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11. Inmunología 11. Inmunología En las últimas décadas, el desarrollo de la inmuno- logía y sus aplicaciones diagnósticas y terapéuticas, han posibilitado un tratamiento eficaz –e incluso curativo– de enfermedades que anteriormente sólo eran subsidiarias de tratamientos paliativos. La rápida evolución de esta ciencia y la velocidad con la que nuevos avances amplían y modifican el arse- nal terapéutico, junto a los problemas derivados de la inmunosupresión, tanto inducida farmacológicamente como causada por diferentes enfermedades que alteran el sistema inmunológico, suponen un reto para el far- macéutico, como para el resto de profesionales sanitarios, implicados en este tipo de terapias. Este capítulo intenta hacer una revisión actualizada de aspectos esenciales y de aquellos problemas a los que debe enfrentarse el farmacéutico de hospital en relación con la inmunología y sus aplicaciones clínicas. Se han excluido varias enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico como el sida y ciertas en- fermedades consideradas autoinmunes (artritis reuma- toide, diabetes...) así como el trasplante de órganos, por estar contemplados en otros capítulos de este libro. BASES FISIOLÓGICAS (1-8) El sistema inmune es capaz de ejercer su acción protectora por medio de diferentes mecanismos. Éstos incluyen barreras físicas como piel y mucosas, molécu- las circulantes como reactantes de fase aguda y sistema de complemento, células fagocíticas, células agresoras naturales, natural killer, y citocinas, como interferones y factor de necrosis tumoral. Todos estos mecanismos de defensa están presentes antes de la exposición a micro- organismos infecciosos u otras macromoléculas extrañas, no aumentan por tales exposiciones y no discriminan entre la mayor parte de las sustancias extrañas. Estos son los componentes de la inmunidad natural (también llamada inespecífica o innata). Otros mecanismos de defensa son inducidos o estimulados por la exposición a sustancias extrañas, son específicos para distintas ma- cromoléculas y aumentan en magnitud y capacidad de- fensiva con cada exposición sucesiva a una macromo- lécula en particular. Estos mecanismos constituyen la inmunidad específica o adquirida. Los principales ele- mentos implicados son los linfocitos (B y T), las células 1 C. GALLASTEGUI B. BERNÁRDEZ A. REGUEIRA C. DÁVILA B. LEBOREIRO

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Page 1: CAP11 inmunologia

11. Inmunología11. Inmunología

En las últimas décadas, el desarrollo de la inmuno-logía y sus aplicaciones diagnósticas y terapéuticas, hanposibilitado un tratamiento eficaz –e incluso curativo– deenfermedades que anteriormente sólo eran subsidiariasde tratamientos paliativos.

La rápida evolución de esta ciencia y la velocidadcon la que nuevos avances amplían y modifican el arse-nal terapéutico, junto a los problemas derivados de lainmunosupresión, tanto inducida farmacológicamentecomo causada por diferentes enfermedades que alteranel sistema inmunológico, suponen un reto para el far-macéutico, como para el resto de profesionales sanitarios,implicados en este tipo de terapias.

Este capítulo intenta hacer una revisión actualizadade aspectos esenciales y de aquellos problemas a los quedebe enfrentarse el farmacéutico de hospital en relacióncon la inmunología y sus aplicaciones clínicas.

Se han excluido varias enfermedades relacionadascon el sistema inmunológico como el sida y ciertas en-fermedades consideradas autoinmunes (artritis reuma-toide, diabetes...) así como el trasplante de órganos, porestar contemplados en otros capítulos de este libro.

BASES FISIOLÓGICAS(1-8)

El sistema inmune es capaz de ejercer su acciónprotectora por medio de diferentes mecanismos. Éstosincluyen barreras físicas como piel y mucosas, molécu-las circulantes como reactantes de fase aguda y sistemade complemento, células fagocíticas, células agresorasnaturales, natural killer, y citocinas, como interferones yfactor de necrosis tumoral. Todos estos mecanismos dedefensa están presentes antes de la exposición a micro-organismos infecciosos u otras macromoléculas extrañas,no aumentan por tales exposiciones y no discriminanentre la mayor parte de las sustancias extrañas. Estosson los componentes de la inmunidad natural (tambiénllamada inespecífica o innata). Otros mecanismos dedefensa son inducidos o estimulados por la exposicióna sustancias extrañas, son específicos para distintas ma-cromoléculas y aumentan en magnitud y capacidad de-fensiva con cada exposición sucesiva a una macromo-lécula en particular. Estos mecanismos constituyen lainmunidad específica o adquirida. Los principales ele-mentos implicados son los linfocitos (B y T), las células

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C. GALLASTEGUI

B. BERNÁRDEZ

A. REGUEIRA

C. DÁVILA

B. LEBOREIRO

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1078 FARMACIA HOSPITALARIA

presentadoras de antígeno (células dendríticas, macró-fagos, monocitos, etc.) y los anticuerpos o inmunoglo-bulinas producidos por los linfocitos B, así como el sis-tema de complemento y las citocinas, que van aorganizar y coordinar el comportamiento de los com-ponentes celulares.

Hay sistemas, como el del complemento, que puedeactuar tanto en la inmunidad natural como en la especí-fica, por eso la clasificación principal está basada en lanaturaleza de los componentes que intervienen en elmecanismo, dividiendo el estudio en elementos humo-rales y celulares.

1.1. Elementos humorales en la respuesta inmune

1.1.1. AAnticuerpos

Los anticuerpos o inmunoglobulinas son pro-ductos de las células B, capaces de unirse de formaespecífica a un fragmento de antígeno.

Un antígeno es toda estructura que es reconocidapor el sistema inmunológico. Si además el antígenoes capaz de producir una respuesta inmune especí-fica se denomina inmunógeno. No sólo se recono-cen sustancias ajenas a nuestro organismo, lo quees propio también es siempre reconocido pero no esatacado, pues existe un sistema de control que per-mite que no se elimine. En la autoinmunidad, el sis-tema inmune pierde la tolerancia a determinadosantígenos propios de modo que reacciona ante lopropio como si fuera extraño.

Un antígeno corresponde químicamente a unaproteína, glúcido o glucoproteína. Es, por tanto,una estructura relativamente grande. Dentro de es-ta estructura global las partes que son reconocidas deforma específica se denominan epítopos o deter-minantes antigénicos.

Hay sustancias antigénicas que no son capacespor sí solas de provocar una respuesta inmune, sonlos denominados haptenos (es el caso de muchosfármacos). Si estos haptenos se combinan con unaproteína transportadora o carrier, adquieren la ca-pacidad inmunógena.

Las respuestas de anticuerpos primarias son el re-sultado de la activación de las células B, previamen-te no estimuladas, mientras que las respuestas se-cundarias se deben a la estimulación de clonesexpandidos de células memoria. La respuesta se-cundaria está caracterizada por una producciónmás rápida y más abundante de anticuerpos así co-

mo por el aumento de la afinidad media de estosanticuerpos.

Los anticuerpos se producen en una forma aso-ciada a la membrana y en una forma secretada. La Igde membrana, sobre la superficie de la célula B, es elreceptor de la célula B para el antígeno. Los anti-cuerpos secretados, neutralizan los antígenos, acti-van el sistema de complemento y opsonizan antíge-nos aumentando su fagocitosis por diferentescélulas.

Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig), estánformadas por cuatro cadenas de aminoácidos, doscadenas pesadas o cadenas H (del inglés, heavy) ydos cadenas ligeras o cadenas L, que se unen entresí por puentes disulfuro, resultando una disposiciónen forma de Y.

Las dos cadenas H y las dos cadenas L de unamolécula dada de Ig son idénticas entre sí.

Hay dos tipos de cadenas L, denominadas kappa(k) y lambda (l). Por otra parte existen cinco clases oisotipos de cadena H, que sí determinan diferenciasfuncionales importantes como se describirá masadelante: cadenas g1 (IgG1), g2 (IgG2), g3 (IgG3),g4 (IgG4), m (IgM), a1 (IgA1), a2 (IgA2), d (IgD) y e(IgE).

A la secuencia de aminoácidos de los dominiosamino terminales se les llama regiones variables (V),para distinguirlas de las regiones constantes (C), delresto de la cadena, que están más conservadas. Los tra-mos dentro de las regiones V que muestran una ex-traordinaria diversidad se llaman regiones hiperva-

Figura 1. Estructura principal.

Lugares de uni n

al ant geno

Regi n vatiable de la cadenapesada

Regi n constante

de la cadena ligera

Regi n

constante

de la cadena

pesada

Cadena pesada

Puentes disulfuro

Cadena ligera

Page 3: CAP11 inmunologia

1079INMUNOLOGÍA

riables. Las tres regiones hipervariables de una cade-na ligera, y las tres regiones hipervariables de la ca-dena pesada, pueden mantenerse juntas en el espa-cio tridimensional para formar la superficie de uniónal antígeno. Por esto, a las regiones hipervariables selas denomina regiones determinantes de la comple-mentariedad (CDR, del inglés complementary-de-termining regions). Las diferencias de secuencia enesta regiones permiten distinguir anticuerpos pro-ducidos por diferentes clones de células B y son labase estructural del idiotipo.

Hay entre 10(7) y 10(11) moléculas de anticuerpodiferentes en cada individuo, cada uno con una se-cuencia de aminoácidos única en los lugares de com-binación con el antígeno.

El tratamiento de la molécula de Ig con la enzimadigestiva papaína escinde ésta en tres fragmentos,dos idénticos (Fab) y un tercero (Fc). El fragmentoFab, es el responsable de la unión al antígeno (del in-glés, antigen binding). El fragmento Fc o fragmentocristalizable contiene la mayor parte de la regiónconstante de las dos cadenas pesadas, incluyendo losenlaces disulfuro de la región denominada bisagra; yejerce importantes funciones. Diferentes isotipos deanticuerpos se unen a receptores de Fc sobre los eo-sinófilos, los mastocitos y las células agresoras natu-rales, y estimulan sus funciones al unirse al antígeno.Otros receptores de Fc de las células epiteliales y pla-centarias median el transporte transepitelial de losanticuerpos IgA e IgG respectivamente.

1.1.1.1. Clases de anticuerpos

Según el tipo o isotipo de cadena H que posean lasinmunoglobulinas, se dividen en 5 clases con propieda-des distintas (figura 2).

– IgG: son las más abundantes. Existen al menos cuatrosubclases de IgG. Predominan en la respuesta inmu-nitaria secundaria y tienen actividad antitoxina. Activanel sistema de complemento facilitando así la fagocito-sis. Atraviesan la placenta, por lo que confieren inmu-nidad al neonato. Median la citotoxicidad celular de-pendiente de anticuerpo o ADCC que es un procesolítico que ejercen varias poblaciones celulares, dife-rentes a los linfocitos T citolíticos, como neutrófilos, eo-sinófilos, monocitos y especialmente los NK (célulasagresoras naturales o Natural Killer),y que requiere pa-ra la muerte de la célula diana que ésta esté recubiertapor IgG específica.

– IgM: se producen en la respuesta inmunitaria prima-ria. Son formas arcaicas de elevado peso molecular sesecretan a la circulación en forma pentamérica, acti-van fácilmente el sistema del complemento y actúan co-mo opsoninas (recubren al agente extraño y facilitan sufagocitosis por los macrófagos).

– IgA: es el anticuerpo predominante en las secrecio-nes seromucosas y constituye la defensa ante las in-fecciones bacterianas. No atraviesa la placenta, peropuede transmitirse al recién nacido en el calostro. Loseosinófilos pueden utilizar la IgA para dirigir laADCC.

– IgD: minoritaria en el plasma, se encuentra en las mu-cosas y en las membranas de los linfocitos B, por loque parece jugar un papel importante en la diferen-ciación linfocitaria inducida por antígeno.

– IgE: también escasa en plasma, aparece en lamembrana de basófilos y mastocitos, juega un pa-pel importante en las reacciones de hipersensibili-dad inmediata, anafilaxia, y también reacciones pa-rasitarias. La interacción de las IgE de la superficiecelular con un alérgeno induce la degranulación delos mastocitos, liberando sustancias farmacológi-camente activas, como la histamina, prostaglandi-nas y otros intermediarios de la respuesta inflama-toria.

1.1.1.2. Desarrollo y maduración de las células B

Los genes que codifican los dominios variables yconstantes de las cadenas de Ig están separados porgrandes distancias en el ADN de las células germinalesy de todas las células del organismos exceptuando laspertenecientes a la línea celular B. Como requisito previopara permitir su expresión, los genes de Ig deben expe-rimentar un proceso de reordenamiento por recombi-

Figura 2. Clases de inmunoglobulinas.

IgA (d mero)

Cadena JIgE

IgG1

IgM

Page 4: CAP11 inmunologia

nación somática. La gran variabilidad de las Ig se expli-ca por el elevado número de combinaciones posiblesde genes VDJ (cadenas pesadas) y VJ (cadenas ligeras).También se genera mayor diversidad porque las unio-nes entre los genes son imprecisas y se añaden algunosnucleótidos al azar a ese nivel.

La primera fase de desarrollo de la célula B, se pro-duce en la médula ósea y es una fase antígeno indepen-diente. La fase siguiente se desarrolla en los órganos pe-riféricos, tras el estímulo antigénico la célula B proliferay puede experimentar diferenciación a célula plasmática.Algunas células se convierten en linfocitos “de memo-ria”. La misma región variable de la cadena pesada pue-de asociarse con distintas regiones constantes. Dentro deun mismo clon de células cambian la clase de Ig produ-cidas manteniéndose la misma especificidad antigénica(el mismo idiotipo). Este proceso que se produce poruna recombinación genética, se conoce como switchingo cambio de isotipo.

