1

            

Imatinib mesylate in children and adolescents with cancer  

Ronald D. Barr, MB, ChB, MD FRCP (Glasg), FRCP, FACP, FRCPath, FRCPC, FRCPCH Department of Pediatrics, Pathology and Medicine McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada 

  

Correspondence to:  Dr. Ronald D. Barr         Room 3N27         1200 Main Street West         Hamilton, ON         L8N 3Z5 Canada          Phone: 905‐521‐2100 ext 73464         Fax: 905‐521‐1703         E‐mail: rbarr@mcmaster.ca    Abstract word count: 97 Text word count: 4147 Number of figures: 0 Number of tables: 4  Short running title: Imatinib in children with cancer  Key words: Imatinib – children – adolescents – cancer  

  2

Abstract 

Imatinib is an inhibitor of the BCR‐ABL fusion gene product that characterizes chronic myeloid leukemia (CML), and of the related tyrosine kinases c‐KIT and platelet‐derived growth factor (PDGF) receptor.  The drug is now included as front‐line therapy for CML and Philadelphia chromosone‐positive acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents, though valid concerns about serious late sequelae remain unresolved and are important issues for further study.  European and North American consortia have conducted phase I and II clinical trials of imatinib in children and adolescents with brain and other solid tumors that have provided little evidence of efficacy. 

 

  3

Imatinib mesylate in children and adolescents with cancer  Introduction 

 Imatinib  mesylate  (imatinib,  STI  571)  is  a  low  molecular  weight,  synthetic,  2‐phenylaminopyridine derivative that was developed as a selective  inhibitor of the BCR‐ABL fusion gene product, a tyrosine kinase, that results from the balanced translocation [t (9; 22) (q34;  q11)]  between  the  long  arms  of  chromosomes  9  and  22  that  is  manifest cytogenetically as the Philadelphia (Ph) chromosome. The Ph chromosome occurs in a small minority of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL), but in about 1/3 of adults with this  disease1.    Chronic  myeloid  leukemia  (CML)  accounts  for  less  than  2%  and  ALL approximately 80% of leukemias in children2; and ALL is the commonest form of malignant disease (25‐30% of cases) in this age group3.   When  the  translocation  involves  the major breakpoint  cluster  region, BCR‐ABL encodes a 210 kilodalton (kD) dysregulated tyrosine kinase which is a hallmark of the great majority of cases of CML in both adults and children4.  Imatinib competes for the ATP binding site of the kinase and so inhibits the tyrosine phosphorylation of proteins involved  in BCR‐ABL related signal  transduction5.  Translocations  involving  the minor breakpoint  cluster  region  lead  to the production of a 190 xDa protein that occurs in 80‐90% of Ph + ALL in children.   Imatinib  is marketed  as  Gleevec®  in  North  America  and  Glivec®  in  Europe  by  Novartis Pharmaceuticals and is available as 100mg and 400mg capsules.  In vitro data demonstrate that the contents of the capsule can be dissolved and remain stable in water and apple juice but not  in orange  juice, cola or milk6.   The drug  is well‐absorbed after oral administration with bioavailability approximating 100%  in healthy volunteers7,8.   It  is extensively bound to plasma proteins, notably alpha 1 acid glycoprotein, and  is metabolized  to  the active  form (CGP74588) mainly  by  the  hepatic  cytochrome  P450  enzyme  system9.    There  are  several accounts of pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic studies of imatinib in children6,  9‐12.    The notable  variation between patients may  reflect  the wide  spectrum of activity (4‐5 fold) in the general population of CYP3A13, a key enzyme system responsible for the biotransformation of imatinib.  Spectrum of activity  The  use  of  imatinib  in  diseases  other  than  those  characterized  by  BCR‐ABL  expression  is based on the biology of other Type III receptor tyrosine kinases, notably c‐KIT (CD117) and platelet‐derived  growth  factor  (PDGF)  receptors  which  are  structurally  and  functionally closely related14,15. On binding their respective  ligands  ‐ stem cell  factor and PDGF  ‐ these receptors have  an  important  role  in  signal  transduction  that  results  in  cell  survival.    This process of signal transduction is inhibited by imatinib in a fashion similar to its effects on the BCR‐ABL  transcribed  protein16,  17,  leading  to  selective  inhibition  of  proliferation  and induction of apoptosis5. It appears that imatinib does not affect other closely related protein kinases18, 19.   

