JOURNAL READING

Implikasi Prognostik Dosis Diuretik pada Gagal

Jantung Kronis

Disusun Oleh :

Brilliant Zanuar Ichsan NIM G 0005068

Pembimbing :

dr. Aminan, Sp. JP

KEPANITERAAN KLINIK

SMF ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN KEDOKTERAN VASKULAR

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD SRAGEN

S U R A K A R T A

2011

Implikasi Prognostik Dosis Diuretik pada Gagal

Jantung Kronis

Joa˜o Martins, MD1, Patrı´cia Lourenc¸o, MD1, Jose´ Paulo Arau´ jo, MD, PhD1, Joana Mascarenhas, MD1, Ricardo Lopes, MD1, Ana Azevedo, MD, PhD1,2, and Paulo Bettencourt, MD, PhD1

AbstrakLatar Belakang: Prognosis pemakaian dosis diuretik belum sepenuhnya dimengerti. Jurnal ini bertujuan untuk mempelajari hubungan antara dosis diuretik dengan prognosis jangka panjangnya pada pasien gagal jantung kronis. Metode dan Hasil: studi klinis ini merupakan studi kohort retrospektif pada 244 pasien yang terdaftar dalam sebuah klinik gagal jantung rawat jalan. Kriteria admisinya memiliki stabilitas klinis dalam 3 bulan sebelumnya dan mendapatkan terapi medis optimal. Disini direkam pula karakteristik demografik, klinis dan parameter laboratorisnya. Pasien dievaluasi selama 2 tahun dan hasilnya didefinisikan sebagai “semua penyebab kematian atau admisi rumah sakit dikarenakan perburukan gagal jantung(HF). Pasien dengan furosemide dosis < 80 mg dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi. Para pasien dikelompokkan berdasarkan dosis furosemide (<80 mg dan > 80 mg/ hari) dan berdasarkan volemia yang dinilai dari skor retensi natrium: <3 (euvolemia) versus >3 (hipervolemia). Pasien dengan dosis diuretik lebih tinggi (n=79) berusia lebih tua, lebih hipervolemik dan lebih simtomatis. Pasien dengan furosemid > 80 mg memiliki risiko kematian atau admisi hospital lebih tinggi (hazard ratio [HR]: 2,07, 95% confidence interval [CI]: 1,37-3,1). Untuk setiap tablet furosemide 40 mg, ada peningkatan risiko timbulnya efek samping sebesar 67% dalam waktu 2 tahun. Peningkatan risiko tidak tergantung variabel-variabel lain yang secara kasar berkaitan dengan prognosis. Diantara pasien euvolemik, pasien dengan dosis <80 mg/hari tampak lebih baik dibanding dosis yang lebih tinggi. Diantara pasien hipervolemik, dosis diuretik tidak memiliki implikasi prognostik. Kesimpulan: dosis diuretik yang lebih tinggi berkaitan kuat dan independen terhadap hasil efek samping jangka panjang pada gagal jantung kronis. Mungkin sebaiknya dosis diuretik pada pasien euvolemik diturunkan.

Pendahuluan

Diuretik telah lama berperan dalam manajemen gagal jantung (HF) bahkan sampai

saat ini. Para klinisi telah mengetahui dengan baik akan pengaruh diuretik dalam menurunkan

simptom pada keadaan gagal jantung akut, dan bahwa diuretik merupakan bagian dari

manajemen HF jangka panjang yang direkomendasikan jika terdapat tanda atau gejala klinis

kongesti. Namun berkebalikan dengan ACEIs, β-blocker (BB) dan antagonis aldosteron yang

telah terbukti menguntungkan dalam survival pasien pada banyak trial kontrol randomized,

studi prospektif besar menilai kurangnya efek prognostik penggunaan diuretik dan dosisnya

pada mortalitas. Sebuah metaanalisis pada beberapa trial kontrol randomized kecil

menyimpulkan bahwa penggunaan diuretik berhubungan dengan penurunan mortalitas dan

perburukan HF. Beberapa studi retrospektif dan observasional lainnya melaporkan adanya

peningkatan mortalitas dan admisi karena perburukan HF pada pasien dengan terapi diuretik.

Meskipun termasuk dalam terapi HF yang disetujui, namun belum ada data pedoman strategi

dosisnya. Studi retrospektif sekarang ini melakukan pendekatan pada pertanyaan yang belum

terpecahkan ini dan melaporkan adanya peningkatan morbiditas dan mortalitas dengan

penggunaan diuretik yang lebih tinggi bahkan setelah mempertimbangkan variabel dasar.