Adicionalmente, durante la fase antígeno depen-diente ocurre la hipermutación somática (mutacionespuntuales que afectan a las regiones hipervariables).

1.1.1.3. Regulación de la respuesta mediada por anticuerpos

La respuesta inmune humoral, mediada por la pro-ducción de anticuerpos específicos, se inicia con la inter-acción del antígeno con el receptor antigénico de la cé-lula B, es decir la Ig de superficie. La respuesta a lamayoría de antígenos de naturaleza proteica, requiere lacolaboración de las células T (antígenos T dependientes).Otros antígenos no requieren la participación de las cé-lulas T, por ejemplo los polisacáridos, que son capaces deestimular directamente a las células B (antígenos T in-dependientes).

Hay que tener en cuenta que sólo lo antígenos Tdependientes, van a desencadenar respuestas de tipo se-cundario, que son manifestaciones de la memoria in-munológica.

1.1.2. SSistema ddel ccomplemento

El sistema del complemento comprende prote-ínas séricas y de membrana, en forma cimógena o in-activa, que interactúan entre sí bajo un estricto con-trol, para producir productos proteicos activos.Estos productos resultantes desempeñan funcionesefectoras de la inmunidad natural y de la inflama-ción, así como de la inmunidad específica.

El sistema comprende dos vías proteolíticasconvergentes, cuya activación es diferente. La víaclásica, se inicia por la presencia de complejos antí-geno-anticuerpo y la vía alternativa por la exposi-ción directa a algunos microorganismos o a algu-nas sustancias naturales.

Las funciones biológicas del sistema del com-plemento son la citólisis, la opsonización de micro-organismos y complejos inmunitarios, la produc-ción de inflamación, el aumento de las respuestasde inmunidad humoral y la solubilización y aclara-miento de los complejos inmunitarios.

La activación por cualquiera de las vías da lugara la formación de una enzima (la C3 convertasa),que rompe la proteína C3 liberando un factor(C3b) que prosigue la cascada de activación hastauna C5 convertasa que inicia una ruta común queculmina con la formación del complejo de ataquede la membrana (CAM), que facilita la lisis celular.

Algunas de las proteínas del complemento (C3)actúan a modo de opsoninas; otras (C3a o C5a)presentan una actividad anafilotoxínica, incremen-tando la permeabilidad vascular, la contracción delmúsculo liso y la degranulación de los mastocitos; yalgunas (C5a) tienen actividad quimiotáctica y re-gulan la actividad celular de los neutrófilos y losmonocitos (puede incrementar la adherencia celular,la degranulación de los mastocitos y la activaciónde procesos metabólicos celulares.

Estas dos vías están reguladas por varias prote-ínas solubles y unidas a la membrana, que inhiben di-ferentes pasos de la cascada (Figura 3).

1.1.3. CCitocinas

Los elementos celulares del sistema inmune li-beran gran variedad de citocinas o citoquinas (fac-tores de crecimiento y factores de activación) quejuegan un importante papel en la activación y regu-lación de la respuesta inmune así como en la hema-topoyesis y en la respuesta inflamatoria.

Son mediadores proteicos que intervienen en laregulación tanto de la inmunidad natural como de laadquirida.

Las citocinas tienen múltiples efectos en los di-ferentes tipos celulares, muchas veces tienen efectossimilares o sinérgicos y ejercen el papel de mensa-jeros entre las diferentes células como coordinado-res de la respuesta (Figura 4).

Las interleucinas son un gran grupo de citoqui-

1080 FARMACIA HOSPITALARIA

Page 5: CAP11 inmunologia

nas liberados fundamentalmente por los linfocitos T(linfocina), pero también por los macrófagos yotras células.

Los interferones son citocinas liberadas funda-mentalmente por los macrófagos. Son los respon-sables de la limitación de las infecciones virales, ya

que inducen la expresión de moléculas de HLA declase I y II, que facilitan la presentación de los pép-tidos virales. Favorecen la acción de los macrófa-gos y activan a la células agresoras naturales y lin-focitos T. La propia célula infectada produceinterferón que actúa sobre las células vecinas, redu-ciendo así las posibilidades de infección alrededor delfoco inicial.

Los factores estimulantes de colonias, regulanla división y diferenciación de los precursores de lamédula ósea y algunos leucocitos maduros.

Los factores de necrosis tumoral y el factor decrecimiento transformante actúan como mediado-res en la inflamación y las reacciones citotóxicas.

1.2. Elementos celulares en la respuesta inmune

Los principales constituyentes celulares del sis-tema inmunitario son los linfocitos, los fagocitosmononucleares y las células accesorias relacionadas.

Las células que integran este sistema se organi-zan en tejidos especializados o en agrupacionesmás o menos difusas por todo el organismo. Hayórganos que juegan un papel central en la respues-ta: la médula ósea (origen de todas las células san-guíneas: las células madre pluripotenciales dan lu-gar a células progenitoras mieloides o linfoides) yel timo, progenitor linfoide que da lugar a través deun proceso de maduración y selección, a los linfo-citos T. Existen también órganos secundarios o pe-riféricos como el bazo y los ganglios cuya estructu-ra optimiza el contacto íntimo y las interaccionesentre las poblaciones celulares que cooperan en la ge-neración de las respuestas inmunitarias. Todos es-tos núcleos linfoides están conectados entre sí porel sistema linfático, que además de mantener la vo-lemia captura los antígenos presentes en líquido in-tersticial de los tejidos llevándolos a los gangliosdonde quedan retenidos e interaccionan con las cé-lulas del sistema inmunológico.

Un elemento clave asociado a las células, im-prescindible para el desarrollo de la respuesta in-munitaria es el complejo principal de histocompa-tibilidad (MHC). En el ser humano se identificacomo HLA (antígeno leucocitario humano), y supresencia es imprescindible para la presentación delantígeno. Sólo los antígenos presentados por elHLA, pueden ser reconocidos por algunos tiposcelulares, como los linfocitos T. El MHC, es un

1081INMUNOLOGÍA

Figura 3.

Reconocimiento de complejosANTÍGENO/ANTICUERPO

Reconocimiento de bacteriasy otras superficies activadoras

C1 (C1q, C1r, C1s)C4C2

C3, B, D, P

- ANAFILOTOXI-NAS

- QUIMIOTAXINAS

- OPSONACIÓN- ELIMINACIÓN DE

INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES

INICIADOR

COMPONENTES TEMPRANOS

C3/C5 CONVERTASA

C4aC3aC5a

C3b Componentesterminales

C5bC6C7C8C9

CAM

Figura 4.

INTERLEUCI-NAS

IL (1-13)

INTERFERO-NES

TIPO I: a, bTIPO II: g

CSFCSF-G

CSF-GM

OTROSTNF - a, b

TGF - b

1. MEDIDORAS DE LA INMUNIDAD NATURAL:

- ANTIVIRALES: INF a, INF b- CITOCINAS PRO-INFLAMATORIAS: TNF, IL1, IL6, QUIMIOCINAS

2. REGULADORAS DE ACTIVIDAD, PROLOFERACIÓN Y DIFERENCIA-CIÓN LINFOCITARIA:

- IL2, IL4, TGF-b

3. REGULADORAS DE LA INFLAMCIÓN DE ORIGEN INMUNITARIO:

- INF-g, LINFOTOXINA O TNF b, IL-5, IL-10, IL-12

4. ESTIMULADORES DE LA HEMATOPOYESIS:

- LIGANDO DE C-KT, IE3, CSFG, CSFM, CSFGM

u

Page 6: CAP11 inmunologia

conjunto de genes estrechamente ligados y muypolimórficos que deben su nombre a su implica-ción en la aceptación o rechazo en el transplante.El HLA presente en casi todas las células del orga-nismo constituye la tarjeta de presentación de cadaser vivo individual y por tanto ayuda a distinguir lopropio de lo ajeno. La expresión de estos genes, dalugar a elementos con funciones muy distintas. Unade las más importantes es la unión a péptidos anti-génicos y su presentación a los linfocitos T.

Se diferencian tres clases de genes de HLA:– HLA tipo I: se expresan en todas las células so-

máticas nucleadas del organismo y dan lugar a di-ferentes tipos de moléculas (HLA-A, HLA-B,HLA-C). Son capaces de presentar péptidos anti-génicos originados por células del propio orga-nismo a los linfocitos T citotóxicos.

– HLA tipo II: su expresión se restringe a las célulaspresentadoras de antígenos y a los linfocitos T ac-tivados.

– HLA tipo III: codifica alguno de los compo-nentes del sistema de complemento, así como elfactor de necrosis tumoral.

La Tabla 1 muestra las funciones de las distintascélulas que intervienen en la respuesta inmune ce-lular y algunos de sus marcadores de superficie másrepresentativos.

1.2.1. LLinfocitos TT

1.2.1.1. Estructura y clasificación

Son células que proceden del timo o tejidos linfoidesasociados a la piel o mucosa intestinal, carecen de in-munoglobulinas de superficie, pero presentan otrosmarcadores de superficie, como el CD2. El receptorque identifica al antígeno presentado por las moléculasde HLA se le conoce con el nombre de complejo TCR(complejo receptor de la célula T). La existencia deotros marcadores determina la clasificación de las sub-poblaciones de células T:– Población CD4+: expresa en la membrana la mo-

lécula CD4. Sólo reconocen al antígeno cuandoles es presentado en conjunción con una molécu-la de histocompatibilidad de clase II (HLA-D)(Restricción MHC (HLA) de clase II). Existendos tipos, las células Th1 (“inflamatorias”)(1) y lasTh2 (helper o colaboradores)(2) . La principal funciónde las Th1 es la activación de macrófagos. Las Th2

activan células B.– Población CD8+ o LTC (linfocitos T citotóxicos):expre-

san en la membran CD8. Sólo reconocen al antígenocuando les es presentado en conjunción con una mo-lécula de histocompatibilidad de clase I (HLA-A,B,C).(Restricción MHC (HLA) de clase I). Sus prin-cipales funciones son la citotoxicidad y la inmunosu-presión.

1082 FARMACIA HOSPITALARIA

Figura 5. Células que intervienen en la respuesta inmune. (Modificado de Page, CP, Curtis, MJ,Sutter MC, et al. Farmacología Integrada).

Page 7: CAP11 inmunologia

– Población CD TCRgd+: expresan CD2 y a diferenciade las anteriores CD3/ TCRgd. Constituyen un por-centaje muy pequeño del total de células T y sus fun-ciones son poco conocidas.

1.2.1.2. Reconocimiento del antígeno por las células T

Las células T reconocen antígenos sólo sobre la su-perficie de células accesorias en asociación a los pro-ductos de los genes MHC propios.

Se conoce como restricción MHC de tipo I al reco-nocimiento restringido de las células CD8+, a los antí-genos asociados a los productos de los genes MHC I.

Los antígenos diana de los LTC CD8+ son las pro-teínas sintetizadas en el interior de la célula, como losantígenos virales y los antígenos tumorales. Al contrariode la expresión restringida de las moléculas de clase II, ca-si todas las células expresan moléculas de clase I, y tienenla capacidad de mostrar antígenos peptídicos asociadosa estas moléculas del MHC sobre la superficie celular.Esto asegura que cualquier célula que sintetice proteí-nas virales o mutantes puede estar marcada para su re-conocimiento y muerte por LTC CD8+.

Se conoce como restricción MHC de tipo II, al re-conocimiento restringido de las células CD4+ a los an-tígenos asociados a los productos de los genes MHC II.

Las proteínas exógenas extrañas son internalizadaspor la APC o célula presentadora de antígeno, dondesufren un procesamiento que asegura que porciones deuna proteína se unan a la moléculas de clase II del MHCy formen complejos inmunogénicos.

Tanto la presentación de antígenos restringidapor la clase II del MHC como la generación decomplejos péptido-clase I del MHC, son funcionesnormales y continúas de las células, que no discri-minan entre proteína propias y extrañas. Será la cé-lula T la que reconocerá ese antígeno como extraño.

La primera vez que se produce el reconoci-miento por el TCR de una célula T, de un antígenounido a la molécula de MHC es necesario que seunan el marcador CD28 del linfocito T con unamolécula de superficie de la célula presentadora deantígeno llamada B7 (coestimulación). En caso de noproducirse este reconocimiento generado por launión de B7 con el CD28 del linfocito T, no sólono existiría la activación sino que se entraría en un es-tado de anergia que haría refractaria la célula T pa-ra ulteriores reconocimientos del antígeno.

1.2.2. LLinfocitos ggrandes ggranulares

A este grupo pertenecen las células agresoras natu-rales (NK), son ligeramente más grandes que los linfo-citos T y B. Sin necesidad de ningún proceso de madu-ración, estas células son capaces de reconocer un grannúmero de antígenos y mediante la exocitosis de susgránulos citoplasmáticos, y la liberación de su contenido,provocar la muerte celular. Al contrario que las LTC, lascélulas agresoras naturales (NK, del inglés natural killer)no necesitan estar sensibilizadas para expresar su fun-ción agresora.

Pueden matar de forma preferente células dianaque expresen poco o ningún tipo de la clase I del MHC.Esta aparente inhibición de la actividad agresora NKpor la expresión de la clase I del MHC condujo a iden-tificar varias clases de receptores de la clase I del MHCen la superficie de las células NK. Estos receptores tie-nen una estructura diferente a la del TCR y en general seles denomina receptores inhibidores de la célula agre-sora (KIR, del inglés killer inhibitory receptors). Launión del MHC con la mayor parte de los KIR inhibe laactividad NK. Las células tumorales expresan poca can-tidad de MHC tipo I, por eso no son capaces de inhibirla actividad de las NK.