  4

In  children  and  adolescents  c‐KIT  is  expressed  by  some  tumors,  including  a  variable proportion  of  osteosarcoma20,  Ewing  sarcoma20,  21,  synovial  sarcoma20,  22, neuroblastoma20,23, malignant germ cell tumors (including  intra‐cranial germinomas24), and gastro‐intestinal  stromal  tumors  (GIST)25as  well  as  Epstein‐Barr  virus  positive nasopharyngeal carcinoma26 and core‐binding  factor acute myeloid  leukemia  (CBF‐AML)27. Such expression is an indication that the tumor cells depend on this pathway for survival.  Likewise, PDGF  and  its  receptors  are expressed  in pediatric  tumor  samples  and  cell  lines from  osteosarcoma28‐30,  synovial  cell  sarcoma22,31  and  desmoplastic  small  round  cell tumor20, 32‐34.  PDGF is also expressed in more than 80% of malignant gliomas35  and its beta receptor in more than 90% of dermatofibrosarcoma protuberans36.  Pre‐clinical studies  Imatinib has  activity  against Ewing  sarcoma37,38  and neuroblastoma39  cell  lines  in  vitro  as well  as  in  xenograft  models  of  these  tumors37,39,  at  drug  concentrations  achievable  in humans  in vivo.   Similarly,  imatinib can  inhibit the result of c‐KIT exon 8 mutations  in CBF‐AML  in  vitro27.  By  contrast,  the  drug  inhibited  PDGF  intracellular  signal  transduction  in osteosarcoma cell cultures only at supra‐therapeutic concentrations30.  Evidence from clinical experience  Imatinib  is  now  the  first‐line  therapy  for  all  phases  of  CML  and  GIST40  in  adults  but  is approved  for use  in  children only  in CML12.   As  a  consequence of  the  low  incidence  and prevalence  of  these  disorders  in  children  and  adolescents,  the  level  of  evidence  for  the efficacy of imatinib in these diseases, and in others, is variable.  1. Chronic myeloid  leukemia  ‐  the biology of CML  in  adults  and  younger  subjects  is  very similar, hence the case for the approved use of this drug in children with this disease12.  The evidence for efficacy  in adults  is overwhelming40‐44,  including a phase  III trial  in more than 1000  patients  with  newly  diagnosed  chronic  phase  disease  in  which  imatinib  was demonstrated to be superior to the first line therapy with interferon and low dose cytosine arabinoside40.    This  trial  enrolled  subjects  >  18  years  of  age  and  the  main  outcome measures, all of which  favored  imatinib, were hematologic and cytogenetic  remission and freedom from progression of disease.    Imatinib  is active  in the accelerated phase of CML44 as well as  in blast crisis and Ph chromosome‐positive ALL42.   The drug  is also efficacious  in chronic  eosinophilic  leukemia  with  all  33  patients  achieving  a  complete  hematologic remission  in  less  than  1 month  in  a  recent  study45.  This  disease  is  characterized  by  an interstitial deletion of the long arm of chromosome 4 leading to a fusion gene coding for a constitutively activated form of PDFG receptor alpha45. Two children with this disorder have been reported46.  As  determined  by  randomised  phase  III  trials by  both  French47  and German48 CML  study groups, doses of imatinib higher than the standard 400 mgs/day, with or without interferon, resulted in more rapid attainment of molecular remission.  However, at least in short‐term follow‐up,  this has not  resulted  in better overall or progression‐free  survival48.  It appears that complete molecular remission can be sustained  for 3‐4 years after discontinuation of 