Sebuah studi prospektif pada 186 pasien dengan HF menemukan bahwa hubungan antara

dosis loop diuretik yang lebih tinggi dengan kematian atau kejadian masuk rumah sakit

karena perburukan HF dilemahkan oleh riwayat instabilitas klinis.

Studi pada binatang menunjukkan perburukan fungsi sistolik ventrikel kiri yang

secara signifikan lebih cepat dan peningkatan kadar aldosteron pada binatang yang mendapat

diuretik dibandingkan dengan plasebo.

Pada praktek klinis, dokter cenderung mengasumsikan bahwa dosis diuretik yang

lebih tinggi memiliki penyakit yang lebih berat dibandingkan dengan yang dosisnya rendah.

Kenyataannya, hal ini hanyalah bersifat intuitif bahwa pasien yang memerlukan dosis diuretik

yang lebih tinggi untuk mencegah retensi cairan dan mengendalikan simptom adalah lebih

sakit dari yang lainnya. Bagaimana pentingnya prognostik potensial dosis diuretik pada gagal

jantung kronis belum dimengerti dengan baik, pada teorinya, hasil dapat diperburu dengan

efek samping diuretik yang sudah diketahui.

Tujuan studi ini adalah untuk membandingkan profil pasien dengan gagal jantung

(HF) berdasarkan dosis diuretik dan mengetahui nilai prognostik dosis diuretik pada pasien

rawat jalan yang menderita gagal jantung kronis ringan – moderat.

Metode

Metode yang digunakan berupa studi kohort retrospektif pada pasien rawat jalan yang

berkunjung ke klinik spesialistik gagal jantung (HF) di RS S. Joao, sebuah rumah sakit

pendidikan pelayanan tersier umum. Pemilihan pasien dilakukan dengan cara skrining rekam

medis. Data-data diskrining berurutan berdasarkan pesanan jumlah data; dari pasien pertama

sampai pasien terakhir yang berkunjung ke klinik HF. Kriteria inklusi yang dipergunakan

dalam studi ini sebagai berikut :

Stabilitas klinis dalam 3 bulan terakhir dengan terapi medis optimal

Terapi optimalàpasien dengan dosis obat tertinggi yang masih bisa ditoleransi dan

merupakan dosis obat yang telah dimodifikasi untuk mengetahui prognosisnya,

kapanpun diindikasikan.

Tidak boleh ada perubahan dosis diuretik dalam 3 bulan terakhir

Pasien dengan rekam medis yang tidak lengkap dan tidak ada evaluasi

echocardiografi dieksklusikan. Didapatkan total 244 pasien yang memenuhi kriteria inklusi.

Kemudian untuk data demografik dan pemeriksaan fisik, komorbiditas, medikasi yang sedang

digunakan dan parameter laboratorium diperiksa oleh 3 dokter yang bekerja di klinik.

Kriteria diagnosis gagal jantung yang digunakan disini berdasarkan European Society of

Cardiology:

Disfungsi sistolik ventrikel kiri (LVSD) berat : fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF)

30%

LVSD moderat : LVEF 30%-40%

LVSD ringan : LVEF 40%-50%

Fungsi sistolik normal : LVEF>50%

Hipertensi arterial didefinisikan berdasarkan diagnosis medis atau terapi medis

sebelumnya, dan diabetes mellitus didasarkan pada ada tidaknya riwayat diabetes atau resep

oral anti hipoglikemik/insulin saat ini. Dosis Β-blocker yang ditampilkan adalah dosis

equivalen carvedilol (50 mg carvedilol= 10 mg bisoprolol= 10 mg nebivolol = 200 mg

metoprolol) dan dosis ACEIyang digunakan adalah dosis equivalen lisinopril (20 mg

lisinopril=8 mg perindropil=10 mg enalapril=20 mg fosinopril=4 mg trandolapril= 5 mg

ramipril= 150 mg captopril). Dalam analisis prognosis, digunakan titik akhir kombinasi dari

kematian karena semua penyebab atau masuknya pasien ke RS (rawat inap) karena

perburukan HF. Lama follow up diperhitungkan dari tanggal dimulainya terapi optimal

selama 3 bulan sampai kejadian titik akhir atau kontak terakhir dengan pasien, disensor 2

tahun.