1.2.3. AAPC: ccélulas ppresentadoras de aantígenos

Son diferentes tipos celulares que tienen en comúnla capacidad de presentar en su membrana HLA de cla-se II, y, por tanto, presentar el antígeno a los linfocitosCD4 colaboradores. Son especialmente abundantes enla piel, los ganglios linfáticos, el bazo y el timo.

1.2.3.1. Macrófagos

El monocito originado en la médula ósea, circulapor la sangre y pasa a los tejidos donde se transformaen macrófago y puede proliferar localmente. Presentanen su superficie además de MHC de clase II, receptorespara Fc de la inmunoglobulina G (FcgR), receptor deC3b, y B7.

Están vinculados tanto a la inmunidad específicacomo a la inmunidad natural. Actúan como APC en lainmunidad específica. Activan la célula T por coestimu-lación (B7). Actúan como células efectoras, son citotó-xicas y son capaces de fagocitar a las células reconocidascomo extrañas (células tumorales, células infectadas, mi-croorganismos). Activan el complemento dando lugar a

1083INMUNOLOGÍA

Page 8: CAP11 inmunologia

opsoninas que facilitan la fagocitosis. También puedenser activados por células T colaboradoras activadas, au-mentando su capacidad fagocítica y destructiva. Libe-ran a su vez citocinas, que atraen a neutrófilos (aumen-to de la respuesta inflamatoria), y a factores queestimulan la proliferación de fibroblastos y células en-doteliales, colaborando así a la reparación de tejidos da-ñados.

1.2.3.2. Células dendríticas

Las células dendríticas que se localizan en la epider-mis se conocen como células de Langerhans. Su fun-ción es la captación de los antígenos que penetran por víacutánea. Estas células tras captar suficientes antígenosemigran desde la piel a los ganglios para presentar unantígeno a los linfocitos CD4 colaboradores. Allí setransforman en células dendríticas foliculares no inter-

1084 FARMACIA HOSPITALARIA

Población Marcadores de superficie Funciones

CD4+ CD2, CD3, TCR ab TH1: activación de macrófagos Helper CD28 CD4. TH2: activación celulas B

CD8+ CD2, CD3, TCR ab CitotoxicidadCitotóxicas CD8 Inmunosupresión

TCRgd+ CD2 Funciones poco conocidasTCRgd

NK CD16 FcgR FcmR Citotoxicidad naturalCitotoxicidad natural dependiente de anticuerpoDefensa frente a infeccionesRechazo de transplantes y EICH

Macrófagos FcgR Producción de IL (IL-1, IL-6, IL8,Receptor de C3B IL-12, TNF-a)MHC-II Presentación AG (MHC-II restringida)B7 Hipersensibilidad retardada

Citotoxicidad celularFagocitosisAmplificación de la respuesta inflamatoriaRegulación de la eritopoyesisPapel en el metabolismo lipídico

Dendríticas Se caracterizan ultraestructuralmente 1º captación de AG cutáneospor los gránulos de BIRBECK

-Langerhans -CD1(T6) Migración a ganglios-Foliculares -MHC-1, MHC-II, B7 Capacidad coestimuladora

Linfocitos B FcgR MHC-II B7 Posibilidad de captación de AGIGS Actividad coestimuladora

Neutrófilos FcgR FagocitosisReceptores para C* Amplificación respuesta inmune

Eosinófilos FcgR Fagocitosis menorReceptores para C* Citotoxicidad celularFactores quimiotácticos

BASÓFILOS FcgR Reacciones de hipersensibilidad tipo IFactores quimiotácticos

Tabla 1. Funciones de las células que intervienen en la respuesta inmune y marcadores más representativos.

LINFOCITOST

LGG

APC

PMN

Page 9: CAP11 inmunologia

digitadas. Tienen una gran capacidad coestimulador ytambién expresan MHC tipo I, por lo que también ac-tivan los LTC CD8.

1.2.3.3. Células B

Además de la captación específica de antígenos através de sus inmunoglobulinas de superficie ya descri-ta, presenta el antígeno a las células T a través de MHCtipo II. Sólo en circunstancias especiales presenta acti-vidad coestimuladora.

1.2.3.4. Granulocitos o Polimorfonucleares (PMN)

Contienen numerosos gránulos en su citoplasma.Se clasifican en:

1.2.3.4.1. NNeutrófilos

Poseen receptores para inmunoglobulinas, para elcomplemento y factores quimiotácticos. Se incrementannotablemente en la respuesta aguda y acuden a la zona deinfección atraídos por estímulos quimiotácticos. Actúancomo fagocitos, ingieren la partícula extraña y la digieren.Los neutrófilos producen ácido hipocloroso que, ademásde colaborar en la destrucción del material fagocitado, po-tencia la inmunogenicidad de las proteínas antigénicas,con lo que hacen más eficaz la acción presentadora de an-tígeno de los macrófagos.

1.2.3.4.2. EEosinófilos

Son células con núcleo bilobulado con abundantesgránulos alcalinos. Tienen receptores similares al neu-trófilo, menor actividad fagocítica y citotoxicidad celular.Están aumentados en las enfermedades atópicas y enlas parasitaciones por helmintos, que aumentan la pro-ducción de IgE. Se unen a larvas rodeadas de IgE eIgG, produciéndose entonces la degranulación, en laque se libera una tóxina y enzimas que controlan la res-puesta inflamatoria.

1.2.3.4.3. BBasófilos

Poseen en su superficie receptor para la Fc de laIgE (FceR).

Son células circulantes de núcleo bi o multilobulado,sin función fagocítica. Actúan como células efectorasde la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE. Losmastocitos, que aparecen en los tejidos parecen tenerun origen común con los basófilos y difieren en su nú-

cleo redondeado. Ambos tipos celulares de degranulanal entrar en contacto la IgE de su superficie con el antí-geno adecuado, liberando histamina. Constituyen unelemento protector frente a parásitos pluricelulares.

1.2.3.5. Plaquetas

Además de su papel en la coagulación de la sangre,las plaquetas intervienen en la respuesta inflamatoria.Poseen moléculas MHC de clase I, FceR y FcgR de ba-ja afinidad. Liberan sustancias que aumentan la perme-abilidad vascular, activan el complemento y atraen a losfagocitos.

1.3. Respuesta inmune

La respuesta inmunitaria específica se inicia conel reconocimiento de los antígenos extraños por loslinfocitos específicos, que proliferan y se diferen-cian a células efectoras, cuya función es eliminar elantígeno. La fase efectora de la inmunidad específi-ca precisa la participación de varios mecanismos dedefensa, incluidos el sistema de complemento, los fa-gocitos, las células inflamatorias y las citocinas quetambién son operativas en la inmunidad natural. Larespuesta inmunitaria específica amplifica los me-canismos de la inmunidad natural, y potencia sufunción, sobre todo tras exposiciones sucesivas almismo antígeno extraño. El sistema inmunitarioposee varias funciones normales. Estas son la es-pecificidad para antígenos diferentes, la diversidaddel reconocimiento antigénico, la memoria, la au-tolimitación, y la capacidad para discriminar entreantígenos propios y extraños.

FISIOPATOLOGÍA

En condiciones normales, la reacción inmuni-taria bien controlada protege al organismo de losantígeno nocivos.

Una disminución en el número o en la funciónde cualquiera de las células o proteínas implicadas enel sistema traerá como consecuencia una aumento dela susceptibilidad del individuo a padecer infeccio-nes, diferentes según el tipo de células afectadas.

Por otra parte, una función exagerada de cual-quiera de los sistemas de defensa puede causar le-siones tisulares y provocar una enfermedad. Des-tacaremos varios mecanismos(9):– Anomalías en la formación de las llamadas vénu-

2

1085INMUNOLOGÍA

Page 10: CAP11 inmunologia

las endoteliales altas, regiones especializadas delos vasos donde se unen los linfocitos circulantespara iniciar la migración transendotelial. La in-ducción anormal de estas vénulas, causada por di-versos factores, parece implicada en el manteni-miento de la inflamación que se observa enenfermedades como la diabetes mellitus, artritisreumatoide, tiroiditis de Hashimoto, enfermedadde Graves, esclerosis múltiple, enfermedad deCrohn y colitis ulcerosa.

– Inmunocomplejos. Tras la exposición al antíge-no, ciertos tipos de complejos antígeno-anticuer-po circulan libremente y, si no son eliminados porel sistema reticuloendotelial, pueden depositarse enlos vasos y especialmente en los glomérulos re-nales, lesionándolos.

– Reacciones alérgicas, mediadas por la IgE y cuyoscambios fisiopatológicos son causadas por la li-beración de diversos mediadores (histamina, fac-tor activador plaquetario, leucotrienos, etc.).

– Reacciones citotóxicas mediadas por anticuerpos,por ejemplo la lisis de los hematíes en las reaccio-nes transfusionales

– Reacciones clásicas de hipersensibilidad retardada,reacciones inflamatorias iniciadas por leucocitosmononucleares y no solo por anticuerpos, queaparecen a las 48-72 horas tras la exposición.Ejemplos de enfermedades en las que estas reac-ciones juegan un papel fundamental serían las in-fecciones micóticas (histoplasmosis), por mico-bacterias (tuberculosis, lepra), clamidias,helmintos y neumonitis por hipersensibilidadfrente a polvos orgánicos.

2.1. Autoinmunidad

La autoinmunidad se caracteriza por la activa-ción de células T o B o ambas, en ausencia de una in-fección u otra causa discernible(9). Durante mu-chos años, el dogma central de la inmunología sebasaba en la delección clonal de las células autorre-activas, dejando un repertorio de células T y B quereconocerían antígenos no propios. Hoy se cree, sinembargo, que un cierto grado de autorreactividades, no sólo fisiológico, sino fundamental. El retoconsiste en entender cómo se convierte en un pro-ceso patológico.

Los factores genéticos juegan un papel impor-tante en la génesis de muchas enfermedades au-toinmunes. Sólo cuando coinciden varios genes de

susceptibilidad se produce autoinmunidad. Hayciertos genes que se asocian con un riesgo mayor,por ejemplo el CMH y otros, en cambio, son genesprotectores. Algunos defectos genéticos puedenpredisponer a más de una enfermedad autoinmu-ne. En las personas genéticamente susceptibles serequiere, normalmente, un factor desencadenantepara que se produzca reactividad. Este factor puedeser ambiental, farmacológico o infeccioso.

En algunos casos, pueden producirse auto-anti-cuerpos como consecuencia de respuestas normalesa sustancias u organismos extraños que contenganantígenos, en especial polisacáridos que presentenuna reacción cruzada con antígenos de algunos te-jidos propios. Este fenómeno se denomina imita-ción molecular. Ejemplos de auto-anticuerpos clí-nicamente relevantes serían los anticuerpos contralos receptores de la acetilcolina en la miastenia gra-vis y los anticuerpos anti-DNA, anti-eritrocitos yanti-plaquetas en el Lupus Eritematoso Sistémico.

La producción de anticuerpos anti-idiotipopuede aumentar durante el transcurso de una res-puesta inmunológica normal. Por ejemplo, se des-arrollan antiidiotipos contra los anticuerpos antité-tanos durante la inmunización normal frente a latoxina tetánica, que además tienen la función fisio-lógica de actuar como señales a las células B paraterminar la producción de anticuerpos antitétanos.Pero aparte de esta función fisiológica, los anti-cuerpos anti-idiotipo podrían ser muy relevantes enciertas reacciones autoinmunitarias.

PRINCIPALES PATOLOGÍAS

3.1.Inmunodeficiencias primarias

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) cons-tituyen un grupo de enfermedades muy heterogé-neo en sus manifestaciones clínicas, siendo la causaque los origina alteraciones congénitas en un gendel sistema inmunológico. Se han descrito más de50 síndromes diferentes de IDP pudiendo incluirtodos los componentes del sistema inmunitario, co-mo linfocitos, células fagocitarias y proteínas delcomplemento. Existe una gran variedad en la for-ma de manifestarse estas enfermedades, siendobien conocidas las infecciones respiratorias recu-rrentes, problemas digestivos no necesariamenteinfecciosos (diarreas/malabsorción), manifestacio-nes en piel (urticaria, infecciones), sepsis/meningi-

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1086 FARMACIA HOSPITALARIA

Page 11: CAP11 inmunologia

tis y hay pacientes que presentan cardiopatías co-mo motivo inicial de consulta. Las claves para lasospecha de una IDP están basadas en la suscepti-bilidad aumentada a las infecciones, que siempredestacan por su gravedad y/o su frecuencia, aun-que también se asocian otras patologías como pro-cesos autoinmunes y las neoplasias con una inci-dencia superior a los individuos normales(10-12).

La mayoría de los errores biológicos de estasenfermedades son rasgos recesivos, algunos deellos ocasionados por mutaciones en los genes delcromosoma X, y otros en los cromosomas autosó-micos. Hay que destacar que las mutaciones en undeterminado gen pueden dar lugar a enfermedadescon fenotipos diferentes, no encontrándose en las in-munodeficiencias en general correlación entre fe-notipo y genotipo(11).

La clasificación de las IDP ha variado con eltiempo y aunque en la actualidad los datos clínicoscontinúan siendo de gran valor en el diagnóstico,hoy gracias a la biología molecular se realizan téc-nicas de mapeo que permiten denominar a la en-fermedad con el nombre del gen responsable. Estelogro ha hecho posible el planteamiento de nuevasestrategias a la hora de tratar a estos pacientes, de-terminar la condición de portadores, hacer un diag-nóstico prenatal y dar un consejo genético adecua-do. El diagnóstico precoz de estas enfermedades esde vital importancia para el paciente: en las inmu-nodeficiencias combinadas la indicación y práctica deun trasplante de médula ósea lo antes posible con-diciona su supervivencia y en las inmunodeficien-cias de anticuerpos la terapia sustitutiva con gam-maglobulina intravenosa mejora y aumenta deforma notable su calidad y esperanza de vida.

