema inmune (SI) y las patologas con l relacionadas. E l sistema inmune es el encargado de proteger al individuo de las agresiones procedentes tanto del medio externo como del medio interno, as como de ser capaz de aprender a tolerar los agentes no patognicos.

los diversos componentes que lo forman (clulas y molculas solubles), se distribuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato digestivo el de mayor concentracin.

Esta disposicin ubicua hace q ue sea imprescindible la existencia de complejos y precisos mecanismos de intercomunicacin y coordinacin, as como "seales" de recirculacin que permitan la movilidad de estas clulas. Clsicamente se pueden diferenciar dos mecanismos de inmunidad, la innata o tambin llamada inespecfica, y la adaptativa o especfica.

Inmunidad innata o inespecfica

Sus componentes estn siempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencadenamiento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es especfica de antgeno y carece de memoria. Es decir, sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente desencadenantey no registran un aumento de su eficacia en sucesivas exposiciones al mismo.

Aunque no es especfica de antgeno, s que es capaz de diferenciar patrones de estructuras microbianas conservadas o pertenecientes a grandes grupos de microorganismos, denominados P AMP (pathogen-associated molecular patterns) (LPS, secuencias de ADN vi ra" ADN bacteriano, etc.), activando as diferentes mecanismos de activacin i ntracelular, que van a condicionar u orientar la respuesta adaptativa que van a reclutar (MIR 09-10,214).

RECUERDA los linocitos T no son componentes de la inmunidad natural.

La inmunidad innata o natural est constituida, entre otros, por los siguientes componentes:

L as barreras epiteliales. I nmunidad innata natural celular: fagocitos (mono

citos-macrfagos y leucocitos polimorfonucleares I PMNJ) y clulas agresoras naturales (clulas Natural Killer o LGL) (MIR 00-01 F, 205). Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones.

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.' edicin

Inmunidad adaptativa o especfica

Se caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antgeno y por poseer memoria (posteriores exposiciones producen una respuesta inmunitaria, cada vez ms potente y rpida, frente al antgeno en cuestin).

Tras la entrada de u n germen, por primera vez, en el organismo se desarrolla una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puede estructurar en tres etapas:

Reconocimiento del antgeno. Periodo de latencia, que dura varios das, en Jos que los l infocitos especficos amplifican su nmero (expansin clona!), a la vez que se diferencian en clulas efectoras (MIR 09-1 0, 2 1 7). Respuesta efectora, que consiste en:

Secrecin de anticuerpos especficos. Desarrollo de actividad citoltica especfica. Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas. Adquisicin de memoria inmunitaria.

1 .2. rganos del sistema inmune

Los l infocitos son las principales clulas responsables de la respuesta inmunitaria adaptativa. Estn distribuidos por todo el organismo en rganos bien delimitados, o en forma de acumulaciones difusas; al conj unto de estas estructuras se le denomina sistema l inftico y estn en intercomunicacin continua gracias al trnsito, desde unas a otras, de los l infocitos a travs de las circulaciones sangunea y l inftica. Los rganos l infoides se dividen en dos grandes categoras: rganos l infoides primarios (centrales) y secundarios (perifriCOS).

rganos l infoides primarios (centrales)

Se consideran rganos l infoides primarios a aqullos en los que se originan y maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las clulas del sistema inmune.

Mdula sea

Los l infocitos proceden de las clulas hematopoyticas pluripotenciales (CHP), stas son de origen mesodrmico y aparecen inicialmente en el saco vitelina del embrin para luego trasladarse al hgado (en la sexta semana) y ms tarde (a partir del quinto mes) a la mdula sea, que es el rgano hematopoytico fundamental para el resto de la vida.

Los l infocitos que madu ran (se diferencian) en la mdula sea se denominan l infocitos B (del ingls bone marrow) y estn especial izados en la produccin de anticuerpos y, por tanto, son los principales actores de la inmunidad humoral.

El microambiente de la mdula sea que determina la maduracin de los l infocitos B no se conoce con precisin. Se cree que implica la l iberacin de factores solubles (como la IL-7) y estimu laciones yuxtacrinas (entre clulas adyacentes) que llevan a cabo las clulas del estroma medular. Tambin es muy importante la i nteraccin de las clulas inmaduras con protenas de la matriz extracelular.

2

Timo

Es un rgano l infoepitelial, de forma bi lobu lada, imprescindible para l a adquisicin de la inmunocompetencia de los l infocitos T durante los primeros aos de la vida. Aunque es en el timo donde los l infocitos T adquieren su diferenciacin y madurez, no se debe olvidar que sus precursores se originan, al igual que los de los l ifocitos B, en la mdula sea desde la que migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo constituiran el desarrollo ontognico y la infancia, ya que la extirpacin del timo a u n adulto (o al final de la adolescencia, con el desarrollo completo del sistema inmune), no implica un dficit inmunitar io.

El rgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuarta bolsas farngeas, y es el primer rgano l infoide que aparece. El tamao del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hasta a lrededor de la pubertad, momento a partir del que empieza a involucionar. En el adulto, la produccin y madu racin de los l infocitos T tiene lugar en la mdula. Es impo rtante conocer que el desarrollo de estos l infocitos en el timo sigue una distribucin corticomedular, situndose en la mdula, de forma mayoritaria, los linfocitos T con mayor grado de madurez, desde donde circularn a los rganos l infoides secundarios.

rganos l infoides secundarios (perifricos)

Son los rganos donde los l infocitos ya maduros, e inmunolgicamente competentes, toman contacto con los antgenos y donde se producen las respuestas inmunitarias frente a los estmulos antignicos. Bsicamente, existen tres tipos de rganos I infoides secundarios: los ganglios l infticos, el bazo y el tejido l infoide asociado a mucosas (MALT) (MIR 08-09, 242). El funcionamiento de los tres es similar, distinguindose bsicamente por la procedencia de los antgenos que penetran en ellos y que provienen, respectivamente, de : 1 . L infa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los ganglios

linfticos. 2. Sangre, en el caso del bazo. 3. L uz intestinal, en el caso de las placas de Peyer (tejido MALT del

intestino).

Ganglios linfticos

A travs de la linfa, los antgenos procedentes del medio extracelular de los tejidos son conducidos hacia los ganglios l infticos, bien directamente o mediante clulas presentadoras de antgenos procedentes de esos tejidos. La localizacin anatmica de los ganglios l infticos se sita en zonas de confluencia de varios vasos l infticos (Figura 1 ).

Tienen una forma similar a la del rl non, con una longitud y grosor, respectivamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiolgicas. Cuando se desencadena una respuesta, su tamao aumenta. Histolgica mente se distinguen tres zonas (Figura 2).

Corteza: donde se localizan los l infoc itos B, formando los folcu los l infoides primarios y secundarios, en los que que se sita el centro germinal. Esta estructura (el centro germinal) es la zona en la que se genera el microambiente adecuado para la presentacin antignica entre los l infocitos B y los linfocitos T, as como para el desarrollo, a partir de esos l infocitos B, de clulas plasmticas y l infocitos B memoria.

Piel

Nodos linfticos mesentricos

Linfticos eferentes

Placas de Peyer

Inmu nologa JI

Bazo

NocIos linfticos perifricos

Figura 1 . Esquema de la circulacin linftica

Paracorteza: poblada por l inf ocitos T dispuestos de manera difusa. Mdula: contiene l infocitos B y T. Los cordones medulares, que parten de la paracorteza como prolongaciones de tejido l infoide en la mdula, contienen la mayor parte de las clulas plasmticas que existen en el ganglio. Los l infocitos T son la poblacin l i n{ocitaria mayoritaria en el ganglio, considerado en conjunto.

Linftico aferente

Cpsula Mdula

Cordones medulares

;"',.--_ Linftico eferente

Hilio

secundario

Clula plasmtica

Figura 2. Areas functonales del ganglio linftico

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

E n la submucosa de los principales puntos de posible entrada de microorganismos, se sitan agregados de tejido l infoide, difusos en la lmina propia y/o en ndulos como las amgdalas y las adenoides (en la nasofaringe) o las placas de Peyer (en el intestino). Tambin existen l infocitos intraepiteliales, situados entre las clulas del epitelio, por encima de la membrana basal.

D RECUERDA En el MAlT, la poblacin linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.

El MAL T desempea un papel importante en la respuesta inmunitaria local de la superf icie de las mucosas (Figura 3).

Figura 3. ulas del sistema inmune asociadas a los bronquiolos terminales y alvolos

3

Manual eTO de Medicina y Ciruga, s.a edicin

Bazo

En el bazo se eliminan los hemates envejecidos (pulpa roja), pero adems es un rgano l infoicle secundario (pulpa blanca), y en situaciones extremas puede producir hematopoyesis extramedular, al igual q ue el hgado.

El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de manguitos (tejido l infoide periarteriolar) y contiene reas de linfocitos T y

4

B, siendo los l infocitos B los mayoritarios. El bazo es el rgano l i nfoide secundario donde los linfocitos T y B vrgenes entran en contacto con los antgenos circulantes en la sangre, para poner en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa; hay que recordar que el bazo carece de circulacin l inftica. la esplenectoma aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias encapsuladas, ya que es el rgano en el que mayoritariamente se produce su eliminacin mediante la fagocitosis de estas bacterias, una vez han sido opsonizadas (rodeadas por inmunoglobulinas).

02. INMU NOGLOBU LlN AS

Orientacin

MIR En los ltimos aos, este tema ha perdido la importancia que tuvo en otras pocas. No obstante, es imprescindible tener claros los conceptos que se describen en esle tema porque no slo son fundamentales y pueden ser objeto de preguntas, sino porque van a ser necesarios para poder abordar pregumas relacionadas con la inmunologa que pueden ap

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8 .a edicin

Se trata de un tetrmero (est formado por cuatro cadenas peptdicas) formado por dos cadenas pesadas H idnticas entre s en una misma molcula de inmunoglobulina (de Heavy: " pesado" en ingls) y dos cadenas l igeras L (de Light: " l igero"), tambin idnticas, que se ensamblan adoptando una configuracin espacial en forma de "Y" (Figura 4).