  5

imatinib, although experience to date is limited to 8 patients49.   While the adherence to imatinib therapy is clearly critical50, resistance to the drug is also an important  determinant  of  responsiveness.    Some  BCR/ABL mutants  can  be  overcome  by higher‐doses of  imatinib and some by second  line agents  (dasatinib and nilotinib)51 which can be useful  in patients who  are  intolerant of  imatinib52. Responsiveness  to  second‐line agents is related to second generation inhibitor (SGI) clinically relevant mutants53. Emerging options  for  those  who  are  resistant  to  two  or  more  tyrosine  kinase  inhibitors,  often mediated by the T3151 BCR/ABL mutation,  include omacetaxine that was demonstrated to have at least short‐term efficacy in a multi‐centre phase II/III study54.  Of the 30 patients in chronic phase, 18 achieved complete hematologic remission, 6 cytogenetic remission and 3 molecular  remission.    Assessments  of  the  value  of  dasatinib  and  nilotinib  before55  and after56 allogeneic stem cell transplantation have been undertaken, but the results are as yet preliminary.    However,  it  does  appear  that  both  dasatinib57  and  nilotinib58  are  more efficacious than imatinib as first line therapy in patients with chronic phase disease.  In  the  pre‐imatinib  era,  the  Berlin‐Frankfurt‐Muenster  (BFM)  consortium  enrolled  200 children  and  adolescents,  over  a  period  of  a  decade,  in  a  trial  of  allogeneic  stem  cell transplantation for CML59. The great majority, 85%, were  in chronic phase.   For those with matched  sibling donors  the overall  survival at 5 years was 87+ 11%.    In  their  second  trial they enrolled 51 patients in a prospective study of imatinib60. With a median follow‐up of 19 months, all 47 patients with chronic phase disease are alive.  As only about 50 children are diagnosed with CML each year in the USA, there is no prospect of a phase III clinical trial of imatinib in this age group in North America61. The same challenge exists in Europe, although an international study is a possibility.    The Children's Oncology Group (COG) undertook a phase 1 study of imatinib in 31 subjects less  than 22 years of age  from 23 centres6.   The study sample consisted of 14 patients  in chronic phase CML, 7 with advanced myeloid  leukemias  (one AML and 6 blast crisis CML) and 10 with advanced lymphoid leukemias. Entry criteria included refractory or recurrent Ph + disease. Adverse events were graded according to the Common Toxicity Criteria Version 2.0  for  Toxicity  and  Performance  Reporting  from  the National  Cancer  Institute  (NCI/CTC criteria)62. There were 479 total courses (28 consecutive days) of  imatinib  in doses of 260‐570 mg per m2 per day and  the  frequency of non‐hematologic adverse events  is given  in Table  I.    The  great majority  were  grade  1  or  2,  although  the  occasional  occurrence  of considerable fluid retention has been reported by others63.  No effort was made to define a maximum tolerated dose because of the high response rate at doses of imatinib comparable to or greater than those used routinely in adults:  all patients (n=14) with chronic phase CML had  complete  hematologic  responses  and  83%  (12/14)  had  a  cytogenetic  complete remission.  A consortium of 23 centres  in 8 European countries enrolled 30 children and adolescents (age 1‐17.5 years) with CML in a phase II study64.  The subjects received imatinib at 260‐340 mg per m2 per day for periods ranging from 1‐38 months (on average more than 2 years).  In those with chronic phase disease a complete hematologic response was achieved in 80%, while remission on cytogenetic and molecular genetic criteria was accomplished in 60% and 50%  respectively.    No  patient  in  accelerated  phase  or  blast  crisis  attained  a molecular 