El Comité Científico de la International Unionet Immunological Societies (UIUS) para el estudio yclasificación de las IDP publicó su última revisión enoctubre de 1999(13) agrupando a 64 de estas en-fermedades en siete grandes apartados que relacio-nan cada IDP con la alteración del sistema inmuni-tario que la produce:

1. Deficiencia predominantemente de anticuer-pos.

2. Combinadas.3. Otros síndromes bien definidos (Wiskott-Al-

drich, Ataxia-telangiectasia y síndrome de DiGeor-ge).

4. Deficiencias del sistema de complemento.5. Defectos congénitos en el número o función

de los fagocitos.6. Inmunodeficiencias asociadas a procesos lin-

foproliferativos.7. Otras inmunodeficiencias.

Se clasifican de forma separada aquellas IDP(38 en total) que se asocian o son secundarias aotras enfermedades congénitas o hereditarias. EnEspaña existe desde 1993 un Registro Español de In-munodeficiencias Primarias (REDIP)(14) que co-labora directamente con el registro europeo de pa-cientes con IDP ESID (European Society ofImmunodeficiency Diseases).Estos registros hanpermitido disponer de un volumen de casos útilespara el desarrollo de diversos estudios epidemioló-gicos, terapéuticos y genéticos. Los síndromes másregistrados en España en orden decreciente son: ladeficiencia selectiva de IgA, la inmunodeficienciavariable común, la inmunodeficiencia combinadasevera (IDCS) y deficiencias de células T y las defi-ciencias de complemento.

3.1.1. TTratamiento dde llas inmunodeficiencias pprimarias

Se basa fundamentalmente en dos procesos te-rapéuticos:– El trasplante de progenitores hemopoyéticos

(TPH)– Tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas in-

travenosas (IGIV).

El TPH permite curar un buen número de in-munodeficiencias primarias(15), en particular la in-munodeficiencia combinada severa (IDCS) y otrasenfermedades que afectan gravemente al número yfunción de los linfocitos T. Actúa creando un nue-vo sistema linfopoyético y en algunos casos, tam-bién hemopoyético. En las IDCS las característicasy resultados del trasplante están en función del ti-po de donante. En aquellas IDP en las que la funciónde las células T esté menos afectada es siempre ne-cesario un tratamiento previo que elimine los siste-mas linfoide y hematopoyético para prevenir el fra-caso del implante. El tratamiento estándar consisteen busulfan y ciclofosfamida cuando donante y re-ceptor son HLA-idénticos. Cuando el donante seafamiliar no idéntico o no familiar se precisa un tra-

1087INMUNOLOGÍA

Page 12: CAP11 inmunologia

1088 FARMACIA HOSPITALARIA

tamiento inmunosupresor adicional con globulinaantitimocítica o anticuerpos monoclonales anti-lin-focitos T, con o sin deplección de linfocitos T delproducto infundido.

3.1.2. TTratamiento ssustitutivo con iinmunoglobulinas iiv

Las IDP para las cuales puede ser útil el trata-miento con IG IV se muestran en la Tabla 2(16). LaIGIV se debe utilizar en pacientes que presentan in-fecciones bacterianas recidivantes y que muestranuna deficiencia de IgG. El tratamiento carece deutilidad en los pacientes con otras deficiencias deinmunoglobulinas diferentes de la IgG.

Cabe mencionar que la administración deIGIV está contraindicada en pacientes con déficitselectivo de IgA por tres razones fundamentales: lospreparados comerciales contienen cantidades muypequeñas de IgA, dicha inmunoglobulina no setransporta desde el compartimento intravasculara la secreción externa donde actúa, y además algu-nos de estos pacientes producen anticuerpos fren-te a las pequeñas cantidades de IgA presentes endichas formulaciones.

Las complicaciones infecciosas de las IDP de-ben tratarse con antibióticos a dosis altas y debenelegirse aquellos antibióticos con mayor actividady espectro más estrecho posible para el germencausante. En general, no se recomienda la profila-xis con antibióticos. Antivirales como aciclovir yganciclovir han resultado eficaces en algunos pa-

cientes con infecciones virales severas persisten-tes. En las alteraciones gastrointestinales tiposprue dietas con disacáridos o sin gluten puedenser beneficiosas. Giardia lamblia y Campylobacterson causa frecuente de diarrea, esteatorrea o bajopeso. Para la giardiasis los tratamientos con me-tronidazol son efectivos.

3.2. Enfermedades autoinmunes

Una clasificación útil de las enfermedades au-toinmunes sería:– Enfermedades específicas de órgano.– Enfermedades no específicas de órgano.

La Tabla 3 recoge las enfermedades autoin-munes, de acuerdo con los sistemas afectados(17).En este capítulo sólo trataremos del Lupus Erite-matoso Sistémico, puesto que las demás se tratan enlos capítulos correspondientes.

3.2.1. LLupus EEritematoso SSistémico ((LES)Es una enfermedad de etiología desconocida

en la que se produce una lesión tisular y citológicapor el depósito de autoanticuerpos e inmunocom-plejos de carácter patógeno. El 90% de los casos seda en mujeres, habitualmente en edad fértil.

Puede afectar prácticamente a cualquier órga-no o sistema, o puede tener carácter multisistémi-co. Cursa con exacerbaciones y remisiones sucesi-vas. Su incidencia es de 5,5/100.000habitantes/año y su prevalencia de 122/100.000hab(18).

3.2.1.1. Patogenia

Se trata de un trastorno inmunológico, cuyo de-nominador común es la hiperactividad de los linfo-citos B y la formación de múltiples anticuerpos, in-cluyendo anticuerpos frente a antígenos propios(autoanticuerpos). Se producen alteraciones queconducen a las manifestaciones clínicas de la enfer-medad, bien a través de un mecanismo de lesiónpor depósito de inmunocomplejos (IC) antígeno-anticuerpo, bien por el daño directo ejercido porestos anticuerpos.

Las respuestas dependen de las interaccionesentre genes de susceptibilidad y ambiente. Existeuna predisposición genética al LES, pero suele des-encadenarse por factores ambientales. Algunos fár-macos pueden inducir una enfermedad similar alLES (Tabla 5).

Déficit de anticuerpos.Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.Inmunodeficiencia común variable.Inmunodeficiencia con hiper IgM.Algunos casos de hipogammaglobulinemia transitoria del lactante.Deficiencia de anticuerpos con niveles casi normales de Inmunoglobulinas.Inmunodeficiencias combinadas graves de todos los ti-pos.Síndrome de Wiskott-Aldrich.Ataxia, telangiectasia.Enanismo con extremidades cortas.Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.

Tabla 2. Indicaciones

Page 13: CAP11 inmunologia

1089INMUNOLOGÍA

3.2.1.2. Manifestaciones clínicas

Suelen predominar los síntomas generales yconsisten en cansancio, malestar general, fiebre,anorexia y adelgazamiento. Las manifestaciones clí-nicas que se ajustan a los criterios diagnósticos serecogen en la Tabla 4. Para el diagnóstico, debenobservarse 4 de dichos criterios.

3.2.1.3. Lupus inducido por fármacos

Hay varios fármacos que pueden causar un sín-drome similar al LES (Tabla 5), que se caracterizapor aparecer tras un tratamiento prolongado (meseso años). La clínica más frecuente consiste en artral-gias, mialgias, fiebre, síndrome constitucional y se-rositis.

Específica de órgano

Sistema endocrino

Tiroiditis de HashimotoEnf. GravesS. poliglandularesDiabetes mellitusInfertilidad inmunitariaE. de Addison autoinmune

Sistema hematológico

Anemia hemolítica autoinmunePúrpura trombocitopénica au-toinmuneNeutropenia autoinmune

No específica de órgano

Tejido conectivo

Lupus eritematoso sistémicoArtritis reumatoideEsclerodermia

Piel

PénfigosDermatitis herpetiformeDermatosis IgA linealEpidermólisis ampollosa ad-quiridaAlopecia autoinuneEritema nudosoPenfingoide gestacionalEnf. ampollosa crónica de lainfancia

Espondilitis anquilosanteArtritis reactivasPolimiositis

Sistema neuromuscular

Miastenia gravisSíndrome del hombre rígidoEncefalomielitis diseminada agudaEsclerosis múltipleS. De Guillain-BarréPolirradiculoneuropatía des-mielinizante inflamatoria cró-nicaNeuropatía motora multifocal Neuropatía crónica con gam-magrafía monoclonalSíndromes neurológicos para-neoplásicos

S. de SjögrenEnf. Mixta del t. conectivoS. de BehcetPsoriasis

Sistema hepatobiliar

Hepatitis crónica autoinmuneEsclerosis biliar primariaColangitis esclerosante

Aparato Gastrointestinal

Enteropatía por intolerancia al glutenAnemia perniciosaEnfermedad inflamatoria in-testinal

Síndromes vasculíticosSarcoidosisEnfermedad del injertocontra huésped

Tabla 3. Clasificación de las enfermedades autoinmunes.

Page 14: CAP11 inmunologia

El tratamiento consiste en retirar el fármaco y, si lossíntomas son graves, administrar glucocorticoides du-rante 2 a 10 semanas. Los síntomas casi nunca persis-ten más de 6 meses aunque, a veces, los anticuerpospersisten durante años. La mayoría de fármacos induc-tores de lupus se pueden utilizar sin problemas en en-fermos con LES idiopático, aunque valorando siemprela relación riesgo/beneficio y en ausencia de otras alter-nativas.

3.2.1.4. Medicamentos contraindicados en el LES

De acuerdo con la base de datos del Cátalogo delConsejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuti-cos(21), los medicamentos contraindicados en esta en-fermedad, además de los citados, serían: auranofina, au-rotiomalato sódico, brea de hulla, metoxaleno, psoaleno,y timoestimulina. Los medicamentos que pueden usar-

se con precaución serán griseofulvina, oxipizona, ácidovalproico y valpromida.

3.2.1.5. Tratamiento

No existe curación para el LES: las remisionescompletas son raras. El objetivo del tratamiento se-rá controlar las exacerbaciones agudas y graves ysuprimir de forma aceptable los síntomas con pocosefectos secundarios. El dolor y la fatiga se tratancon corticoides; las artralgias, artritis, mialgias, fiebrey serositis (pleuritis y pericarditis) mejoran muchasveces con antiinflamatorios no esteroideos. La der-matitis y a veces la artritis responden a veces a los an-tipalúdicos, aunque hay que tener en cuenta que susefectos no se observan hasta pasadas 3 o 4 sema-nas. Los dos fármacos más usados son el sulfato decloroquina (250 mg/día) y la hidroxicloroquina(250 mg/día). Los demás tratamientos del exantema

1090 FARMACIA HOSPITALARIA

Eritema facial Eritema fijo, plano o elevado sobre los pómulos

Lupus discoide Placas elevadas de eritema con descamación queratósicaadherente y taponamiento folicular

Fotosensibilidad

Úlceras bucales

Artritis Artritis no erosivas con afectación de dos o más articulaciones periféricas,con dolor, tumefacción o derrame

Serositis Pleuritis o pericarditis confirmadas por ECG, roce o signos de derrame pericárdico

Enfermedad renal Proteinuria > 0,5 g/día o de 3+ o cilindros celulares

Enfermedad neurológica Convulsiones sin ninguna otra causa o psicosis sin ninguna otra causa

Enfermedad hematológica Anemia hemolítica o leucopenia, linfopenia o trombocitopenia,tras descartar yatrogenia medicamentosa

Trastornos inmunitarios Anticuerpos anti-ADN o anti-Sm o prueba VDRL falsamente positiva,anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de anticoagulante lúpico

Anticuerpos antinucleares Título anormal de ANA mediante inmunofluorescencia o una técnica equivalente en cualquier momento, después de descartar medicamentos que inducen ANA

Tabla 4. Manifestaciones clínicas del LES. Criterios revisados del American College of Rheumathology(19).

Page 15: CAP11 inmunologia

comprenden los filtros solares, corticoides tópicosy tratamientos intralesionales cono la quinacrina,retinoides o dapsona. Los corticoides sistémicosdeben reservarse para los enfermos con lesionesgraves, que no respondan a estas medidas conser-vadoras. Las manifestaciones graves del LES debentratarse con dosis altas de corticoides (1-2mg/kg/día), en dosis divididas, y después de con-trolada la fase activa durante varios días, en una so-la dosis matinal y posteriormente se disminuyen lasdosis tan rápidamente como lo permita la situaciónclínica.

Los agentes citotóxicos (azatioprina, clorambu-cilo, ciclofosfamida, metotrexato) son útiles paracontrolar la enfermedad activa y reducir las exacer-baciones y las necesidades de esteroides. Entre losefectos secundarios de los citostáticos se encuen-

tran la mielosupresión, aumento de infeccionesoportunistas, insuficiencia ovárica, hepatotoxicidad(azatioprina), toxicidad vesical (ciclofosfamida),alopecia y aumento del riesgo de neoplasias. Debe te-nerse en cuenta que, de los citados, solamente laazatioprina tiene la indicación de LES aceptada.

Algunas manifestaciones del LES no respon-den a la inmunosupresión, entre ellas, los trastor-nos de la coagulación, algunas anomalías de con-ducta y la glomerulonefritis terminal. Lostrastornos de la coagulación se tratan con anticoa-gulantes; los efectos de la aspirina y la heparina so-bre la trombosis arterial no están claros.

