infecciones neonatales recurrentes por streptococcus

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RECURRENCE OF NEONATAL Streptococcus agalactiae INFECTIONS

Streptococcus agalactiae (group B Streptococcus) infection is one of themain causes of sepsis in the newborn infant, but its recurrence is extremelyunusual. We considered it interesting to report two clinical cases of newborninfants with recurrent GBS infection. This article analyzes the four probablepathogenic mechanisms involved: reinfection from a exogenous source, persistentcolonization by GBS, penicillin-tolerance and relapse from a latent site.

Key words: Group B streptococcal infection; Recurrent infection; Newbornsepsis.

CASO CLINICO

Infecciones neonatales recurrentes porStreptococcus agalactiae

PAULINA BALBOA C.1, JUANA ZAMORANO R.2, MARCELA ASSEF C.2, MARLIS TÄGER F.2 yELIZABETH PALAVECINO R.3

Hospital Parroquial de San Bernardo:1 Unidad de Neonatología.2 Servicio de Pediatría.3 Laboratorio de Microbiología Clínica. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Lugar de tra-bajo actual: Department of Pathology, University Hospitals of Cleveland, Ohio, EUA.

INTRODUCCION

La incidencia mundial de infecciones invaso-ras producidas por Streptococcus agalactiae(Streptococcus β hemolítico grupo B) es de 0,6a 1,7 casos por 1.000 recién nacidos (RN)vivos.1, 2 La tasa en nuestro servicio deneonatología y pediatría es semejante a lo des-crito en la literatura. Las infecciones recurren-tes por S agalactiae son sin embargo, extrema-damente infrecuentes. En un estudioepidemiológico realizado el año 1990 en E.U.A.,3 de 247 RN con enfermedad precoz por Sagalactiae experimentaron un segundo episo-dio, lo que da una tasa de recurrencia de 1%.1

Los objetivos de esta publicación son descri-bir dos casos de infecciones invasoras recurren-tes causadas por S agalactiae, por lo inhabitualde su presentación y analizar los diferentes me-canismos involucrados en su patogenia.

CASO 1

RN masculino, hijo de madre primigesta,embarazo fisiológico, parto eutócico a las 38semanas de gestación y antecedente de 6 horascon membranas rotas. Apgar 9-9. Pesó al nacer2.940 grs.

Al tercer día de vida presentó fiebre 38,3ºCaxilar, asociada a polipnea, retracción subcostal,

Rev Chil Infect (2000); 17 (2): 139-144

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hipoactividad y dificultad para alimentarse. Alas pocas horas evolucionó con convulsionescaracterizadas por succión repetida, pedaleo ehiperextensión de las cuatro extremidades. Alingreso a nuestra institución se le realizó pun-ción lumbar (PL) que dio salida a LCR turbio,cuyo citoquímico mostró glucorraquia de 3 mg/dl (glicemia 64 mg/dl), proteinorraquia de 217mg/dl y 1.840 leucocitos/mm3 con 78% PMN.En hemocultivos, cultivo de LCR y de secre-ción umbilical se aisló S. agalactiae sensible apenicilina, según estudio de susceptibilidad rea-lizado por difusión en disco. Se inició trata-miento con penicilina sódica intravenosa (iv)200.000 UI/kg/día y cefotaxima iv 190 mg/kg/día, y al recibir el informe del cultivo de LCR secontinuó sólo con penicilina sódica iv en dosisde 400.000 UI/kg/día, completando 14 días detratamiento antiinfeccioso.

El primer hemograma mostró leucocitosis de31.500/mm3 con neutrofilia absoluta de 20.160/mm3 y relación I/T de neutrófilos 0,14. Loshemogramas realizados a los 8, 12 y 15 días deevolución fueron normales. La PCR a los 8 díasde antibioterapia fue de 68,5 mg/l y a los 12días descendió a 18,1 mg/l; previo al alta, a los15 días de evolución el valor era 2,9 mg/l. Serealizó ecografía encefálica a los 8 días deevolución que no mostró alteraciones. El exa-men de LCR a los 7 días de tratamiento revelóglucorraquia de 24 mg/dl, proteinorraquia de

100 mg/dl, 200 leucocitos/mm3 con 64% PMNy el cultivo fue negativo.

