informe bachiller, sintesis organica de antibioticos -nelson asencio huayanay
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Farmacéutica. Sintesis Organica de AntibioticosTRANSCRIPT
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UNIVERSIDAD NACIONAL JOSE FAUSTINO SANCHEZ CARRION
FACULTAD DE INGENIERA QUMICA, METALURGIA Y AMBIENTAL
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE INGENIERIA QUIMICA
Informe de Prctica Pre-Profesional para optar el Grado Acadmico de Bachiller en
Ingeniera Qumica
PROPUESTA METODOLOGICA:
CALCULO DEL NMERO DE ETAPAS DE RELLENO EN UNA COLUMNA DE DESTILACION
BATCH PARA OPTIMIZAR LA RECUPERACION DE SOLVENTES DE LA SINTESIS DE AMOXICILINA
EN LA FARMOQUIMICA SINQUISA S.A.C
SEPTIEMBRE DICIEMBRE, 2009
PPrreesseennttaaddoo ppoorr::
NNEELLSSOONN AASSEENNCCIIOO HHUUAAYYAANNAAYY
Asesor:
Ing. BENITO LIZARRAGA ZAVALETA
Ingeniero Qumico Registro CIP N 57152 Profesor Asociado DE Cdigo Docente DNU054
Huacho, Diciembre del 2009
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DEDICATORIA
A los lectores de este documento que se
esfuerzan continuamente para crecer en el
bello y maravilloso mundo del saber,
esperando que sea de aporte de alguna u
otra forma.
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AGRADECIMIENTO
Deseo hacer constar mi agradecimiento a todas las personas que directa o
indirectamente han contribuido en la elaboracin de este informe.
Al Ing. Jos Luis Castro Vargas, Gerente General; al Ing. Roberto Ayarza Puyo,
Gerente de Produccin; al Ing. Antonio Peralta Flores, Jefe de Sntesis/Produccin y al
Dr. Hernn Snchez Merino, Jefe de Control de Calidad de la Farmoqumica
SINQUISA S.A.C, por brindarme sus apoyos, confianzas y sus enseanzas durante la
realizacin de mis Prcticas Pre-Profesionales.
A mis padres y hermanos, por su cario, comprensin y por sus diversas formas de
apoyo incondicional que hicieron posible la culminacin y materializacin del presente
documento.
A mis maestros y amigos por compartir sus conocimientos y su amistad conmigo, en
especial al Docente de la Escuela Acadmico Profesional de Ingeniera Qumica
Ing. Benito Lizrraga Zavaleta, por el asesoramiento para el desarrollo del presente
Informe de Prcticas Pre-Profesionales.
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TABLA DE CONTENIDO
RREESSUUMMEENN __________________________________________________________________________________________________ 55
IINNTTRROODDUUCCCCIIOONN ______________________________________________________________________________________ 66
CCAAPPIITTUULLOO II:: ______________________________________________________________________________________________ 77
GGEENNEERRAALLIIDDAADDEESS ____________________________________________________________________________________ 77
1.1. OBJETIVOS: ______________________________________________________ 7 1.1.1. Objetivo General. _________________________________________________________ 7 1.1.2. Objetivos especficos. _____________________________________________________ 7
1.2. IMPORTANCIA: ___________________________________________________ 7
1.3. ALCANCES Y/O LIMITACIONES: ___________________________________ 8 1.3.1. Alcances _______________________________________________________________ 8 1.3.2. Limitaciones ____________________________________________________________ 8
CCAAPPIITTUULLOO IIII:: ____________________________________________________________________________________________ 99
SSIITTUUAACCIIOONN AACCTTUUAALL DDEE LLAA EEMMPPRREESSAA ____________________________________________ 99
2.1. RESEA HISTORICA O ANTECEDENTES: ___________________________ 9
2.2. ORGANIZACIN DE LA EMPRESA: ________________________________ 10
2.3. ORGANIGRAMA: _________________________________________________ 11
2.4. VISION Y MISION DE LA EMPRESA: _______________________________ 12 2.4.1. Visin. ________________________________________________________________ 12 2.4.2. Misin. ________________________________________________________________ 12
2.5. PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA. _________________________ 13
2.6. PROCESO PRODUCTIVO. _________________________________________ 13 2.6.1. Materia prima e insumos. _________________________________________________ 13 2.6.2. Materiales y Equipos. ____________________________________________________ 23 2.6.3. Servicios y suministros. ___________________________________________________ 26 2.6.4. Descripcin del proceso productivo de la sntesis de Amoxicilina. __________________ 26 2.6.5. Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso ___________________________ 34
2.7. CONTROL DE CALIDAD __________________________________________ 37 2.7.1. Anlisis en el Control de Calidad. ___________________________________________ 37 2.7.2. Anlisis y Control de Calidad durante el Proceso._______________________________ 37 2.7.2.1. Anlisis de las materias primas y/o insumos. ________________________________ 37 2.7.2.2. Control durante el Proceso. ______________________________________________ 38 2.7.2.3. Anlisis de Calidad del Producto final. _____________________________________ 38
2.8. VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA. ____________________ 40
2.9. SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR ______________________ 41 2.9.1. rea de Sntesis (Produccin) ______________________________________________ 41 2.9.2. rea de Recuperacin de Solventes (rea de Destilacin) ________________________ 42
2.10. PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO _______ 42
CCAAPPIITTUULLOO IIIIII:: ________________________________________________________________________________________ 4433
MMAARRCCOO TTEEOORRIICCOO:: DDEESSTTIILLAACCIIOONN BBAATTCCHH____________________________________ 4433
3.1. DESTILACION. ___________________________________________________ 43
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3.2. DATOS DE EQUILIBRIO. __________________________________________ 45 3.2.1. Diagramas de equilibrio. __________________________________________________ 45 3.2.2. Ley de Raoult. __________________________________________________________ 47 3.2.3. Valores K y Volatilidad Relativa. ___________________________________________ 47 3.2.4. Mtodo de McCabe-Thiele. ________________________________________________ 50 3.2.5. Construccin de etapa de equilibrio. _________________________________________ 55 3.2.6. Construccin de una columna total. __________________________________________ 56
3.3. DESTILACION BATCH. ___________________________________________ 57 3.3.1. Destilacin batch con Rectificacin. _________________________________________ 62 3.3.2. Procedimiento de clculo aproximado para mezclas binarias. ______________________ 64 3.3.3. Rectificacin batch a reflujo constante. _______________________________________ 66 3.3.4. Relacin de reflujo variable. _______________________________________________ 67 3.3.5. Columnas de platos. ______________________________________________________ 68 3.3.6. Columnas Empacadas. ____________________________________________________ 69 3.3.7. Secciones de Empaque (numero de platos). __________________________________ 71
CCAAPPIITTUULLOO IIVV:: ________________________________________________________________________________________ 7722
MMEETTOODDOOLLOOGGIIAA PPAARRAA SSOOLLUUCCIIOONNAARR EELL PPRROOBBLLEEMMAA ______________ 7722
4.1. FORMULACION DEL PROBLEMA. _________________________________ 72
4.2. OBJETIVOS.______________________________________________________ 72 4.2.1. Objetivo general. ________________________________________________________ 72 4.2.2. Objetivos especficos. ____________________________________________________ 72
4.3. METODOLOGIA UTILIZADA. _____________________________________ 73
4.4. PROCEDIMIENTO. _______________________________________________ 73 4.4.1. Tcnicas de recoleccin de datos. ___________________________________________ 73 4.4.2. Tcnicas de anlisis de datos. ______________________________________________ 74
4.5. ACTIVIDADES DESARROLLADAS PARA LA EMPRESA. _____________ 74
4.6. DESARROLLO/EJECUCION AL PROBLEMA. _______________________ 75 4.6.1. Funciones principales del rea de Destilacin. _________________________________ 76 4.6.2. Caractersticas actuales de diseo de la Columna Empacada. ______________________ 76 4.6.3. En Proceso de destilacin batch Isopropanol-Agua. _____________________________ 77 4.6.4. Balance de Materia. ______________________________________________________ 78 4.6.5. Datos de Equilibrio Liquido-vapor de Isopropanol-Agua. ________________________ 80 4.6.6. Calculo de secciones de empaque. ___________________________________________ 81 4.6.7. Altura equivalente (HETP). ________________________________________________ 83
4.7. RESULTADOS. ___________________________________________________ 84
CCAAPPIITTUULLOO VV:: __________________________________________________________________________________________ 8855
CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS YY RREECCOOMMEENNDDAACCIIOONNEESS ______________________________________ 8855
5.1. CONCLUSIONES _________________________________________________ 85
5.2. RECOMENDACIONES: ____________________________________________ 86
BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIAA.. ______________________________________________________________________________________ 8877
6.1. Referencias Consultadas. ____________________________________________ 87
6.2. Referencias Electrnicas. ____________________________________________ 87
AANNEEXXOOSS ____________________________________________________________________________________________________ 8888
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RESUMEN
El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el rea de
Produccin (Sntesis) y de Proyectos de Ampliacin que incluye diseo de
planta farmoquimica y de equipos, de las lneas de Sntesis de Antibiticos
(Amoxicilina, Dicloxacilina, Ampicilina, etc.) e Implementacin SCADA a las
lneas de produccin en la Empresa SINQUISA SAC, hacindose un nfasis
especial en el Proceso de la recuperacin de solventes de la sntesis de
Amoxicilina, en el que se me encargo de verificar las caractersticas del diseo
actual de la columna y dar una solucin al problema para la nueva capacidad de
destilacin, es por ello que en el presente informe se ha elaborado propuestas
metodolgicas y operacionales que ponemos a consideracin.