Dominios variables

Dominios Cadena ligera

Cadenas pesadas

Figura 4. Dominio de las Inmunoglobulinas

La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que determina la clase y la subclase de la Ig (es decir, IgG4, IgD, etc ) (MIR aa-al F, 204). Existen cinco clases bsicas de cadenas pesadas, que se designan con la letra minscula griega homloga de la latina con la que se nombra la molcula de Ig completa: gamma (r) O gG), alfa (a) OgA), mu () OgM), delta (o) (lgD) y psilon (E) (lgE). A su vez, existen cuatro subclases de cadena gamma (r) y dos de alfa (a).

nicamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda (A). Las Ig con cadenas ligeras kappa (K) predominan sobre las de tipo

"""" ce """" --""

pFc1

PEPSINA

lambda ("-), en una proporcin aproximada de 2 : 1 . En una molcula de inmuno-globulina determ inada, las dos cadenas l igeras son siempre idnticas, independientemente de las cadenas pesadas a las que estn unidas, es decir que pueden existir molculas de inmunoglobulina de clase G (y) con cadenas l igeras K y molculas de inm unoglobulina de clase G (y) con cadenas ligeras A , y as para cada clase de inm unoglobulina.

Cada cadena l igera est unida a una de las pesadas mediante enlaces disu lfuro, y las pesadas tam bin estn unidas entre s por puentes disulfuro. Estas uniones son enlaces cava lentes que constituyen las "regiones bisagra" de las inmunoglobulinas, siendo stas las zonas ms sensibles a la degradacin enzimtica. las cadenas de las Ig, tanto pesadas com o l igeras, presentan u na parte o regin variable (V) en el ext remo aminoterminal y otra constante (C) en la porcin carboxiterminal . Se nombran como VL y Cl para las cadenas l igeras y VH y CH para las cadenas pesadas. Esta regin variable es la que determina la especificidad de la i n munoglobulina por el antgeno. El conjunto de inmunoglobul inas de un individuo es capaz de reconocer m i l lones de antgenos diferentes, pero cada molcula es especfica para un nico antgeno (monoc1onal: anticuerpo especfico para un nico antgeno).

Digestin enzimtica de las inmunoglobul inas

Si se realiza con papana se obtienen tres fragmentos (Figura 5): Dos idnticos l lamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin Anligen Binding). Un Fab est constituido por la m itad am inoterm inal de una cadena pesada unida a la cadena ligera (contiene los dominios variables y un dominio constante de la cadena pesada y de la ligera). Un fragmento Fc (Fraccin crista lizable), formado por las dos mitades carboxiterm inales de las cadenas pesadas (slo contiene dom inios constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas (activacin del complemento, unin a receptores de Fc presentes en las membranas de algunas clulas) (MIR 08-09 , 239).

Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antgenos), llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos pptidos grandes l lamados pFc' , as como pequeos fragmentos peptdicos que derivan de la zona de la molcula situada e ntre F(ab)2 y pFc'.

Fab

Fe PAPAfNA

Figura s. Digestin enzlmtka de Inmunoglobullna G

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Funciones de las in munog lobulinas

Las inmunoglobulinas funcionan como .... enlace" ent re el antgeno que reconocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan a t ravs del Fe, que puede interaccionar con diversos componentes solubles (complemento) y celulares (macrfagos, clulas NKI a los cuales adiva.

Unin especfica con el antgeno. Reside en el fragmento Fab, en una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones VH y VL, es decir, los dominios variables de las cadenas l igera y pesada. El grado de complement ariedad para el ant geno (Agl que present a esta hendidura es lo que determina la especificidad del ant icuerpo. Dent ro de las regiones VH y VL existen t res regiones h ipervariabies (HR 1 , 2 Y 31, que son las que forman las paredes del sit io de combinacin con el ant geno y determinan su complementariedad para st e. Funciones efectoras. Mediadas por los dominios const antes de las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a la regin Fe). L as ms importantes son:

Act ivacin del complemento (MIR 01 -02, 2431. Unin a los receptores para el Fe de las clulas fagoct icas, con lo que facilita la fagocitosis.

D RECUERDA la regin Fc es la zona de la Ig a la que se fija el complemento.

Unin a los receptores para el Fe de los mast ocitos, basfilos y eosinfilos, induciendo as su degranulacin. Unin a los recept ores para

el Fe de la membrana de las clulas NK. Capacidad de at ravesar membranas del organismo, como la placenta (slo la IgG).

2.2. C lases de inmunoglobu l inas

La inmunoglobulina predominante en el suero y en el espacio extravascular es la IgG; difunde muy bien a t ravs de las membranas y es t ambin la que predomina en las secreciones internas. Es la nica Ig que atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobulina del feto y del recin nacido, y persiste en la circulacin del nio durante los primeros seis u ocho meses de vida (MIR 01 -02, 241 ).

Existen cuatro subclases, determinadas por pequeos cambios de aa (aminocidos) en sus cadenas pesadas, denominadas IgG l , IgG2, IgG3 e IgG4, cuya proporcin respecto del total de IgG srica es 70, 20, 6 Y 4%, respect ivamente, es decir, son tanto ms abundantes cuanto menor es el nmero de su subt ipo. Es importante recordar que la subclase IgG4 es la nica IgG que no fija complemento por la va clsica (Tabla 1 ).

D RECUERDA la IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Caractersticas de las otras clases de inmunoglobul inas

IgM. La forma secretada es un pentmero de cinco molculas de IgM. Tambin existe en su forma monomrica, como protena de membrana en la superficie de los li nfocitos B. Cada uno de los cinco monmeros de la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes disulfuro intermonmeros sit uados en el dominio CH3. La polimerizacin est determinada por la cadena J (proviene del ingls junclion), que es sint et i zada por las propias clulas secretoras de ant icuerpos (clulas plasmticas) y que se une covalentemente a t ravs de un puente disulfuro a la cadena pesada .

El carcter pentamrico confiere a los ant icuerpos de clase IgM una gran eficiencia para act ivar el complemento y para aglut inar ant genos particulados, ya que, al contener cinco regiones Fe, lgicamente son cinco veces ms potentes que una forma monomrica. Como desventaja, por su gran peso molecular, la IgM no difunde fuera de los vasos siendo por ello exclusivamente int ravascular y no cruzando tampoco la barrera fetoplacentaria.

DRECUERDA la IgM es la inmunoglobulina ms eficaz para fijar complemento, al ser un pentmero.

IgA. Est presente en suero y secreciones. Es la Ig predominante en las mucosas y sec reciones ext ernas: tubo digest ivo, rbol t ra-queobronquial, nasofaringe, le

che y calost ro, saliva, lgrimas, bilis y flujo vaginal, donde act a localmente neut ralizando posibles patgenos.

Existen dos subclases de IgA: IgA 1 e I gA2 (en funcin de cambios de aminocidos en su cadena pesada a). La IgA2 const ituye slo el 1 0% de la IgA srica, mientras que en las secreciones es algo superior al 50%. La IgA srica es, en su mayor par te, monomrica (ms del 80%), no obstante existe tambin una IgA dimrica, que es la forma mayoritaria en las secreciones, que est const it uida por dos molculas de IgA unidas por una cadena J.

Esta IgA dimrica predominante en las secreciones y mucosas contiene, adems, un polippt ido denominado componente secretor (CS) (Figura 6), que no es sino un fragmento que proviene del receptor de la membrana basal de la clula epitelial de las mucosas a t ravs de la que, sta capta de forma select iva a la IgA dimrica para ser secretada. La unin del CS a la IgA confiere adems una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolt icas presentes en el medio extracelular.

Al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como la "regin bisagra", lo que permite es que los anticuerpos de clase IgA puedan actuar en las secreciones y proteger las mucosas, impidiendo o bloqueando la adhesin de los microorgan ismos. Algunos autores sost ienen que la IgA t ambin puede act uar como una barrera contra alrgenos al imentarios.

IgD. Su concent racin srica es muy baja en los sujetos sanos. Los linfocitos B vrgenes, cuando alcanzan el est adio de plena madurez inmunolgica, coexpresan IgD de membrana junto con I gM; se sugiere que el papel fisiolgico de la IgD reside, sobre t odo, en act uar como receptor de los l infocitos B para el antgeno.

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.s -O .c o g e , E

Manual elO de Medicina y Ciruga, s.a edicin

Clula productora delgA /' ,.? Captacin

y endodtosis de la IgA

Receptor Poli 19

luz del bronquio, intestino, etc.

El complejo IgA-receptor pasa al otro polo de la clula epitelial

Uberac;n a la luz de la IgA con parte del receptor. el COMPONENTE SECRETOR

Figura 6. Proceso de secrecin de la IgA y componente secretor

IgE. La concentracin srica de IgE es muy pequea en sujetos sanos. Interviene fundam entalmente en la defensa frente a helmintos, gracias a su unin a receptores de membrana especficos para la Fc de la IgE (RFclgE) presentes en los eosinfilos, y tam bin genera las reacciones alrgicas, por su capacidad para unirse a los basfilos y mastocitos, mediante receptores de gran afinidad que estas clulas poseen para su extremo Fe.

La activacin de los eosinfilos por medio de estos receptores produce la l iberacin de la protena catinica del eosinfilo (PCE), m ientras que los basfilos y mastocitos l iberan m ltiples molculas vasoactivas e in flamatorias, destacando la histam ina (Tabla 2).

2.3. Antgenos, inmungenos, eptopos, id iotipo, haptenos e i sotipo

Antgeno: es cualquier molcula que pueda ser reconocida por una inmunoglobulina o por el receptor de la clula T (RCT) (Figura 7).

8

Inmungeno: son aquellos antgenos capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria, de manera ms concreta se suele aplicar a aque 1 I0s antgenos capaces de inducir la activacin del clan de l infocitos B que lo ha reconocido de manera especfica. No todos los antgenos son inmungenos.