  6

remission but  6/8  a  complete hematologic  response.    The  frequency of non‐hematologic adverse events, using the NCI/CTC criteria,  is displayed  in Table  II.   The higher proportions than  in  the  COG  phase  I  study  likely  reflect  the much  longer  exposure  to  imatinib.    The availability of imatinib clearly has had a marked impact on the treatment of CML in children and adolescents61.  2.  Ph positive acute lymphoblastic leukemia In October  2009  the  first  detailed  report  of  the  COG  study  AALL  0031 was  published65.  Imatinib  was  given  with  intensive  chemotherapy  to  all  patients  and  administered  for  6 months  following  transplantation  in  those  (the minority) who underwent  this procedure.  The  3  year  event‐free  survival was  approximately  80  per  cent  –  roughly  double  that  in historical  controls –  in  the group who  received  continuous  imatinib  for more  than 1 year (cohort 5).  The drug was well‐tolerated, both before and after transplantation, and survival was no better  in the transplanted patients. Although the  longest follow‐up  is only about 5 years  from diagnosis, so  far no relapses have been reported among those who completed therapy; an issue of importance in the context of the theoretical reduction of a graft‐versus‐leukemia effect as a consequence of imatinib‐induced inhibition of T lymphocyte function66, although BCR‐ABL  specific  cytotoxic T  cells have been described as emerging  in  the bone marrow  of patients with  Ph+ ALL during  long‐term  therapy with  imatinib67.   With  longer follow‐up and analyses limited to those who were in cohort 5, outcomes remain excellent68.  A  consortium  of  European  groups  opened  the  EsPhALL  study  in  2004.    This  was  a randomised  trial  to  evaluate  the  efficacy  of  imatinib  after  remission  induction,  with continuing  chemotherapy  delivered  according  to  a  BFM  backbone,  in  good  risk  patients, who  accounted  for  65‐70%  of  the  total  with  Ph+  ALL,  defined  by  early  response  to chemotherapy.   The  trial was amended  in  late 2009  in  response  to  the publication of  the finding of COG AALL0031 so that all patients, independent of risk category, received imatinib in an open label phase II study design (Biondi A, personal communication).  As patients will still have the option to proceed to hemotopoietic stem cell transplantation, this will afford an important comparison with the COG trial.   The  report  from  COG  does  not  address  graft‐versus‐host  disease  (GVHD);  an  important consideration  given  the  apparent  efficacy  of  imatinib,  albeit with  appreciable  toxicity,  in ameliorating chronic GVHD69,70. There is an obvious need to undertake phase III clinical trials in GVHD, as well as  to assess  the value of dasatinib and nilotinib which are more potent inhibitors of BCR‐ABL kinase71,72.  The former is to be used in the next COG study (AALL0622) because  of  additional  inhibition  of  SRC73,  though  this  drug  is  associated  with  notable frequency, 35% of pleural effusions74. Dasatinib will be integrated early (day 15) rather than at  the  end  of  induction  as  was  done  with  imatinib  in  AALL0331  (Hunger  S,  personal communication).  3.    Gastrointestinal  stromal  tumors  (GIST)  –  these  tumors  appear  to  arise  from  the interstitial  cells  of  Cajal  (ICC),  the  so‐called  “pacemaker”  cells  of  the  gastro‐intestinal tract75,76.    In  the great majority of cases GIST express c‐KIT or PDGF  receptor alpha as do ICC77‐79.  Unlike CML, GIST  in children  is very different  from GIST  in adults.   The  tumors  in children 