Este informe de prcticas Pre Profesionales intitulado Propuesta
Metodolgica: Calculo del numero de etapas de relleno en una Columna de
Destilacin Batch para Optimizar la Recuperacin de Solventes de la Sntesis
de Amoxicilina en la Farmoquimica Sinquisa S.A.C, tiene por finalidad
describir, evaluar y hacer un clculo terico del numero de etapas de relleno
(secciones de empaque) de la columna de destilacin, de tal forma que permita
corregir, optimizar y hacer los clculos para un futuro diseo final del equipo,
con la finalidad de aportar las nuevas caractersticas de la columna y as poder
incrementar la recuperacin de solventes en la Sntesis de Amoxicilina.
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INTRODUCCION
La industria farmacutica es un sector que ha venido creciendo muy ligeramente
en este nuevo milenio, a pesar del conocimiento y tecnologa disponible para la
fabricacin de frmacos. A pesar de haber pocas barreras de entrada para los frmacos,
por ende, los insumos y excipientes, deben ser importados debido a la escasa actividad
en el sector farmacutico en el pas. Sin embargo, este sector implica altas barreras de
salida, debido a la alta inversin que se debe hacer para entrar a este sector.
La baja actividad en el sector de productos frmacos en nuestro pas se refleja en
el bajo consumo de medicinas, lo cual deja al descubierto un potencial de demanda
interna falto de desarrollo.
La oferta de productos farmacuticos en el pas incluye una amplia variedad de
formas farmacuticas y medicamentos genricos elaborados con informacin
proporcionada por la DIGEMID. Estas formas incluyen prcticamente todas las
posibilidades de la oferta actual, fabricndose sin embargo en el pas los siguientes
grupos de formas farmacuticas: SLIDOS: barras, capsulas, granulados, pastillas,
polvos, supositorios, tabletas; SEMISLIDOS: cremas / emulsiones, geles, ungentos;
LQUIDOS: champs, jarabes, lociones, soluciones suspensiones; ESTRILES:
ampollas inyectables, viales, soluciones de gran volumen; OTROS: aerosoles.
Las empresas instaladas en el Per disponen de tecnologa de fabricacin para
formular y producir las formas farmacuticas enunciadas. Otras formas farmacuticas
que requieren de equipamiento y know how sofisticado como los implantes de
liberacin prolongada, sistemas teraputicos, o preparados que requieren del empleo de
tecnologa de punta no se formulan y elaboran en el pas.
El pas no contaba con planta farmoqumica, luego del cierre de la nica
existente (SINQUISA) a finales de los 90, que ahora fue reabierta desde el ao 2006 por
nuevos inversionistas, produciendo sustancias activas necesarias para la elaboracin de
un medicamento.
El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el rea de Produccin
(Sntesis) y Proyectos de Ampliacin de lneas de Sntesis y futura Implementacin
SCADA a las lneas de produccin en la Empresa SINQUISA SAC, hacindose un
nfasis especial en la recuperacin de solventes de la sntesis de Amoxicilina, para lo
cual se ha elaborado propuestas metodolgicas que ponemos a consideracin.
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CAPITULO I:
GENERALIDADES
1.1. OBJETIVOS:
1.1.1. Objetivo General.
Contrastar los conocimientos tericos adquiridos en la formacin
en ingeniera Qumica con la experiencia asimilada durante la
realizacin de las Prcticas Pre-Profesionales en la Farmoqumica
SINTESIS QUIMICA S.A.C (SINQUISA SAC), para entender y describir
un proceso productivo en situaciones reales de trabajo del Ingeniero
Qumico.
1.1.2. Objetivos especficos.
Familiarizarse, observando y entendiendo el proceso de la sntesis
orgnica de Antibiticos (Amoxacilina, Dicloxacilina, etc.).
Evaluar y desarrollar un clculo terico del nmero de etapas de relleno
de una columna empacada de destilacin batch (por lotes) binaria para
optimizar la recuperacin de solventes de la Sntesis de Amoxicilina.
Elaborar el informe de las Prcticas Pre-Profesionales, considerando
las normas de redaccin tcnica apropiadas, que incluyen las
propuestas necesarias basadas en la experiencia adquirida durante la
estada.
1.2. IMPORTANCIA:
El nivel de desarrollo de un pas se mide, entre otras cosas, por los
indicadores de salud de la poblacin y dentro de estos, la produccin de
medicamentos es un parmetro importante para el progreso social.
La industria farmacutica es una actividad que desarrolla un conjunto de
procesos y operaciones unitarias, empleando tecnologa, know how, materias
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primas, energa y recursos humanos calificados. La informacin se constituye
en el elemento ms importante del ciclo productivo al establecer las condiciones
de la demanda, la disponibilidad de recursos y optimizar el proceso.
Las principales empresas peruanas tienen la capacidad de desarrollar
formulaciones, procesos de fabricacin, adaptar mtodos de control de calidad y
realizar otros aspectos relacionados al diseo y elaboracin de nuevos
productos farmacuticos. Esta situacin restringe las posibilidades de
lanzamiento de productos genricos o similares al vencimiento de la patente de
la empresa innovadora.
Debe mencionarse que la industria farmacutica peruana no es una industria de
ensamblaje, pues por las caractersticas del producto, requiere del desarrollo de
know how especializado, manejo de procesos de produccin, y el estricto
cumplimiento de normas y procedimientos que garanticen la calidad. Es
pertinente mencionar que desde la dcada de los 60 se establecieron plantas
farmacuticas en el pas, empleando profesionales peruanos, quienes
desplegaron sus capacidades y obtuvieron importante experiencia.
1.3. ALCANCES Y/O LIMITACIONES:
1.3.1. Alcances
El presente informe contiene conocimientos tericos y prcticos sobre el
proceso de la Sntesis Orgnica de Antibiticos (Amoxicilina,
Dicloxacilina, etc.); y est dirigido a todos los lectores de este documento,
a los estudiantes y egresados de Ingeniera Qumica y ramas afines.
1.3.2. Limitaciones
El desarrollo del presente informe se base en la experiencia adquirida
durante la prctica pre-profesional realizada en la farmoquimica
SINQUISA SAC y en algunas investigaciones realizadas para recopilar
informaciones necesarias.
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CAPITULO II:
SITUACION ACTUAL DE LA EMPRESA
2.1. RESEA HISTORICA O ANTECEDENTES:
La Planta Farmoquimica SINQUISA S.A.C, es una empresa especializada en la
sntesis qumica para la elaboracin de productos intermedios betalactmicos
para la industria farmoqumica y productos betalactmicos en bulk para la
industria farmacutica. Sinquisa SAC fue fundada en 1975. El prestigio de la
denominacin "SINQUISA", ha sido un estndar de calidad en antibiticos, no
slo en el Per y Amrica del Sur, sino en los pases de sus proveedores de
intermedios de betalactmicos (China y la India), as como en pases de Europa
del Este y el Medio Oriente.
Sinquisa es muy apreciada y respetada por ser un fabricante que cumple con
todos los estndares de calidad y normas ISO, GMP y FDA en 37 pases de
todo el mundo. Sinquisa dispone de una moderna planta de produccin ubicada
en Lima, Per (Calle 7 Mz. C1 Lote 11-17 Urb. Las Vegas, Puente Piedra) y un
equipo de profesionales y tcnicos de la ms alta calificacin, experiencia y
capacidad.
Como una de sus principales actividades, Sinquisa, fabrica antibiticos semi-
sintticos derivados de la penicilina cruda, para su utilizacin posterior en la
elaboracin de medicamentos de uso humano y veterinario. Sinquisa vende
directamente a los laboratorios farmacuticos formuladores, para que stos a su
vez los distribuyan a hospitales y farmacias.
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2.2. ORGANIZACIN DE LA EMPRESA:
La farmoquimica SINQUISA S.A.C, tiene la estructura organizacional
siguiente:
a) GERENTE GENERAL: Ing. Industrial, Jos Luis Castro Vargas.
b) GERENTE DE ADMINISTRACION Y FINANZAS: Lic.
Administracin, Renzo Rubianes Avilez.
c) CONTADOR. Lic. William Marzano.
d) GERENTE COMERCIAL: Lic. Nemesio Ramrez Ortigoza.
e) GERENTE DE LOGISTICA: Lic. Franco Baca Quiroz.
f) GERENTE DE PRODUCCION: Ing. Qumico, Roberto Ayarza Puyo.
g) GERENTE DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD: Qumica
Farmacutica, Lily Llauca Flores.
h) JEFE DE ALMACEN: Ing. Guillermo Dvila Vela.
i) JEFE DE SINTESIS/PRODUCCION: Ing. Qumico, Antonio Peralta
Flores.
j) JEFE DE SEGURIDAD INDUSTRIAL: Orlando Miano Ramirez
k) JEFE DE CONTROL DE CALIDAD: Qumico Farmacutico, Hernn
Snchez Merino.
l) SUBJEFE DE DESTILACION: Ral Vilela
m) JEFE DE MANTENIMIENTO MECANICO ELECTRICO: Daniel
Garay Olivero.
n) ALMACENEROS
o) TECNICOS
p) OPERADORES
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2.3. ORGANIGRAMA:
Figura 2.3. Organigrama de la Farmoquimica SINQUISA SAC
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2.4. VISION Y MISION DE LA EMPRESA:
2.4.1. Visin.
Liderar el mercado regional de Amrica del Sur en la produccin de
antibiticos a granel y otros productos farmacuticos y lograr el
reconocimiento de nuestros productos en el mercado mundial.