Cutoff furosemide 80 mg per hari digunakan untuk mendefinisikan dosis loop diuretik

yang rendah dan yang tinggi. Cutoff ini sudah pernah digunakan pada penelitian sebelumnya

dan berhubungan dengan angka median dosis loop diuretik. Hipervolemi didefinisikan

sebagai skor retensi natrium > 3. Pasien diklasifikasikan silang menjadi 4 kelompok

berdasarkan 2 kriteria ini :

1. Euvolemik dengan dosis diuretik rendah

2. Euvolemik dengan dosis diuretik tinggi

3. Hipervolemik dengan dosis diuretik rendah

4. Hipervolemik dengan dosis diuretik tinggi

Analisis Statistik

Variabel kontinyu dipresentasikan sebagai rata-rata/mean (standard deviasi) atau

median (kisaran interquartil) jika terdistribusi tidak normal. Variabel kategoris

dipresentasikan sebagai perhitungan dan proporsi. Perbandingan antara kelompok pasien

dengan dosis diuretik tinggi rendah dibuat dengan uji chi square untuk variabel kategoris, uji

t sampel independen untuk variabel kontinyu yang terdistribusi normal, dan uji Mann-

Whitney untuk variabel kontinyu dengan distribusi miring. Untuk perbandingan variabel

yang terdistribusi tidak normal diantara lebih dari 2 kelompok, digunakan uji Kruskal-Wallis.

Kelangsungan hidup berdasarkan dosis diuretik dinilai menggunakan motode Kaplan-Meier.

Analisis regresi Cox digunakan untuk mengidentifikasi variabel yang berhubungan dengan

hasil yang buruk. Semua variabel yang berkaitan dengan hasil dalam analisis univariat seperti

halnya yang nampak sebagai perbedaan signifikan antara kelompok diuretik dosis tinggi dan

rendah diperhitungkan dalam model regresi Cox multivariat. Seluruh analisis dilakukan

menggunakan SPSS 13.0. Nilai P <0,05 dinilai signifikan secara statistik.

Hasil

Karakteristik dasar sampel studi ditunjukkan di tabel 1. Secara keseluruhan usia rata-

rata 68 tahun dan predominan laki-laki. Mayoritas pasien (76,9%) menderita gagal jantung

sistolik. Kesemua 224 pasien merupakan NYHA klas I atau II. Hanya 15 pasien (6,1%) yang

tidak mengonsumsi loop diuretik. Di antara 224 pasien studi, 165 orang (67.6%) dengan dosis

diuretik rendah (furosemide <80 mg/hari) dan 79 orang dengan dosis tinggi (32.4%).

Karakteristik pasien dengan dosis diuretik tinggi dan rendah dibandingkan (tabel 1). Pasien

dengan furosemide >80 mg/hari secara signifikan berusia lebih tua, index massa tubuh lebih

tinggi, klas NYHA lebih tinggi, lebih sering hipervolemik dan memiliki fungsi ginjal yang

buruk. Titik akhir kombinasi terjadi pada 48 (29,1%) pasien dengan dosis furosemide rendah

dan 42 (53,2%) pasien dengan dosis diuretik tinggi (P<0,001).

Gambar 1 (panel kiri) menampilkan 3 plot kotak yang membandingkan dosis

furosemide berdasarkan klas NYHA pada dasarnya. Dosis loop diuretik meningkat dengan

naiknya derajat berat simptom yang dinilai dengan klas NYHA. Dosis furosemide median

(interquartile range) sebesar 60 (40-80) mg/hari pada 79 pasien NYHA klas I, 80 (40-120)

mg/hari pada 145 pasien NYHA klas II, dan 100 (80-150) mg/hari pada 20 pasien NYHA

klas III (P < .001). Di panel kanan, 4 plot kotak menampilkan dosis furosemide berdasarkan

disfungsi ventrikel kiri. Tak ada perbedaan yang ditemukan diantara pasien dengan gagal

jantung sistolik dan diastolik, serta dosis loop diuretik tak berkaitan dengan fungsi ventrikel

kiri. Dosis furosemide median (interquartile range) sebesar 80 (40-120) mg/hari pada 57

pasien dengan fungsi sistolik ventrikel kiri normal, 80 (40-100) mg/hari pada 36 pasien

dengan LVSD ringan, 80 (40-120) mg/hari pada 59 pasien dengan LVSD moderat, dan 80