Se dio de alta en buenas condiciones a los 19días de vida, pero al día siguiente reingresó porpresentar fiebre 38,3ºC axilar, rechazoalimentario, irritabilidad y temblores. Se reali-zó PL que reveló glucorraquia de 2 mg/dl,proteinorraquia de 270 mg/dl, 3.600 leucocitos/mm3 con 91% de PMN. En los cultivo de LCRy sangre se recuperó S. agalactiae, comprobán-dose la susceptibilidad a penicilina y acefotaxima mediante test de difusión en disco.No se pudo caracterizar mayormente la cepa, nirealizar CIM ni CBM. Los cultivos maternosde secreción láctea, endocervical y frotis faríngeono detectaron S. agalactiae.

La TAC cerebral fue normal. La radiografíaósea reveló un proceso calcificado en el trocántermayor del fémur derecho, sugerente de calcifi-cación de absceso secundario a una osteomielitis(Figura 1). El cintigrama óseo mostró un au-mento de la concentración del radiofármaco enla epífisis proximal del fémur derecho, regiónperitrocantérea y cuello femoral (Figura 2). Serealizó una punción de cadera que fue normal;no se exploró quirúrgicamente dado el buenestado general del paciente y la ausencia designos inflamatorios locales, salvo un sutil en-grosamiento de los aductores de cadera.

Se trató durante 21 días con cefotaxima iv150 mg/kg/día y luego 3 semanas más con

Figura 1. Radiografía de caderas. Se observa un proce-so calcificado en el trocánter mayor derecho por fueradel fémur.

Figura 2. Cintigrama óseo. Muestra aumento dela concentración del radiofármaco en la regiónde la epífisis proximal del fémur derecho, com-promiso de la región peritrocantérea del cuellofemoral.

Infecciones neonatales recurrentes por Streptococcus agalactiae - P. Balboa C. et al

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amoxicilina oral 50 mg/kg/día. Al alta elhemograma y la PCR fueron normales.

CASO 2

RN masculino, madre de 22 años, multíparade uno, parto eutócico a las 40 semanas degestación, sin rotura previa de membranas.Apgar 9-9. Peso de nacimiento 3.650 grs.

A los 30 días de vida presentó fiebre (39ºCrectal), asociada a irritabilidad y aspecto sép-tico. El hemograma mostró 12.500 leucocitos/mm3 sin desviación a izquierda, y la PCR fuede 24 mg/l. Se descartó focos meníngeo, uri-nario y pulmonar. Fue tratado con ampicilinaiv 100 mg/kg/día + gentamicina iv 5,5 mg/kg/día durante las primeras 48 hrs. En hemocul-tivos se aisló S. agalactiae sensible a penicili-na, por lo cual se continuó sólo con ésta endosis de 150.000 UI/kg/día iv completando 10días de tratamiento. La evolución clínica fuesatisfactoria y la PCR de control al séptimodía de tratamiento descendió a 7,8 mg/l.

A las 48 horas de su egreso presentó irrita-bilidad, fiebre (39,2ºC rectal), piel reticulada ypálida, y hepatomegalia. Se realizó PL cuyocitoquímico mostró proteinorraquia de 43 mg/dl, glucorraquia de 46 mg/dl (glicemia 71 mg/dl) y 3 leucocitos/mm3. Se inició tratamientocon cloxacilina iv 200 mg/kg/día + cefotaximaiv 150 mg/kg/día.

A las 36 hrs de evolución persistía de malaspecto, letárgico y reapareció la fiebre. Serealizó segunda PL cuyo citoquímico fue com-patible con MBA: aspecto turbio, glucorraquia21 mg/dl (glicemia 71 mg/dl), proteinorraquia600 mg/dl, 890 leucocitos/ mm3 con 52% PMN.Los exámenes mostraron PCR de 60 mg/l, re-cuento de leucocitos de 7.000/mm3, 560baciliformes e índice I/T de neutrófilos de 0,16.Se aisló S. agalactiae sólo en el primer cultivode LCR y en hemocultivos. Se cambiócloxacilina por penicilina iv en dosis de 200.000UI/kg/día y se mantuvo cefotaxima. Por per-sistir febril al quinto día de tratamiento, conPCR de 65 mg/l y VHS de 76 mm/h, se deci-dió aumentar la dosis de penicilina sódica a500.000 UI/kg/día, la que se administró por21 días, y cambiar cefotaxima por gentamicina6 mg/kg/día completando 14 días. La CIM parapenicilina fue de 0,06 µg/ml (Tabla 1).

