In base all’epoca di insorgenza:     congenito acquisito

In base alla sede del difetto:     primario centrale

 In base alla durata:     permanente      transitorio

 In base alla gravità:     clinico                       subclinico

IPOTIROIDISMO

IPOTIROIDISMO CONGENITOEPIDEMIOLOGIA

Endocrinopatia congenita più frequenteNelle aree senza carenza iodica1: 3000-4000 neonati Afro-americani 1:10000Ispanici 1:2000F/M= 2:1-4:1

Italia 1:2917 F/M=1.7

EZIOLOGIAcarenza di iodio (causa principale a livello mondiale)

anomalie ad un qualsiasi livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

 

Classificazione ipotiroidismo congenito

nd-↑nd-↔↑non captaz. o captaz. ↔ vol. ↔-↑

Vol. ↔-↑15%Disormonogenesi

nd-↔nd-↔nd-↔captaz. ↓vol. ↓

gh. ipoplas.1:50.000Ipotiroidismo centrale

nd-↓↓↓- ↔nd-↔

nd-↓↓↓-↔ nd-↔

↑ ↑↑↑

non captaz.captaz. ect.captaz. ↓

non vis.non in sedegh. ipoplas.

85%40%40%5%

Disgenesia -Agenesia -Ectopia -Ipoplasia (emiagenesia)

TGFT4TSHScintigrafiaEcografiaFrequenzaTipo di IC

nd= non dosabile Grüters, Eur J Endocrinol 2004

Genetica dell’ ipotiroidismo congenitoDISGENESIA TIROIDEA

Generalmente sporadica, familiare nel 2% dei casi.Alla base delle disgenesie tiroidee sono state individuate numerose mutazioni di geni codificanti per fattori di trascrizione che controllano migrazione, proliferazione e differenziazione delle cellule tiroidee.Dato che questi fattori di trascrizione non sono espressi esclusivamente a livello della tiroide, le mutazioni possono essere associate alla presenza di anomalie di sviluppo anche di altri organi:IC sindromico e non sindromico.

DISORMONOGENESI

Quasi sempre autosomica recessiva.

Un difetto in uno qualsiasi dei passaggi che portano alla sintesi degli ormoni tiroidei (dovuto a mutazioni genetiche) può causare una condizione di disormonogenesi, che si manifesta come ipotiroidismo congenito con ghiandola tiroidea normale o gozzo.

Genetica dell’ ipotiroidismo congenito

Park, J Med Genet 2005

IPOTIROIDISMO CENTRALE

Sono state identificate mutazioni genetiche di alcuni fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi. L’ipotiroidismo centrale può essere isolato o più spesso associato ad altri deficit di ormoni ipofisari. La presentazione clinica pertanto può essere caratterizzata anche da manifestazioni dipendenti dalla mancanza di altre tropine ipofisarie (ipoglicemia, difetti della linea mediana, micropene).

Genetica dell’ ipotiroidismo congenito

Genetica dell’ ipotiroidismo congenito

β-TSHPOU1F1Prop-1LHX3

HESX1

TPOTGNISPDS

THOX1THOX2

TTF-1 TTF-2PAX-8MCT8TSHR

Geni candidati

2p258q2419p7q--

Disormonogenesi

1p133p115q

9q34-

Ipotiroidismo centrale

14q139q22

2q12-q14Xq13.214q31

Disgenesia -sindromica

-non sindromica

Localizzazione geneTipo di IC

Quadri clinici di IC sindromico

Mutazioni omozigoti TTF2 (FOXEI o FKHL15) (thyroid transcription factor 2)agenesia tiroidea; palatoschisi; ugola bifida; atresia coane; capelli ispidi (sindrome di Bamforth)

Mutazioni eterozigoti TTF1 (NKX2.1) (thyroid transcription factor 1)agenesia/ipoplasia tiroide; distress respiratorio neonatale;ipotonia; atassia; coreoatetosi; microcefalia; ritardo di sviluppo

Mutazioni eterozigoti PAX8 ipoplasia tiroide; agenesia renale monolaterale o ipoplasia renale