  7

show a striking predominance  in females80‐82, are more often metastatic81,82, may occur as part of the Carney triad83 (GIST, pulmonary   chondroma and extra‐adrenal paraganglioma) and reveal an epithelioid rather than a spindle‐like morphology72.  GIST in children usually express wild‐type c‐KIT and PDGF receptor alpha, in contrast to the tumors  in  adults  that  typically  show  gain‐of‐function mutations81,82,84.   Tumors with wild‐type  expression  of  c‐KIT  in  adults  show  a much  lower  response  rate  to  imatinib  that  do those with the common exon 11 mutation (44.6% versus 71.7%  in one study)85 suggesting that the tumors in children may be relatively resistant to imatinib.  The decidedly  limited clinical experience  in the use of  imatinib  in children and adolescents with GIST reflects the rarity of this disorder in this age group.  For example, in 276 patients with  non‐rhabdomyosarcoma  soft  tissue  sarcoma  treated  at  St.  Jude Children’s Research Hospital over 40 years, only 7 had a GIST20; at Memorial Sloan Kettering Cancer  (MSKCC) there were  350  patients with  GIST  in  a  period  of  20  years  and more,  and  only  5 were children81; while in the archives of the Armed Forces Institute of Pathology there are records of 1782 cases of GIST in approximately 27 years and 44 of them were less than 21 years of age82.    Relative  refractoriness  to  imatinib was evident  in 6  children with metastatic disease who were treated at MSKCC for periods of 3‐18 months25.  One had stable disease, 4 showed no response and 1 exhibited improvement at some sites and progression at others.  The Intergroup phase III clinical trial that accrued 746 patients at 148 centres in the US did enroll patients as young as 18 years of age but the outcome in the subgroup of adolescents was  not  analyzed  separately86.    The  report  of  an  even  larger  European  study, with  934 evaluable subjects, was similarly uninformative with respect to younger patients87.  However,  another  inhibitor  of  tyrosine  kinase  receptors  –  sunitinib malate  –  is  10  times more potent than imatinib with respect to inhibition of wild type c‐KIT25.  Reports on a total of 11 children 25,88 who had been treated previously with  imatinib  indicate that 2 patients had a response, 6 stable disease, 1 progressed and 2 were intolerant of the drug.  The COG has started a phase I trial of sunitinib88.  4.  Other clinical trials of imatinib in children and adolescents  a. The Pediatric Brain Tumor Consortium has undertaken a phase  I study of  imatinib  in 84 patients aged 3‐21 years with newly diagnosed brainstem gliomas or  recurrent malignant gliomas10.   The objective was to determine the maximum tolerated dose  in the context of radiotherapy, and was based on the prior observation of expression of PDGF or its receptors in  a  high  proportion  of malignant  gliomas35  and  the  potential  for  imatinib  to  contribute radiosensitization89.  Concern was  expressed  about  the  frequency  of  occurrence  of  intra‐tumoral hemorrhage (more than 10%), although the  investigators noted that this  is a well‐recognized  complication  of  irradiation  alone.   One  patient  developed  renal  insufficiency.  Although a maximum tolerated dose was not identified, it was recommended that the dose of imatinib in a phase III trial in this setting should be 265 mg per m2 per day.  

