Inmunidad AdquiridaInmunidad Adquirida

Receptores de AntígenoReceptores de Antígeno

Procesamiento y presentación del AntígenoProcesamiento y presentación del Antígeno

ToleranciaTolerancia

Dra Silvina GutiérrezDra Silvina Gutiérrez

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Mediante señales

• Adquirido– LB: BCR (inmunoglobulina)– LT: TCR

¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?

• Innato:– Receptores para estructuras

presentes en microorganismos

Reconoce muchas sustanciasmicrobianas diferentes.

Respuesta similar

Cada célula reconoce sólouna sustancia.

Variable y flexible

El sistema inmunitario cuenta con dosformas de reconocer las moléculas

INNATO

MoPMN

ADAPTATIVO

LTLB

LTLB

LTLB

Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

Los linfocitos B reconocen la forma de las moléculas

tal cual se presentan

Los linfocitos T reconocen moléculas procesadas y presentadas en mMHC

wx

w

Los linfocitos B reconocen antígenos nativos

LB

LT

Los linfocitos T reconocen Ag procesados

Epitope B

La parte del antígeno reconocida por cada linfocito diferente es el epitope.

Los antígenos contienen epitopes reconocidos por LB y LT

N C

Epitopes T

CD4 CD8TcRMHC II MHC IBCR (Ig)

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Nomenclatura: •Humano: HLA•Ratón: H-2•Bovino: BoLA•Porcino: SLA•Ovino: OLA

Estructura genética en el humano

Clase II Clase III Clase I

D E F

Moléculas del

MHC

Surco para la unión con el Ag

Clase I Clase II

Células nucleadas Células presentadoras de Ag

Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC)

•son propias de cada individuo

poligenismo

•(“DNI” inmunitario) polimorfismo

codominancia

•controlan la discriminación “propio/no propio”

mMHC I mMHC II

C. Lützelschwab, 2004C. Lützelschwab, 2004

Péptidos

xy

z

w

x

y

z

w

Moléculas MHC

w yxzy x

zw

Una APC “muestra” en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por

varios LT, cada uno con diferentes especificidades.

APC

gran polimorfismo en la población (las

mMHC varían entre individuos)

Cada individuo “ve”un antígeno con ojos

distintos.

C. Lützelschwab, 2004C. Lützelschwab, 2004

Poblaciones linfocitarias

ProgenitorLinfoide

NKB1

T

B2

Cél. Pluripotencial

Ac

Plasmocito

T

TcCD8+

Timo

Médula ósea

Peritoneo, pleura

Órg. Linf. 2º

Tejidos

Epitelios(rumiantes: órg.

linf. 2º)

Órg. Linf. 2ºTejidos

Órg. Linf. 2º

ThCD4+

Th2

Th1

InterleuquinasAcNaturales

• Gran variabilidad

• TCR se halla unido a la membrana

• TCR es específico para MHC+ péptido antigénico

• TCR se halla asociado al complejo CD3

AnticuerpoSitio de unión para el Ag

Sitio de unión para el Ag

Sitio de unión para el Ag

Receptor de LT(TCR)

Linfocito T

Receptor de LT (TCR)

SIS

SIS

SIS

SIS

Co-receptor CD4

Complejo del TCR

S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

S-S

El Receptor para antígeno del linfocito T colaborador

SIS

SIS

SIS

SIS

CD3

S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

S-S

SIS

SIS

Co-receptor CD8

S-S

El Receptor para antígeno del linfocito T citotóxico

SIS

SIS

SIS

SIS

CD3

Complejo del TCR

El receptor para antígeno del linfocito B

S-S

S-SS-S

CD19

CD21

Ig IgIga Iga

Cada clon de LB reconoce una forma distinta específicamente

A

B

Z

A

B

Z

B

P

X

T

N

Selección clonal

¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LB

Cadena pesada

V D J

región variable región constante

Algunas combinaciones posibles

¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LB

Cadena liviana

V J

región variable región constante

Algunas combinaciones posibles

¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LT

Cadena

Cadena

La porción variable se construye en forma similar a cadena pesada de Ig.

La porción variable se construye en forma similar a cadena liviana de Ig.

¿Cómo el sistema inmunitario puede reconocer y responder

específicamente a una gran variedad de antígenos (y al mismotiempo preservar su identidad sin

agredirse)?