Tabla 1. Puntos de corte de la concentra-ción inhibitoria mínima (CIM) para

penicilina en Streptococcus agalactiae

Susceptibilidad CIM (µg/ml)

Sensible ≤ 0,12Sensibilidad intermedia 0,25 - 4Resistente > 4

National Committee for Clinical LaboratoryStandards. 1997 (Ref. 19).

Figura 3. ARBITRARY-PRIMED PCR. Muestra unpatrón de bandas similar en la cepa aislada en la madre(línea 2) y del hijo (línea 3). Una cepa de S agalactiaede control (línea 1) muestra un patrón diferente a losanteriores.


Se descartó un foco oculto medianteecografía cerebral, cintigrama óseo, ecocardio-grama y ecografía abdominal. El paciente evo-lucionó favorablemente; el LCR de control alsexto día de tratamiento reveló un citoquímiconormal y el cultivo fue negativo. Al alta teníahemograma, PCR y VHS normales. El estudioinmunológico (IgG, IgM, IgA, C3, C4, CH50)fue normal y el test de ELISA para VIH nega-tivo. Los cultivos faríngeo y rectal del pacien-te y los cultivos faríngeo y de secreción lácteamaternos no detectaron S agalactiae. Se aislóS. agalactiae en secreción vaginal materna yel estudio genotípico de cepas demostró que elS. agalactiae aislado en el hijo correspondía ala misma cepa obtenida de la madre (Figura3). Se administró rifampicina oral 10 mg/kg/día durante 4 días a ambos, negativizándose elcultivo vaginal de control.

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DISCUSION

Cuatro mecanismos han sido involucradosen la etiopatogenia de la infección recurrentepor S. agalactiae: reinfección desde una fuenteexógena, colonización persistente por Sagalactiae, tolerancia a penicilina y recaídadebido a un foco metastásico latente.

La reinfección desde una fuente exógenapuede deberse a transmisión nosocomial o des-de la comunidad. Las transmisiones nosoco-miales han sido relacionadas con brotes epidé-micos producidos en unidades de RN y se aso-cian a una mala técnica de lavado de manosdel personal y a un número insuficiente de en-fermeras por número de RN o a hacinamien-to.3 Las transmisiones desde la comunidad sonmenos frecuentes, Gardner et al encontraronque sólo 4,3% de los RN con cultivo negativopara S. agalactiae al momento del alta delpuerperio presentaron colonización mucosa alos 2 meses de edad.4 También se han descritoinfecciones recurrentes asociadas a mastitis ma-terna;5 se postula que la colonización inicialdel RN favorecería la infección mamaria alaspirarse bacterias dentro del ductus mamariodebido a la presión negativa generada durantela succión. Así la bacteria se multiplicaría enla leche y volvería al RN en un inóculo muchomayor.5, 6

Se ha comprobado colonización persistentepor S. agalactiae en la mucosa nasofaríngea ygastrointestinal de niños tratados adecuadamen-te de infecciones invasoras producidas por esteagente. Paredes et al estudiaron a 12 lactantesbajo 3 meses de edad, de los cuales 11 presen-taron una infección invasora causada por S.agalactiae y uno de ellos sólo colonizaciónfaríngea. En 66% de los casos persistió positi-vo el cultivo de la mucosa orofaríngea, rectaly umbilical, a pesar de haber recibido trata-miento adecuado con penicilina y de habernegativizado los cultivos de sitios estériles (san-gre, LCR, hueso y articulación).7 Una proba-ble explicación es un retardo o nula elevaciónde anticuerpos contra el polisacárido capsularde S agalactiae. Esto ha sido observado enalgunos niños que se recuperan de una infec-ción invasora causada por el serotipo III, aso-ciado a la inmadurez inmunológica propia de

