Folliculogenese

Folliculogenese

Folliculogenese

ÆgSelektion af follikler livet igennem

McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14

AlderFollikelantal

Figure 1 The increase and decrease in oocyte numbers during fetal and postnatal life. Adapted from Baker TC. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc R Soc B 1963;158:417-433.

Follikeltab gennem livet

• Fostertilstand 6 mio follikler• Fødsel 1 mio• Menarche 0,3 mio• 37,5 år 25.000• 45-46 år Få tusinde• Menopause (51år) < 1000

• Behov 400 modne follikler

McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14

Folliculogenese

JI 2009

McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14

?

Folliculogenese

JI 2009

McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14

FSH

1000

5-20

Folliculogenese

JI 2009

Selektion af follikler i naturlig cyklus

Webb R et al Thieriogenology 2007

JI 2009

Stimulation af follikler ved IVF

Frit efter Webb R et al Thieriogenology 2007

FSH Tsunami

HYPOTHALAMUS

HYPOFYSE

OVARIER

Follikelvækst

DOPAMIN

Follistatin

Steroidsyntese

Østrogenkilder

Oocytmodning

FSH

LH

Oocytmodning

Ovulation

FOLLIKELMODNING

OVULATION

CORPUS LUTEUM

AMENORRHOEA (over 6 mdr)

OLIGOMENORRHOEA (over 35 dage)

ANOVULATORISKE BLØDNINGER

CYKLISKE BLØDNINGER

FORSTYRRELSER I MENSTRUATIONSCYKLUS

ANOVULATION

ALDER

FOREKOMST OG ALDER

17-24 25-34 35-39 40-5018,7% 2,9% 12,1% 15,1%

Colett et al., 1954

AMENORRHOEA OLIGOMENORRHOEA/ANOVULATION

primær sekundær

Primær ovariedefekt 35% 5%

Hypothalamisk 40% 45% ?

PCO 5% 35% 90%

Hyperprolaktinæmi < 5% 15%

Genitale anomalier 10% < 5%

Andre 5% 5%

OLIGO-AMENORRHOEAÆTIOLOGI

Amenorré

• Hypofyse/hypothalamus

• Ovarie

• Genitaltractus

Hypothalamisk-hypofysær amenorrhoea

• Funktionel- Pseudocyesis

- Psykogent/stress 70%- Ernæringsbetinget-anorexi- Højt fysisk aktivitetsniveau – jogging - endorphiner - dopamin- Post p-pille ?

• Fysiologisk- Præpubertet- Post partum- Præmenopausalt

• Farmakologisk- Dopamin antagonister (tricykliske antidepressiva)

• Organisk- Isoleret gonadotropinmangel - Kallman’s syndrom-anosmi- Tumorer i hypothalamus/hypofyse- Sheehans syndrom- Hypofyse apoplexi-aneurisme empty sella syndrome- Traumer, infektioner, strålebehandling- HÆMNING AF ANDRE STEROIDER (Cushing, adrenogenitalt syndrom, viriliserende

tumorer)

Hypothalamisk-hypofysær amenorrhoea

Hypofysetumorer og amenorrhoea

• Forekomst- Prolaktinomer er langt hyppigste hypofysetumor

- Hypofysetumorer ses hos 10-20% i autopsimaterialer

• Symptomer- Galaktorrhoea

- Amenorrhoea- Impotens hos mænd

• Mekanisme- Inhibering af GnRH sekretion via øget dopaminproduktion udløst af

hyperprolaktinæmi -> FSH og LH falder- Direkte tryk på nabostrukturer

• Diagnose- Se- Prolaktin, MR skanning, TSH (primær hypothyreoidisme-TSH forhøjelse)

• Behandling- Dopaminagonister (Bromocriptin, Cabergolin), 80-90% normal ovulation, tumorsvind 50%

Prolaktinomer

Hypofysetumorer og amenorrhoea

• Væksthormonproducerende – acromegali

• ACTH – Cushing

• TSH – hyperthyreoidisme (sjælden)

• FSH og LH producerende tumorer er meget sjældne

Andre hypofysetumorer

PRIMÆRE OVARIEDEFEKTER - Forhøjet FSHHYPERGONADOTROP AMENORRHOEA

PRIMÆR SEKUNDÆR

ABNORM KARYOTYPE + (50%)(45X0, mosaikker)

NORMAL KARYOTYPE XY +Morris syndrom (androgen receptor defekt)Swyer´s syndrom (gonade dysgenesi)

NORMAL KARYOTYPE XX +Autosomal recessiv gonadedysgenesi17-OH mangel, miljøfaktorer, metaboliske sygdomme

PREMATURE OVARIAN FAILURE + +

RESISTANT OVARY SYNDROME + +

+

Primær amenorrhoea

Müller anomalier (46,XX, normogonadotrop)Hymen imperforatusAplasi af vagina, evt. uterus. (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndromNormal pubes og aksil behåring. Normale ovarier, obs urinvejs anomalier)Ingen malignitetsrisiko)