  8

A Canadian pediatric brain tumor consortium80 enrolled 19 patients, aged 2‐18 years, with recurrent or refractory CNS tumors, with or without lepto‐meningeal spread (two strata) in a phase II trial of imatinib.  Radiotherapy had been given to all but one patient.  For inclusion the  tumors had  to express PDGF  receptor alpha or c‐KIT,  that were detected by  immuno‐histochemistry  in 100% and 58% of cases  respectively.    Imatinib was administered at 440 mg/m2/day  for  28  days  per  course.    The median  number  of  courses  received was  one, maximum 26,  total 70.    In general  the drug was well  tolerated with  few  interruptions or dose reductions, but hematological toxicity was common and gastro‐intestinal side effects were reported with slightly  less frequency.   No patients developed  intra‐tumoral bleeding.  Four patients had stable disease for 38, 38, 39 and 104 weeks, the last receiving 26 courses, but  all  eventually  progressed.   All  4  patients  had  tumors  expressing  c‐KIT  and  none  had lepto‐meningeal  disease.    The  remaining  patients  all  progressed  within  16  weeks.    The authors  speculated  that  the  poor  responses  to  imatinib  may  have  reflected  the  low penetration of the blood‐brain barrier by this drug; a position supported by their finding of CSF  levels  less  than  5%  of  the  corresponding  plasma  concentrations,  and  the  studies  in adults with AML81 and CML92.  By contrast, based on direct contrast in a pre‐clinical model, dasatinib crosses the blood‐brain barrier much more effectively in such adult patients93. b.  The COG performed a phase II trial of imatinib in patients less than 30 years of age who were  diagnosed  with  osteosarcoma,  Ewing  sarcoma,  neuroblastoma,  desmoplastic  small round cell  tumor,  synovial  sarcoma or GIST11.   The drug was given  in 28 day courses at a dose of 440 mg per m2 per day.  There were 59 evaluable patients of whom only one, with Ewing  sarcoma, had  an objective  response.   Hemorrhagic pleural  effusions  occurred  in  7 patients with  pulmonary  lesions  and  an  additional  3  patients  experienced  intra‐tumoral bleeding.  c.   A  European  consortium,  including  investigators  of  Innovative  Therapies with  Children with  Cancer  (ITCC),  enrolled  33  subjects  less  than  22  years  of  age  who  had  “solid malignancies”  in a phase  II  trial of  imatinib at doses ranging  from 340‐440 mg per m2 per day.   The primary purpose of this study was pharmacological and no clinical outcome data were reported9.  The ITCC published subsequently94 on clinical outcomes in 36 patients with “solid tumors” characterized by  immuno‐histochemical positively for c‐KIT  in > 30% of cells or PDGF receptor alpha or beta in > 80% of cells.  These patients had progressive, refractory or  relapsed  disease,  including  12 with  brain  tumors  and  15 with  an  assortment  of  bone sarcomas  and  soft  tissue  tumors.    Ten  of  32  evaluable  patients  had  stable  disease  for periods ranging from 5 to more than 42 months.  However, included in this group were 3 of 6 patients with fibromatosis, a disorder that is not usually classified as cancer and that often follows  an  indolent  clinical  course.    In  the  absence  of  tumor  regression,  all  patients eventually  had  progressive  disease.    Although  adverse  events  were  common,  including nausea and vomiting in 50% of the patients, these were usually of mild or moderate severity and the drug was generally well tolerated.  Additional relevant observations Dermatofibrosarcoma protuberans (DFP).  This indolent tumor is characterised by the fusion of  the  PDFG  receptor  beta  gene  on  chromosome  22 with  the  COLIAI  promoter  gene  on chromosome 17,  leading to over‐expression of the  former.    Imatinib has clinical activity  in this disorder, as exemplified by the Novartis‐sponsored B 2225 multi‐centre phase II study95, and  there  are  reports  of  a  small  number  of  children with  DFP who were  responsive  to 