(40-120) mg/hari pada 91 pasien dengan LVSD berat (P ¼ .85). Table 2 merepresentasikan

analisis univariat Cox dari hubungan antara tiap variabel dan kematian dari semua sebab atau

masuk rumah sakit spesialistik gagal jantung dalam waktu 2 tahun. Variabel-variabel yang

secara kasar dihubungkan dengan hasil studi yaitu diabetes mellitus, etiologi iskemik gagal

jantung, indeks retensi natrium, dosis β-blocker, dan dosis loop diuretik. Model multivariat

yang digunakan ditampilkan dalam tabel 3. Dosis loop diuretik berhubungan dengan hasil

yang buruk setelah mempertimbangkan semua prediktor lainnya---hazard ratio (HR) ¼ 1.67;

95% confidence interval (CI): 1.28-2.16; P < .001. Total dari 141 (57.8%) pasien euvolemik

dan dengan dosis diuretik rendah; 23 pasien (9.4%) hipervolemik dengan dosis diuretik

rendah, 29 pasien hipervolemik dengan dosis diuretik tinggi, dan 50 pasien (20.5%)

euvolemik dengan dosis diuretik tinggi, tidak ada data retensi natrium yang tersedia pada

pasien studi 1. Gambar 2 merepresentasikan kurva survival bebas hospitalisasi berdasarkan 4

kelompok yang dibuat. Pasien euvolemik dengan dosis diuretik tinggi memiliki hasil yang

lebih buruk daripada yang euvolemik dengan dosis diuretik rendah (HR [95% CI]: 2.70

[1.67-4.36]). Pada pasien hipervolemik, dosis diuretik tidak memiliki nilai prognostik (HR

[95% CI]: 1.06 [0.45-2.52]).

Diskusi

Studi ini menunjukkan bahwa dalam kelompok pasien gagal jantung ringan-sedang,

dosis diuretik berhubungan dengan prognosis, khususnya pada pasien euvolemik. Dosis

furosemide yang lebih tinggi berkaitan dengan morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi

bahkan setelah mempertimbangkan prediktor dari hasil efek samping lainnya, yaitu

hipervolemia yang dinilai berdasarkan skor retensi natrium. Untuk tiap tablet furosemide di

atas dari sebuah terapi medis optimal yang ada, ada 66% (95% CI: 28-116) mengalami

kenaikan risiko kematian karena semua sebab atau masuk rumah sakit karena perburukan HF

dalam waktu 2 tahun.

Beberapa mekanisme mengintepretasikan pengaruh buruk yang jelas ada dari terapi

diuretik dan mendukung kemungkinan hubungan kausalitas antara dosis tinggi diuretik

dengan hasil klinis yang buruk. Aksis renin-angiotensin aldosteron dan aktivasi sistem saraf

simpatis (RAAS); deplesi volume, hipotensi, disfungsi ginjal; dan gangguan elektrolit

merupakan efek negatif dari agen diuretik yang mungkin berperan aktif dalam perburukan

klinis dan progresi pasien HF. Di sini juga dideskripsikan peningkatan fibrosis miokardium

yang berkaitan dengan penggunaan diuretik dan resistensi diuretik. Penekanan khusus pada

deplesi magnesium dan kalium karena defisit ion-ion ini berhubungan dengan peningkatan

risiko kejadian aritmia seperti halnya peningkatan vasokonstriksi. Aktivasi aksis

neurohormonal dapat bertindak sebagai mekanisme feed-forward karena aktivasi ini

memperburuk vasokonstriksi dan sebagai tambahan, menurunkan aliran darah ke ginjal.

Dalam konteks ini, resistensi diuretik dapat diintepretasikan sebagai penurunan kapasitas

organisme dalam menyalurkan jumlah diuretik yang sama yang akan bekerja di ginjal karena

penurunan perfusi. Maka dari itu dibutuhkan dosis yang lebih tinggi untuk memperoleh efek

yang sama seperti dosis yang lebih rendah hasilkan sebelumnya.

Studi ini juga memasukkan penilaian volemia karena hal ini bisa mempengaruhi dosis

diuretik yang dibutuhkan dan persepsi dokter akan derajat berat HF. Meskipun penggunaan

furosemide >80 mg/hari berhubungan dengan klas NYHA yang buruk, namun juga benar

bahwa banyak pasien dengan dosis tinggi loop diuretik yang euvolemik. Maka, berkebalikan

dengan studi sebelumnya, dibuatlah kelompok-kelompok berdasarkan 2 karakteristik ini dan

diverifikasi bahwa ada perbedaan substansial antara pasien euvolemik dengan furosemid

dosis tinggi dan rendah saat hasilnya dipertimbangkan. Pasien euvolemik dengan dosis