La marca SINQUISA es altamente reconocida por la calidad, nuestros
productos se consideran los mejores en la clase. SINQUISA es
actualmente el nico centro en Amrica del Sur que produce antibiticos.
Al ampliar y mejorar nuestra capacidad y la capacidad en Amrica del
Sur, tenemos previsto ofrecer una ventaja competitiva a nivel mundial.
2.4.2. Misin.
Para mantener y mejorar nuestra reputacin como proveedor de clase
mundial de productos farmacuticos de los productos qumicos que
ofrece innovadoras y potentes ventajas competitivas para nuestros socios.
Elementos de la misin:
Liderazgo de un equipo altamente motivado y comprometido.
Mayor calidad de los productos.
Seguir ofreciendo productos de alta calidad, compromiso en
materia de salud, la seguridad y los elementos del medio
ambiente.
100% de satisfaccin.
Entrega de nuevos productos con rapidez y flexibilidad.
La mejora continua, mejorar la relacin costo de bienes y
servicios comprometer la calidad.
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2.5. PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA.
El grupo de productos que inicialmente oferta la Farmoquimica SINQUISA
S.A.C al mercado farmacutico son los siguientes:
Dicloxacilina Sdica monohidrato, es un antibitico betalactmico derivado
de las penicilinas. Se utiliza para tratar infecciones causadas por bacterias gram-
positivas. En particular este antibitico es activo contra los organismos como el
Staphylococcus aureus.
Amoxicilina Tihidrato, es un antibitico betalactmico de espectro moderado
utilizado para tratar infecciones bacterianas causadas por microorganismos.
Normalmente es el frmaco de primera eleccin, de mejor absorcin, tras la
administracin oral, que otros antibiticos betalactmicos.
Nuestros productos son fabricados por sntesis qumica orgnica a partir de la
unin del 6-cido Aminopenicilnico (6-APA), con las cadenas laterales
qumicamente conocido como DCIMC (cloruro de dicloxacilina) y para-
hidroxipenil glicina (PHPG Dane Salt) para obtener dicloxacilina sdica y
amoxicilina tihidrato, respectivamente. Al final de la sntesis, el producto
terminado, se adapta a las especificaciones de cada cliente en trminos de
tamao de las partculas, presentacin fsica (polvo, compactado, micronizado),
formas de embalaje, etc. Nuestro proceso de recuperacin de solventes hace que
nuestros productos sean competitivos en trminos de costos. Adems, nos
permite mantener un adecuado medio ambiente de produccin.
Otros de los productos que ofrece la farmoquimica son cefalexina, oxacilina,
ampicilina entre otros.
2.6. PROCESO PRODUCTIVO.
2.6.1. Materia prima e insumos.
a. ACIDO 6- AMINOPENICILANICO (6-APA). es un compuesto
qumico que forma el ncleo fundamental de la molcula de los
antibiticos del grupo de las penicilinas y usado en la fabricacin de
penicilinas sintticas. La estructura comprende un anillo betalactmico
unido a un anillo tiazolidnico. La adicin de diferentes molculas sobre
el 6-aminopenicilnico determina la farmacologa esencial y las
propiedades antibacterianas de los compuestos as formados.
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N
S
O
NH2 CH3
CH3
O
OH
Molecular Formula = C8H
12N
2O
3S
Formula Weight = 216.25748
Density = 1.52 0.1 g/cm3
Figura 2.6.1 (a). Estructura molecular de 6-APA
N
S
O
R-NH CH3
CH3
O
O-
Anillo -Lactam Anillo Thiazolidina
Figura 2.6.1 (b). Estructura qumica del 6-APA, formado por el anillo -
lactmico, el anillo de tiazolidina y la cadena lateral (R).
El 6-APA que es importado desde India, llega a la planta sinquisa en
unas cajas de 25 Kg.
b. PARAHIDROXIFENILGLICINA SAL DE DANE (PHPG Dane
Sal). es un polvo cristalino blanco intermediario de la cadena lateral de la
penicilina, antibiticos tipo cefalosporina como la amoxicilina, celadroxil
y cefatrizin y otras semi-antibiticos sintticos. En la sntesis de
antibiticos se utiliza para preparar el anhdrido mixto.
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OH
NHCH3
O
O
O
O
CH3
K
Molecular Formula = C13
H14
KNO5
Formula Weight = 303.35226
El PHPG Dane Sal es importado de China, que llega a la planta sinquisa
en unas bolsas de 25 Kg.
SAL DE DANE 25 kg
c. ACIDO PIVALICO. es un carboxlico con una frmula molecular de
(CH3)3CCO2H. La sustancia es una base dbil que reacciona
violentamente con oxidantes fuertes. En la sntesis de antibiticos se
utiliza como un medio de solvente de la sal de dane.
OH
OCH3
CH3 CH3
Molecular Formula = C5H
10O
2
Formula Weight = 102.1317
Density = 0.965 0.06 g/cm3
d. CIDO ETILENDIAMINOTETRAACTICO (EDTA)
Es un acido cristalino, C10H16N2O8, que acta como un agente quelante
fuerte. La sal sdica del EDTA se utiliza como antdoto para la
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intoxicacin por metales, un anticoagulante, y un ingrediente en una
variedad de reactivos industriales.
O
OH
N
N
O
OH
O
OH
OH
O
Molecular Formula = C10
H16
N2O
8
Formula Weight = 292.24264
Density = 1.566 0.06 g/cm3
e. UREA.
La urea es un compuesto qumico cristalino e incoloro, de frmula
CO(NH2)2
O
NH2
NH2
Molecular Formula = CH4N
2O
Formula Weight = 60.05526
Density = 1.212 0.06 g/cm3
f. AGUA DESIONIZADA.
El agua des ionizada es aquella a la cual se le han quitado los cationes,
como los de sodio, calcio, hierro, cobre, y otros, y aniones como el
carbonato, fluoruro, cloruro, etc. mediante un proceso de intercambio
inico. Esto significa que al agua se le han quitado todos los iones
excepto el H+, o ms rigurosamente H3O
+ y el OH
-, pero puede contener
pequeas cantidades de impurezas no inicas como compuestos
orgnicos.
Es parecida al agua destilada en el sentido de su utilidad para
experimentos cientficos, por ejemplo en el rea de la qumica analtica
donde se necesitan aguas puras libres de iones interferentes.
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El agua desionizada tiene valores tpicos de resistividad de 18,2 Mcm-
1, o su inversa, la conductividad, de 0,055 Scm-1.
El agua desionizada puede cambiar su pH con facilidad al ser
almacenada, debido a que absorbe el CO2 atmosfrico. ste, al
disolverse, forma acido carbnico, de ah el aumento de la acidez, que
puede ser eliminada hirviendo el agua.
El agua desionizada es bastante agresiva con los metales, incluso con el
acero inoxidable, por lo tanto debe utilizarse plstico o vidrio para su
almacenaje y manejo.
g. ACIDO CLORHIDRICO. El acido clorhdrico o hidroclrico o todava
ocasionalmente llamado, acido muritico (por su extraccin a partir de
sal marina en Amrica) o agua fuerte (en Espaa), es una disolucin
acuosa del gas cloruro de hidrogeno (HCl). Es muy corrosivo y acido. Se
emplea comnmente como reactivo qumico y se trata de un cido fuerte
que se disocia completamente en disolucin acuosa
h. HIDROXIDO DE AMONIO.
Agua de amonaco o amonaco acuoso es una solucin de amoniaco en
agua. Tcnicamente, el trmino "hidrxido de amonio" es incorrecto
debido a que dicho compuesto no es aislable. Sin embargo, dicho trmino
da una fiel descripcin de cmo se comporta una solucin de amonaco,
siendo incluso este trmino usado por cientficos e ingenieros. El agua de
amonaco se encuentra comnmente en soluciones de limpieza
domstica; tambin existen equipos de qumica que contienen restos de
esta sustancia.
i. CLORURO DE METILENO. es un lquido incoloro de leve aroma
dulce, tambin conocido como diclorometano. El cloruro de metileno no
se presenta de forma natural en el medio ambiente. Su frmula es
CH2Cl2. El cloruro de metileno se usa como solvente industrial y para
eliminar pintura.
Punto de ebullicin: 39/40 C
Humedad (K.F.): 0,01 en peso
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Densidad: 1,32
Residuo de la evaporacin: se evaporan 67 ml en un lote de agua y
residuo seco a 105 C durante 1 hora: Peso de residuos no debe ser
superior a 1,0 mg (0,001%).
j. ACETONA. es un compuesto qumico de frmula qumica CH3(CO)CH3
del grupo de las cetonas que se encuentra naturalmente en el medio
ambiente. A temperatura ambiente se presenta como un lquido incoloro
de olor caracterstico. Se evapora fcilmente, es inflamable y es soluble
en agua. La acetona sintetizada se usa como disolvente de otras
sustancias qumicas.
Identificacin: incoloro lquido con caractersticas olor, Miscible con
agua, etanol, ter.