Testikulær feminisering (46,XY, hypergonadotrop)Androgen receptor defekt. Blindt endende, kort vagina. Uterus aplasiManglende pubes og aksil behåringNormal brystudviklingInguinalhernier (delvist descenderede testes)5-25% malignitetsrisiko i streakgonader

Sekundær amenorrhoea

Ashermann´s syndrom, cervikal stenose

GENITALE ANOMALIER

OLIGO-AMENORRHOEAÆTIOLOGI

Piger 12-18 år• Umoden hypothalamisk funktion• Manglende midtcyklisk LH stigning• Juvenil anovulation

Kvinder 20-40 år• PCOS• Hypothalamisk (stress, vægttab)• Adipositas• Præmatur menopause• Hyperprolaktinæmi• Hyperthyreose

Kvinder 40-50 år• Follikeldepletering• Klimakterielle blødningsforstyrrelser

AMENORRHOEA OLIGOMENORRHOEA/ANOVULATION

primær sekundær

Primær ovariedefekt 35% 5%

Hypothalamisk 40% 45% ?

PCO 5% 35% 90%

Hyperprolaktinæmi < 5% 15%

Genitale anomalier 10% < 5%

Andre 5% 5%

OLIGO-AMENORRHOEAÆTIOLOGI

P C O

PCOEN ULTRALYDDIAGNOSE : >12 follikler 2-9 mm i ét plan og/eller

øget stroma (> 10 ml) i mindst ét ovarium

PCO

Diagnostiske kriterier (to af tre):

Oligo- eller amenoré

Klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme

Mindst ét polycystisk ovarium

Den hyppigste endokrine lidelse hos kvinder i fertil alder (5-10%)

PCO

PCO

LH

Androgenproduktion

FSH

Små delvist atretiskeandrogen producerendefollikler

(ANDROSTENEDION)

ØstradiolØstron

SHBG

PCO - ÆTIOLOGI ?

INSULIN ØGER FØLSOMHEDFOR LH

Binyrebarkhyperplasi

Theca

GnRH Pulsation

Aromatisering

Hæmmet negativ feedback på LH sekretion

OLIGO-AMENORRHOEA

PCOS - kliniske stigmata

Hyperandrogenisme – hirsutisme (69%), akne og hårtab

Infertilitet og blødningsforstyrrelser (74%)

Adipositas (41%)

Diabetes og glucoseintolerans- diabetes 5-10%- nedsat glucosetolerans 40% (korreleret til BMI)

Kardiovaskulær sygdom- hypertension- dyslipidæmi

Hormonfølsomme cancersygdomme

Højt BMI

� Adipositas

• android med abdominal placering

• gynecoid = normal kvindelig fedtfordeling (lår, hofter, subcutis)

� Android fedtfordeling associeret med et metabolisk syndrom:

� Hyperinsulinisme

� Insulinresistens

� Dyslipidæmi

� Hypertension

� Androgen produktion

� Ovulationsforstyrrelser

Adipositas: BMI>25BMI: Vægt i kghøjde2

OLIGO-AMENORRHOEA

PCOS - kliniske stigmata

OLIGO-AMENORRHOEA

PCOS - kliniske stigmata

Metabolisk syndrom (~40% af PCOS kvinder)

Talje > 88 cm

Forhøjet BT (>130/85)

Dyslipidæmi

- HDL-kolesterol <1,3 mmol/l

- triglycerid > 1,7 mmol/l

Effect of weight reduction onchance of spontaneous conception

����������� ����������������������������������� ���

� � � � �!�"#�!�$%�&�'!( ��"#�!�$%

��� �)$���!����*�� �)��!��#�%��+�� �! ��$��$�!�( ����

� , &$����$!�����-� ��)$�"�#�%��+� �

� ��� ���"��.���"�$%

/�!$�����!���0 #( �$�)$.����-1������+ *�+�

PCO

EN ULTRALYDDIAGNOSE : (>10 follikler 2-8 mm i ét plan, øget stroma)

• 87% oligomenorrhoea

• 75% uregelmæssigt menstruerende

• 50% hirsuite, ovulatoriske

• 32% amenorrhoe

• 6-20% regelmæssigt menstruerende

OLIGO-AMENORRHOEA

OLIGO-AMENORRHOEA

• FSH normal/lav

• LH forhøjet

• FSH/LH ratio forhøjet (>2)

• Forhøjelse af én eller flere androgenfraktioner

• Lav SHBG (korrelerer til insulinresistens)

• Prl forhøjelse hos 15%

• Østradiol forhøjet svarende til tidlig/midt folliulærfase

PCOS -biokemi

OLIGO-AMENORRHOEA

PCOS -LABORATORIEUNDERSØGELSER

• Vaginal ultralyd : ovarier og endometrium

• Plasma FSH + LH + androgenstatus + Prl + Østradiol

• Dexamethasontest ?

• 17-OH progesteron, 11-deoxycortisol, synachtentest ?

PCOS

� Fertilitetsproblemer

� Risiko for diabetes, hypertension og cardivaskulær sygdom

� Risiko for endometriecancer

� Abortrisiko

� Præeklampsi ?