Mutazioni MCT8 (monocarboxylate transporter 8)TSH aumentato, FT4 e rT3 bassi, FT3 aumentato; ritardo mentale grave, quadriplegia; distonia; discinesie

REGISTRO NAZIONALE IPOTIROIDEI CONGENITIDati nazionali (1987-2000)

Agenesia (31%)Ectopia (45%)

Ghiandola in sede (24%)

Su 222 pz rivalutati: 183 permanenti-39 transitori

IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO

Una parte dei bambini risultati positivi allo screening per l’ipotiroidismo congenito presenta tiroide in sede.In questi casi deve essere considerata la possibilità che l’ IC sia transitorio ed è necessario fare una rivalutazione della diagnosi a 2-3 anni di vita (una volta completata la maturazione SNC) dopo sospensione della terapia con l-tiroxina di 4 settimane.

Rappresenta circa il 10-15% dei casi di IC.

IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO

Da rivalutare-bambini con tiroide in sede anatomicamente normale-bambini con alterazioni biochimiche modeste, ma con assenza di captazione alla scintigrafia-madre con tireopatia autoimmune o in terapia con antitiroidei-esposizione a eccesso di iodio-carenza ambientale di iodio-bambini di cui non sono noti gli accertamenti fatti al momento della diagnosi

Sono da escludere dalla rivalutazione-bambini con ipotiroidismo da disgenesia tiroidea

Eugster J Pediatr 2004

Algoritmo per la diagnosi di IC transitorio

Figure 15-11. (Right panel) Infant with severe, untreated congenital hypothyroidism diagnosed prior to the advent of newborn screening. (Left panel) Infant with congenital hypothyroidism identified through newborn screening. Note the striking

difference in the severity of the clinical features. (www.thyroidmanager.org)

TAPPE STORICHE SCREENING

50 milioni di bambini sottoposti a screening nel mondo

1992

489.868 bambini sottoposti a screening in 12 Paesi europei

1980

Pubblicazione negli USA dei risultati sul I° milione di bambini sottoposti a screening

1979

Raccomandazioni per lo screening dalla American Thyroid Association

1977

Inizio dello screening in Quebec1974

Screening neonatale

Tasso di copertura nazionale dello screening per l’I.C. negli anni 1977-93

(Atti Workshop sull’I.C. - Parma 26 marzo 1994)

REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI

INCIDENZA MEDIA NAZIONALE DI IC (1989-2003)

Workshop IC, Roma 2005

Incidenza = 1:2900 nati vivi

5

REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI

Trend temporale dell’incidenza media nazionale di IC

Workshop IC, Roma 2005

1:27001:2700

1:3200

1:3500

2000

3000

4000

87-90 91-94 95-98 99-03

IC totali

Inci

denz

a

Anni

45000

1:3800 1:39001:3700

1:4500

1:6500

1:10000

1:17000

2000

7000

12000

17000

1:43000

87-90 91-94 95-98 99-03

Disgenesie

Iperpl+Gh norm

Inci

denz

a

Anni

Ectopia45%

Agenesia25%

Gh. In sede35%

REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI

INDAGINI STRUMENTALI - Scintigrafia e/o ecografia in ~ 67% casi

SCINTIGRAFIA    55%

ECOGRAFIA 15%

SCINT. & ECOGR. 59%

1987-1994: n° IC= 1096

SCINTIGRAFIA    45%

ECOGRAFIA 49%

SCINT. & ECOGR. 62%

2000-2005: n° IC= 829

Workshop IC, Roma 2005

Cut off del TSH

Esecuzione eco tiroidea

IC e malformazioni congenite

Olivieri A. et al. JCEM 2002

REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI

ETA’ ALL’INIZIO DELLA TERAPIA

VALORI MEDIANI

(5°-95° percentile)

IC tot  1987-95

Gh in sede Ectopia AgenesiaIC tot  2000-05

0

450

10

20

30

40

50

60

gio

rni

Workshop IC, Roma 2005

Caratteristiche della L-tiroxina

buon assorbimento intestinale (70%)

emivita lunga (5 giorni)

è un proormone

Modalità di somministrazione

unica somministrazione giornaliera a digiuno (20 min prima del pasto)