  9

imatinib96,97.    The  exhibition  of  anecdotal  activity  in  the  neo‐adjuvant  setting98  offers  an attractive prospect in children, with the potential to reduce the extent of surgical resection.  Systemic  mastocytosis  (SM).  In  a  study  of  19  children/adolescents  and  48  adults,  the presence of urticaria pigmentosa (cutaneous mastocytosis) was associated with SM in adults but not  in  the  younger  age  group,  although  SM does occur  in  children99.  In  adults  SM  is characterised by  the D816V c‐KIT mutation100, but a phase  II clinical  trial of  imatinib  in 20 patients yielded disappointing results, despite administration of a daily dose of 400mg for a median  duration  of  9 months101.    An  earlier  phase  II  trial  in  14  patients,  11  of  whom exhibited the D816V mutation, provided evidence of the clinical efficacy of  imatinib  in SM using  the  same  dose  for  a  shorter  average  interval102.  This  apparent  discrepancy  has suggested  that  responsiveness  to  imatinib  in  this  disorder  may  be  dependent  on  the presence  of  additional  imatinib‐sensitive  c‐KIT  mutations101.    The  single  case  report  of successful  treatment  for  progressive  cutaneous  mastocytosis  in  a  young  child  included identification of a c‐KIT mutation, somatic deletion, known to respond to imatinib103.  Long‐term effects of imatinib in children In the context of a French national phase  IV clinical trial of  imatinib  in chronic phase CML, growth retardation was recorded  in a group of 22 children with a median reduction  in the height Z score of 0.37 over  the  first year of  treatment104.   This effect can be dramatic, as exemplified by a child whose height dimished from the 74th centile to the 9th centile over 3 years  of  treatment  with  imatinib105.  Case  reports  of  diminished  growth  velocity  in  two children  receiving  imatinib  for  at  least  4  years106,107  prompted  a  group  of  Australian investigators to examine the effect of the drug on bone growth in rats.  They demonstrated a  reduction  in  the  thickness  of  growth  plates  through  the  inhibition  of  chondrocyte proliferation, perhaps mediated by a reduction in the activity of PDG receptor beta, a known stimulant  of  chondrocytes108.  Although  the  growth  velocity  recovered  in  both  children following discontinuation of imatinib, it is clearly important to remain alert to the prospect of a negative impact on growth in children who experience prolonged exposure to this drug. In  the  anecdotal  clinical  reports,  diminished  longitudinal  growth  was  accompanied  by reduced bone mineral density,  in one case109 associated with gynecomastia, an  increase  in serum follicle‐stimulating hormone and a reduction in inhibin B.  The authors of that report conjectured  that  this  imbalance may  have  been  the  causal mechanism  of  osteopenia  via perturbation of KIT activity.  Certainly gynecomastia and altered bone mineral metabolsm110 have been observed in adults receiving imatinib.  It has been proposed that the biochemical aberration encountered  in such adults, notably hypophosphatemia in the majority, with some patients demonstrating elevated blood levels of parathyroid hormone, set the stage for osteomalacia110, However, other  investigators  in Sweden111  and  Australia112,  while  confirming  the  common  finding  of  hypophospatemia, have  observed  increased  cortical  bone mineralisation111  and  trabecular  bone  volume112, suggesting  an  uncoupling  of  bone  formation  and  bone  resorption  in  the  homeostatic process of bone  re‐modeling among adult patients with CML who  received  imatinib.   The Australian  group  have  offered  an  explanation  for  these  findings  based  on  a  molecular mechanism  related  to  stimulation  of  gene  expression  in  pathways  known  to  promote osteogenesis and mineralized matrix production112. Exploring similar phenomena in children with Ph+ leukemia who receive imatinib should be a priority, for the treatment of non‐Ph+ 

  10

ALL in childhood is associated with clinically significant bone demineralization in up to 2/3 of patients113.   A  further challenge  is posed by data  from the Spanish registry  for CML which point  to  a  better  hematologic  response  to  imatinib  in  patients  who  develop hypophosphatemia114.    The  subject  of  dysregulation  of  bone  remodeling  by  imatinib  has been reviewed in detail recently115.  In an  international study of the  long‐term effects of  imatinib  in more than 900 adults with CML, the most common serious adverse event was “heart failure”116.   Studies in vitro and in animals,  the  latter  using  enormous  doses  of  imatinib,  that  is  50‐200mg  per  Kg,  have suggested putative mechanisms for drug‐induced cardiotoxicity117.  Evidently this is a matter of potential concern in children and adolescents with Ph+ ALL, for all of them will receive an anthracycline in addition to imatinib.  Reported experience in developing countries  There are few published accounts of the use of imatinib in countries with limited resources, but reports have appeared from Brazil118, Pakistan119, India120, Mexico121 and China122 (Table III).   The number of children and adolescents  is not provided  in any of these accounts, but the  overall  experience  matched  that  in  industrialized  societies  with  respect  to hematological, cytogenetic and molecular genetic responses.  The somewhat poorer results from  India  prompted  the  authors  to  suggest  that  pharmacogenomic  studies  may  be informative.    Experience  in  India  and  China  indicated  that  skin  hypo‐pigmentation was  a common  form  of  toxicity,  seldom  if  ever  reported  from  Western  countries.  It  may  be relevant that a generic form of imatinib, from CIPLA in India, is in common use in developing countries.  The  issue of cost was raised by the  investigators  in Brazil, Mexico and China; even  limiting access to imatinib.  In Mexico it was calculated that the average cost of a non‐myeloblative allogeneic stem cell transplantation (US$18,000) was equivalent to 180 days of therapy with imatinib; an  important observation given the  fact that allogeneic stem cell transplantation remains a commonly exercised option  in CML123. However, the Glivec International Patient Assistance  Program  (GIPAP),  a  partnership  setup  by  the  manufacturer  (Novartis)  with several NGOs, has demonstrably  improved  the access  to  imatinib of patients with CML  in low and middle income countries124.  It  is clear that we are on the threshold of a tsunami of targeted therapies for children and adolescents with cancer125, of which imatinib is but an early wave. 