ANTfGENO

Idiotipo

Agur. 7. Antlgeno Y epltopos

Eptopo: es la regin concreta del antgeno a la que se une el anticuerpo (entre 15 y 20 aminocidos). Un antgeno puede tener varios eptopos distintos, que sern reconocidos por distintos anticuerpos. A los eptopos tam bin se les llama determ inantes antignicos.

Idiotipo: es la zona del anticuerpo q ue se une al eptopo (se localiza en los dom inios variables de las cadenas pesadas y l igeras).

Haptenos: son sustancias no p roteicas de poco p eso molecular, que por s solas no son inmungenas, p ero que p ueden comportarse como tales si se unen covalentemente a otra molcula ms g rande (a la que se denomina portador o carrier ).

Isotipo: es sinnimo de clase de inmunog lobulina y viene definido por el tipo de cadena pesada que lleve (G, A, M, D, E).

2.4. Unin antgeno-anticuerpo: afinidad y avidez

La unin antgeno- anticuerpo se p roduce por enlaces dbiles o no covalentes, siendo por tanto reversible.

Afinidad: fuerz a de unin entre el ep topo y el anticuerpo. Pueden existir anticuerpos de ig ual especificidad, pero diferente afinidad. La afinidad aumenta en las sucesivas reexposiciones al antgeno (sta es p recisamente una de las caractersticas de la respuesta inmunitaria secundaria).

Avidez: es la fuerz a de unin g lobal del anticuerpo por el antgeno. Un conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ej.: IgM pentamrica) p ueden dar lugar al reconocimiento de un antgeno con avidez alta.

2.5. Cambio de clase de inmunoglobul ina

Inmunologa

Los l infocitos B maduros pero vrgenes, q ue p resentan como receptores de membrana IgM e IgO, tras el reconocimiento especfico del antgeno, sufren un p roceso de activacin, p rol iferacin e interaccin con los l infocitos T. Durante este p roceso dejan de exp resar IgO y las clulas p lasmticas pasan a si ntetiz ar la misma IgM que antes se exp resaba en la membrana, p ero ahora en forma de molcula de secrecin. Algunos de los miembros del clan experimentan el cambio de clase de la Ig, p asando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la misma reg in VH-VL p rop ia de dicho clon, es decir, la misma especificidad de reconocimiento del antgeno. Este cambio de clase es inducido en el l infocito B por la interaccin en la sinapsis inmunolg ica con el l i nfocito T de los receptores de membrana CD40, del l infocito 8 con CD40L (CD154) del l infocito T. El mecanismo gentico de base es una reordenacin en la que intervienen las reg iones 5 (conmutador, del ingls Switch) que existen delante de cada gen C.

Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas derivadas de una misma clula p rogenitora por divisin celular) slamente expresan cadenas ligeras K o A, y jams ambos tipos simultneamente.

Exclusin allica. Una clula B s610 expresa los genes de las cadenas pesadas y ligeras de uno de los alelas de los cromosomas homlogos (el materno o el p aterno), El otro jams ser exp resado por esa clula.

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OrlentaCtn

MIR En los ltimos aos, la media de preguntas relacionadas con este tema est en aproximadamente dos, por lo que se debe estudiar y tener claros todos los conceptos que en l se tralan. Aunque todo el tema es importante, es aconsejable centrarse especialmente en el mecanismo de activacin de los linfocitos T.

Preguntas

- MIR 04-05, 244,245 - MIR 0304, 32, - MIR 02-03, 1 2 9 - MIR 0102, 242,245 - MIR 00-01, 231, 232, 233 - MIR oo-OlF. 203

10

linfocitos

03. CLULAS D E L S I STEMA INMU N E

Aspectos esenciales

Los l infocitos T se caracterizan por expresar en su membrana una molcula para reconocer antgenos: el RCT (receptor antignico de la clula T). Asociado a esta molcula se encuentra CD3, por lo que se puede afirmar que todos los linfocitos T son CD3 positivos.

Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos bsicos: los CD4+ (la mayora son colaboradores) y los CD8+ (la mayora son citotxicos).

Los l infocitos T slo pueden reconocer antgenos si stos les son presentados en el interior de molculas del complejo principal de histocompatibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antgenos presentados en el HLA de clase Il y los C08+ reconocen en el HLA de clase 1. El acto de presentacin supone la formacin de una sinapsis inmunitaria entre la clula que presenta el antgeno (HLA) y el l infocito T. En este proceso se intercambia informacin, en forma de interacciones moleculares, entre ambas clulas.

Las tres seales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son: 1 ) Presentacin del antgeno. 2) Seal de coestimulacin (87/C028). 3) Citocinas que modulan la respuesta (lL-4, IL-12, ete.). Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antgeno, los linfocitos T se activan y presentan un fenotipo distinto, destacando en el mismo la expresin de: 1) C025 (receptor de alta afinidad para IL-2). 2) HLA de clase 11; y 3) C069.

Los l infocitos T colaboradores se subdividen, segn su funcin y las citacinas que secretan, en tres tipos: THl, encargados de coordinar las respuestas de inmunidad celular. TH2, coordinan las respuestas de inmunidad humoral. TH3, desmontan la respuesta una vez concluida la infeccin.

Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana inmunoglobulina de superficie (su molcula para reconocer antgenos). La Ig de superficie se asocia a la molcula COl 9, por lo que se puede afirmar que los linfocitos B son CD19+.

Los linfocitos NK son clulas citotxicas que identifican y eliminan clulas infectadas por virus o con mutaciones. Se caracterizan por expresar COl 6, CD56 y CD94.

Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) son las que pueden presentar antgenos a todos los linfocitos T (tanto C04 como C08) porque expresan tanto HLA de clase I (como todas las clulas nucleadasl como de clase 11. Los superantgenos son molculas capaces de activar hasta un 20% de linfocitos T de sangre perifrica de forma nespecfica.

Los l infocitos son las clulas leucocitarias de estirpe l infoide. En reposo, son clulas pequeas, redondas, de muy es caso citop lasma. Se han identificado tres clases pr incipales de l infocitos: 8, T Y NK.

La tasa de renovacin l infocitaria es muy elevada; se calcula que cada da se p roducen 1 09 l infocitos en los rganos l infoides p rimarios y que diariamente se renueva el 2 % de los l infocitos . En un organismo humano sano existen alrededor de 1 012 clulas l in foides.

Los l infocitos imp l icados en la resp uesta inmunitaria adaptativa son los 8 y T. stos reconocen antgenos especficos, y tras el estmulo antignico, desarrol lan una serie de transformaciones (proceso que se conoce como activacin) que consiste en un p roceso de p roliferacin (exp a ns in clonal) y diferenciacin a clulas efectoras .

El l infog rama normal p resenta 75 -85 % de linfocitos T, 5 -15% de l infocitos 8 y 5 -15 % de clulas NK. Estos valores son dinmicos y p resentan diferencias segn la edad del individuo.

3. 1 . Linfocitos T

Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biolo ga de los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.

Se desarrollan en el timo, a partir de los p rogenitores l i nfoides derivados de la CHP (clula hematopoytica p lurip otencial). Se les denomina T por originarse en el timo (los B lo hacen en la mdula sea). Poseen el recep tor de la clula T (RCT). Es una molcula de reconocimiento especfica para cada antgeno, como las inmunoglobul inas, pero nicamente est p resente en la membrana y no es liberado al medio extracelular en forma soluble en resp uesta a l antgeno. Todo esto se expondr con ms detal le en otros ap artados del cap tulo. Presentan diversidad de funciones, de esta forma, existen l infocitos T reguladores, colaboradores y cilatxicos. El RCT slo reconoce al antgeno cuando ste es "presentado", formando u n comp lejo con las molculas del CPH (comp lejo p rincipal de histocompatibi l idad) , bien de clase 1 o de clase 11, p rop ias del individuo, en cuyo timo se desarrollan . Este condicionamiento del reconocimiento del antgeno a su asociacin con las molculas del CPH (molculas HlA) se conoce como restriccin histocompatible (Figura 8) o restriccin por el CPH (MIR 03-04, 32). la excep cin a la restriccin histocompatible son 105 superantgenos. Una caracterstica del fenmeno de la restriccin por el CPH es la alorreactividad: una gran p roporcin de los l infocitos T de un individuo son capaces de reconocer como extraas las molculas del CPH de otro individuo de su misma especie (antignicamente distintas de las suyas) s in que medie inmun izacin p revia. El l infocito percibe la diferencia con las molculas CPH p rop ias, e interp reta que se trata de su p rop io CPH, pero que l leva incorporado un p ptido antignico. Este fenmeno es la base del rech azo agudo del trasp lante alognico, como se expondr ms adelante.

Figura 8.

El receptor de la clula T (RCT)

El RCT (TCR en terminologa anglosajona) es bastante similar, bioqumica, funcional y genticamente, a las inmunoglobulinas. Son molculas que varan en su composicin qumica p ara adaptarse a antgenos concretos, unindose de modo esp ecfico.

No obstante, las inmunoglobulinas y el RCT, son molculas distintas, codificadas por genes diferentes. El RCT es un heterodmero compuesto por dos cadenas pol ip eptdicas distintas unidas por un enlace disulfuro; siempre se p resenta como una molcula integral de la membrana p lasmtica del l infocito T (no existen formas solubles), es decir, tiene una porcin extracelular, otra transmembrana y una cola i ntracitop lsmica.

El RCT est compuesto por dos cadenas, que pueden ser a y , o, y y O. El 95% de los l infocitos T de sangre perifrica tienen el RCT tipo 2 (RCT-2), formado por una cadena a y otra , ( l infoC itos T-a). Menos del 5% de l infocitos T exp resan el RCT- l , formado por cadenas y y 0, y se les denomina l infocitos T-yo. los l infocitos T-yo, de forma mayoritaria, n o expresan en su membrana ni C04, ni C08, por lo que tambin se les denomina clulas "dobles negativas". No se sabe con exactitud cul es su cometido ni cmo funciona el p rop io recep tor yo, pero parecen estar imp l icados en fenmenos de tolerancia (MIR 00-01, 233).

a RECUERDA Los linfocitos T-y son los ms abundantes en el embrin.