Densidad: 0.790-0 .793
Teb(760): 56,1 0,5 C
Acidez: mx. 1 ml de 0,1 N de hidrxido de sodio puede ser utilizado
para neutralizar una muestra de 40 ml que contiene (correspondiente a
0,002% CH3COOH)
Humedad: max. 0,1% w / w (K.F.)
K2MnO4 la reduccin de Sustancias: a una muestra de 10 ml aadir 0,55
ml de solucin de permanganato de potasio 0,1 N de. El rosa color debe
ser estable durante 15 minutos.
Acidez: no ms del 0,002% en cido actico
CH3
CH3
O
Molecular Formula = C3H
6O
Formula Weight = 58.07914
k. ALCOHOL ISOPROPILICO (IPA).
Tambin llamado penelol, 2-propanol, propan-2-ol, es un alcohol
incoloro, inflamable, con un olor intenso y muy miscible con el agua. Su
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frmula qumica semidesarrollada es H3C-HCOH-CH3 y es el ejemplo
ms sencillo de alcohol secundario, donde el carbono del grupo alcohol
est unido a otros dos carbonos. Es un ismero del propanol.
CH3
CH3
OH
Molecular Formula = C3H
8O
Formula Weight = 60.09502
Density = 0.791 0.06 g/cm3
l. TRIETILAMINA. Es un compuesto qumico de formula N (CH2CH3)3,
a menudo abreviada como Et3N. Se presenta de forma comn en la
sntesis orgnica probablemente porque es la amina trisustituda simtrica
(esto es, una amina terciaria) ms simple que es lquida a temperatura
ambiente. Presenta un fuerte olor a pescado reminiscente del amoniaco.
La diisopropiletilamina (la base de Hunig, CAS # 7087-68-5) es un
compuesto relacionado con la trietilamina muy utilizado. La trietilamina
tambin es el olor de la planta del espino, as como el del semen, entre
otros. La trietilamina se emplea frecuentemente en la sntesis orgnica
como base, generalmente en la preparacin de esteres y amidas a partir
de cloruros de acilo. Estas reacciones conducen a la produccin de
cloruro de hidrogeno, que reacciona con la trietilamina para formar la sal
hidrocloruro de trietilamina, ms conocida como cloruro de trietilamonio.
N
CH3
CH3
CH3
Molecular Formula = C6H
15N
Formula Weight = 101.19
m. N,N, DIMETILACETAMIDA
Es un compuesto qumico incoloro, miscible en agua, lquido de alto
punto de ebullicin se utiliza comnmente como un polar disolvente en
qumica orgnica. Es miscible en la mayora de los disolventes, aunque
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es poco soluble en alifticos hidrocarburos. Es til como un medio de
bases fuertes tales como hidrxido de sodio. Dimetilacetamida es
comnmente utilizado como disolvente de fibras o en el adhesivo de la
industria. Tambin se emplea en la produccin de productos
farmacuticos y plastificantes como un medio de reaccin.
CH3
N
O
CH3
CH3
N,N-dimethylacetamide
Molecular Formula = C4H
9NO
Formula Weight = 87.12036
Density = 0.880 0.06 g/cm3
n. CLORURO DE PIVALOIL. Es un lquido incoloro, se utiliza como
solvente en la produccin de la ampicilina, amoxicilina, cefazolina,
cefradina, ceftezole, cefaclor, pivoxilo cefteram y pivoxilo cefetamete en
la industria farmacutica. Para la produccin de Clomazone en la
industria de la agricultura qumica.
CH3
CH3
O
Cl
CH3
Molecular Formula = C5H
9ClO
Formula Weight = 120.57736
o. PIRIDINA
Es un lquido incoloro de olor desagradable, similar al pescado.
Pertenece a la familia de los compuestos aromticos heterocclicos, y est
estructuralmente relacionada al benceno, siendo la nica diferencia entre
ellos el reemplazo de un grupo CH del anillo bencnico por un atomo de
nitrgeno.
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N
Molecular Formula = C5H
5N
Formula Weight = 79.0999
Density = 0.956 0.06 g/cm3
p. HIDROXIDO DE SODIO
El hidrxido de sodio o hidrxido sdico, tambin conocido como sosa
custica o soda custica, es un hidrxido caustico usado en la industria
(principalmente como una base qumica) en la fabricacin de papel,
tejidos, y detergentes. Adems es usado en la Industria Petrolera en la
elaboracin de Lodos de Perforacin base Agua.
A temperatura ambiente, el hidrxido de sodio es un slido blanco
cristalino sin olor que absorbe humedad del aire (higroscpico). Es una
sustancia manufacturada. Cuando se disuelve en agua o se neutraliza con
un cido libera una gran cantidad de calor que puede ser suficiente como
para encender materiales combustibles. El hidrxido de sodio es muy
corrosivo. Generalmente se usa en forma slida o como una solucin de
50%.
q. ACIDO 2-ETILHEXANOICO. Es un compuesto orgnico con la
formula CH3(CH2)3CH(C2H5)CO2H. Este cido carboxlico es
ampliamente utilizado para la preparacin de derivados de metal que son
solubles en disolventes orgnicos no polares.
CH3
CH3 OH
O
2-ethylhexanoic acid
Molecular Formula = C8H
16O
2
Formula Weight = 144.21144
Density = 0.926 0.06 g/cm3
-
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r. 2-ETHIL EXANOATO DE SODIO (DENA)
Es un compuesto de color blanco o ligeramente amarillo, color de polvo
altamente higroscpico.
Olor: indeterminado
Solubilidad: Soluble en agua.
Claridad de la solucin: 10% w / V solucin en el agua es casi
transparente e incoloro.
% Agua por K / F: NMT: 2,0% w / w
pH: Entre: 7,0 a 9,50
% Acidez libre: NMT: 0,50% w / w
% Determinacin: NLT: 98,0% w / w en base seca.
CH3
CH3 O
O
Na
sodium 2-ethylhexanoate
Molecular Formula = C8H
15NaO
2
Formula Weight = 166.193269
s. NITROGENO LQUIDO.
El nitrgeno lquido es nitrgeno puro en estado lquido a una
temperatura igual o menor a su temperatura de ebullicin, que es de
195,8C a una presin de una atmsfera. El nitrgeno lquido es incoloro
e inodoro. Su densidad en el punto triple es de 0,707 g/ml.
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Tanque hermtico de 3000 galones de nitrgeno, sinquisa.
t. AMONIACO GAS. El amonaco o amoniaco es un compuesto qumico
cuya molcula consiste en un tomo de nitrgeno (N) y tres tomos de
hidrogeno (H) de acuerdo a la formula NH3. Segn la VSEPR, los pares
electrnicos de valencia del nitrgeno en la molcula se orientan hacia
los vrtices de un tetraedro, distribucin caracterstica cuando existe
hibridacin sp. Existe un par solitario, por lo que la geometra de la
molcula es piramidal trigonal (grupo puntual de simetra C3v). En
disolucin acuosa se puede comportar como una base y formarse el ion
amonio, NH4+, con un tomo de hidrgeno en cada vrtice de un
tetraedro: El amonaco, a temperatura ambiente, es un gas incoloro de
olor muy penetrante y nauseabundo. Se produce naturalmente por
descomposicin de la materia orgnica y tambin se fabrica
industrialmente. Se disuelve fcilmente en el agua y se evapora
rpidamente. Generalmente se vende en forma lquida.
2.6.2. Materiales y Equipos.
Los principales materiales y equipos utilizados segn el rea
correspondiente, son los siguientes:
AREA DE SINTESIS (PRODUCCION):
a) REACTOR. Hay cuatro reactores con agitacin, para las reacciones
de acilacin, hidrolisis, cristalizacin, etc. que operan desde una
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temperatura de 25C hasta -54C, con las siguientes capacidades de
4000, 5500, 6000 y 7000 litros, para la lnea de sntesis de la
Amoxicilina.
b) FILTRO PRENSA. Son filtros de placas de acero inoxidable a
presin para separar algunos slidos e impurezas presentes en fase
acuosa de la hidrlisis.
c) CENTRIFUGA. Hay cuatro centrifugas en esta rea para separar los
cristales (producto) de los solventes por fuerza centrifuga en funcin
de su densidad.
d) ENFRIADOR CHILLER. Es un sistema de enfriamiento que utiliza
el monoetilenglicol como refrigerante.
e) BACHINELA (TK). Son tanques de almacenamientos de solventes
y/o reactivos.
AREA FARMACEUTICA
a) SECADOR DE LECHO FLUIDIZADO.
b) COMPACTADOR.
c) SEPARADOR VIBRATORIO.
d) MEZCLADOR
e) GRANULADOR
f) MICRONIZADOR
g) SECADOR A VACIO
h) BALANZA ELECTRICA
i) MALLAS A INOX.
j) PARIHUELAS PLASTICAS
AREA CONTROL DE CALIDAD (FISICOQUIMICO -
MICROBIOLOGICO)
a) HPLC
b) CROMATOGRAFO DE GASES
c) ESPECTROFOTOMETRO INFRARROJO
d) PH METRO DIGITAL
e) MEDIDORES DE HUMEDAD KARL FISCHER (KF)
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f) FUSIOMETRO DIGITAL AUTOMATICO
g) MICROSCOPIO
h) BALANZA DIGITAL
i) BALANZA ANALITICA
j) ESTUFAS DE AIRE CALIENTE
k) AUTOCLAVE
l) PLACAS PETRI
m) INCUBADOR
n) ESPECTROFOTOMETRO
o) TAMIZ MECANICO
p) CAMARA DE PRUEBA
AREA PLANTA DE DESTILACION
a) COLUMNAS DE DESTILACIN BATCH. Hay tres columnas
empacadas de destilacin batch con una capacidad de carga en el
calderin de 6000 litros cada una, para destilar alcohol isoproplico,
cloruro de metileno, acetona, etc.