Dosaggio della L-T4

neonato: 12 µg/Kg/die

6-12 mesi: 6-8 µg/Kg/die

bambino più grande: 100 µg/m2/die

Attenzione a:

2. terapia con ferro

3. farmaci antiepilettici

4. rifampicina

5. domperidone

6. cibi con alto contenuto di fibre

7. malassorbimento

8. latti o alimenti di soia

Monitoraggio della terapia

Dosaggio TSH e FT4 e valutazione clinica

dopo 40 gg. dall’inizio o dalla variazione della dose

ogni 3 mesi fino a 3 anni

ogni 4 mesi fino a 5 anni

ogni 6 mesi fino alla pubertà

ogni 4 mesi in pubertà

Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Conrad, S C et al. Arch Dis Child 2004;89:37-40

Figure 1 Equivalent of Kaplan-Meier curves for percentage of patients with an increased TSH over time (p = 0.02).

RISULTATI A LUNGO TERMINE

3) DATI AUXOLOGI

Statura

Circonferenza cranica

Peso

“Timing” puberale

Il follow-up auxologico del bambino con IC: altezza finale

150

155

160

165

170

175

180

Dickerman1997

Bain 2002

FH MalesTH MalesFH femalesTH females

cm

n = 30 n = 66

Il follow-up auxologico del bambino con IC: altezza finale

Salerno, Eur J Endocrinol 2001

Il follow-up auxologico del bambino con IC: circonferenza cranica

S.M.Ng et al Clin Endocrinol 2004

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

start 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 yrs

SDS

Head crf Bone age delay

Il follow-up auxologico del bambino con IC: circonferenza cranica

Comunicazione personale Prof. Cavallo (Bari)

C = 889

IC = 53

Il follow-up auxologico del bambino con IC: pubertà

12.4 ± 0.9Adachi (Acta Paediatr 2003)

13.01 ± 1.02Bain (Horm Res 2002)

12.5 ± 1.2Salerno (Eur J Endocrinol 2001)

12.7 ± 1.4Dickerman (Clin Endocrinol 1997)

Età al menarca

(m±SD)

Autore

RISULTATI A LUNGO TERMINE

3) DATI AUXOLOGI

2) DATI NEUROPSICHICI

DATI NEUROPSICHICI

• …PRIMA DELLO SCREENING IL QI DEI BAMBINI CON IPOTIROIDISMO CONGENITO ERA 76 (Lancet 1981) e il 40% DI ESSI RICHIEDEVA UN SOSTEGNO EDUCAZIONALE (BMJ 1994)

LIMITI

• test utilizzati

• diversi gruppi di controllo (fratelli, compagni di scuola, popolazione normale)

• diverse età alla valutazione

Rovet JF Pediatrics 2005

Mean IQ scores of CH (black bars) and siblings (striped bars) by etiology.

QUALITA’ DELLA VITA

in 22 soggetti con IC di 18-20 anni

elementi di ansia e difficile adattamento

depressione psico-sociale

R. Militerni – Comunicazione personale

CAUSE DEI RISULTATI

• IPOTIROIDISMO FETALE

Figure 15-1. Maturation of fetal thyroid gland development and of thyroid hormone secretion in the human infant.

(www.thyroidmanager.org)

Figure 15-6. Maturation of thyroid hormone effects in the human fetus and neonate. The left edge of the bars indicate the approximate time the effects of thyroid hormone become manifest (Used with permission from Fisher DA, Polk DH, Wu SY: Fetal thyroid metabolism: a pluralistic system. Thyroid 4:367,1994 ).

CAUSE DEI RISULTATI

• IPOTIROIDISMO FETALE

• DOSE

Mean IQ scores in patients with severe and moderate CH in the three groups of patients treated with different LT4 starting

doses. (1= 6-8 µg/kg; 2= 8-10 µg/kg; 3= 10-15 µg/kg

Salerno MC et al 2002

CAUSE DEI RISULTATI

• IPOTIROIDISMO FETALE

• DOSE

• ETA’ DI INIZIO TERAPIA

• ALTRI FATTORI NON NOTI (GENETICI ?)