El porcentaje de l infocitos T-yo es superior en los l in focitos intraep iteliales en mucosas que en sangre perifrica, por lo que

se supone que juegan un papel importante en la defensa de stas. El aumento de la poblacin yo en sangre perifrica aparece en diversas p atologas, como son el sndrome l infop roliferativo autoinmunitario y sndromes l infop roliferativos neop lsicos. En la mucosa duodenal, se ha observado que los pacientes con enfermedad celaca p resentan un mayor porcentaj e de l in focitos T-yo i ntraep iteliales que los individuos no celiacos.

la estructura molecular, la organizacin y el reordenamiento de los genes que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las inmunoglobulinas. las cadenas a y y son muy parecidas genticamen te a las cadenas l igeras, nicamente tienen genes V y J (lo que supone una simil itud con las cadenas l igeras de las inmunoglobinas), mientras que, las y o poseen genes V, O Y L como las cadenas p esadas.

El RCT reconoce p p tidos unidos a las molculas del CPH de antgenos que p reviamente han sido p rocesados por otra clula. la excepcin es la capacidad de ciertos antgenos (superantgenos) . Asociado al dmero RCT se encuentra un comp lejo de molculas encabezado por C03, que est involucrado en la transmisin de la seal de activacin a travs de la membrana p lasmtica (transduccin) y es un marcador caracterstico del l infocito T.

Sinapsis inmunolgica

Se denomina sinapsis inmunolgica a l conjunto de interacciones que se p roducen entre el l in focito T y la clula p resentadora de antgeno (CPA), con la finalidad de p roducir la activacin del l i nfocito T y p oner, as, en marcha la resp uesta inmunitaria. Estas interacciones consisten, p rincip almente, en seales recibidas por receptores de membrana.

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Manual eTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Secuencia de la sinapsis inmunolgica

En primer trmino, tiene lugar el reconocimiento especfico por el RCT, del antgeno presentado por molculas del CPH. Tras este reconocimiento antignico, se produce la transduccin de la primera seal de activacin mediada por CD3. Sin embargo, para la activacin completa del l infocito T, es totalmente necesario que se produzca una segunda seal o seal coestimuladora.

La segunda seal (coestimulacin antignica) se produce tras la interaccin entre el receptor CD28 (presente en la superficie del l infocito T) y el B7 (C080 o C086 de la clula presentadora de antgeno).

D RECUERDA las clulas presentadoras de anlgenos expresan B7 en su superficie cuando ingieren antgenos extraos.

Hasta tal punto es tota lmente necesaria esta interaccin para la activacin del l infocito T, que si no sucede, se produce el fenmeno de anergia, en el que el LT no es capaz de transformarse en una clula efectora. Esta anergia clonal es uno de los mecanismos de adquisicin de tolerancia inmunolgica a nivel perifrico (en rganos linfoides secundarios). En algunos linfocitos T la anergia induce su apoptosis mediada por la va FAS/FASL (C095/C095L).

Por tanto, slo podr activarse una clula T si ambas seales (TCR-CD3 y C028) estn presentes (MIR 01 -02, 242; MIR 01 -02, 245).

El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el antgeno, por lo que en la unin entre la CPA (clula presentadora de antgeno) y el L T se necesita a las denominadas molculas accesorias para estabi l izarla. As las molculas CD4 y CDS son capaces de reconocer y unirse a la molcula del CPH en la que est siendo presentado el antgeno (C04 se une a CPH de clase 11 y C08 a CPH de clase 1).

En fases iniciales de la activacin aparece una nueva molcula en la membrana, C0152 (CTLA4) que i nteracciona con B7 (C080/C086) de forma muy similar a C028, compitiendo con ella. La principal diferencia entre ambas molculas es que CD152 codifica una seal negativa que desactiva el l infocito T. Se trata de una seal reguladora fisiolgica que sirve para inhibir la respuesta inmunitaria, una vez vencida la i nfeccin.

aIuIII T

Figura 9, Segundas seflales de activacin

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Sinapsis inmunolgica linfocito T activo (Figura 9): C069, C025, CPH 11 (OR) Cambio iso tipo Ig: C040-C040L Primera seal: HLA---TCR-C03 Segunda seal: C028---B7 (coestimulacin, seales antiapoptticas) CTLA4---B7 ( inhibicin) Si no segunda seal: Anergia (toleranciaJapoptosis)

Activacin linfocitaria

Los linfocitos T se clasifican segn el grado de activacin que posean. l infocitos T quiescentes: tambin llamados "vrgenes" o en reposo. Son los que no han tomado contacto todava con su antgeno. Linfocitos T activados (tambin llamado efectores): son aqullos a los que les ha sido presentado su antgeno especfico y han recibido, adems, las seales de coestimulacin de la clula presentadora de antgeno. Tras activarse, este tipo de l infocitos expresan:

Receptor de alta afinidad para I L-2 (C025), que a su vez es una interleucina estimuladora de la actividad de estas clulas. CPH de clase 11. Todos los l infocitos T tienen CPH de clase 1, pero nicamente los activados tienen tambin CPH de clase I I (marcador tardo de activacin). CD69 (marcador precoz de activacin).

Diferenciacin de los l infocitos T

La maduracin de los l infocitos T, tanto en el nio como en el adolescente, se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la mdula sea. En el adulto, dicho rgano se va atrofiando y se acepta que los l infocitos T maduran en la mdula sea y en otras estructuras similares al timo, aunque de menor tamao, que recientemente se han descrito en el cuello. Los l infocitos T i nmaduros reciben el nombre de timocitos y, segn el estadio de diferenciacin, se pueden subdividir en tres grandes subpoblaciones cuyo estudio es de gran inters para comprender las leucemias de clulas T:

Pretimocitos. Son los progenitores l infoides derivados de la CHP

C4IuIII T

SoAo/ 2 5eftaI l

(clula hematopoytica pluripotencial) de la mdula sea. No expresan CD4 ni CD8 ("dobles negativos"). Viajan de la mdula sea al timo para seguir madurando ah. Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresin de C04 y C08 ("dobles positivos"). Timocitos tardos. Caracterizados por expresar RCT con abundancia y adems una u otra de las molculas C04 o C08 (nunca "dobles positivos o negativos"). Sus caractersticas funcionales y los marcadores de superficie son indistinguibles de los l infocitos T maduros de la periferia.

a RECUERDA la suma de C04 y C08 no es el lotal de C03, ya que hay que tener en cuenta a los linfocitos ya dobles negativos.

Procesos de tolerancia central del linfocito T

Seleccin de los linfocitos T Durante la maduracin de los l infocitos T en el timo, tiene lugar una serie de procesos encaminados a lograr la tolerancia de los mismos, es decir, impedir que existan l i nfocitos T autorreactivos (capaces de reconocer antgenos propios). Los procesos de tolerancia que tienen lugar en el timo se denominan procesos de tolerancia "centrales", entre los que destacan los procesos de seleccin. La seleccin est determinada por la interaccin entre el RCT que adquieren los timocitos en desarrollo y las molculas del complejo principal de histocompatibi l idad (CPH) expresadas por las clulas del estroma del timo.

Seleccin positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las molculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apoptosis, muerte celular programada). Los timocitos que no reconocen el CPH tampoco seran capaces de reconocer el sistema HLA-pptido antignico, por lo que jams podran l legar a activarse, es decir, son eliminados porque nunca van a ser tiles al organismo. Seleccin negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afinidad por las molculas del CPH propias son eliminados porque, si saliesen del timo, se comportaran como l infocitos autoinmunes. Los timocitos capaces de interaccionar con las molculas CPH de clase II se convierten en l infocitos T C04 y los que lo hacen con CPH de clase 1, en l infocitos T CD8.

La principal diferencia entre los l infocitos T (04+ y los C08+ es la clase de CPH que son capaces de reconocer. Existen l infocitos, tanto T C04+ como T C08+, colaboradores y citotxicos.

Fenotipo de los l infocitos T adultos

Los l infocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenotpicamente por expresar las siguientes molculas de superficie: RCT, C02, C03, receptor para las leclinas, fitohemaglutinina y canea nava l ina A (mitgenos) y, adems, uno de los siguientes (pero no los dos):

CD4. los l infocitos T CD4+ son los que reconocen antgenos presentados junto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los C08 en una relacin 2 : 1 . Esta relacin se invierte en la infeccin por VIH (por l nfopenia selectiva C04) y, de forma transitoria, en otras infecciones virales (por expansin de la poblacin C08). La mayor parte de los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (he/per), tanto para la respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular, aunque tambin existen T C04+ con actividad citotxica (el 1 0%) que participan en reacciones de hipersensibilidad retardada.

,"mc",'"'' CD8. Los l infocitos T C08+ reconocen antgenos presentados junto con el CPH de clase 1. La mayora son citotxicos, pero tambin existen colaboradores. Los l infocitos T C08+ helper 2 colaboran en la respuesta de anticuerpos, igual que los CD4 he/per 2. En los pacientes con SIDA existe una cantidad de inmunoglobulinas sricas superior a la de los sujetos sanos. Los l i nfocitos colaboradores que coordinan la elaboracin de anticuerpos en los pacientes con SIDA son fundamentalmente C08+. linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una respuesta primaria y que, una vez pasada sta, permanecen en reposo durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Estn preparados para, cuando se vuelven a encontrar con el antgeno (respuesta secundaria), responder de un modo ms rpido, selectivo e intenso. Son difciles de distinguir de los activados T y ambos circulan por la sangre y el sistema l inftico. Una caracterstica distintiva es que los de memoria expresan C045 Ro y carecen de CD62L.

Activacin l infocitaria por superantgenos

La inmensa mayora de los antgenos se sitan en el surco creado entre los extremos de las cadenas a y p del CPH de clase 11 y son reconocidos, asimismo, por los extremos de las cadenas a y del receptor de la clula T. Se trata, pues, de una interaccin similar a la del antgeno con el idiotipo de las inmunoglobulinas.