diuretik yang lebih tinggi memiliki risiko kematian atau risiko masuk rumah sakit kembali

hampir 3 kali lipat lebih besar (2.70, 95% CI: 1.67-4.36) dibandingkan dengan pasien

euvolemik dengan dosis yang lebih rendah (<80 mg/hari). Pada pasien hipervolemik baik

dengan dosis diuretik tinggi maupun rendah merepresentasikan zona abu-abu, menunjukkan

kebaikan yang tidak signifikan daripada yang euvolemik dengan dosis diuretik yang tinggi,

juga keburukan yang tidak signifikan daripada yang euvolemik dengan dosis diuretik yang

rendah.

Untuk penilaian kongesti, digunakan skor retensi natrium seperti yang diusulkan oleh

Cody, orang pertama yang disebutkan dalam literatur ini. Kebutuhan kuantifikasi hanya

sebatas diketahui dan masih underscored sekarang ini. Skor kongesti kompleks yang mencari

informasi dari penilaian bedside, laboratorium, dan manuver dinamik dideskripsikan

sekarang ini, namun tidak layak untuk dimasukkan dalam praktek klinis tiap hari. Skor yang

diusulkan Cody memiliki keuntungan lebih simpel dan hanya berdasar parameter penilaian

bedside yang telah menunjukkan semua yang berhubungan dengan kongesti sisi tangan kiri

maupun tangan kanan, dan telah menunjukkan bahwa kombinasi mereka akan meningkatkan

nilai prediksinya.

Implikasi prognostik dosis loop diuretik menunjukkan efek yang linear—pasien

mengalami deteriorasi hasil yang progresif di tiap peningkatan tablet furosemide. Relasi

linear dan hubungan independen dengan hasil dalam sebuah model multivariat menunjukkan

bahwa loop diuretik mungkin memiliki pengaruh buruk intrinsik.

Hasil studi ini memperkuat strategi empiris down-titration dari dosis diuretik saat

kontrol simptomatik dan euvolemik tercapai. Hal ini dapat berhasil, seperti insulin pada

diabetik, dengan protokol patient-controlled, yangmana pasien akan menitrasi dosis diuretik

mereka berdasarkan derajat berat simptom.

Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Ini merupakan studi retrospektif single-

centered. Bentuk retrospektif studi ini menghalangi kesimpulan pasti mengenai hubungan

sebab-akibat dan implikasi prognostik variabel-variabel dalam studi ini. Studi ini juga tidak

mempertimbangkan perubahan yang mungkin terjadi pada dosis diuretik dan status volemik

dalam waktu yang lebih lama. Evaluasi single baseline tidak cukup dan tidak mengeliminasi

potensial perancu yang besar dengan indikasi. Setback penting lainnya dari studi ini adalah

kurangnya data respon natriuretik, karena analisis urin tidak tersedia pada sebagian besar

pasien. Variabel penting tak tereksklusi yang memiliki implikasi prognostik adalah

magnesium serum (pengukuran deplesi ion) dan aktivitas renin plasma seperti halnya

determinasi aldosteron serum (pengukuran aktivasi neurohumoral). Karena ada

kecenderungan bahwa pada pasien dengan dosis diuretik lebih tinggi menjadi memakai dosis

ACEI yang lebih rendah, maka tidak dapat dieksklusikan hasil yang buruk pada pasien

dengan furosemid > 80 mg sedikitnya sebagian karena dosis suboptimal dari ACEIs. Namun

dampak prognostik dosis diuretik tidak tergantung pada dosis ACEIs. Meski ada beberapa

keterbatasan ini, namun sampel pasien yang digunakan relatif besar dan follow up dalam

jangka waktu yang lama telah dipertimbangkan. Sebagian besar pasien adalah pasien NYHA

I dan II, menghalangi ekstrapolasi hasil pada populasi pasien yang lebih simptomatis. Hasil

studi ini tidak dapat tepat memprediksi hasil yang akan diobservasi pada pasien seperti ini,

namun mempertimbangkan pasien dengan kelas yang lebih tinggi lebih sering hipovolemik,

diharapkan bahwa dosis diuretik akan memiliki dampak prognostik yang lebih lemah ataupun

bahkan tak ada pada subgrup ini.

Berbeda dengan studi lainnya, skor retensi natrium digunakan untuk menilai volemia

dan mengelompokkan menjadi 4 grup berdasarkan dosis diuretik dan adanya hipervolemik.