los neonatos y más acentuada en prematuros.9,

10 Empleando enzimas de restricción en cepasde S. agalactiae aisladas de niños con infec-ciones recurrentes en los cuales no se demos-tró un foco metastásico, Green et al observa-ron que 90% de los RN eran prematuros y en70% de los casos, la reinfección fue causadapor la misma cepa. Estos autores plantean quela combinación de la inmadurez del sistemainmunológico, asociada a una colonización per-sistente, puede permitir una reinvasión desdela superficie mucosa y una enfermedadsistémica recurrente.1 Para eliminar el estadode portador se recomienda usar rifampicina 10mg/k/día durante 4 a 5 días después de com-pletar la terapia convencional.12

El tercer mecanismo involucrado en infec-ciones recurrentes por S. agalactiae es la exis-tencia de tolerancia a penicilina, definida poruna relación entre CBM y CIM mayor de 32,utilizando un inóculo de 105 UFC/ ml y unpunto final de muerte de 99,9% para la deter-minación de CBM.10 Este es un concepto clíni-co que se ha tratado de correlacionar con ha-llazgos de laboratorio. Se ha encontrado tole-rancia in vitro a penicilina G en 4 a 6% de lascepas de S. agalactiae.2 La tolerancia a peni-cilina G se relaciona con un retardo de la muertebacteriana, con un efecto aditivo (no sinérgico)de penicilina + gentamicina, y con un defectode las enzimas autolíticas de dichas cepas.2, 8

La tolerancia a penicilina G también dependedel tamaño del inóculo bacteriano; así, si ésteaumenta de 105 a 107 UFC/ml, aumentan laCIM y CBM. McCracken destaca que al ini-cio de la MBA se han aislado 107 a 108 bacte-rias de S. agalactiae por ml de LCR; por lotanto una dosis inadecuada de penicilina puedeproducir un retardo en la erradicación del S.agalactiae en el LCR.13 Existen varios repor-tes de MBA recurrentes causadas por S.agalactiae en los cuales las dosis del antibióti-co en el primer episodio de MBA fueron me-nores a 200.000 UI/kg/día cuando se empleópenicilina o menor o igual a 200 mg/kg/día deampicilina.8, 11, 14, 15 Esto explica que en losúltimos años la dosis S. agalactiae de penicili-na G para MBA causada por S. agalactiae hasido aumentada2 y se recomiende usar penicili-na 500.000 UI/kg/día o ampicilina 300 a 400


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mg/kg/día en MBA precoz o tardía y penicili-na 200.000 UI/kg/día en bacteremias sin me-ningitis,2 completando 14 días de tratamientoen MBA, 10 días en sepsis sin foco meníngeoy 3 a 4 semanas en osteomielitis aguda.

El último mecanismo analizado es la recaí-da a partir de un foco metastásico no diagnos-ticado. Se postula que si el primer episodio deinfección por S. agalactiae es tratado con do-sis de antibiótico más baja o por menor tiempodel recomendado, se puede establecer un focosubclínico de infección. Así, después dediscontinuar la terapia antiinfecciosa se produ-ce una recaída por la misma cepa que produjoel primer episodio.1 Se han descrito como fo-cos ocultos absceso cerebral, endocarditisbacteriana, otitis media y celulitis.8, 11, 14