Los superantgenos, a diferencia de los antgenos convencionales, se unen directamente a una zona lateral de la cadena del RCT que es muy poco polimrfica, sin tomar contacto con la zona polimrfica (donde se sita la especificidad del RCT por el antgeno). Al no ser capaces de discriminar selectivamente los RCT especficos, los supe rantgenos pueden estimular de modo totalmente inespecfico, hasta el 20% de la totalidad de 105 l infocitos T perifricos que, al activarse, secretarn citocinas e interleucinas masivamente. La enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus correspondientes receptores es la responsable del cuadro cl nico. Un ejemplo de enfermedad inducida por superantgenos es el shock txico estafiloccico (MIR 04-05, 245; MIR 00-01, 232).

3.2. Linfocitos B

Los l i nfocitos S son clulas especial izadas en la produccin de anticuerpos. Se desarrol lan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el receptor de la clula S, que consiste en i nmunoglobulinas de membrana asociadas a otras molculas (MIR 00-01 , 23 1 ) .

Tambin tienen receptores para las lectinas pokeweed (slo presentes en los l infocitos S) y fitohemaglutinina que, se debe recordar, tambin tienen los l infocitos T. Su denominacin como l infocitos B se debe a su Grigen en la mdula sea (en ingls, bone marrow).

Los l i nfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema l inftico y, cuando encuentran el antgeno (Ag) para el que son especficas sus inmunoglobulinas de membrana, experimentan una serie de cambios madurativos caracterizados por proliferacin y diferenciacin hacia clula secretora de anticuerpos (clula plasmtica), que secreta grandes cant idades de inmunoglobul ina con las mismas regiones variables (misma especificidad) que las que expresaban en

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Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.

Clulas dendrticas

Son clulas presentadoras de antgeno que tienen unas prolongaciones a largadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor superficie de contacto. Existen dos clases distintas:

Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su membrana una gran cantidad de CPH de clase I I y se localizan intersticialmente en casi todos los rganos (piel, corazn, pulmn, hgado, intestino, etc.). Cuando loman contacto con un A migran a travs de los vasos l infticos hacia la paracorleza de los ganglios l infticos regionales; al l se transforman en clulas dendrticas interdigitantes encargadas de presentar antgenos a los l infocitos T he/pero El prototipo de clula dendrtica interdigitante es la clula de Langerhans (clulas dendrticas de la piel!.

,"m"_" III Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos l infoides secundarios (sobre todo, el bazo y los gangl ios), en reas ricas en linfocitos B, como los folculos (a lo que debe su denominacin). No tienen ePH de clase 11, pero s receptores para complemento e inmunoglobulinas, y estn relacionadas con el aclaramiento de inmunocomplejos y el desarrollo de los l i nfocitos B de memoria. Las clulas dendrticas foliculares no funcionan como ePA de los l infocitos T; se cree que son fundamentales para presentar el antgeno a los l infocitos B del folculo y para generar las respuestas secundarias de anticuerpos. Los monocitos producen IL-l y otras citocinas importantes para que los l infocitos T puedan activarse. Los l infocitos B activados tambin pueden producir IL-l , pero no est claro que lo hagan las clulas dendrticas. El tipo de respuesta inflamatoria que ponga en marcha la ePA condiciona y polariza el tipo de respuesta inmunitaria adaptativa que va a tener lugar.

1 5

Onentaclon

MIR la materia tratada en este captulo es complementaria de la que se vi en el Captulo 3. Para resolver una pregunta MIR relacionada con la activacin l infocilaria o la tolerancia, es esencial manejar los conceptos expuestos en los tres temas. Tambin se tratarn los mecanismos bsicos de rechazo de rganos, por lo que se est ante un lema de mxima importancia que no se puede dejar de estudiar ...

} Preguntas

- MIR09-1D, 215 - MIR 06-07, 245 -MIR 03-04, 35 - MIR 99-00, 250

1 6

[j]

04. EL COMPL EJO P R I NCI PAL

D E H I STOCOMPATIB I L l DAD

El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) est compuesto por un grupo de molculas que, por su estructura y funcin, se clasifican en dos tipos: CPH de clase 1 y CPH de clase 1 1 . A estas molculas tambin se les denomina con la nomenclatura HlA (Human Leukocyte Antigen).

Las molculas HlA de clase I presentan antgenos sintetizados en la propia clula que los expresa, los de cIase 11 presentan antgenos exgenos, que han sido capturados y fagocitados por las clulas que los expresan. Todas las clulas del cuerpo, menos los hemates, expresan en su membrana molculas CPH de clase 1. Los principales son los HlA-A, HLA-B Y HLA-C. Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP Y oQ) slo los expresan conjuntos concretos de clulas: monocitos, macrfagos, clulas dendrticas y del sistema retculo endotelial, linfocitos B y l infocitos T activados (los T en reposo no lo expresan).

Se denomina clulas presentadoras de antgenos profesionales a aqullas que expresan CPH de clase 1 1 .

El sistema gentico que codifica el CPH es uno de los ms polimrficos que se conocen, est en el cromosoma 6 (brazo corto) y se hereda de modo autosmico codominante. El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloque, como si fuese uno solo (haplotipo).

la herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinacin, por lo que la probabilidad de tener un hermano HlA idntico es aproximadamente del 25%.

4.1 . I ntroduccin

La discriminacin entre lo propio y lo extrao es esencial para que e l sistema inmune pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reconocido como ajeno o daino al organismo. Los l infocitos T no son capaces de reconocer directamente a los antgenos, sino que les tienen que ser mostrados junto con molculas del complejo principal de histocompatibil idad (CPH).

D RECUERDA la funcin del HlA es presentar antgenos peptdicos a los l infOCitos T.

Este complejo CPH-pptido antignico s puede ser identificado por los l infocitos T por medio de su receptor especfico (RCT) y, una vez realizado el reconocimiento del antgeno, se desencadena la res-puesta inmunitaria (MIR 99-00, 250) . Los antgenos

de histocompatibil idad deben su nombre a que se descubrieron por su participacin en los mecanismos de rechazo de rganos trasplantados entre individuos genticamente distintos. Se ha descrito CPH en todos los vertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es MHC (complejo mayor de histocompatibil idadJ. El CPH humano y de grandes simios recibe el nombre de HLA, por Human Leukocyle AnUgen (antgenos leucocitarios humanos). A partir de ahora se usar de manera indistinta ambas terminologas: CPH y HLA.

4.2. Molculas HLA de clase I y de clase I I

Las molculas HLA son glucoprotenas de membrana. Se distinguen dos clases de H LA: HLA de clase I (HlA-I): estn compuestas por una cadena a que contiene zonas pO[imrficas y una cadena p constante, la P2 microglobulina.

Es importante aclarar que en la molcula de H LA-I slo la cadena a es codificada por los genes HLA. Se encarga de la presentacin de pptidos endgenos, provenientes de la sntesis proteica de la misma clula que los presenta. Es como un "control de calidad" intracelular. Se encuentran en la membrana de prcticamente todas las clulas nucleadas y plaquetas. o expresan CPH de clase I hemates, sincitiotrofoblastos y algunos timocitos. Se distinguen dos tipos de molculas HLA-I, las clsicas y las no clsicas. Las molculas HLA de clase I clsicas son HLA-A, HLA-B Y HLA-C; son molculas de expresin ubicua. De entre las no clsicas destaca HLA-G; su expresin queda restringida a tejidos fetales y hepticos, por lo que se intuy su implicacin en los fenmenos de tolerancia entre tejidos mediante la inhibicin de las clulas NK ( l infocitos Natura' Killer). Se ha demostrado la relacin entre el desarrollo de preclampsia y la baja expresin de HLA-G en tejidos fetales (Figura 1 01.

HlA clase I

Pptido antigenico

Figura 10. HU tipo I Y 11

HlA de clase 11 (HlA-II): compuestas por dos cadenas, una cadena llamada a y la otra p, conteniendo regiones polimrficas. Presenta pptidos de origen exgeno, es decir, de antgenos que han sido captados del exterior por las clulas que los presentan. Slo tendrn HLA-II aquellas clulas con capacidad endoctica y/o fagoctica, las denominadas CPA: macrfagos-monocitos, clulas dendrticas y linfocitos B (MIR 09-1 0, 2 1 5). Como excepcin cabe recordar que los linfocitos T, slo cuando estn activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-II de forma transitoria. Las tres molculas HLA-II principales son HLADR, HLA-DP Y HLA-DQ (MIR 06-07, 245).

Las molculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamilia de las inmunoglobul inas, al igual que el RCT (curiosamente son tres molculas capaces de reconocer o interactuar con antgenos). Sus aminocidos se disponen formando dominios globulares similares a los que forman las Ig (Tabla 4).

Inmunologa TIPO DE HlA HlAI HlAII

CPA (linfocitos B,

Lo expresan Todas las clulas monocitos-macrfagos y clulas dendrticas) y linfocitos T activados

Composicin Cadena pesada (l + 131 Cadena (l + Cadena 13 microglobulina

Tipos HLA A, e, e HLA DR, DP. DQ

Origen del AG Intracelular Extracelular

Procesado del AG en Citoplasma Fagolisoma

Tabla 4. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HU

El hecho de que los l infocitos T no reconozcan el antgeno ms que en combinacin con molculas HLA aade a la fase de reconocimiento inmunitario un grado adicional de complejidad que puede tener repercusiones funcionales. Las molculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse con cualquier pptido, aunque la afinidad de esta combinacin dependa de la estructura del pptido y de la molcula CPH correspondiente.

El hecho de que cada individuo posea varias molculas de clase I y de clase 11 puede constituir una ventaja, pues permitir combinar ms eficazmente un mayor nmero de pptidos. La coleccin de molculas CPH que cada individuo posee le confieren un carcter especfico de individualidad para organizar la respuesta inmunitaria.