Bentuk retrospektif studi ini, dengan beberapa anak permasalahannya, bagaimanapun juga

memiliki keuntungan potensial yang tidak mempengaruhi pola preskripsi.

Pertanyaan mengenai studi ini mencoba mengarahkan representasi sebuah contoh

keadaan langka yang bentuk retrospektif dapat mengatasi bias pengaruh studi ini sendiri

dalam prekripsi/ resep; suatu bias yang sedemikian dapat sangat sulit untuk dikontrol pada

bentuk yang prospektif.

Figure 1. Left: Depicted are 3 box plots that show loop diuretic dose distribution according to NYHA class. Furosemide dose increased with increasing severity as assessed by NYHA class, P < .001; Right: Depicted are 4 box plots that represent the loop diuretic dose according to left ventricular dysfunction. No difference was detected between patients with systolic and diastolic HF and furosemide dose did not associate with HF severity as assessed by left ventricular function, P=.85. HF indicates heart failure; NYHA, New York Heart Association

Tabel 2. Analisis Univariat Cox pada Prediktor Kandidat PrognosisHR (95% CI)

Demographic and clinical characteristicsAge (per year) 1.01 (0.99-1.03)Male gender 1.34 (0.84-2.12)BMI (per kg/m2) 1.00 (0.98-1.01)Arterial hypertension 1.13 (0.73-1.74)Diabetes mellitus 1.73 (1.12-2.68)Systolic HF 1.49 (0.89-2.50)Severe LVSD 1.38 (0.91-2.09)Ischemic etiology 1.55 (1.02-2.36)NYHA class III (vs II/I) 1.40 (0.70-2.78)Sodium retention index (per unit) 1.16 (1.01-1.33)Systolic blood pressure (per mm Hg) 1.00 (0.99-1.00)Diastolic blood pressure (per mm Hg) 0.98 (0.96-0.99)Heart rate (per min) 1.00 (0.98-1.02)Hemoglobin (per g/dL) 0.95 (0.84-1.08)Plasma creatinine (per mg/dL) 1.20 (0.74-1.95)Serum sodium (per mEq/L) 0.98 (0.92-1.04)

Medications in useBeta-blocker (yes vs no) 0.87 (0.54-1.41)Beta-blocker dose (per mg of carvedilol/day) 0.99 (0.98-1.00)ACE-inhibitor (yes vs no) 1.84 (0.68-5.02)ACE-inhibitor dose (per mg of lisinopril/d) 0.98 (0.96-1.01)Spironolactone 0.85 (0.55-1.32)Digoxin 1.21 (0.77-1.90)Furosemide (above vs below 80 mg/d) 2.07 (1.37-3.14)Furosemide (per 40 mg/d) 1.51 (1.23-1.86)

NOTE: ACEI=angiotensin-converting enzymeinhibitor; BMI=bodymass index; CI =confidence interval; HF=heart failure; HR= hazard ratio; LVSD=left ventricular systolic dysfunction; NYHA=New York Heart Association.

Tabel 3. Model Regresi Cox MultivariatHazard Ratio 95% Confidence Interval P

ValueFurosemide (per 40 mg/d) 1.67 1.28-2.16

<.001b-blocker dose (per mg/day) 0.99 0.98-1.00 .03Diabetes mellitus 2.01 1.24-3.25

.005Diastolic blood pressure (per mm Hg) 0.98 0.96-1.00 .04Age (per year) 0.98 0.96-1.00 .06Sodium retention index (per unit) 0.98 0.84-1.15 .81NYHA class III (vs II/I) 0.63 0.28-1.44 .28BMI (per kg/m2) 0.97 0.92-1.03 .32Plasma creatinine (per mg/dL) 0.82 0.46-1.45 .49Ischemic etiology of HF 1.00 0.88-1.14 1.00ACEI dose (per mg/d) 0.99 0.96-1.01 .40

NOTE: ACEI =angiotensin-converting enzyme inhibitor; BMI =body massindex; NYHA =New York Heart Association.a Variables crudely associated with the combined end point as well as variables shown to be different in high-

and low-dose loop diuretic groups entered the model.

Kesimpulan

Dosis diuretik yang lebih tinggi berhubungan secara independen dengan hasil yang

lebih buruk. Hasil jurnal ini menyarankan bahwa kemungkinan ada keuntungan yang

diperoleh dengan menurunkan dosis diuretik khususnya pada pasien euvolemik. Studi

tambahan diperlukan untuk mendukung hipotesis ini.