En el análisis del caso 1 creemos que larecurrencia meníngea se debió a un focometastásico óseo no diagnosticado, que pudohaberse sospechado por la lenta normalizaciónde la PCR, aún alta a los 8 días de tratamien-to.16 Las infecciones óseas por S. agalactiaetienen un inicio más bien silente con escasossignos inflamatorios lo que dificulta el diag-nóstico clínico.17, 18 En el caso descrito el pa-ciente no tenía signos locales de compromisofemoral, solamente había engrosamiento de losaductores de cadera derecha. A pesar de que laosteomielitis por S. agalactiae es consideradauna enfermedad de inicio tardío, se postula quela enfermedad se adquiere en forma precoz perose manifiesta tardíamente.2 Estudios deserotipos de S. agalactiae aislados en infeccio-nes óseas sugieren transmisión desde la madreal RN durante el parto, así un episodio debacteremia en los primeros días de vida daríaorigen a un foco metastásico osteoarticular deaparición tardía.17 A nuestro paciente se le rea-lizó una radiografía de caderas al mes de edad,y como se sabe que las alteracionesradiográficas se demoran por lo menos diezdías en aparecer, es probable que la infecciónósea se haya iniciado junto con el primer epi-sodio de meningitis. Según recomendacionespublicadas, los focos óseos deben recibir trata-miento antibiótico durante al menos tres a cua-tro semanas para evitar complicaciones,2 lo quesugiere que la recurrencia de la MBA se debióal tratamiento insuficiente de su foco óseo.

En nuestro segundo caso clínico creemos quela recurrencia obedeció a una reactivaciónendógena determinada por una dosis insuficientede penicilina, o por una cepa de S. agalactiaetolerante al antibiótico. Esto último se sospe-chó por la lenta respuesta al tratamiento de laMBA, manifestada por persistencia de la fie-bre y PCR que se mantuvo elevada, la cualmejoró al aumentar la dosis de penicilina yagregar gentamicina. En estos casos la muertebacteriana se logra por la adición de pequeñasconcentraciones de gentamicina a la penicili-na.8 El mecanismo que explica este efectobactericida es desconocido; sin embargo, se pos-tula que la gentamicina puede penetrar y ac-tuar en células mínimamente dañadas por pe-nicilina.20 La tolerancia a penicilina no se pudoconfirmar porque no se realizó CBM y la CIMa penicilina sólo descartó resistencia bacteriana.La colonización vaginal materna explicaría laprimera infección invasora dado el hallazgo deportación vaginal materna de S. agalactiae yavalado por la identificación genotípica idénti-ca de las cepas de la madre y del hijo.

En resumen, frente a una infección recu-rrente por S. agalactiae proponemos:• Descartar un foco supurativo no evidente,

ya sea osteoarticular, en el SNC o cardiaco.• Evaluar la dosis empleada de antibiótico y

la duración del tratamiento, ya que una te-rapia insuficiente puede favorecer la forma-ción de un foco metastásico.

• Algunos autores recomiendan realizar CIMy CBM cuando existe una pobre respuestaal agente antimicrobiano utilizado a pesarde que se haya comprobado susceptibilidada través de la difusión por disco, si no seencuentra otra causa que explique larecurrencia.2 Ellos mismos sugieren que sila tolerancia es demostrada, el clínico puedeempíricamente escoger entre la combinaciónpenicilina G o ampicilina + gentamicina, uti-lizar penicilina G o ampicilina comomonoterapia o usar cefotaxima. No hay da-tos disponibles para determinar el mejor es-quema terapéutico.

• También es importante considerar reinfecciónpor leche materna especialmente si la madreestá cursando una mastitis y se aisla S.agalactiae en el cultivo lácteo.


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• Las infecciones nosocomiales son poco fre-cuentes pero hay que sospecharlas cuandose producen varios casos simultáneos en unaunidad de RN.

• Por último Green sugiere que en los casosde infecciones invasoras recurrentes, el tra-tamiento debiera continuar empíricamenteuna semana más de lo usualmente recomen-dado.1

RESUMEN

La infección por Streptococcus agalactiae(Streptococcus β hemolítico grupo B) es una delas principales causas de sepsis en recién naci-dos, pero su recurrencia es extremadamenteinfrecuente. Consideramos de interés presentardos casos clínicos de recién nacidos conbacteremia recurrente causada por S agalactiaey analizar los probables mecanismos patogénicosinvolucrados: reinfección desde una fuenteexógena, colonización persistente por Sagalactiae, tolerancia a penicilina y recaídadesde un foco metastásico latente.

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Correspondencia a:Paulina Balboa C.Unidad de Neonatología,Hospital Parroquial de San Bernardo,O’Higgins 04, San Bernardo, Santiago, Chile.Fax: (56-2) 859 2630E-mail: [email protected]


mailto: [email protected]

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