4.3. Gentica del s istema HLA y nomenclatura

Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p) humano. Los genes de clase 11 (DR, DQ Y DP) se sitan ms centromricos y los de clase I ms telomricos. Entre los genes de clase 11 y los de clase I se encuentra un fragmento del Cr6p al que se denomin "regin gentica del HLA de clase 1 1 1" . Ese nombre es meramente descriptivo, pues la regin del HLA de clase 1 1 1 no contiene genes que den lugar a protenas HLA, es decir, como protena no existe el HLA-I I I (Figura 1 1 l .

Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia aulosmica codominante, es decir, no slo tenemos dos alelas para cada gen (ya que somos diploides), una copia de origen materno y otra de origen paterno, sino que cada uno de esos alelas se expresar dando lugar a una protena (MIR 03-04, 35). Por ejemplo, en la membrana de un macrfago de un individuo existirn dos variantes de la molcula HLA-A (la correspondiente al alelo H LA-A heredado del padre y la del alelo HLA-A heredado de la madre), dos variantes de la molcula HLA-B, dos de HLA-C, dos de HLA-DR y, as sucesivamente. El tipaje HLA de un individuo viene definido, entonces, por las dos variantes de cada gen HLA

Los genes HLA se heredan en haplotipo (trmino que define a un conjunto de genes que se heredan juntos) y los fenmenos de recombinacin gentica en estos genes son muy poco frecuentes.

El sistema de genes HLA es muy polimrfico. La definicin clsica de polimorfismo gentico es la de una variante que aparece en ms del 1 % de la poblacin sana, es decir, una variante de la normalidad. Los genes HLA admiten variaciones en su secuencia de nucletidos sin al-

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Manual eTO de Medicina y Ciruga, s.a edicin

Cromosoma 6

Clase 11

Centr6mero DQ DR

Clase 111

1 1

C4 Bf C2 INFa

1 1 B e

TNF

Clase I

A

Figura 1 1 . Gentica del HLA

terar su funcionalidad. Las posiciones polimrficas de estos genes se concentran en las regiones que van a codificar las zonas de la molcula HlA donde se presenta el antgeno. Estas variantes para cada locus (gen) HLA hace necesaria una nomenclatura que nombre cada una de ellas, as, por ejemplo, en el gen HLA-B podemos encontrar diferentes variantes como HLAB27, HLAB5, etc.

La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados, absolutamente idnticos permite la aplicacin del sistema en los estudios de paternidad dudosa y en la identificacin de individuos a partir de restos humanos, pero tambin es la base de los fenmenos de rechazo agudo de trasplantes en parejas donante-receptor no HlA idnticas.

4.4. H LA Y enfermedad

Algunos alelas HLA se encuentran con gran frecuencia entre los pacientes afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente autoinmunitarias. Por ejemplo, el 95% de los ind ividuos con espondilitis anqu i lopoytica son HLA-B27 positivos, mientras que la frecuencia de este antgeno en la poblacin general es inferior a l 1 0%. La susceptibi l idad que ciertos antgenos parecen conferir ante

1 8

algunas enfermedades puede cuantificarse mediante e l clculo del riesgo relativo (RR). No se ha encontrado ninguna asociacin absoluta entre una molcula del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antgeno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la poblacin l ibre de la enfermedad, por tanto, la presencia del alelo HLA asociado sera un factor ms de predisposicin a la enfermedad en cuestin. No obstante, la asociacin ms fuerte de un HLA con una enfermedad es la del DR1 5 (DR2) con la narcolepsia, la enfermedad celiaca presenta una fuerte asociacin con DQ2 y OQ8 con un alto VPN (valor predictivo negativo, en este caso no ser DQ2 y/o DQ8 excluye, con una altsima probabi l idad, la celiaqua).

En las enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, se han encontrado condicionantes genticos, de los que el ms importante es el HLA. No obstante, el mecanismo patognico es complejo, por lo que pueden considerarse como enfermedades polignicas modificadas con factores ambientales. Para entender el complejo papel del HLA en estos procesos autoinmunitarios se debe considerar el papel fisiolgico de las molculas CPH en las respuesta inmunitaria: un combinado HlA-pptido particular puede semejarse espacialmente y, por tanto, parecer idntico a la combinacin formada por otra molcula CPH del mismo individuo y un antgeno propio, lo que expl icara ciertas reacciones autoinmunitarias.

05 . LA RESPU ESTA I NMU N ITAR IA

OrientaCIn

MIR Como el Capitulo J, tambin ste ha sido uno de los ms preguntados en los ltimos aos. Es aconsejable estudiarlo y comprenderlo. Es necesario centrarse en las diferencias entre respuesta primaria y secundaria.

j1 Preguntas MIR09-1 0, 2 1 & - MIR 07-08, 244 - MIR 0607, 22&, 246 - MIR 05-06, 242 - MIR 03-04, 34, 36, 53 - MIR 02-03, 1 3 9 - MIR 00-01 , 234, 235 - MIR 00-01 f, 202 - MIR 99-00, 249 - MIR 98-99, 247

GJ

Aspectos esenciales

la respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o especfica) consiste en el conjunto de acciones especficas que conducen a la eliminacin de la infeccin o situacin de peligro para el organismo.

la respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre las que destacan: el reconocimiento del antgeno extrao, la expansin de los linfocitos especficos para ese antgeno, y el desarrollo de la respuesta efectora propiamente dicha.

Existen dos tipos de respuesta efectora: ' ) Humoral (anticuerpos), desarrollada por los l infocitos B y coordi+ nada por los TH2. 2) Celular, desarrollada bsicamente por los linfocitos T citotxicos.

la respuesta primaria (tras el primer contacto con el antgeno) tiene un tiempo de latencia, entre su inicio y la respuesta efectora, de algo menos de una semana. Al final de la respuesta primaria se generan clulas de memoria .

la respuesta secundaria (los sucesivos contactos con el antgeno) es llevada a cabo por las clulas de memo da y tiene un tiempo de latencia muy corto (horas).

En la respuesta primaria de anticuerpos, la Ig elaborada es la IgM. En la respuesta secundaria, los anticuerpos elaborados son IgG, IgA e IgE y se produce la maduracin de la afinidad, por lo que, adems de ser ms rpida, es ms eficaz.

la mayora de respuestas de anticuerpos son Tdependientes.

Existe un tipo de respuesta de anticuerpos que no necesita la colaboracin de los linfocitos TH2: la respuesta T-independiente. Como ventaja destaca que tiene una latencia ms corta, pero como inconveniente no se producen clulas de memoria ni cambio de clase de Ig.

las vacunas conjugadas estn formadas por antgenos polisacridos y protenas que aumentan la inmunoge+ nicidad para obtener una respuesta Tdependiente.

la alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmunizacin previa, las clulas de otra persona genticamente distinta (molculas CPH alognicas).

Aunque los linfocitos T CD8+ y los NK tienen diferentes modos de identificar a las clulas diana, el mecanis mo de eliminacin es el mismo: induccin de apoptosis en dicha clula.

La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antgenos propios o inofensivos (alimentos, etc.).

5 . 1 . Respuesta inmunitaria

La respuesta inmun itaria abarca e l conjunto de procesos que desarrollan las clulas del sistema inmune cuan4 do penetra una sustancia inmunognica en el organismo. En la elaboracin de esta respuesta hay una serie de fases:

Reconocimiento del antgeno. Identificacin, activacin y expansin de los escasos l infocitos especficos para dicho antgeno, formando clones. Diferenciacin efectora de las clulas del sistema inmune. Desarrollo de la respuesta: accin de las clulas, o sus productos (anticuerpos), sobre el antgeno.

Clsicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora: RESPUESTA HUMORAL, desarrollada por los l infocitos B y coordinada por los TH2. RESPUESTA CELULAR, desarrollada, fundamentalmente, por los l infocitos T citotxicos y coordinada por los TH1; puede ser muy heterognea.

1 9

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.01 edicin

5.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria

La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente a bacterias, antgenos solubles (toxinas), virus, protozoos y gusanos (lgE).

Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria. La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el sistema inmune entra en contacto con el antgeno en cuestin. Se caracteriza porque, despus de la exposicin al antgeno, hay:

Fase de latencia de cinco a siete das. En esta fase todava no aparecen anticuerpos. Fase de incremento. La concentracin de Jos anticuerpos sricos aumenta en progresin geomtrica hasta alcanzar la: Fase de meseta. La secrecin se mantiene durante unos das (de tres a cinco) y, luego, desciende lenta, pero progresivamente, en los siguientes 1 0- 1 5 das.

D RECUERDA la presencia de IgM especfica para el microorganismo sospechado, permite detectar primoinfecciones agudas.

En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase IgM y con baja afinidad por el antgeno (MIR 05-06, 242). La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmune encuentra un antgeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones. Se distingue de la primaria por:

Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de latencia ms corta. Los anticuerpos duran ms tiempo en el suero (fase de meseta ms prolongada). El ttulo de anticuerpos alcanza un valor mucho ms alto (mayor potencia). Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgA o 19E (revisar cambio de clase o isotipo del l infocito B en el Captulo 3, apartado Secuencia de la sinapsis inmunolgica) (MIR 09-10, 2 1 6).

D RECUERDA la respuesta primaria est mediada por clulas vrgenes y la secundaria por clu las memoria.

La afinidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor (MIR 00-01 F, 202).

Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria se deben a:

20

Un mayor nmero de l infocitos B y T, seleccionados para el Ag, que en la respuesta primaria (clulas de memoria). Las estrategias de vacunacin se basan en generar l i nfocitos de memoria por exposicin a a ntgenos atemperados, de modo que, en caso de infeccin por el patgeno, se pueda establecer rpidamente una respuesta secundaria. Las clulas B de memoria generadas han experimentado h ipermutaciones somticas puntuales en l a zona de unin al antgeno que les confieren mayor afinidad por ste.