Una columna empacada consiste de una estructura metalica
cilndrica, con una altura de empaque comprendida entre dos bridas
en cuyo tramo se ubica el empaque o relleno de acuerdo a un diseo
prestablecido
b) TANQUES DE SEPARACION.
Son equipos que reciben el condensado desde el condesador de tope
de la columna a travs de una lnea del tipo comunicante o
cachimba, la que esta conectada al venteo del condensador a travs
de una lnea de equilibrio de presiones.
c) CONDENSADOR DE TOPE
Este equipo es un intercambiador de calor de casco y tubos, donde los
vapores del solvente fluyen por los tubos, mientras que por el lado del
casco fluye agua fra de la torre de enfriamineto.
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d) TANQUES DE RECEPCION
Son tanques verticales ubicados al pie de cada columna que reciben
los destilados de la primera etapa o etapa extractiva, siendo
denominados producto de cabeza y/o producto hmedo.
e) CALDERA.- Es un equipo a presin, generadas a vapor de agua,
mediante un sistema de combustin. Este vapor se aplica bsicamente
para transferir energa a los solventes en el caldern de la columna de
destilacin.
f) EQUIPO DE OSMOSIS INVERSA.- Es un equipo de marca
Culligan el que posee SINQUISA, este recibe agua ablandada y
filtrada, de tal modo que su funcin principal es completar el retiro de
dureza y retener los cloruros, quedando as el agua prcticamente
exenta de sales.
2.6.3. Servicios y suministros.
Agua. Se dispone de un abastecimiento suficiente de agua potable
Combustible y vapor. Para la planta de destilacin de solventes, se
utiliza el petrleo como combustible de la caldera de vapor.
Sistema de vaco. Se dispone de sistemas de vaco, mediantes bombas de
vaco y las compresoras.
Sistema de enfriamiento. Se dispone de un enfriador chiller para las
chaquetas de los reactores y otro sistema con nitrgeno liquido para bajar
la temperatura a -54C.
Electricidad. Se dispone de la energa elctrica para procesos de la
sntesis e iluminacin de planta.
2.6.4. Descripcin del proceso productivo de la sntesis de Amoxicilina.
En las tecnologas de sntesis orgnica qumica de los antibiticos, las
diferentes fases, desde la recepcin de los insumos hasta la obtencin
del producto final sintetizado y listo para ser comercializado sern
descritas a continuacin con cierto detalle.
Los procesos de preparacin de anhdrido mixto, disolucin de la
cadena lateral, hidrolisis, extraccin, filtracin, cristalizacin,
centrifugacin, granulacin, secado a lecho fluido, compactado,
-
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envasado, etiquetado y almacn, estas etapas son comunes para la
sntesis de otros tipos de antibiticos. En los siguientes puntos
detallaremos las etapas para la sntesis de amoxicilina trihidrato.
a) PREPARACION DE ANHIDRIDO MIXTO.- En el reactor R-1 de
acero inoxidable limpio y anhidrificado, se carga cloruro de metileno
y bajo agitacin se le carga para-hidroxi-fenil-glicina metil potsico
Sal de Dane. Se enfra la suspensin a 101C mediante salmuera en
la chaqueta.
Cargar dimetilacetamida contenido en el tanque de adicin, seguido
se adiciona piridina y de una mezcla de acido pivalico en cloruro de
metileno.
Continuar el enfriamiento con salmuera primero y nitrgeno despus,
hasta alcanzar los -531C.
Al alcanzar los -53C, agregar pivaloil cloruro en 20 minutos.
Durante la adicin la temperatura ascender en forma gradual hasta -
35C, enviar que supere esta temperatura regulando la adicin del
pivaloil cloruro.
Agitar por 90 minutos a -321C.
Enfriar la solucin a -521C y cargar por la boca del reactor una
mezcla de acido pivalico en cloruro de metileno.
Llene todos los datos en el cuadernillo de elaboracin (actual batch
record).
Figura 2.6.4.(a). Reacciones en la preparacin de Anhdrido mixto.
OH
NHCH3
O
O
O
CH3 CH3
CH3
O
O
CH3
Molecular Formula = C18
H23
NO6
Formula Weight = 349.37832
OH
NHCH3
O
O
O
O
CH3
K
Molecular Formula = C13
H14
KNO5
Formula Weight = 303.35226
CH3
CH3
O
Cl
CH3
Molecular Formula = C5H
9ClO
Formula Weight = 120.57736
Parahidroxifenil glicina sal de dane
+
Cloruro de pivaliol
B: N_Dimetilacetamida
+
A: Cloruro de metileno
C: PiridinaD: Acido pivalico
K Cl
Anhidrido mixto
-
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b) DISOLUCION DE 6-APA.- En el reactor R-2 debidamente limpio
cargar cloruro de metileno.
Enfriar el cloruro de metileno a 0C, usando salmuera en la chaqueta.
Bajo agitacin, cargar 6-APA a travs de la boca del reactor.
Inmediatamente despus cargar trietilamina en 10 a 15 minutos. La
temperatura ascender a +10/+12C.
Cargar agua des ionizada en 15 minutos. La temperatura permanecer
entre 12 y 15C.
Enfriar el contenido con salmuera en la chaqueta y a los 15 minutos
tomar una muestra para chequear visualmente que la solucin este
completamente clara. De no ser as, detener el enfriamiento y agitar
hasta disolucin total por no ms de 15 minutos.
Aadir alcohol isopropilico (KF entre 14% y 16.5%) cuando la
temperatura se encuentra entre 5 a 8C.
Continuar el enfriamiento hasta -20C, usando primero salmuera y
luego nitrgeno liquido.
Tan pronto como el anhdrido mixto este frio en el R-1, transferir de
manera controlada el contenido del R-3 al R-1, usando presin en el
R-2 (10 psi).
Enjuagar el R-2 con una mezcla de cloruro de metileno y alcohol
isopropilico fresco y transferir al R-1.
Figura 2.6.4. (b). Disolucin de 6-APA.
Molecular Formula = C8H
12N
2O
3S
Formula Weight = 216.25748
N
CH3
CH3
CH3
Molecular Formula = C6H
15N
Formula Weight = 101.19
6_APA
+
Trietilamina Solucion de 6_APA
A: Cloruro de metileno
B: Agua desionizadaN
S
O
NH2 CH3
CH3
O
OH
NH+
CH3CH3
CH3
N
S
O
NH2 CH3
CH3
O
O-
Molecular Formula = C14
H27
N3O
3S
Formula Weight = 317.44748
-
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Solucion de 6_APA
OH
NH CH3
O
O
O
CH3CH3
CH3
O
O
CH3
+NH
+
CH3CH3
CH3
N
S
O
NH2 CH3
CH3
O
O-
OH
NH
CH3
NH
O
O
O
CH3
N
S
O
CH3
CH3
O
O-
NH+
CH3CH3
CH3
CH2Cl2
Molecular Formula = C27
H40
N4O
7S
Formula Weight = 564.6941
Molecular Formula = C18
H23
NO6
Formula Weight = 349.37832
Molecular Formula = C14
H27
N3O
3S
Formula Weight = 317.44748
CH3
CH3
O
OH
CH3
Molecular Formula = C5H
10O
2
Formula Weight = 102.1317
+
Anhidrido mixto
Figura 2.6.4. (b-2). Reaccin de Acilacin.
c) HIDRLISIS.- En el reactor R-2 perfectamente limpio, cargar lo
siguiente: agua des ionizada, alcohol isopropilico (KF=14.0% -
16.5%), acido clorhdrico al 37% (debe ser cargado 5 minutos antes
del trasvase de la masa condensada).
Mantener la temperatura de la mezcla indicada en +252C.
Transferir la masa condensada del R-2, mediante nitrgeno gaseoso
en el R-1 y vacio en R-2.
A los 3 minutos de iniciado el trasvase aadir acido clorhdrico al
37%, manteniendo el pH en 1.51.
Una vez terminado el trasvase, ajustar el pH a 1.450.005 con la
temperatura entre 7 y 10C.
Agitar el contenido por 20 minutos a dicho pH y temperatura. Ajustar
el pH si fuera necesario, usando acido clorhdrico al 37%.
Detener la agitacin y dejar en reposos por 15 minutos para permitir
la separacin de fases.
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Descargar la fase orgnica al reactor R-3 y la fase acuosa al reactor
R-4.
Descargar la interfase, si hubiera, a un recipiente vacio y limpio.
Figura 2.6.4 (c). Reacciones en la Hidrlisis.
d) CONDENSACION.
El anhdrido mixto es mantenido a -52C.
Aadir el contenido del R-2, usando presin de nitrgeno gaseoso en
el R-2 (10 psi) y controlando el flujo de manera tal que la solucin se
transfiera en 45/60 minutos y que la temperatura se mantenga entre -
471C utilizando nitrgeno liquido para su control.
Agitar la solucin por 150 minutos dejando que la temperatura
ascienda gradualmente de -45C hasta -30C.