La talidomida se ha utilizado en casos que noresponden a antipalúdicos y corticoides, con altastasas de remisiones, pero al suspender el tratamien-to recaen hasta el 75% de los pacientes(22). La ci-

1091INMUNOLOGÍA

Antiarritmicos:Disopiramida (MB)Procainamida (A)Propafenona(MB)Quinidina (M)

Antipsicóticos:Clorpromazina (B)Perfenacina (MB)Litio (MB)

Antibióticos:Isoniacida (B)Nitrofurantoina (MB)

Anticonvulsivantes:Carbamazepina (B)Fenitoina (MB)Primidona (MB)

Antitiroideos:Propiltiouracilo (B)

Diuréticos:Cloralidona (MB)Hidroclorotiazida (MB)

Antihipertensivos:Acebutolol (B)Atenolol(MB)Clonidina (MB)Hidralacina (A)IECAs (B-MB)Labetalol (MB)Metildopa (B)Minoxidil (MB)Pindolol (MB)Prazosin (MB)

Antiinflamatorios:Fenilbutazona (MB)Penicilamina (B)Sulfasalacina (B)

Otros:Estatinas (MB)Levodopa (MB)Interferón a

Tabla 5. Fármacos que pueden desencadenar un síndrome lúpico(20). Clasificación del riesgo:MB = muy bajo, B = bajo, M = moderado, A = alta, MA = muy alto.

Page 16: CAP11 inmunologia

closporina podría ser útil en casos de LES con afec-tación cutánea, permitiendo la reducción de las do-sis de corticoides(23).

Las inmunoglobulinas intravenosas, o la plasmafé-resis pueden estar indicadas en casos de trombocitope-nia resistente y en la afectación renal del LES.

En la actualidad se están investigando variostratamientos, como los anticuerpos monoclonalesanti-ADN o los dirigidos contra subpoblacioneslinfocitarias específicas, dehidroepiandrosterona,metimazol, bromocriptina y trasplante autólogo demédula ósea, aunque en este último caso la expe-riencia es todavía muy limitada.

TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA Y UTILIZACIÓN CLÍNICA

4.1. Inmunoterapia

La cooperación entre linfocitos se caracterizapor un diálogo molecular que utiliza inmunoglobu-linas y citocinas como mediadores. La utilizaciónterapéutica de estas moléculas puede lograr una in-munomodulación dirigida a restablecer o estimularlos mecanismos efectores de la inmunidad. Así, tresson las situaciones clínicas donde pudiera tener uti-lidad la terapia inmune: cuadros de inmunodefi-ciencia, enfermedades infecciosas crónicas y cán-cer.

4.1.1. IInmunoglobulinas ((Ig)

4.1.1.1. Inmunoglobulinas inespecíficas

Se obtienen industrialmente del plasma de donantessanos por fraccionamiento industrial, purificación e in-activación viral. Contienen todas las subclases de in-munoglobulinas y, en modo típico, poseen títulos deanticuerpos demostrables contra patógenos bacteria-nos, micóticos y virales comunes. Son administradas“pasivamente” al receptor inmunodeficiente, adminis-trándose por vía intramuscular o intravenosa.

Los requerimientos exigidos a estos preparadosson los siguientes:– Amplio espectro de AC (pool de sueros superior a

1.000 donantes).– Ausencia de prekalicreína, cininas, plasmina y con-

servantes.– Al menos un 90% del total deben ser IgG.

– Cantidades mínimas de IgA.– Estériles: libres de virus y otros agentes infeccio-

sos.– Vida media sérica elevada.– Estables y fácilmente solubles en preparados lio-

filizados.

Existen distintos preparados comerciales, algu-nos con mayor número de indicaciones aprobadas,aunque no hay estudios diferenciales entre ellos,por lo que hoy en día se consideran equivalentesdesde el punto de vista terapéutico. En cuanto a losefectos adversos, son medicamentos seguros dan-do lugar ocasionalmente a fenómenos de intole-rancia, particularmente en pacientes con déficit deIgA, pudiendo provocar cefaleas, dolor de espalda,calambres, fiebre, fatiga, rubefación, taquicardia ehipotensión.

Las inmunoglobulinas están indicadas en las si-guientes patologías(24, 25):

Inmunodeficiencias primarias y secundarias. La prin-cipal indicación del tratamiento con inmunoglobu-linas intravenosas (IGIV) son algunas de las IDP einmunodeficiencias secundarias que incluyan undéficit significativo de anticuerpos, donde se em-plean como terapia sustitutiva.

La dosificación de las IGiv para las IDP se basaen dos criterios:– La monitorización sérica de inmunoglobulinas.– La administración de la dosis necesaria para pre-

venir la aparición de infecciones.

Se sabe que concentraciones plasmáticas igualeso superiores a 400mg/dl se consideran suficientespara impedir la aparición de infecciones, no obs-tante pacientes con niveles adecuados presentan in-fecciones recurrentes, lo que obliga a administrardosis suplementarias de IGiv. La dosis mínima quese debe administrar se sitúa en 150 mg/kg /mes. Latendencia actual es utilizar dosis de 400 mg/kg unavez al mes, pero sobre todo valorando la respuestaclínica más que la cantidad concreta ya que la dosi-ficación depende de las características individuales decada paciente. La ventaja de la administración in-travenosa de Ig es que se consiguen niveles supe-riores de anticuerpos con menos molestias para elpaciente. Cuanto mayores sean los niveles mayorserá la protección frente a las infecciones. Las IGivse administran en perfusión continua y hay que te-ner muy en cuenta la velocidad de administración

4

1092 FARMACIA HOSPITALARIA

Page 17: CAP11 inmunologia

ya que muchas reacciones inflamatorias o anafilác-ticas son debidas a ritmos de infusión demasiadorápidos.

Muchos de los pacientes con IDP en la pro-ducción de anticuerpos deberán tratarse toda la vi-da, esto tiene repercusiones económicas importan-tes en el consumo de medicamentos debido alcosto elevado de estos tratamientos.

En cuanto a las inmunodeficiencias secundarias(IDS), se utilizan en sida en niños, leucemia linfocí-tica crónica (LLC) y mieloma múltiple (MM); situa-ciones en las cuales los pacientes sufren infeccio-nes bacterianas severas y recurrentes debido a laalteración de la síntesis de Ig. En niños con sida yCD4>200/ml parece ofrecer cierta protecciónfrente a infecciones bacterianas la administraciónde IGiv a razón de 200-400 mg/kg/cada 3-4 sema-nas. En caso de LLC y MM su uso estaría reco-mendado en pacientes con niveles plasmáticos bajosde Ig (< 3 o 6 mg/dl) y con infecciones bacterianasrecurrentes a dosis de 400 mg/kg cada 3 ó 4 sema-nas.

Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). Enfer-medad autoinmune causada por un anticuerpo an-tiplaqueta, que da lugar a distintos grados de trom-bocitopenia. El objetivo del tratamiento es evitarlas hemorragias, fundamentalmente mediante cor-ticoides, aunque también son de elección las IGivy la esplenectomía. Se administran en caso de ne-cesitar aumentar rápidamente la cifra de plaquetaspara controlar el cuadro hemorrágico, o permitirque el paciente se someta a cirugía. Dosis: 400mg/kg/día durante 5 días ó 1 g/kg/día durante 2días.

Enfermedad de Kawasaky. Es una enfermedad fe-bril aguda infantil caracterizada por la presencia deinflamación orofaríngea, conjuntivitis, adenopatíascervicales, exantema, artritis y la formación deaneurismas coronarios en un 20% de los casos. LasIGiv están indicadas precisamente para reducir laformación de dichos aneurismas junto con el ácidoacetilsalicílico a razón de 2 g/kg en dosis única ó0,4 g/kg/día durante 4-5 días.

Transplante alogénico de médula ósea (TAMO). Sesomete a los pacientes a una inmunosupresión far-macológica que puede conllevar al desarrollo dedistintas infecciones fundamentalmente la neumo-nía por citomegalovirus. La utilización profiláctica deIGiv ha dado buenos resultados: 500 mg/kg una o

dos semanas antes del transplante siguiendo nor-malmente 500 mg /kg/semana durante unos 3 me-ses.

Anemia hemolítica del recién nacido. Aunque el tra-tamiento de elección es la plasmaféresis y la foto-exposición, se utilizan las IG iv como terapia en ca-sos refractarios: 1 g/kg peso materno una vez a lasemana en eritroblastosis fetal grave; 500mg/kg/día durante 1 o varios días hasta desaparecerla incompatibilidad debida al Rh.

Síndrome de Guillain-Barré. Enfermedad autoin-mune de etiología desconocida que cursa con debi-lidad muscular aguda y progresiva, caracterizadapor infiltrados inflamatorios en zonas de desmieli-nización. Se consideran las IG iv tan efectivas co-mo la plasmaféresis en dosis de 0,4 g/kg/día du-rante 5 días.

Existen otros casos donde las IG iv parecen te-ner un papel importante aunque se requieren másestudios: miastenia gravis, polineuropatía desmieli-nizante inflamatoria crónica, prematuros, anemiahemolítica autoinmune, neutropenias autoinmunes,aplasia de células rojas, púrpuras postransfusiona-les, dermatomiositis y polimiositis, transplante deórganos, epilepsia intratable, síndrome de vasculi-tis sistémica, lupus eritematoso, etc.

La administración IM de estas inmunoglobulinastambién se utiliza para proporcionar inmunidad pa-siva en individuos susceptibles expuestos a ciertas in-fecciones cuando no hay vacuna disponible o nohaya tiempo suficiente para la vacunación:– Profilaxis de hepatitis A, previa exposición en

viajeros a zonas endémicas o dentro de las 2 se-manas tras el contacto.

– Profilaxis o atenuación del sarampión, si no sedispone de Ig específica (en un plazo menor a 1 se-mana).

– Profilaxis de la rubeola en embarazadas suscep-tibles.

4.1.1.2. Inmunoglobulinas específicas

4.1.1.2.1. IInmunoglobulina aanti RRh ((D)

Contiene anticuerpos específicos frente al antígenoD de los eritrocitos humanos. Se utiliza en profilaxisde inmunización en mujeres Rh(-) y D(+) durante elembarazo, tras el parto, o en caso de aborto. Se empleatambién para la profilaxis de inmunización en perso-

1093INMUNOLOGÍA

Page 18: CAP11 inmunologia

nas Rh (-) tras recibir transfusiones incompatibles desangre o concentrados de eritrocitos Rh(+).

4.1.1.2.2. IInmunoglobulina aantihepatitis BB

Contiene AC frente al antígeno de la hepatitisB. Se emplea en casos de profilaxis en no vacunadostras exposición o alto riesgo de contraer hepatitis,dentro de las 24h y simultaneándose con la vacuna-ción y en caso de profilaxis de recién nacido en ma-dre positiva en un plazo de 12 horas junto con laprimera dosis de vacuna.

4.1.1.2.3. IInmunoglobulina hhumana aantitetánica

Contiene antígenos frente a la toxina de Clostri-dium tetani. Se utiliza en el tratamiento y profilaxis del té-tanos.

4.1.1.2.4. IInmunoglobulina hhumana aantirrábica

Se emplea en profilaxis de la rabia después de uncontacto directo, simultaneándose con la vacuna.

4.1.1.3. Anticuerpos monoclonales

Un antígeno complejo presenta múltiples epítoposfrente a las cuales los linfocitos producirán una gran va-riedad de anticuerpos (AC) o inmunoglobulinas espe-cíficas para cada una de dichas regiones o epitopos. Es-tos anticuerpos se denominan policlonales. Laobtención y purificación de un único tipo de anticuerpotras inmunización es por ello una labor costosa y de ba-ja eficiencia.

Sin embargo, en 1975, Milstein y Kohler demos-traron la posibilidad de obtener experimentalmente unanticuerpo monoespecífico para un epítopo, un anti-cuerpo monoclonal, mediante la técnica del hibridoma.Los AC monoclonales se obtienen en el laboratorio(casi siempre a partir de ratones), a los que se le inyectael antígeno frente al que se pretende desarrollar el co-rrespondiente anticuerpo. A las pocas semanas se ex-tirpa el bazo del animal, y se fusionan los linfocitos pro-cedentes del bazo con ciertas variantes celulares demieloma capaces de proliferar de forma indefinida,dando lugar a un hibridoma, célula capaz de producir undeterminado tipo de anticuerpo y además de reprodu-cirse continuamente. Posteriormente se realiza una se-lección, investigación y clonación con el fin de producirAC monoclonales uniformes. Naturalmente, las inmu-noglobulinas producidas por el hibridoma serán de tipo

murino puesto que provienen de linfocitos B de ratones,hecho que provoca ciertas dificultades a la hora del tra-tamiento con esto AC, porque el organismo humanoreacciona con la formación de anticuerpos dirigidoscontra la proteína murina produciendo anticuerposHAMA (Human Anti-mouse Antibodies).

En algunos casos se han empleado fragmentosde AC monoclonal en lugar del AC entero (regiónFab variable) con el fin de lograr una inmunogeni-cidad menor en el paciente, pero la capacidad neu-tralizante del AC también disminuye. Este problemase ha solventado en parte mediante la obtención delos denominados anticuerpos monoclonales huma-nizados o AC quiméricos (mantienen las regionesvariables murinas acopladas a regiones constanteshumanas). Actualmente se están empezando a pro-ducir por técnicas de ADN recombinante AC mo-noclonales completamente humanos con lo que seresuelve en buena parte el problema de la inmuno-genicidad y la pérdida de actividad por la formaciónde Ac anti-Ac.