Antgenos T-dependientes

La mayora de los l infocitos B especficos necesitan la ayuda de l i nfocitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia clulas secretoras de anticuerpos. Estos l i nfocitos B productores de la respuesta de anticuerpos T -dependiente (timo-dependiente) se localizan en los folculos l i nfoides de los ganglios y en la mdula sea.

La cooperacin T-B se establece gracias al papel de los l infocitos 8 como clulas presentadoras de Ag (ePA). Los l infocitos B, especficos para un eptopo, tras reconocer el Ag con su Ig de superficie, endocitan todo el antgeno, lo procesan (degradacin y desnaturalizacin) y pasan a expresar pptidos del antgeno en su membrana, unidos a las molculas CPH de clase 11 .

Los l infocitos T colaboradores (Helper) 2, con un RCT capaz de reconocer el antgeno unido a l CPH de clase 11, se unen a l y se activan, transmitiendo a su vez seales de activacin al l infocito B:

IL-4 promueve la proliferacin de los l infocitos B activados, as como la diferenciacin de los l infocitos B que estn proliferando. IL-6 acta promoviendo la diferenciacin. I nteraccin C040 (clula B) con C040L (C0154) de la clula T colaboradora (He/per) induciendo el cambio de isotipo de las Ig del linfocito B de IgM a IgG, A, E.

Como resultado final de la respuesta T-dependiente, se genera un gran nmero de clulas secretoras de anticuerpos especficos y l infocitos B memoria, que permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos con el mismo antgeno.

Antgenos T-independientes

Hay un pequeo nmero de sustancias, conocidas como antgenos Tindependientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin necesidad de la cooperacin de los l infocitos T. Entre ellos estn:

Lipopolisacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-J. Flagelina polimrica microbiana. Polisacridos: dextrano, levano, etc. Polmeros de O-aminocidos.

Se caracterizan por ser estructuras polimricas en las que los determinantes antignicos se repiten muchas veces adems de por ser resistentes a la degradacin metablica y no ser presentados a travs de la molculas del sistema HLA. Frente a estos antgenos, la respuesta siempre tiene caractersticas de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos con el antgeno: se producen slo anticuerpos IgM y no existe memoria inmunitaria (MIR 98-99, 247), ya que la interaccin entre el l infocito B y el l infocito T es necesaria para generar el cambio de isotipo de inmunoglobulina y para generar la memoria inmunolgica B.

Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antgenos poliscaridos conjugndose con un carrier proteico, de modo que se consiga una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas conjugadas (MIR 07-08, 244; MIR 06-07, 246) contra los men ingococos (MIR 03-04, 36). La mayor parte de los l infocitos B productores de anticuerpos contra antgenos T-independientes se encuentran en el bazo. Tras una esplenectoma, se producen respuestas deficientes frente a ese tipo de antgenos.

5.3. Respuestas de las clu las T. Cooperacin y citotoxicidad

Tras l a activacin especfica de antgeno del l infocito T en l a sinapsis inmunolgica (vase el Apartado 3.1 Linfocitos D, se pueden presentar diferentes mecanismos efectores. Podemos clasificar al l infocito T desde el punto de vista funcional en T citotxico y en T colaborador (cooperador o He/per).

Linfocitos T citotxicos

Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eliminacin de otros microorganismos intracelulares: Candida, Pneumocystis, Toxoplasma, mycobacterias, etc.

En la respuesta de citoloxicidad especfica, los l infocitos T he/per juegan un papel fundamental como clulas colaboradoras (TH1). La funcin cooperadora depende, en su mayor parte, de la accin de las interleucinas ( lL-2, I N F-y, etc.) que actan sobre las clulas efectoras (T citolxicos) y sobre los macrfagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibil idad retardada.

los l infocitos T citotxicos (TC) reconocen el antgeno en asociacin con las molculas CPH en la membrana celular de otras clulas y, una vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana).

El principal papel biolgico de los l infocitos TC es i ntervenir en la el iminacin de las clulas i nfectadas por virus y clulas no infectadas, pero que son detectadas como extraas, tales como las tumorales o las de los rganos trasplantados. la mayor parte de los l infocitos TC son C08+, pero tambin existe cierta proporcin de l infocitos T C04+ citolxicos con especificidad restringida a molculas CPH de clase 1 1 .

Il12

Activacin

Il-4

'omooo'" I! Generacin de linfocitos T citotxicos. Al gua I que la respuesta de anticuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:

Seleccin por el Ag de los escasos l infocitos especficos existentes antes del estmulo antignico. Amplificacin clonal de los l infocitos seleccionados mediante un proceso de proliferacin selectiva. El nmero incrementado de linfocitos T C08+ especficos garantiza que la respuesta secundaria sea ms potente y rpida.

la respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas: Reconocimiento del Ag. los l infocitos T citotxicos reconocen el Ag unido a molculas CPH propias, o bien reconocen exclusivamente (sin necesidad de que presenten ningn antgeno) las molculas CPH presentes en clulas alognicas (por ejemplo, en el caso de un trasplante de rganos de un donante no HlA idntico). Activacin. Se activan y expresan receptores de Il-2. Para que puedan prol iferar y manifestar su funcin citoltica, requieren que otras clulas los estimulen con Il-2 (suelen ser l infocitos THl prximos). Destruccin de las clulas diana. Como respuesta a la Il-2, los l infocitos citotxicos proliferan y se activan de modo que, cuando entran en contacto con las clulas diana que expresan el antgeno inducen su apoptosis (principalmente va perforinaslcaspasas). Una vez han destruido la clula, pueden segui r ejerciendo su efecto citotxico sobre otras, ya que la accin l tica es especfica contra la diana y no existe dao contra la propia clula efectora de la respuesta.

Linfocitos T colaboradores

los l infocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofreciendo su colaboracin, en forma de citocinas, a otras clulas del sistema inmune. Los l infocitos T pueden ser funcionalmente colaboradores, independientemente de que sean C04+ o C08+. Estas clulas se clasificaban clsicamente en tres categoras determinadas por el patrn de citocinas que son capaces de producir (Figura 1 2 y Tabla 5) :

THl

TH2

-- ... IL-2

--_ ... INF_y

----... ll-4

INMUNIDAD CELULAR

____ .. Il-S INMUNIDAD HUMORAL --- ... ll-6

Figura 12. Unfocltos T colaboradores THl y TH2. Mecanismo de diferenciacin y cltocinas que secretan

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Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

Inmunidad celular

Inmunidad humoral

Funciones reguladoras

de los

Infecciones por microorganismos de crecimiento intracelular

Toxinas e infecciones de crecimiento extracelular Regulacin linfocitos autorreactivos

THl producen IL-2 e IF-y. Controlan las reacciones de inmunidad celular, que son especialmente tiles en infecciones por microorganismos de crecimiento intracelular o que son capaces de resistir dentro de las clulas (micobacterias). Aportan citocinas que potencian la actividad de l infocitos T citotxicos, NK y macrfagos (M1R 06-07, 226; MIR 03-04, 53). TH2 producen IL-4, IL-5, IL-6 Y colaboran en las reacciones de inmunidad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre LB y clulas plasmticas, fundamentales para neutralizar toxinas e infecciones por grmenes de crecimiento extracelular (MIR 03-04, 34). TH3. Producen IL-l O Y TGF-, tienen funciones reguladoras o supresoras.

El tipo de respuesta de l infocitos colaboradores que se desarrolle frente a un antgeno concreto es tremendamente importante y puede significar que el desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opuestos como la curacin, la aparicin de formas graves de enfermedad o, incluso, enfermedades (MIR 00-0 1 , 235). Que un l infocito virgen TH se convierta en THl o TH2 depende de mltiples factores, tanto genticos como adquiridos (muchos no estn todava bien caracterizados). El mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimulado en el momento de reconocer el antgeno. Si es IL- 12 , se convertir en TH1 , Y si, por el contrario, es IL-4, se convertir en TH2. Finalmente, debemos mencionar que recientemente se ha descrito una nueva categora de l infocito T colaborador, el TH1 7, cuya principal citocina es IL-1 7. Actualmente se ha demostrado que este mecanismo est implicado en la patogenia de muchas de las enfermedades autoinmunitarias hasta ahora consideradas TH1 .

5.4. Alorreactividad

L a alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran proporcin de los l infocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmunizacin previa, las molculas CPH alognicas distintas a las propias (de otro individuo genticamente distinto de la misma especie), es decir, las variantes polimrficas expresadas por otras personas. Es importante comprender la alorreactividad para el posterior estudio de los fenmenos de trasplante en el rechazo de rganos y en la enfermedad injerto contra husped. No se conocen los mecanismos exactos del alorreconocimiento. Se consideran varias posibil idades de reconocimiento por parte del RCT:

Las regiones polimrficas de las molculas CPH alognicas, no presentes en el individuo receptor, son reconocidas como el CPH propio con un Ag incorporado. Pptidos endgenos unidos a dichas molculas.

La existencia de una gran proporcin de l infocitos T alorreactivos determina que la respuesta a estos antgenos tras una estimulacin primaria sea ya muy considerable.

22

5.5. Tolerancia

Se trata de u n estado de ausencia de reactividad especfica para antgenos concretos que se adquiere de forma activa. La ms importante es la autotolerancia, que permite que el sistema inmune de un individuo no ataque a las clulas de su propio organismo.

Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, durante la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo en clulas T y mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre clulas adultas.

RECUERDA En sangre perifrica no debe existir ningn linfocito T autorreactivo.

La tolerancia establecida a nivel central sobre los l infocitos B en la mdula sea es menos efectiva que la realizada sobre los l infocitos T en el timo, de tal modo que se considera que la presencia de un pequeo nmero de l infocitos B levemente autorreactivos es normal.