Transferir la solucin acilada al R-2 a -30+-2C. Usar presin de
nitrgeno gaseoso en el R-1 y vacio en el R-2.
Lavar el reactor con 20 lts de cloruro de metileno y trasvasar al R-2.
OH
NH
CH3
NH
O
O
O
CH3
N
S
O
CH3
CH3
O
O-
NH+
CH3CH3
CH3
Molecular Formula = C27
H40
N4O
7S
Formula Weight = 564.6941
+ ClH + OH2
CH3
O
O
CH3
O
OH
NH2
NH
O
N
S
O
CH3
CH3
O
OH
Molecular Formula = C5H
8O
3
Formula Weight = 116.11522
+ +NH
+
CH3CH3
CH3
Cl-
Molecular Formula = C6H
16ClN
Formula Weight = 137.65094
OH2
OH2
OH2
Molecular Formula = C16
H25
N3O
8S
Formula Weight = 419.45
AMOXICILINA TRIHIDRATO
Urea IPA
O
NH2
NH2
+ +CH3
CH3
OHAguaAc. clorhidrico
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e) CRISTALIZACION Y AEJAMIENTO.
En el R-4 perfectamente limpio preparar una suspensin contenido:
de alcohol isopropilico de 14 16.5 % de KF; de Amoxicilina
trihidrato seca, (aadir momentos antes de cargar la fase acuosa).
Mantener la temperatura ambiente y agitar a alta velocidad.
Iniciar la trasferencia de la fase acuosa al R-4 y simultneamente
aadir la solucin amoniacal (18-20%) del tanque de adiciona TAA-4
manteniendo el pH en 3.7 y la temperatura en 202C. esta operacin
debe llevarse a cabo en 60 minutos por lo que la solucin filtrada se
deber pasar a travs del flujometro para su regulacin.
Luego de transferir la interfase y el alcohol de lavado al R-4, corregir
el pH a 5.1 5.2 con solucin Amoniacal, a la temperatura de
202C.
Poner el agitador del R-4 en baja velocidad e iniciar el enfriamiento
de la suspensin con salmuera.
Transferir al R-4 la fase acuosa de la segunda extraccin.
Corregir el pH a 5.1 con la solucin amoniacal, contenida en el TA4
Corregir el enfriamiento de la suspensin hasta 0C.
f) EXTRACCION DE LA FASE ORGANICA.
Al finalizar la transferencia de fase acuosa, cargar al R-2, agua des
ionizada a 10C.
Transferir la fase orgnica hacia el R-3. Agitar.
Corregir el pH a 1.50.1 con acido clorhdrico al 37% y agitar por 15
minutos.
Dejar en reposo por 10 minutos a 102C
Descargar la fase orgnica (R-3) a R-2.
Transferir la fase acuosa al R-4 pasndola a travs del filtro prensa F-
1.
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g) CRISTALIZACION Y AEJAMIENTO DE LA SEGUNDA
EXTRACCION.
Dejar en reposo el R-4 por 5 horas.
Centrifugar la suspensin.
Pasar por el granulador, secar, compactar.
h) CENTRIFUGACION
Los cristales en suspensin del reactor R-4 son descargados en las
cuatro centrifugas.
Filtrar las aguas exhaustas de la centrifuga que se encuentra libre.
i) GRANULACION
La torta de producto hmedo fue trazada y granulada a travs del
granulador, siendo recibidas en bolsas plsticas dobles de cada
centrifuga.
Las bolsas de producto hmedo se transportan al rea fsica de
farmacotecnia donde se pesan bolsa por bolsa, controlando peso de
humedad.
j) SECADO A LECHO FLUIDO
El producto granulado se carga a una bachinela del secador, luego el
producto es aireado a, de 20C a 25C durante 90 minutos (90 min. A
120 min.)
El producto es tratado con vapor 55C (50C a 65C) durante 60
minutos (30 min. A 60 min.)
Al trmino de este tiempo la bachinela se retira del secador
El producto se lleva al micronizador para ser cernido con malla.
Se inicia con el cernido de la bachinela y se pesa el antibitico en el
proceso del secado.
Despus de controlar el peso del producto, se carga a la bachinela
nuevamente. Se sigue el procedimiento descrito anteriormente para el
secado.
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Al trmino de este, se toma una muestra y se lleva al laboratorio de
control de calidad para verificar el contenido de agua por el mtodo
Karl Fisher y otras variables de control.
Luego se pasa a homogenizar el batch, cargando en una bachinela del
secador.
Se airea por un promedio de 10 a 20 minutos a una temperatura de 20
a 25C.
El producto se embolsa en bolsas plsticas etiquetadas con etiquetas
de empaque primario correspondiente.
k) COMPACTADO
De acuerdo a la solicitud del cliente se procede a compactar el
producto en unos compactadores.
l) EMPAQUE / ENVASADO.
Al trmino de la homogenizacin de toda la elaboracin, esta se
transporta a la sala de empaque, en bolsas dobles de 25 kg.
El antibitico se muestrea
Las muestras son entregadas al jefe de control de calidad
Las bolsas de 25 kg mas el saldo respectivo identificado como tal, se
pesan nuevamente en la balanza de la sala de empaque y puestos en
cajas debidamente desinfectadas.
Las bolsas contenidas en las cajas son amarradas con alambre
plastificado la primera bolsa y con el precinto de seguridad la
segunda bolsa.
Se registra el nmero de los precintos de seguridad.
Las cajas son etiquetadas con las etiquetas de identificacin temporal
y cuarentena.
Toda la elaboracin debidamente empaquetada se entrega al personal
encargado de almacn de producto terminado.
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2.6.5. Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso
Diagramas del Proceso.
Fuente: SINQUISA SAC.
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Balance de Materia.
Fuente: Elaborado por el autor, con datos de la planta, para la sntesis de Amoxicilina Trihidrato
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2.7. CONTROL DE CALIDAD
2.7.1. Anlisis en el Control de Calidad.
El seguimiento de la calidad, las buenas prcticas de manufactura (GMP)
de los productos medicinales (ej. Antibiticos) son muy importantes ya
que un producto de mala calidad no solamente ponen en peligro la salud
humana (ya sea conteniendo sustancias toxicas que pudieran haber sido
agregadas no intencionalmente, o bien careciendo del efecto teraputico
previsto si la cantidad de los ingredientes demandados es diferente que la
debida), sino son una prdida de dinero para la industria farmacoqumica
y los consumidores individuales. Es por ello que existen normas
rigurosas en cuanto al GMP y al anlisis en el control de calidad.
Casi todos los pases (excepto nuestro pas, Per) cuentan en su
documentacin oficial con un elemento denominado FARMACOPEA o
FORMULARIO NACIONAL. La Farmacopea es el texto oficial que
describe los principios activos, excipientes, productos biolgicos y
productos farmacuticos, y contiene las especificaciones que estos deben
cumplir para demostrar su calidad.
Los parmetros que definen la calidad de un producto, se pueden
clasificar en los siguientes campos:
Calidad Microbiolgica
Calidad Fsico-Qumica
Calidad Farmacolgica
Calidad Bioqumica
2.7.2. Anlisis y Control de Calidad durante el Proceso.
2.7.2.1. Anlisis de las materias primas y/o insumos.
a) En el anlisis del muestreo del 6-APA, se tienen los siguientes
parmetros que debe cumplir este insumo. El pH debe ser de 3.5 a
3.9, grado de rotacin de 270 a 285 grados, la concentracin en la
titulacin por HPLC 97.5 a 99.5 grados de concentracin, el
porcentaje de humedad mxima de 0.5% y un mnimo de 0.1%, la
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solubilidad debe ser de 15 g aprox. por 15 minutos y con un ndice
de color igual a 10.
b) En el anlisis del muestreo de la SAL DE DANE, se tienen los
siguientes parmetros que debe cumplir este insumo. El pH debe
ser 7.5 aprox., la humedad debe ser menor o igual a 0.5%, el grado
de rotacin debe ser de -87 a -90, la concentracin por ttulo debe
ser de 98.5 a 99.5 y con un ndice de color igual a 5.
2.7.2.2. Control durante el Proceso.
Durante el proceso de la sntesis del producto se realizan
diferentes controles de parmetros y la toma de muestras para su
posterior anlisis, las etapas en las cuales se realizan los controles
son las siguientes: En la etapa de la preparacin del anhdrido
mixto, en la reaccin de acilacin, en el proceso de la
cristalizacin y en la centrifugacin.
Los siguientes parmetros que deben cumplirse en el proceso de
la sntesis de la Amoxicilina son:
Control de humedad del solvente.
En la etapa de la preparacin de Anhdrido mixto: control del
porcentaje de solubilidad de la SAL DE DANE.
En la etapa de Acilacin, se controla el pH que debe ser
menor o igual a 2.0 a una temperatura de -54C.
En la etapa de Cristalizacin, se controla el pH que debe ser
de 5 a 5.1.
En la etapa de Centrifugacin, se controla la presencia de
puntos negros y la solubilidad en amoniaco y el acido
clorhdrico.
2.7.2.3. Anlisis de Calidad del Producto final.
Segn la FARMOCOPEA de los Estados Unidos USP 31
(2009), para la AMOXICILINA es:
Identificacin. Absorcin en el infrarrojo
Cristalinidad: cumple con los requisitos.
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pH entre 3.5 y 6.0 en una solucin que contiene 2mg por mL.
Agua. entre 11.5% y 14.5 %.