4.1.1.3.1. AAplicaciones tterapéuticas dde llos AAC monoclonales(246, 227)

Los AC monoclonales se utilizan con fines te-rapéuticos (antiinfecciosos, inmunosupresores,anticancerígenos, etc) y diagnósticos. Su uso co-mercial en pruebas diagnósticas se remonta a1981 (ELISA y RIA). Su empleo con fines tera-péuticos fue autorizado en EEUU en 1986.

Los mecanismos a través de los cuales los ACmonoclonales son útiles son variados:– Transportadores de toxinas (inmunotoxinas).– Transportadores de fármacos.– Agentes terapéuticos en sí mismos (como ejem-

plo, AC anti-receptores presentes en células can-cerígenas).

– Transportadores de radionúclidos para radioin-munoterapia y radiodiagnóstico en formas avan-zadas o metastásicas de cáncer.

En este momento hay en curso cientos de en-sayos clínicos con AC monoclonales, la mayoríapara tratamiento de diversas formas de cáncer, ypresentan perspectivas esperanzadoras en terapiainflamatoria e infecciosa(28-33). Existen sin em-bargo todavía algunos problemas que limitan supotencial utilidad terapéutica: son proteínas de al-to peso molecular por lo que su cinética es más len-

1094 FARMACIA HOSPITALARIA

Page 19: CAP11 inmunologia

1095INMUNOLOGÍA

ANTICUERPO TIPO ACCIÓN INDICACIÓN

Abciximab Humanizado Dirigida contra el receptor de la Prevención de trombosis coronaria(Reopro) glucoproteína IIb/IIIa de la aguda en pacientes de alto

superficie de las plaquetas, grado sometidos a angioplastiainhibiendo su agregación. coronaria trasluminal percutánea

Anticuerpos Fragmentos Frente a células cancerígenas Diagnóstico de estadios de Antimelanoma marcados con melanoma cutáneo y(Tecnemab K1) tecnecio radiactivo diagnóstico diferencial

Tc99 de melanoma ocular

Arcitumonab Murino marcado Contra el antígeno Diagnóstico de la detección,(Ces Scan) con Tc99 carcinoembrionario (CEA), localización y tamaño de

presente en una serie cánceres colorrectalesde enfermedades neoplásicas recurrentes y/o metastásicos(en más del 90% de las colorrectales)

Basiliximab Humanizado Se une selectivamente a las cadenas Inmunosupresor. Prevención(Simulect) alfa del receptor de la IL-2 del rechazo agudo en

receptor CD25, bloqueando la pacientes sometidos aactivación de los linfocitos T trasplante de riñón

Daclizumab Recombinante Dirigido contra la cadena Profilaxis de rechazo agudo(Zenapax) quimérico alfa del receptor del IL-2 en trasplante renal

humano-murino

Infliximab Humanizado Se une de forma selectiva Tratamiento de enfermedad(Remicade) al factor de necrosis tumoral de Crohn y artritis reumatoide

tipo alfa (TNFalfa)

Palivizumab Humanizado Dirigido a un epitopo en el Profilaxis de la infección por el(Synagis) espacio antigénico A de la VSR (Administración durante

proteína de fusión (F) del virus los meses de invierno)sincitial respiratorio (VSR),inhibiendo su fusión y neutralizandoal virus tipo A y cepas del B

Rituximab Humanizado Se une a receptores de superficie Tratamiento de linfomas no(Mabthera) CD20 de los linfocitos B humanos, Hodgkin de células B.

presentes en más del 90% de los linfomas no Hodgkin. Lisis celular.

Sulesomab Humanizado Anticuerpos antigranulocitos Diagnóstico de cuadros infecciosos(Leukoscan) marcado con Tc99 humanos NCA 90 o inflamatorios localizando

rápidamente (en una hora) lesionesespinales o en médula ósea normal

Trastuzumab Humanizado Dirigido contra receptor HER2, Tratamiento de cáncer de mama(Herceptin) presente en células tumorales metastásico avanzado

como el cáncer de mama.

Tabla 6. Anticuerpos monoclonales comercializados

ta que la de medicamentos tradicionales y su capaci-dad de penetración en los tejidos es mucho menor,disminuyendo la eficacia esperada en proceso cance-rosos o infecciosos. Por otro lado, se requiere alta tec-nología con costes generalmente muy elevados. La

respuesta inmunológica producida en su tratamiento hadado lugar a casos de pérdida de eficacia (por forma-ción de Ac anti-AC) o bien una respuesta inmune ge-neralizada y potencialmente grave. La Tabla 6 recoge losaprobados actualmente en España.

Page 20: CAP11 inmunologia

4.1.2. CCitocinas

La tecnología del ADN recombinante ha permitidola producción de citocinas purificadas, posibilitando asu vez su utilización como inmunorreguladores. Lasprincipales citocinas reconocidas son: interferones, fac-tores estimulantes de colonias, interleucinas y factor denecrosis tumoral alfa.

4.1.2.1. Interferones (INF)(34)

Existen tres clases principales de INF de utilizaciónclínica: alfa, beta y gamma. Según los receptores extra-celulares a los que se unen se dividen en tipo l (alfa y be-ta) y tipo II (gamma)

Presentan actividad antiviral, antineoplásica e in-munomoduladora:a. Limitan la replicación viral promoviendo la apoptosis

celular y generando un estado antiviral.b. Inhiben el crecimiento celular, tanto en las células

normales como en las tumorales, por la prolongacióndel ciclo celular y la disminución de la transcripción yexpresión de varios oncogenes (c-myc, c-mos, c-abl, c-Haras, c-sis, c-src). Esta actividad antiproliferativa, do-sis-dependiente y reversible, es la responsable de lamielosupresión reversible secundaria a la terapia conINF, ya que afecta a las células hematopoyéticas pro-genitoras.

c. Presentan acción inmunomoduladora (funda-mentalmente el INF gamma), ya que inducen, enla superficie de la célula tumoral la expresión deantígenos asociados al tumor incluidos en el sis-tema mayor de histocompatibilidad (HLA), de ti-po l o de tipo II, incrementando la actividad delas células asesinas y la capacidad fagocitaria delos macrófagos.

Se administran por vía parenteral debido a que laabsorción oral de proteínas intactas no es viable.Otro de sus inconvenientes son sus efectos secun-darios frecuentes que limitan su utilización, sobretodo a dosis altas ya que, en cierta medida, ejercentambién su acción sobre células sanas. Los efectosmás comunes son de tipo gripal en el 98% de lospacientes. Tras varios meses de terapia suele des-arrollarse tolerancia, pero aparecen los efectos se-cundarios crónicos como fatiga, mialgia, dolor decabeza, depresión y mielosupresión.

Indicaciones terapéuticas:INF gamma-1B ImukinSe utiliza como tratamiento coadyuvante en pa-

cientes con enfermedad granulomatosa crónica pa-ra reducir la frecuencia de infecciones graves. Esuna inmunodeficiencia genética muy rara caracteri-zada por la incapacidad de los fagocitos para pro-ducir superóxidos y digerir de esta forma las bacte-rias. Se produce una alta incidencia de infecciones yla formación de granulomas como mecanismo dedefensa.

El tratamiento es crónico, administrándose 3veces por semana dosis de 50 mcg/m2 en pacientescon superficie corporal >0,5 m2 y de 1,5 mcg/kgsi es menor.

INF beta -1a (Rebif y Avonex) INF beta-1b(Betaferon)

Se utilizan en el tratamiento de la esclerosis múltiple(EM), enfermedad inflamatoria crónica del SNC, deorigen autoinmune que cursa con desmielinización dezonas blancas del cerebro y médula espinal dando lu-gar a la aparición de episodios recurrentes de disfun-ción neurológica de carácter multiforme. En España seutilizan estos tres INF en el tratamiento de la EM, lavariante beta-1b (variante no glucosilada del INF natu-ral) y el beta-1a (idéntico al natural). Las dosis son dife-rentes y los resultados de los ensayos también con loque resulta difícil su comparación exacta (Tabla 7). Detodas formas el medicamento ofrece un beneficio pe-queño aunque ha demostrado eficacia frente a placebode reducir la frecuencia y gravedad de las recaídas, re-trasando la progresión de la enfermedad, lo que ya no espoco en estos momentos en los que no hay otras alter-nativas eficaces. Se desconoce durante cuánto tiempose deben tratar estos pacientes.

INF alfa-2a (Roferon A) e INF alfa-2b (Intron)Se emplean fundamentalmente como antivira-

les y anticancerígenosa) Se utiliza el INF alfa con resultados dispares en la

erradicación viral en cuadros crónicos de hepa-titis B y C. El mecanismo parece diferente: con

1096 FARMACIA HOSPITALARIA

IFN Posología

Rebif 22 mcg (6MUI) tres veces por semana vía sc

Avonex 30 mcg (6 MUI) una vez por semana vía im

Betaferon 0,25 mg (8 MUI) días alternos vía sc

Tabla 7.

Page 21: CAP11 inmunologia

potenciación de defensas inmunitarias y median-te acción antiviral respectivamente.En hepatitis B se utilizan dosis de 10 MUI 3 vecespor semana vía sc durante cuatro meses obteniéndo-se un índice de respuesta del orden del 30-40%. Enla hepatitis C se recomiendan 3 MUI 3 veces por se-mana durante 6 a 12 meses. Se obtienen respuestasiniciales del 50% pero no sostenidas por los que ac-tualmente se combina con ribavirina.Actualmente está disponible una variedad de INF al-fa 2a combinado con polietilenglicol (INF pegilado)que permite administrarse una vez por semana.

b) En el sarcoma de Kaposi, se necesitan dosis muy al-tas de INF (dosis escalonadas hasta 36 MUI/día sc).La duración óptima del tratamiento se desconoce, ysuele presentar recaídas frecuentes.

c) En caso de leucemia mieloide crónica, la eficaciadepende del estadio de la enfermedad, escasa en fa-se aguda pero alta en fase crónica, con remisionescompletas en el 70% de los pacientes. Se empleandosis de 3 a 9 MUI/día escalonadas, vía sc ó imhasta respuesta completa o un máximo de 18 me-ses.

d) En el Mieloma múltiple la eficacia es muy escasa, pa-rece reducir el tiempo de remisión tras quimiotera-pia pero no alarga la supervivencia.

e) Para los tumores renales, se emplean dosis escalona-das semanales de 3 a 18 MUI 3 veces por semana víasc/im con tasas de respuesta muy bajas que parecenmejorar asociando otras citocinas como la interleuci-na-2

f) Melanoma maligno. Se observan tasas de respuestade sólo 16% utilizando INF alfa-2, con un 5% de res-puestas completas si se utiliza como coadyuvante trasexcisión quirúrgica.

g) Se utilizó con eficacia alta en la tricoleucemia, perono induce a una remisión completa ya que en la ma-yoría de los pacientes la enfermedad progresaba al fi-nalizar el tratamiento. Actualmente el tratamiento deelección es la cladribina con un índice de respuestascompletas de un 80%.

4.1.2.2. Interleukina-2 (Proleukin)

IL-2/Factor de crecimiento de linfocitos T/Aldes-leukina

Es una linfocina con estructura glucoproteica ca-paz de inducir la proliferación y diferenciación de lin-focitos, así como activar otros mediadores de la res-puesta inmune como las células citotóxicas (NK). El

efecto antitumoral es debido a que intensifica la toxi-cidad de estas células asesinas, así como por la activa-ción de otras citocinas que pueden destruir el tejidoneoplásico. Presenta por lo tanto actividad inmuno-moduladora y antineoplásica.

Se ha mostrado eficaz en el tratamiento de carci-noma de células renales en dosis de 18 MUI/m2/24 hde infusión durante 4-5 días alternándose con periodosde descanso y repetición del ciclo mensual. Se admi-nistra vía sc, para reducir su toxicidad que afecta fun-damentalmente al riñón y al sistema cardiopulmonar.

Los efectos adversos son frecuentes e importantes,con un índice de mortalidad de un 1%. Produce hi-potensión, náuseas, vómitos, escalofríos, fiebre, dia-rrea, artralgia, y disnea en el 50% de los casos; oca-sionalmente produce alteraciones cardiacas comoinfarto de miocardio por lo que se debe monitorizar alpaciente durante la administración del medicamento ysuspenderlo en caso de hipotensión intensa.

La progresión de la infección por el VIH seacompaña de una disminución de la secreción de laIL-2, por lo cual se han publicado algunos estudiosacerca de su posible utilización en el tratamiento deesta infección. Se han utilizado dosis de 9MUI/día víasc 5 días a la semana dando lugar a un aumento en latasa de CD4 estadísticamente significativo. En estemomento se están llevando a cabo ensayos clínicosen esta enfermedad.

4.1.2.3. Eritropoyetina y factores estimulantes de co-lonias

Son linfocinas de gran interés terapéutico utiliza-das en tratamiento de procesos que cursan con defi-ciencia de eritropoyetina y en casos de anemia oca-sionada por procesos neoplásicos. Los factoresestimulantes se utilizan para reducir los periodos deneutropenia que pueden aparecer en distintas situa-ciones clínicas como por ejemplo tras el transplantede medula ósea, tratamiento con quimioterapia o ra-dioterapia, etc.

4.1.3. VVacunas. IInmunoterapia aactiva

Las inmunoglobulinas, anticuerpos monoclo-nales y citocinas constituyen para el paciente sistemasde inmunización “pasiva”. Las nuevas tecnologíasestán permitiendo desarrollar nuevos fármacos queintentan lograr una inmunización “activa” en el pa-ciente, buscando la activación de su sistema inmune.Se conocen como vacunas activas.