SELECCION POSITIVA

• Supervivencia de clones de LT cuyos TCR SÍ reconocen moléculas propias MHC con moderada afinidad.

• Definición de funciones (colaborador o citotóxico)

Repertorio de TCR está sujeto a la restricción por MHC

SELECCION NEGATIVA

• Elimina clones de LT que reaccionan en exceso con moléculas MHC propias o con MHC + péptidos propios (autoantígenos)

Repertorio de clones de LT

inmunocompetentes y auto

tolerantes

Resultados de la Selección Tímica

Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi:10.1038/nri1939

Procesamiento y presentación de Ag

• Fragmentación de proteínas en péptidos

• Asociación con una mMHC de cada uno de los péptidos.

• Transporte a la superficie celular para su expresión.

• Ocurre en las CPA (células presentadoras de Ag)

Existen diferentes vías de procesamiento

para asociarse con mMHC I o mMHC II

Células Dendríticas

Macrófagos Linfocitos B Células Presentadoras de Ag “profesionales”

(mMHC II) (y mMHC I)

Células Dendríticas

Macrófagos

Linfocitos B

Células Presentadoras de Ag “profesionales”mMHC II (y mMHC I)

Macrófagos

Captación del Ag

Fagocitosis Captación específica

Fagocitosis+++

Expresión mMHC

constitutiva++++

constitutivaactivación

Inducible+++

Coestímulo InducibleconstitutivoInducible

Ubicación

T. LinfoideConectivocavidades

T. LinfoideConectivoepitelios

T. Linfoidesangre

C. Dendríticas Linfocitos B

Maduración de las células dendríticas

Piel y mucosasEficientes en captación y procesamiento del AgBaja expresión mMHC II en superficieBaja expresión CD40, CD 80 y CD 86

En órganos linfoides secundariosMuy eficientes en la presentación de Ag y activación de linfocitosAlta expresión de mMHC II en superficieAlta expresión de CD40, CD 80 y CD86Poca capacidad de captación de Ag

Vía endocítica:

Vía citosólica:

Muestrea ambiente extracelular

Muestrea ambiente intracelular

mMHC II

mMHC I

Vía citosólica de procesamiento del Antígeno

Endosoma

Vesícula endocítica

Lisosoma

RE

Vesícula de secreción

Ingreso de proteínas del amb.

extracelular

Degradación de proteínas en vesículas

Biosíntesis de mMHC II y transporte

hacia endosomas

Asociación de péptidos con mMHC II en vesículas

Expresión de complejos

péptido-mMHC en sup. celular

LTh

Vía de procesamiento endosómica1 2 3 4 5

Restricción del MHC

LTLT LT

Célula Presentadora de Ag

Célula Presentadora de Ag

Célula Presentadora de Ag

Reconocimiento No hay reconocimiento No hay reconocimiento

La presentación del Ag es restringida: No solo se necesita el péptido correcto y el TCR correcto, tambien se necesita el MHC correcto

Señal específica y co-estimulación

Activación del LT

LT

receptor LT

antígeno

MHC clase II

Procesamiento y presentación de Ag

Localización del patógeno

Vía de procesamiento

Moléculapresentadora

Célula activada

Respuestapredominante

Citoplasma(virus)

Citosólica mMHC I LTc (CD8+)Celular (lisis de cél. Infectada)

Fagolisosoma(bacteria

extracelular o virus)

Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+)

Humoral (producción de

Ac por plasmocitos)

Fagosoma(bacteria

intracelular)Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)

Activación de M

(lisis de la bacteria)

Los receptores queLos receptores que detectan señales de peligro detectan señales de peligro

inducen B7inducen B7 ssóólolo en presencia de infecci en presencia de infeccióón n

Sin Sin coestimulación a través de B7 se coestimulación a través de B7 se produce ANERGIAproduce ANERGIA

Bibliografía:

Tizard, IR. 2000. Inmunología Veterinaria. 6ta edición

Tizard, IR. 2009. Introducción a la Inmunología Veterinaria. Elsevier España.

Fainboim, L; Geffner, J. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ta Ed. Editorial Médica Panamericana

Abbas, AK; Litchman, AH. Cellular and Molecular Immunology. 5ta Ed.