En problemfyldt lidelse

OLIGO-AMENORRHOEA

PCOSLangtidsmorbiditet

PCOSLangtidsmorbiditet

OGTT ved 30-årsalderen m. opfølgning hver 2-3 år

> Fire blødninger per år

• ANAMNESE : Vægtændringer, stress, idræt, galactorrhoea, hisutisme, acne

• OBJEKTIV UNDERSØGELSE : Udvikling, kropsbygning, højde, vægt, taljemål, behåring

G.U . og ULTRALYD : (vagina, ovarier og uterus, endometrium)

ENDOKRINOLOGI : FSH,LH, E2, PRL androgener, TSH, 17-OH progesteron, fasteglucose,

lipidstatus

• KARYOTYPE : ved forhøjet FSH (primær amenorrhoea og premature ovarian failure)

• MR scanning: Hypofyse: amenorrhoea med manglende ovariel årsag (PCO og forhøjet FSH)

Binyrer: ved svært forhøjet andorgenniveau (2x øvre grænse)

OLIGO-AMENORRHOEAUDREDNING

BEHANDLING – IKKE GRAVIDITETSØNSKE

HYPERGONADOTROPE:

• Substitution. Ved primær amenorrhoea langsomt stigende fra 0,5-1mg

østradiol til 2mg over 1-2 år. Væksthormon til Turner patienter

• XY tilstande: gonader skal fjernes (malignitetsrisiko)

• Autodilatation af hypoplastisk vagina, plastikkirurgi (Morris)

.

NORMO-HYPOGONADOTROPE (incl PCO)

• Substitution/p-piller

• Hyperprolaktinæmi: Bromokriptin/Cabercolin

• Behandling af Addison, Cushing, Hyperthyreoidisme

OLIGO-AMENORRHOEA

.

OLIGO-AMENORRHOEAOvulationsfremmende behandling

.

OLIGO-AMENORRHOEABEHANDLING - GRAVIDITETSØNSKE

Ovulationsfremmende behandling

Ved PCO : Vægttab ved BMI > 25MetforminClomifen citratFSH / HMGKileresektion/laparoskopisk punktbrænding

Ved hypogonadotrop hypogonadisme : HMG - (FSH )GnRH pulsatilt

Ved hyperprolaktinæmi : Bromocriptin

Ved hypergonadotrop hypogonadisme: Ægdonation

HIRSUTISME

• Barbae

• Intermammær behåring

• Lår

• Pubes - midtlinie

VIRILISME

• Hirsutisme

• Øget muskelsubstans

• Clitorishypertrofi

• Tab af hovedhår

• Dyb stemme

HIRSUTISME

• Vellushår

• Terminalhår

HIRSUTISMETestosteron

• 50% dannes perifert ved omdannelse af androstendion

• 25% i ovariet

• 25% i binyrebarken

HIRSUTISME

Testosteron 5 alfa dihydrotestosteron5 alfa reduktase

Perifer omdannelse af testosteron

HIRSUTISME

• Ovariel overproduktion (PCO) (95%)

• Idiopatisk hirsutisme (normalt androgenniveau) – øget

5 alfa reduktase aktivitet i hårsække

• Binyrebark hyperplasi (21-oh-ase, 11- dehydrogenase)

• Cushing

• Androgenproducerende tumorer i ovarier

• Farmaka (gestagener, antiepileptica)

HIRSUTISMEUdredning

• Androgenstatus: testosteron, DHAS, SHBG

• Du-cortisol

• 17-OH progesteron (>6 nmol/l)

• ACTH test

• Dexamethasontest

HIRSUTISMEBehandling

• Vægttab (lille effekt)

• Metformin (lille effekt)

• P-piller (øget SHBG)

• Epilering

• Cyproteronacetat (Diane Mite)

• Spirololakton

HIRSUTISMEBehandling

Perifer androgen blokade (sikker AC)

• Spironolakton 25-50 mg stigende efter 3-4 uger

til 100 (200) mg

• Flutamid, finasterid, ketokconazol ikke fordele, levertoksiske biv.

ABORTUS HABITUALISDEFINITION

• > 3 KONSEKUTIVE ABORTER

• FOREKOMST: ½-3% AF ALLE KVINDER

ABORTUS HABITUALIS

Antal tidligere aborter Abortrisiko0 11 %1 15 %2 25 % 3 45 %

4 55 %

ABORTUS HABITUALISÅRSAGER

• Genetik 3 - 5%, translokationer

• Anatomi - 15% ? (cervixinsufficiens)

• Corpus luteum insufficiens ?

• Kronisk endometritis ?

• Autoimmune tilstande• Antifosfolipid syndrom: Anticardiolipin

antistoffer: trombosetilbøjelighed

• Cellulær immunitet ?

ABORTUS HABITUALISUDREDNING

• Kromsomundersøgelse• Hysteroskopi• Hormonus ?• Anticardiolipin, Anti DNA, lupusantikoagulans• HLA type

ABORTUS HABITUALISBEHANDLING

• Operation for uterine malformationer

• Progesteron ???

• Lavdosis heparin og lavdosis acetyl salicylsyre

• Immunisering med partners lymfocytter

• Intravenøs immunglobulininfusion

• Cerklage