1097INMUNOLOGÍA

Page 22: CAP11 inmunologia

La investigación y el desarrollo de las vacunas cura-tivas se han centrado fundamentalmente en el trata-miento del cáncer. La célula tumoral suele sobre-expresar algunas moléculas que también están presentesen tejido normal pero a distinta concentración (antígenosasociados al tumor TAA). Algunos de estos antígenos,por su limitada expresión en tejido normal, y sobreex-presión en tejido tumoral son candidatos para la vacu-nación activa. Como ejemplos tenemos a los antígenosGD3 y GM2 intensamente expresados en las células tu-morales del melanoma maligno. Son escasamente in-munogénicos, y gran parte de su desarrollo como va-cunas estriba en dotarlos de un vehículo que facilite quepuedan ser vistos por el sistema inmune, para que éstepueda presentar tales antígenos a las células inmuno-competentes. Actualmente están en fase de investiga-ción dos vacunas para el melanoma constituidas porGD3 tumoral vehiculizado en liposomas y GM2.

En Canadá se ha autorizado el uso clínico de unavacuna denominada Melacine, constituída por un lisadocelular procedente de dos líneas celulares humanas demelanoma.

La última generación de vacunas biotecnológicas laconstituyen las llamadas vacunas ADN, actualmentetambién en investigación. Están constituidas por unplásmido bacteriano que transporta un gen productor deproteínas antigénicas. El mecanismo de acción pareceser doble desencadenando una respuesta inmunológi-ca antitumoral y una defensa inmunológica frente a mi-croorganismos intracelulares.

4.2. Fármacos inmunosupresores(35-39)

4.2.1.Inhibidores dde lla aactivación de llos llinfocitos TT

4.2.1.1. Inhibidores de la calcineurina

4.2.1.1.1. CCiclosporina

Pertenece a una familia de polipéptidos cíclicos ob-tenidos del hongo Tolypocladium inflatum Gams.

Mecanismo de acción. Afecta preferentemente a lacélula T activada, no en reposo, en un estadio precozdel proceso de activación, inhibiendo la producción delinfocinas. El efecto inmunosupresor aparece tras la for-mación de un complejo con una proteína citoplasmáti-ca: la ciclofilina. Este complejo se liga a la calcineurina, in-hibiendo su actividad fosfatasa dependiente de Ca, y

ello impide la transcripción de genes para la síntesis de ci-tocinas, en particular la IL-2 y receptores de IL-2, IL-4 eIFNg.

En cuanto a su farmacocinética, la ciclosporina sepuede administrar por vía oral o iv. La antigua formu-lación oral presentaba grandes inconvenientes desdeel punto de vista farmacocinético, ya que se absorbíacon lentitud y de modo incompleto y su biodisponibi-lidad variaba del 20 al 50%. La nueva formulación en mi-croemulsión proporciona un perfil de absorción másuniforme y una menor variabilidad intraindividual de losparámetros farmacocinéticos.

Las interacciones se producen fundamentalmentepor la metabolización hepática de la ciclosporina a ni-vel del citocromo P450. La ciclosporina y sus metabo-litos se excretan fundamentalmente por la bilis y de ahía las heces, por lo que en presencia de disfunción he-pática puede ser necesario ajuste de dosis. Disminuyenlos niveles de ciclosporina: fenobarbital, fenitoína, co-trimoxazol, rifampicina e isoniacida. Aumentan sus ni-veles: ketoconazol, anfotericina B, eritromicina y ci-metidina. Es necesaria, por tanto, una monitorizaciónde los niveles plasmáticos de ciclosporina para evitarlos efectos adversos que veremos a continuación, y pa-ra asegurar su efecto terapéutico.

Las indicaciones de la ciclosporina son: prevencióndel rechazo en el transplante alogénico de riñón, cora-zón, pulmón, corazón-pulmón e hígado y transplantede médula ósea. También se utiliza en el tratamientode enfermedades autoinmunes como uveitis endógena,psoriasis, síndrome nefrótico, artritis reumatoide y der-matitis atópica.

Entre sus efectos adversos cabe destacar funda-mentalmente la nefrotoxicidad, que requiere un estric-to control de los niveles de creatinina. Los efectos re-nales son dosis dependientes y reversibles. Otrosefectos adversos que produce la ciclosporina son hir-sutismo, hipertensión (que requiere un especial con-trol), hiperplasia gingival, alteraciones hepáticas y gas-trointestinales.

4.2.1.1.2. TTacrolimus

El Tacrolimus presenta una estructura tipo ma-crólido con un mecanismo de acción similar al deciclosporina, inhibe la activación de las células T alunirse a una inmunofilina citoplasmática (FKBP12)que también se asocia a la calcineurina inhibiendo suacción, y por tanto la activación de la producciónde linfocinas que depende de ella. Es aproximada-

1098 FARMACIA HOSPITALARIA

Page 23: CAP11 inmunologia

mente 100 veces más potente que la ciclosporina en in-hibir selectivamente la producción de diversos tipos decitocinas. Al igual que ciclosporina presenta una bio-disponibilidad muy variable, se metaboliza en el híga-do y se elimina a través de la bilis. Las indicaciones del ta-crolimus son el tratamiento del rechazo en el aloinjertode hígado, riñón y corazón en pacientes que no han res-pondido previamente a otros inmunosupresores y laprofilaxis del rechazo en transplante alogénico de híga-do. Posee un espectro de toxicidad semejante a ciclos-porina, el principal problema es la nefrotoxicidad, perotambién puede producir neurotoxicidad, problemasgastrointestinales, cardiovasculares y metabólicos.

4.2.1.2. Inhibidores de la proteína TOR:sirolimus o rapamicina

El sirolimus o rapamicina(40) en un antibiótico de-rivado del Streptomyces hygroscopicus, de estructurasimilar a tacrolimus.

Mecanismo de acción: al igual que el tacrolimus, larapamicina se une a la proteina FKBP12, pero el com-plejo que se forma no inhibe la actividad de la calcineu-rina, sino que se liga a una proteína TOR (Target OfRapamycin). La inhibición de TOR no bloquea la síntesisde IL-2, ni la de su receptor, pero sí impide la entrada delas células T activadas a la fase G1 de replicación me-diada por el complejo IL-2/receptor de IL-2. Ademássirolimus inhibe la proliferación endotelial y la migra-ción de las células musculares lisas, lo que constituye unbeneficio potencial en el tratamiento del rechazo cró-nico.

En cuanto a sus indicaciones, está aprobado por laFDA para el rechazo agudo del transplante de riñón,aunque debe ser utilizado conjuntamente con ciclos-porina y corticoesteroides. Sólo está disponible en pre-sentación oral, aunque su biodisponibilidad es bastantemala.

Su toxicidad es fundamentalmente hematológica ypuede ocasionar importantes alteraciones lipídicas.

4.2.2. IInhibidores dde lla ssíntesis de nnucleótidos

4.2.2.1. Inhibidores síntesis de purinas

4.2.2.1.1. AzatioprinaLa azatioprina es un análogo de la 6-mercaptopuri-

na, que actúa como metabolito inespecífico de la fasede síntesis (S) del ciclo celular, inhibiendo el metabolis-

mo de purinas y alterando por tanto la síntesis de DNAy la proliferación de los linfocitos T y B.

Farmacocinética. Su absorción intestinal es buena yel fármaco y sus metabolitos se excretan fundamental-mente en orina.

La interacción más destacable se produce con elalopurinol, la administración conjunta de ambos fár-macos puede intensificar la toxicidad de la azatioprina,ya que el alopurinol inhibe la xantina oxidasa, enzimaesencial para el metabolismo de la azatioprina y en ge-neral de las purinas.

Los efectos adversos más importantes son mielo-toxicidad y alteraciones gastrointestinales.

4.2.2.1.2. MMicofenolato dde mmofetilo

Es un producto natural de los hongos del géneroPenicillium, que se convierte in vivo en ácido micofe-nólico (MPA) que es el metabolito activo.

Mecanismo de acción: el MPA actúa inhibiendo deforma selectiva, reversible y no competitiva la inosinafosfato deshidrogenasa (IMPDH), enzima que inter-viene en la síntesis de novo de purinas; como conse-cuencia se produce inhibición de la síntesis de ADN y dela proliferación de los linfocitos T y B. Estas células sonmás sensibles a la acción del MPA que otras, ya que de-penden más de la síntesis de novo y no de la recupera-ción de fragmentos para la biosíntesis de purinas. Actúatambién alterando la glucosilación de manosa y fructo-sa, constituyentes de membrana necesarios para la acti-vación del linfocito.

Farmacocinética. Se absorbe rapidamente por víaoral hidrolizándose para obtener el MPA. Presenta un al-to grado de unión a proteínas plasmáticas, principal-mente a la albúmina y se elimina mayoritarimente por ori-na.

Indicaciones: se utiliza para la profilaxis del rechazoagudo en el trasplante alogénico renal o cardiaco, enasociación con ciclosporina y corticosteroides.

Los efectos adversos más frecuentes son alteracio-nes gastrointestinales y hematológicas, aunque pareceser menos mielotóxico que la azatioprina.

Hay que destacar las interacciones que se pro-ducen al administrarlo conjuntamente con antiácidosque contengan hidróxidos de Al o Mg o colestira-mina, ya que se produce una disminución de la ab-sorción del micofenolato. También se ha descritouna disminución de los niveles de MPA en la utili-zación conjunta con ciclosporina, pero no se cono-ce exactamente el mecanismo.

1099INMUNOLOGÍA

Page 24: CAP11 inmunologia

4.2.2.1.3. MMizoribina

Es un nucleótido aislado del hongo Eupinicilliumbrefeldianum. Produce la inhibición de la síntesis de pu-rinas por un mecanismo de acción parecido al del mi-cofenólico, inhibiendo varias enzimas, entre ellos tambiénel inosín monofosfato deshidrogenasa. Inhibe la proli-feración de los linfocitos más eficazmente que en lasotras células de rápida división como el epitelio intestinal.Parece producir menos efectos adversos que la azatio-prina. Se ha utilizado fundamentalmente en Japón.

4.2.2.2. Inhibidores de la síntesis de pirimidinas

4.2.2.2.1. BBrequinar ssódico

Inhibe de forma no competitiva la síntesis de novode pirimidinas y en consecuencia bloquea de forma re-versible la proliferación celular y la respuesta de linfoci-tos T y B. Se ha utilizado en trasplantes experimentalesde distintos órganos, pero presenta frecuentemente to-xicidad hematológica y parece tener un estrecho mar-gen terapéutico, por lo que se ha utilizado muy poco enclínica.

4.2.2.2.2. LLeflunomida yy mmalononitriloamidas

Son un nuevo grupo de inmunosupresores que es-tán todavia en investigación, aunque debido a sus pro-piedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras yahan sido utilizados en pacientes con artritis reumatoi-de.

La malononitriloamida es el metabolito activo esta-ble de la leflunomida, presenta una biodisponibilidadoral cercana al 100%. El mecanismo de acción es a tra-vés de la proteintirosincinasa, enzima necesaria para la sín-tesis de bases pirimidínicas de novo. Los efectos adver-sos son gastrointestinales, reacciones alérgicas y pérdidade peso.

4.2.3. IInmunosupresores ccon mmecanismos mmúltiples oo ppoco cconocidos

4.2.3.1. Deoxipergualina o gusperimus

Fue investigado inicialmente como fármaco antitu-moral. El mecanismo de acción exacto no se conoce,parece ser que aumenta la concentración intracelular deornitina, lo que frena la maduración de los linfocitos T ci-totóxicos, la de los linfocitos B a células plasmáticas ytambién afecta a las células dendríticas en su capacidad

para presentar los antígenos del injerto a las células T.Su uso en clínica ha sido escaso y se ha utilizado sobre to-do en pacientes con trasplante renal con rechazo corti-corresistente. Sólo se utiliza por vía intravenosa y susefectos adversos son fundamentalmente disestesias fa-ciales, anorexia, depresión de la médula ósea e hipoten-sión arterial reversible.

4.2.3.2. Corticosteroides

Impiden la activación del complejo NF-KB, re-gulador de la síntesis de multitud de moléculas deadhesión y citocinas, responsables en parte de suspotentes efectos antiinflamatorios. Actúan tambiénsobre las células presentadoras de antígenos inhi-biendo la producción de IL-1, IL-2 e IL-6, lo queprovoca un bloqueo en la diferenciación y prolife-ración de los linfocitos T. Aunque son ampliamenteutilizados en todos los regímenes de inmunosupre-sión, presentan efectos secundarios importantes ymuy conocidos, por lo que siempre se están experi-mentando protocolos que permitan prescindir deellos o reducir las dosis.

5.1. El paciente inmunodeprimido.Prevención y tratamientode las infecciones (41-46)

Se considera paciente inmunodeprimido o in-munocomprometido a todo aquel que presenta al-guna alteración del sistema inmunitario. La causapuede ser debida a una anomalía cualitativa o cuan-titativa, congénita o adquirida. La consecuencia fun-damental de dicha alteración es que los pacientesque la padecen son particularmente susceptibles alas infecciones.

Las inmunodeficiencias pueden ser primarias(congénitas) o secundarias (adquiridas), estas últi-mas son de gran relevancia en la actualidad debido algran número de pacientes con procesos neoplásicosy trasplantes de órganos sometidos a pautas tera-péuticas depresoras que originan episodios infec-ciosos con una importante morbi y mortalidad. Elgrado en que un enfermo se vuelve susceptible a lainfección depende de los mecanismos alterados, dela causa de la inmunosupresión y de la gravedad delproceso y de sus interacciones recíprocas. El tipo deinfección y los posibles gérmenes responsables varíansegún la alteración específica del sistema inmunitario.En la Tabla 8 se muestran los patógenos específicossegún el tipo de inmunodeficiencia.