Dimetilanilina. Cumple con el requisito.
Otros requisitos.
Cuando la etiqueta declara que la amoxicilina es estril, cumple
con los requisitos de esterilidad y endotoxinas bacterianas en
amoxicilina para suspensin inyectable. Cuando la etiqueta indica
que la amoxicilina debe someterse a algn otro proceso durante la
preparacin de formas farmacuticas inyectables cumple con los
requisitos para endotoxinas bacterianas en amoxicilina para
suspensin inyectable. [5]
Valoracin.
Diluyente- disolver 13.6 g de fosfato monobsico de potasio en
2000 mL de agua y ajustar con una solucin de hidrxido de
potasio al 45% (p/p) a un pH de 5.00.1.
Fase mvil- preparar una mezcla filtrada adecuada de diluyente y
acetonitrilo (96:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver aptitud
del sistema en cromatografa ). Disminuir la concentracin
de acetonitrilo para aumentar el tiempo de retencin de la
amoxicilina. [5]
Preparacin estndar.- disolver cuantitativamente una cantidad
pesada con exactitud de ER Amoxicilina USP en diluyente para
obtener una solucin con una concentracin conocida de
aproximadamente 1.2 mg por mL. Usar esta solucin dentro de
las 6 horas.
Preparacin de valoracin.- transferir aproximadamente 240 mg
de Amoxicilina, pesados con exactitud, a un matraz volumtrico
de 200mL. Disolver y diluir a volumen ceon Diluyente y mezclar.
Usar esta solucin dentro de las 6 horas. [5]
Sistema cromatografico.- equipar un cromatografo de lquidos
con un detector a 230 nm y una columna de 4 mm x 25 cm
rellena con material L1. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 1.5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo
la preparacin estndar y registrar el cromatograma segn se
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indica en el procedimiento: el factor de capacidad, k, est entre
1.1 y 2.8; la eficiencia de la columna no es menor de 1700 platos
tericos; el factor de asimetra no es mayor de 2.5, y la desviacin
estndar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2.0%.
Procedimiento.- inyectar por separado en el cromatografo
volmenes iguales (aproximadamente 10 uL) de la Preparacion
estndar y de la Preparacion de valoracin, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los
picos principales. Calcular la cantidad, en ug, de C16H19N3O5
por mg de Amoxicilina tomada, por la formula:
200(CP/W)(ru/rs)
En donde C es la concentracin, en mg por mL, en ER
Amoxicilina USP en la preparacin estndar, P es el contenido
especificado de amoxicilina, en ug por mg, de ER Amoxiclina
USP; W es la cantidad, en mg de amoxicilina tomada para
preparar la preparacin estndar, respectivamente. [5]
2.8. VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA.
SINQUISA SAC tiene la planta de produccin ubicada en el distrito industrial
de Puente Piedra, Lima. Sus oficinas administrativas y comerciales estn
situadas en el cntrico distrito de Miraflores, Lima. La Planta Industrial tiene
un rea 12,600 metros cuadrados.
Las instalaciones productivas y de laboratorio de aseguramiento y control de
calidad cuentan con equipos de ltima generacin, as como una torre de
destilacin de solventes, que para este rubro se requiere. En virtud de su
configuracin actual Sinquisa puede producir aproximadamente 25 a 30
toneladas mtricas de producto al mes. Dada las reas libres con las que se
cuenta, se tiene proyectado hacer expansiones para llegar a producir 90
toneladas mtricas de por mes
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2.9. SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR
La empresa farmacoquimica SINQUISA S.A.C se dedica a la produccin de
antibiticos mediante sntesis orgnica qumica; sinquisa actualmente se
encuentra en la ampliacin de su produccin (lneas de sntesis), para ello se
estn ampliando todas las lneas de produccin, rea de sntesis, rea de
farmacutica, rea de recuperacin de solventes (rea de destilacin) y las reas
de control de calidad. La empresa tambin est en proyectos para una buena y
correcta instrumentacin, adquisicin de datos y control de supervisin
(SCADA) a todo el sistema de produccin y las lneas de recuperacin.
En el periodo de prcticas pre-profesionales, la situacin del rea era la
siguiente:
2.9.1. rea de Sntesis (Produccin)
No cuenta con un equipamiento adecuado (capacidad adecuada,
equipo adecuado, etc.) para una produccin mayor; los equipos y
maquinarias, antiguos y algunos oxidadas en su mayor parte, estn
actualmente deteriorados que comprometen as el crecimiento
productivo.
No existe una buena recirculacin del enfriador chiller (salmuera)
utilizado en los reactores, producindose perdidas hacia el ambiente
de trabajo, debido al desgaste de las chaquetas de los reactores y por
la falta del tamao y/o capacidad adecuado del enfriador chiller, es
por ello que se emplea nitrgeno liquido en contacto con el producto
para enfriar y ste luego es desfogado al ambiente produciendo
efectos al ambiente y un costo para la farmoquimica.
Requiere implementar con un diseo adecuado de un tanque vidriado
con visores, para la adicin de solventes a los reactores y las lneas
correctas para el trasvase de productos.
Los reactores, tanques de adicin y las tuberas no cuentan con un
sistema adecuado instrumentacin.
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2.9.2. rea de Recuperacin de Solventes (rea de Destilacin)
Las columnas de destilacin batch no cuentan con una buena,
completa y correcta instrumentacin.
El sistema de control automtico de las lneas de vapor y de la caldera
no funciona correctamente, adems el sistema de aislamiento de
estas lneas estn incompletas.
La columna de destilacin batch no tiene las caractersticas
adecuadas de diseo (nmero de secciones de empaque y la altura
equivalente a una seccin de empaque) para la nueva capacidad de
produccin de la farmoquimica. Lo cual se contrasta con el desarrollo
de la propuesta metodolgica.
2.10. PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO
Debido a la ampliacin de todas sus lneas de produccin, incluyendo el rea
de destilacin (que son las lneas de recuperacin de solventes), se requiere de
una columna empacada adecuada en diseo de destilacin batch para la nueva
capacidad de produccin.
Es por ello que en el presente informe, teniendo en consideracin todas
las pautas anteriores y las caractersticas actuales de la columna empacada, s e
presenta algunas propuestas metodolgicas para ser tomados en cuenta, en
el diseo final y adecuado de una columna de destilacin batch con platos
empacados.
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CAPITULO III:
MARCO TEORICO: DESTILACION
BATCH
3.1. DESTILACION.
La destilacin separa los componentes de una mezcla lquida basndose en las
diferencias de sus puntos de ebullicin, es una operacin de separacin de uno
o varios componentes de una mezcla lquida o gaseosa mediante la accin de
un vapor o lquido generado respectivamente por calefaccin o enfriamiento de
la mezcla original. [6]
La destilacin es una separacin de equilibrio-limitada. El Equilibrio lquido-
vapor (ELV) es el tipo de equilibrio que interviene en las columnas de
destilacin, y la presin de vapor es la diferencia de propiedad primaria que
forma la base para la separacin. Normalmente, la destilacin puede disearse
usando solamente propiedades fsicas y datos de ELV; el escalamiento es a
menudo muy fiable.
En la Figura 3.1. Se representa una columna de relleno para la destilacin con
dos alimentos, uno lquido y otro vapor, y en la que existen tres sectores:
El superior denominado de enriquecimiento que contiene un relleno
estructurado sobre un soporte colocado por encima de un colector de
lquido. En la parte superior del relleno se encuentra el distribuidor de
lquido de reflujo y la salida de vapor al condensador.
El intermedio, comprendido entre los dos alimentos, con un relleno donde
sus elementos se disponen al azar.
El inferior denominado de agotamiento, que contiene un relleno
estructurado sobre un soporte, sobre el que fluye hacia abajo el producto de
fondo y hacia arriba el reflujo de vapor. En una columna batch de relleno,
no existe esta seccin de agotamiento, ya que la alimentacin se carga en el
calderin.
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Figura 3.1. Separacin de los dos componentes de una mezcla binaria en una
columna de relleno, con caldera y condensador. [6]
Los principales tipos de destilacin son:
- Destilacin contina (por fraccionamiento)
- Destilacin extractiva
- Destilacin azeotrpica
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- Destilacin por lotes (Batch)
- Destilacin de equilibrio (flash)
- Destilacin dinmica.
3.2. DATOS DE EQUILIBRIO.
La separacin de componentes de una mezcla liquida por destilacin requiere
que la composicin del vapor producido en la ebullicin de la mezcla sea
diferente de la composicin del liquido al inicio; por ello, el conocimiento de
las relaciones de equilibrio entre ambas fases son indispensables para el clculo
y diseo de los aparatos donde se desarrollan las operaciones que implican
transferencia de materia entre ellas, para que el limite entre ambas fases se
alcance las condiciones de equilibrio.
En este tema se profundiza el estudio del equilibrio lquido-vapor, en el caso de
mezclas binarias en los procesos fsicos que ocurren durante la destilacin.
El diseo de columnas de etapas mltiples se puede realizar por tcnicas
graficas, cuando la mezcla de alimentacin contiene solo dos componentes. El
diagrama x-y (McCabe y Thiele) utiliza solo las relaciones de equilibrio y
balance de masa y se acerca a lo riguroso solo para los pocos sistemas en los
que los efectos de energa son desdeados. Este mtodo el diagrama x-y es el
que se escoge aqu para hacer el desarrollo.