No obstante, stos permanecen inactivos por la falta de colaboracin de los l infocitos TH2 (MIR 02-03, 1 39; MIR 00-01 , 234) . Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia:

Delecin clona!. Es el principal mecanismo de la "tolerancia a nivel central" por el que se eliminan las clulas autorreactivas. Gracias a l se garantiza que los l infocitos maduros que dejan los rganos l infoides y van hacia tejidos perifricos no respondan a antgenos propios. Anergia donal. Prdida de la capacidad de respuesta a su antgeno de clulas concretas. Se produce cuando la clula presentadora de antgeno confiere estimulacin antignica al l infocito TH con activacin de la 1 ." seal (CD3) en ausencia de coestimulacin antignica (2.a seal). Supresin activa. Inhibicin de la actividad celular por interaccin con otras clulas, bsicamenle mediante secrecin de citocinas inhibitorias como TGF- e IL-l O (poblacin TH3). Desviacin de la respuesta. Por ejemplo, a l cambiar una respuesta de THl a TH2.

5.6. Envejecim iento e inmun idad

A l iniciarse l a vida adulta, comienza una disminucin lenta y permanente en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano que comienza a atrofiarse despus de la adolescencia y que, en la mitad de la edad adulta, slo tiene un 1 5% de su tamao original.

La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo con la edad, lo que conl leva que la incidencia de infecciones y neoplasias se incremente. Los anticuerpos se elaboran de forma ms lenta y menos efectiva, por lo que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces no se produce y los resultados de las campaas de vacunacin en la tercera edad no suelen ser los esperados.

Tambin es frecuente en el anciano, la aparicin de autoanticuerpos a ttulos bajos. S in embargo, la mayora de las veces stos no son patognicos ni causan clnicamente la enfermedad autoinrnunitaria, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excepcin como el pnfigo y el penfigoide, no son tpicas de ancianos (MIR 99-00, 249).

06. COMPLEMENTO

OrientaCin

MIR Este lema es muy poco importante para el MIR. Aunque hace aos generaba muchas preguntas, en los ltimos tiempos hln aparecido muy pocas.

Preguntas - MIR 08-09, 245 - MIR 99-00, 248

El complemento en un sistema multiproteico de activacin en cascada que tiene como misin marcar a las clulas potencialmente peligrosas para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la membrana plasmtica de poros por donde entren agua e iones que produzcan la descompensacin de la horneostasis inlracitoplsmica.

Existen tres vas de activacin: la clsica, la alternativa y la de las lectinas.

La principal deficiencia de factores del complemento a nivel mundial es la de e9. En Europa, es la de el inhibidor.

El dficit de los factores de la va clsica se asocia a una mayor predisposicin a padecer enfermedades autoinmunitarias, mientras que el dficit de los factores de la va comn produce mayor susceptibilidad a infecciones.

El sistema del complemento consiste en una cascada de activacin enzimtica de un conjunto de protenas, cuya finalidad principal es la de producir la lisis bacteriana. Los componentes del complemento son ms de 30 protenas sricas, la mayora de ellas se sintetizan en el hepatocito.

Se encuadra dentro de la inmunidad innata o inespecfica, aunque como se ver, posee un nexo con la inmunidad especfica o adaptativa gracias a una de sus vas de activacin.

6.1 . Funciones del complemento

lisis del microorganismo o clula diana (Figura 1 3). Actuar como anafilotoxinas reclutando clulas para la respuesta inflamatoria. Amplificacin de la respuesta humoral especfica. E l iminacin de los inmunocompIejos: funcin realizada por la va clsica.

YIo _

Complejos antigeno: anticuerpo

I

Movilizacin de clulas

inflamatorias

Unin de lectina a manosas

t ActlvaclOn del complemento

Opsonizacin potenciacin

de la fagocitosis de agentes patgenos

Agura 13. Tabla del complemento

6.2. Vas de activacin del complemento

ViII ....... II.

Superficies de microorganismos

I

! Eliminacin

de patgenos

Clsicamente, se describan dos vas de activacin del complemento: la va clsica y la va alternativa. Recientemente se ha descrito una tercera va de activacin, la va de las lectinas unidoras de manosa (en ingls, va de

23

B e C. E 8

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.' edicin

las MBl), que es importante conocer, puesto que en la actualidad ya se han caracterizado inmunodeficiencias causadas por alteraciones en protenas propias de esta va. Es prioritario conocer las diferencias en la activacin de cada va.

Va clsica

Se inicia por la unin del el q a l Fc de las inmunoglobulinas G y M (excepto G4). Por tanto, esta va es el nexo del sistema del complemento con la inmunidad especfica. Necesariamente, para que se active esta va, el anticuerpo debe estar unido especficamente a su antgeno, formando entonces los denominados inmunocomplejos (MIR 99-00, 248). En definitiva, la va clsica se activa cuando reconoce inmunocomplejos (antgeno-anticuerpo).

Va alternativa

la ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos a travs de los factores C3 y factor B (F8). El principal desencadenante es el reconocimiento de lPS (l ipopolisacrido). Es, sobre todo en los primeros aos de vida, el principal mecanismo de defensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 245).

Va de las lectinas (MBL)

Su mecanismo de activacin es, en esencia, equivalente al de la va alternativa, siendo especficamente manosas los antgenos microbianos reconocidos y siendo lectinas las protenas del complemento que inician esta va.

6.3. Va comn

I ndependientemente de la va que in icie la activacin, todas convergen en la formacin de una C3 convertasa, punto desde el que se pone en marcha una ruta comn para la formacin del complejo de ataque a la membrana, CAM (en ingls, MAC). El CAM se forma por el ensamblaje de las protenas CS, C6, C7, C8 y C9 sobre la membrana m icrobiana, formando en ella un poro, cuyo efecto esencial es producir un notable desequil ibrio osmtico en el microorganismo que conduce a su lisis.

6.4. Regu lacin del complemento

El complemento, por su va alternativa, sufre una activacin permanentemente por la hidrlisis espontnea de e3, por lo que necesita unas vas de regulacin finas y precisas que eviten la produccin de daos tisulares al propio individuo por el estado de inflamacin continuo. Existen varias formas de regulacin del complemento:

24

Labilidad de las protenas del complemento, es decir, se degradan fcilmente. Cl lnh, que se une e i nactiva el r y el s del complejo el .

Protenas de control del complemento (eCp), que inactivan la formacin de C3 convertasas.

6.5. Receptores para el complemento

CR1 (= CD3S): su ligando es, sobre todo, el componente C3b, y en menor medida, el iC3b, as como e4b. Sus principales funciones son:

Receptor apsnico en fagocitos, mediante el que reconocen y engullen mejor los microorganismos recubiertos con e3b. los eritrocitos y plaquetas captan a travs de este receptor inmunocomplejos opsonizados y los l levan a los fagocitos "carroeros" del sistema reticuloendotelial.

Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus. CR2 (= CD21 ): se une a varios productos de degradacin derivados del C3b (como iC3b y C3dg). Tambin puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.

6.6. Complemento e i nflamacin

E l sistema del complemento interviene de forma decisiva e n el desencadenamiento de la inflamacin, debido a la actividad quimiotctica de las anafilotoxinas C3a, e4a y eSa. De ellas, la ms potente es eSa. De su accin se derivan los siguientes efectos:

En neutrfi los: aumento de las molculas de adhesin, potenciacin del estallido respiratorio (produccin de radicales l ibres). En mastocitos: provocan la degranulacin, con el consecuente aumento de la permeabilidad.

Circulacin extracorprea y complemento

Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se produce una notable produccin de anafi lotoxinas, con las consiguientes secuelas clnicas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos de hemodilisis produce la activacin de la va alternativa del complemento, lo que causa una granulopenia transitoria durante los primeros minutos de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms intensos, ocurren durante el bypass cardiopulmonar; en este caso, tambin se activa la va clsica.

6.7. La cascada de las c in inas

Son el tercer sistema de formacin de mediadores e n cascada del plasma; los otros son el sistema del complemento y la cascada de la coagulacin. En la va de las cininas, el el inh inhibe la enzima kalicrena, que es la responsable de la conversin del ciningeno en braclicinina, molcula que incrementa notablemente la permeabilidad vascular. En los pacientes con edema angioneurtico familiar, est aumentada la actividad de la enzima por falta del C1 inhibidor. La deliciencia de lactares de complemento ms frecuente en Europa es la de C 7 inh.

07. I NMUNOLOG A ClN ICA

OnentaCln

MIR ste es un lema muy importante. En 105 ltimas aos, las preguntas de inmunologa clnica se han consolidado, y lo cierto es que algunas son lan clnicas que equivalen a las de otras asignaturas (Infecciosas, Reumal% gra, ete.). Se debe estudiar el lcm" con detenimiento, sin pasarlo por alto.

T Preguntas - MIR 06-07, 243 - MIR 05-06, 244 - MIR 04-05, 103 - MIR 03-04, 235 - MIR 02-03, 133, 1 48, 159

[j]

o

El estudio de expresin de molculas y la cuantificacin de las poblaciones de linfocitos (B, T (04, T COS y NK) Y el cociente CD4/CD8 mediante cilometra de flujo es una de las herramientas ms utilizadas para valorar el grado de competencia inmunitaria.

En un trasplante de rganos. la primera compatibilidad que se debe asegurar es la de grupo sanguneo ABO, debido a la presencia en la sangre de los anticuerpos naturales frente a los CS.

La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor vara de unos trasplantes a otros, siendo mximo en mdula sea y poco importante en el trasplante heptico.

Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara a la compatibilidad de rgano, es la de los CPH de clase 11, concretamente DR.

Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagudo (inmunidad humora!), agudo (inmunidad celular) y crnico (no se conoce su causa).

La enfermedad de injerto contra husped (E1CH) es una situacin parecida al rechazo agudo de rganos en la que el rechazado es el cuerpo del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del donante. La casi totalidad de los casos se producen tras un trasplante de mdula sea, y su clnica es similar a un cuadro autoinmunitario: alteraciones cutneas, hepticas (colangitis con colestasis), gastrointestinales (malabsorcin), artritis y bronquiolitis obliteranle.

La manifestacin ms especfica de la E1CH es la bronquiolitis obliterante, mientras que lo ms frecuente son las manifestaciones cutneas.

La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta inmunitaria dirigida contra elementos que no deberan ser considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada.

Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad (RHS): I (anafilctica), 11 (citotxic