1100 FARMACIA HOSPITALARIA

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Es importante identificar las defensas específicas oinespecíficas del paciente que están deterioradas, a finde desplegar estrategias clínicas que sirvan para predecirel probable comienzo de una infección y los microor-ganismos causales más frecuentes, para formular un en-foque terapéutico adecuado y para iniciar el plan profi-láctico y terapéutico más idóneo.

Infecciones en el paciente neutropénicoDentro de las inmunodeficiencias secundarias las

alteraciones cuantitativas de los neutrófilos tienen ungran protagonismo en la terapéutica antiinfecciosaactual. La neutropenia es la causa mas frecuente pa-

ra el desarrollo de infecciones en pacientes con cán-cer sometidos a quimioterapia antineoplasica. Lomismo sucede en la leucemia aguda, la anemia aplá-sica, el trasplante de médula ósea y las reaccionesidiosincrásicas a medicamentos. El riesgo de infec-ción en los pacientes neutropénicos se relaciona conlos siguientes factores:

1. El número absoluto de neutrófilos en sangre peri-férica. Si éste es inferior a 500/mm3 las infeccio-nes espontáneas graves son frecuentes.

2. La velocidad de instauración de la neutropenia. Laneutropenia de instauración lenta entraña un ries-

1101INMUNOLOGÍA

Inmunodeficiencia Enfermedades (adquiridas) Germen

Sistema fagocítico

Neutropenia Quimioterapia, radioterapia, fármacos, Bacterias: estafilococos anemia aplásica, hiperesplenismo, estreptococos, Pseudomonasenfermedades autoinmunes enterobacterias

Disfunción de neutrófilos Leucemia aguda, TMO Hongos: Candida, Aspergillus

Defectos quimiotácticos Cirrosis, enf. autoinmunes, malnutrición,quemaduras, sarcoidosis

Inmunidad celular Linfomas, leucemias, insuficiencia renal, Bacterias intracelularesdiabetes mellitus,sarcoidosis, malnutrición, (Listeria, Nocardia, Legionella ca. escamoso de cabeza y cuello, TMO. Micobacterias)

Corticoides, ciclosporina, radioterapia Hongos (Cryptococcus,Infección VIH, CMV, TBC, brucelosis, gripe etc. Candida, Histoplasma)

Virus (CMV, VHS, VVZ VEB,adenovirus)

Protozoos (P. carinii,Cryptosporidium,Strongyloides, Toxoplasma Leishmania, Trypanosoma)

Inmunidad humoral

Déficit de anticuerpos Mieloma múltiple, leucemia linfática Bacterias encapsuladascrónica etc. (S. pneumoniae,

H influenzae, N. meningitidis) enterobacterias,estafilococos, enterovirus Protozoos (P. carinii, Giardia)

Déficit de complemento Esplecnectomía, LES, glomerulonefritis,anemia falciforme

Tabla 8.

Page 26: CAP11 inmunologia

go de infección muy inferior que las neutropeniasagudas. Los pacientes con neutropenia crónica po-cas veces sufren infecciones graves.

3. Defectos cualitativos de la función de los neutrófiloscirculantes debidos a la enfermedad de base o a lasmedidas terapéuticas instauradas (radioterapia, cor-ticoides o citostáticos).

4. Densidad de población bacteriana y especies presen-tes en las mucosas. La colonización por enterobac-terias del grupo Klebsiella-Enterobacter-Serratia y P. aeru-ginosa se asocia con un riesgo mucho mayor deinfecciones que la colonización por E. coli.

Todas las infecciones en los pacientes neutropénicospueden comprometer seriamente la vida del enfermoen poco tiempo, de modo que las medidas diagnósti-cas y terapéuticas deben inciarse inmediatamente despuésde que aparezcan los primeros síntomas. El tratamien-to global del paciente neutropénico febril se basa en elempleo de antimicrobianos empíricos dirigidos contraun gran número de posibles patógenos y, si es posible elrestablecimiento de las defensas inmunológicas debili-tadas.

Tratamiento empírico de la fiebre en el paciente neutropénicoSiempre que exista fiebre (Tª >38,5º en una oca-

sión o > de 38º en tres ocasiones durante 24 horas) enun paciente con una cifra de neutrófilos<500/mm3debe iniciarse tratamiento antibiótico de amplio es-pectro de forma precoz, mientras se investiga la etio-logía.

La selección de un régimen específico de antibió-ticos debe determinarse en cada centro hospitalario,teniendo en cuenta las consideraciones epidemiológicasde dicha institución, los patrones de resistencia, los pa-rámetros clínicos y el coste. La conducta estándar sebasa en la utilización de una combinación de antibióti-cos por vía intravenosa con objeto de conseguir ma-yor espectro antibacteriano, un efecto sinérgico de losdos fármacos y limitar la aparición de resistencias du-rante el tratamiento.

– Tratamiento empírico inicial: betalactámico con acti-vidad frente a Pseudomonas (ceftazidima, piperaci-lina/tazobactam, cefepima, carbapenems) + amino-glucósido (amikacina).

– Cuando el proceso está relacionado con catéter cen-tral o sospecha de infección por gram positivos: tra-tamiento empírico inicial + vancomicina (o teicopla-

nina). Tambien debe asociarse cuando exista unalto porcentaje de SAMR en un determinadohospital.

– Con mucositis orofaríngea/esofagitis: tratamien-to empírico inicial + fluconazol.

– Sospecha de foco abdominal o perirrectal: trata-miento empírico inicial + clindamicina.

– Foco pulmonar: tratamiento empírico inicial+cotrimoxazol + eritromicina.

– Si persiste la fiebre (4 a 7 días) a pesar del trata-miento antibiótico inicial o cuando se detectaninflitrados o cavidades pulmonares en el TAC de-be añadirse anfotericina B.

– Monoterapia. La monoterapia con ceftazidima,cefepima , imipenem o meropenem/cilastatinaestá indicada en pacientes con insuficiencia renalo en tratamiento con fármacos nefrotóxicos, sobretodo si la neutropenia es leve y de corta duración.

– El empleo de factores estimulantes de coloniaspuede ser útil en pacientes con infecciones gra-ves, en los que se espera neutropenia profunda(<100/mm3) y prolongada (>7 días).

Otros pacientes inmunodeprimidosLos pacientes esplenectomizados y los que sufren

alteración de la función esplénica tienen un riesgo ele-vado de padecer infecciones graves por gérmenescapsulados. El agente responsable más frecuente esStreptococcus pneumoniae seguido de H. influenzaey N. meningitidis. Estos pacientes también puedendesarrollar infecciones fulminantes por protozoos in-traeritrocitarios como Plasmodium malarie y Babesia.

El tratamiento con glucocorticoides, radioterapia,endoscopias e intervenciones quirúrgicas contribuyende forma decisiva al deterioro de los sistemas de defensay a la aparición de infecciones. La inmunidad celularpuede verse disminuida en la insuficiencia renal y he-pática crónicas y en la malnutrición importante. Laedad avanzada puede alterar varias de las defensas fi-siológicas (disminución del reflejo de la tos, pérdidade la acidez gástrica etc.). Otros pacientes que presen-tan deficiencia en la respuesta inmunitaria son los dia-béticos, alcohólicos y pacientes urémicos. En los pa-cientes hospitalizados con adicción a las drogasintravenosas, la infección es la principal causa demuerte.

PrevenciónLas medidas profilácticas deben dirigirse a evitar di-

rectamente la infección y comprenden:

1102 FARMACIA HOSPITALARIA

Page 27: CAP11 inmunologia

– Mantenimiento de la integridad física de las barreras naturales:deben reducirse al mínimo todas las maniobras diag-nósticas y terapéuticas (las punciones venosas repeti-das, los catéteres intravenosos permanentes, el son-daje urinario, endoscopias, cirugía, etc.) que lesionen laintegridad de la piel y las mucosas y, en caso de ser ne-cesarias, se cuidarán al máximo las medidas de asepsiay antisepsia.

– Lavado de manos: la prevención del acceso de nuevosgérmenes se consigue mediante el lavado de manospor parte del personal sanitario. Es la mejor medidapara evitar la diseminación de infecciones nosoco-miales.

– Mantenimiento de un estado nutritivo adecuado: puede mejorarlos mecanismos de inmunidad celular y colaborar en lacuración de heridas.

– Factores estimulantes de colonias: el empleo de factores es-timulantes de colonias (G-CSF y GM-CSF) acorta laduración de la neutropenia (no la previene), por loque posiblemente reduce el número de complicacio-nes infecciosas. Su uso profiláctico sólo está justifica-do en pacientes en los que se prevé neutropenia pro-longada (quimioterapia en altas dosis) o que hanpresentado complicaciones derivadas de ésta en ciclosprevios.

– Administración profiláctica de antimicrobianos: la profilaxis an-timicrobiana prolongada puede ser bastante eficaz enalgunas infecciones especiales que tienen una inci-dencia elevada en grupos concretos de pacientes. Laprotección que muestra cotrimoxazol o los aerosolesde pentamidina frente a la neumonía por Pneu-mocystis carinii en enfermos con SIDA o con leucemialinfocítica aguda es uno de los ejemplos más especta-culares. La profilaxis de las infecciones fúngicas sisté-micas suele utilizarse cuando se considera que el pa-ciente presenta un elevado riesgo de infección, tal es elcaso de los trasplantados de médula ósea. Como anti-fúngicos se emplean fluconazol e itraconazol debidoa su mejor perfil de seguridad y a su elevada biodis-ponibilidad vía oral.

– Aplicación de pautas concretas de inmunoprofilaxis: laadministración de inmunoglobulinas intraveno-sas reduce la incidencia de infecciones graves enpacientes con hipoganmaglobulinemia. Los en-fermos con defectos de la inmunidad celular soncandidatos a inmunoprofilaxis contra las infec-ciones causadas por el virus varicela-zoster y ci-tomegalovirus. La varicela es suprimida o atenua-da con la administración de inmunoglobulina

específica o gammaglobulina intravenosa en los3 días posteriores al contacto. En los pacientescon trasplante renal y trasplante de médula ósea, laadministración de gammaglobulina intravenosahiperinmune reduce la incidencia y la gravedad delas infecciones por citomegalovirus.

Las vacunas compuestas por agentes vivos-atenua-dos están inicialmente contraindicadas en pacientes quepresentan cualquier tipo de inmunodeficiencia. Las va-cunas constituidas por agentes muertos o inactivados,las anatoxinas y las vacunas polisacarídicas podrán seradministradas siguiendo las mismas recomendacionesque para las personas inmunocompetentes. Debido auna menor respuesta inmunogénica en el paciente in-munodeprimido pueden ser necesarias dosis mayoresde vacuna y mayor frecuencia de refuerzos.

En la Tabla 9 se muestran las recomendaciones va-cunales en adultos inmunocomprometidos(47).

5.2. Reacciones inmunitarias a fármacos(48)

Frecuentemente, los fármacos provocan unarespuesta inmunitaria, pero sólo algunos individuospresentan reacciones clínicas de hipersensibilidad.Así, la mayoría de pacientes expuestos a la penicili-na presentan anticuerpos frente a ésta, pero sinconsecuencias clínicas. Los factores que determi-nan la capacidad de un fármaco para provocar unarespuesta inmunitaria son, principalmente, las ca-racterísticas moleculares del fármaco y el propiopaciente.

La inmunogenicidad del fármaco depende di-rectamente del tamaño y de la complejidad mole-cular, siendo las proteínas, por ejemplo, muy anti-génicas. Sin embargo, la mayoría de los fármacosson pequeños, y su inmunogenicidad depende de lafacilidad para actuar como haptenos, es decir, deformar enlaces covalentes con macromoléculas ti-sulares. La vía de administración influye en el tipo derespuesta. Así, la aplicación tópica tiende a producirhipersensibilidad retardada, la administración oralo nasal estimula la producción de IgA, IgE y, a veces,IgM. Por vía iv, la reacción más frecuente es la ana-filaxia. Un factor de riesgo importante para el de-sarrollo de una alergia a fármacos son los ciclos fre-cuentes e interrumpidos con dosis elevadas.

Los fármacos más frecuentemente relacionadoscon anafilaxia son penicilinas y sulfamidas. Los pacien-tes alérgicos a las penicilinas tienen un 20% de riesgo

1103INMUNOLOGÍA

Page 28: CAP11 inmunologia

de alergia a cefalosporinas. La alergia cruzada entre pe-nicilinas es frecuente, sin embargo entre sulfamidas esmuy variable e impredecible. En los últimos años ha au-mentado las reacciones anafilácticas a IECAs, relajan-tes musculares y anestésicos locales.

Los pruebas de alergia cutáneas(49,50) pueden serútiles para el diagnóstico de alergia en algunos fárma-cos (penicilinas), en otros casos son menos fiables (sul-famidas) o incluso pueden ser falsamente positivos (qui-nolonas) o falsamente negativos (asparaginasa). Paraciertos fármacos, se dispone de pruebas de laboratorioin vitro, aunque su sensibilidad es menor.

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1104 FARMACIA HOSPITALARIA

VACUNA

Difteria-tétanos

Parotiditis-Rubéola-Sarampión

Poliomielitis inactivada

Haemophilus influenzae b

Hepatitis B

Neumococo

Gripe

Paciente inmunocompetente

Recomendada

Usar si indicada

Usar si indicada

No recomendada

Recomendada

Recomendada (> 65 años)

Recomendada

VIH/sida

Recomendada

Ver situación

Usar si indicada

Ver situación

Recomendada

Recomendada

Recomendada

Paciente (No VIH)inmunocomprometido

Recomendada

Contraindicada

Usar si indicada

Recomendada

Recomendada

Recomendada

Recomendada

Tabla 9. Recomendaciones vacunales en adultos inmunocomprometidos.

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