3.2.1. Diagramas de equilibrio.
En estos diagramas se representan las composiciones del lquido frente a las
del vapor en equilibrio, a presin total constante.
En la figura 3.2.1 se muestran los tres tipos de curvas de equilibrio binario.
El diagrama x-y, cuando es posible, se traza siempre para el componente
ms voltil. La curva A muestra el caso ms habitual en el que el
componente 1 permanece ms voltil en toda la gama de composiciones. La
curva B es tpica de muchos sistemas (por ejemplo, etanol-agua) en los que
el componente que es mas voltil en valores bajos de xi se hace menos
voltil que el otro en valores altos de xi. Las composiciones de vapor y
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lquido son idnticas en el punto en que la curva B cruza la diagonal de 45
grados. El termino azetropo se utiliza para describir esta condicin. Si solo
se encuentra presente una fase liquida (como en el caso de la curva B) a la
composicin azeotrpica, se dice que el azetropo es homogneo. Si
aparece en el azetropo una segunda fase liquida (dos fases liquidas en
equilibrio con la misma fase de vapor), el azeotropo es heterogneo y la
curva de equilibrio tiene la misma forma general de la curva C. el sistema
de butanol normal agua es un buen ejemplo de azeotrapo heterogneo. [1]
Figura 3.2.1. Curva tpica de equilibrio binario. Curva A, sistema con
volatilidad normal. Curva B, sistema con azeotropo homogneo (una fase
liquida). Curva C, sistema con azeotropo heterogneo (dos fases liquidas en
equilibrio con una fase vapor).
Sin tomar en cuenta si un azeotropo es homogneo o heterogneo, su
presencia en un sistema limita la separacin que se puede obtener entre los
componentes por destilacin simple.
Se debe recordar que la regla de las fases permite solo dos variables
especificadas arbitrariamente en un sistema binario de dos fases, en
equilibrio. En consecuencia las curvas de la figura 3.2.1 se puede trazar ya
sea a temperatura constante o a presin constante; pero no a las dos.
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3.2.2. Ley de Raoult.
Cuando se trata de disoluciones ideales se pueden determinar los datos para
la construccin de los diagramas anteriores a partir de las tensiones de vapor
de los componentes puros. Este comportamiento ideal se presenta en
mezclas cuyos constituyentes muestran gran semejanza qumica, y se
aproximan a este comportamiento las mezclas cuyos componentes tienen
iguales presiones crticas. Estas disoluciones obedecen a la ley de Raoult,
segn la cual la presin de vapor de cada componente es igual al producto
de la fraccin molar de dicho componente en la fase lquida por la tensin
de vapor del componente puro a la misma temperatura.
Si la mezcla cumple con la ley de Dalton (p = pApH), la presin
necesaria para que la mezcla hierva ser
Por otra parte, como la fraccin molar en la fase de vapor es la relacin
entre la presin parcial y la presin total, tendremos
3.2.3. Valores K y Volatilidad Relativa.
El valor K es una medida de la tendencia del componente i a vaporizarse.
Si el valor K es alto, el componente tiende a concentrarse en el vapor;
si es bajo, tiende a concentrarse en el liquido. Si el valor K es la unidad, el
componente se dividir igualmente entre el vapor y el liquido.
El valor K es una funcin de la temperatura, presin y composicin.
En el equilibrio, si se fijan dos de estas tres variables, se fija la tercera.
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Entonces el valor K puede considerarse como una funcin de la presin y
composicin, o temperatura y composicin (o temperatura y presin)
La volatilidad relativa o del componente 1 al 2, para una mezcla
binaria se define como:
Que puede volver a escribirse como (usando y )
Para su uso en el clculo de puntos para la curva de equilibrio.
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Fig. 3.2.3 (a). Concepto de volatilidad relativa. (a) concentracin del componente ms
voltil en el vapor. (b) efecto de la volatilidad relativa sobre la concentracin la
concentracin ms voltil en el vapor.
Figura 3.2.3 (b). Diagrama esquemtico y nomenclatura para una columna de
destilacin con una alimentacin, un condensador total superior y un re hervidor parcial.
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Figura 3.2.3 (c). Columna real de un Proceso de Destilacin.
3.2.4. Mtodo de McCabe-Thiele.
El mtodo de McCabe-Thiele se basa en la representacin de las ecuaciones
de balance de materiales como las lneas que operan en el diagrama y-x. Por
tanto, la resolucin de un problema de separacin binaria se convierte en un
ejercicio sencillo de Geometra Analtica, en que las ecuaciones algebraicas
se representan por medio de lneas rectas. [1]
Las lneas se hacen rectas (y se evita la necesidad del balance de energa)
mediante suposicin de que hay un derrame molar constante. Se supone que
el flujo de la fase liquida es constante de bandeja en cada seccin de la
columna entre el punto de adicin (alimentacin) y el de retiro (producto).
Si el flujo del lquido es constante, el flujo de vapor tendr que ser tambin
constante.
La suposicin de balance molar constante: calores molares de vaporizacin
iguales para los dos componentes; la operacin es adiabtica (sin fugas de
calor) y no hay efectos de calor de mezcla o de calor sensible
El efecto de las suposiciones sobre el mtodo de clculo se puede ilustrar
mediante la Figura 3.2.4. (a), que muestra dos envolventes de balance de
materiales que cortan la seccin superior (por encima de la alimentacin
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superior o la corriente lateral) de la columna. Si se supone que Ln+1
identico en ndice a Ln-1, se tendr Vn=Vn-2 y el balance de materiales de
componentes para las dos envolventes 1 y 2 se puede representar por medio
de:
En donde y y x tienen subndices de etapa; pero L y V se deben
identificar solo con la seccin de la columna a la que se aplican; L/V es la
pendiente y es interseccin y en x1=0.
Figura 3.2.4. (a) Dos envolventes de balance de materiales en la seccin
superior de una columna de destilacin. [1]
V=V, si se retira una corriente lateral liquida y L=L, si se trata de un
vapor.
Si la corriente lateral en la Figura 3.2.4. (b) fuera una alimentacin, el
balance para la seccin por debajo de la alimentacin seria.
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Figura 3.2.4. (b) Envolvente de balance de materiales que contiene dos
corrientes externas, D y S, donde S representa un producto de corriente
lateral que se retira por encima del plato de alimentacin.
Para la seccin del fondo de la columna, las ecuaciones son similares. Para
la envolvente que se muestra en la Figura 3.2.4. (c).
Donde el subndice m indica el nmero de la etapa en la seccin del
fondo. Esta ltima ecuacin como la primera, cuando son trazadas en el
diagrama x-x, proporciona lneas que se denominan lneas de operacin.
[1]
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Figura 3.2.4. (c) Envolvente de balance de materiales en torno al extremo
inferior de la columna. El rehervidor parcial es la etapa de equilibrio 1.
La pendiente L/V de la lnea de operacin se denomina razn de reflujo
interno. Esta razn, en la ecuacin de lnea de operacin para la seccin
superior de la columna se relaciona con la razn de reflujo externo
por medio de:
La pendiente de la lnea de operacin cambiara siempre que pase una
alimentacin o una corriente lateral. Para calcular este cambio, es
conveniente introducir una cantidad q que se define mediante las
ecuaciones que siguen para una corriente de alimentacin F.
La q es la medida de la condicin trmica de la alimentacin y representa
los moles de liquido saturado que se forman en la etapa de alimentacin por
mol de material alimentado. Toma los siguientes valores para las diversas
condiciones trmicas posibles de la alimentacin:
Alimentacin de liquido subenfriado: q>1
Alimentacin de liquido saturado: q=1
Alimentacin parcialmente vaporizada: 1>q>0
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Alimentacin de vapor saturado: q=0
Alimentacin de vapor sobrecalentado: q
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3.2.5. Construccin de etapa de equilibrio.
En la Figura 3.2.5 (a) se muestra el uso alternativo de la curva de
equilibrio y la lnea de operacin para elevar etapas de equilibrio. Las
porciones trazadas de la curva de equilibrio (curvadas) y la lnea de
operacin (recta) cubren el rango de composiciones que existen en la
seccin de la columna que se muestra en la esquina inferior derecha.
Si y representan las composiciones (en funcin del componente
mas voltil) del vapor y el liquido en equilibrio que salen de la etapa n,
entonces, el punto ( ) en la curva de equilibrio debe representar la
etapa de equilibrio n. la lnea de operacin es el sitio para las
composiciones de todos los pares posibles de corrientes de paso dentro de
la seccin y, por consiguiente una lnea horizontal (de guiones) en
debe pasar por el punto ( ) de la lnea de operacin, puesto que
representan corrientes de paso. De modo similar, una lnea
vertical (de guiones) en debe intersecar a la lnea operacional en el
punto ( ). Las etapas de equilibrio por encima y por debajo de la
etapa n se pueden localizar mediante una lnea vertical a travs de
( ) para encontrar ( ) y una lnea horizontal a travs de
( ) para encontrar ( ). Se puede ver que es factible
trabajar hacia arriba o hacia debajo de la columna, modificando el uso de
la lnea de operacin y la de equilibrio. [1]
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Figura 3.2.5 (a). Ilustracin del modo en que se pueden localizar etapas
de equilibrio en el diagrama x-x mediante el uso alternativo de la curva
de equilibrio y la lnea de operacin.
3.2.6. Construccin de una columna total.
En la Figura 3.2.6. (a) se muestra la construccin grafica de una columna