  11

References  1. Armstrong  SA,  Look AT.   Molecular  genetics of  acute  lymphoblastic  leukemia.  J Clin 

Oncol 2005; 23: 6306‐6315.  2. Coebergh JW, Reedijk AM, de Vries et al.  Leukaemia incidence and survival in children 

and adolescents  in Europe during 1978‐1997.   Report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 2006; 42: 2019‐2036. 

 3. Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG.  Acute lymphoblastic leukemia. In – Pizzo PA and 

Poplack  DG  eds.    Principles  and  Practice  of  Pediatric  Oncology,  5th  Edition.  Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2006 pp 538‐590. 

 4. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M.   Philadelphia  chromosome‐positive 

leukemias: From basic mechanisms to molecular therapeutics.  Ann Intern Med 2003; 138:819‐830. 

 5. Druker BJ, Tamura  S, Buchdunger E et al.   Effects of a  selective  inhibitor of  the Abl 

tyrosine kinase on the growth of Bcr‐Abl positive cells.  Nat Med 1996; 2: 561‐566.  6. Champagne  MA,  Capdeville  R,  Krailo  M  et  al.    Imatinib  mesylate  (STI  571)  for 

treatment of children with Philadelphia chromosome‐positive leukemia: results from a Children’s Oncology Group phase 1 study. Blood 2004; 104: 2655‐2660. 

 7. Peng  B, Dutreix  C, Mehring G  et  al.   Absolute  bioavailability  of  imatinib  (Gleevec®) 

orally versus intravenous infusion.  J Clin Pharmacol 2004; 44: 158‐162.   8. Gschwind HP,  Pfaar U, Waldmeier  F  et  al.   Metabolism  and  disposition  of  imatinib 

mesylate in healthy volunteers.  Drug Metab Dispos 2005; 33: 1503‐1512.  9. Petain  A,  Kattygnarath  D,  Azard  J  et  al.  Population  pharmacokinetics  and 

pharmacogenetics of  imatinib  in children and adults. Clin Cancer Res 2008; 14: 7102‐7109. 

 10. Pollack IF, Jakacki RI, Blaney SM et al.  Phase 1 trial of imatinib in children with newly 

diagnosed brainstem and recurrent malignant gliomas. Neuro‐oncology 2007; 9: 145‐160. 

 11. Bond M, Bernstein ML, Pappo A. et al.  A phase II study of imatinib mesylate in children 

with refractory or relapsed solid  tumors: A Children’s Oncology Group study, Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 254‐258. 

 12. Wilkinson GR.  Cytochrome P450 3A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity 

in humans.  J Pharmacokinet Biopharm 1996; 24: 475‐490.  13. Menon‐Anderson D, Mondick  JT,  Jayaraman B et al.   Population pharmacokinetics of 

imatinib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother 

  12

Pharmacol 2009; 63: 229‐238.   14. Besmer P, Murphy JE, George PC et al.  A new acute transforming feline retrovirus and 

relationship of  its oncogene  v‐kit with  the protein  kinase gene  family. Nature 1986; 320: 445‐421. 

 15. Qiu  FH,  Ray  P,  Brown  K  et  al.  Primary  structure  of  c‐KIT  relationship with  the  CSF‐

1/PDGF receptor kinase family oncogenic terminus. EMBO J 1988; 7:1003‐1011.  16. Heinrich MC,  Griffith  DJ,  Druker  BJ, Wait  CL,  Ott  KA,  Zigler  AJ.   Inhibition  of  c‐KIT 

receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor.  Blood 2000; 96: 925‐932. 

 17. Sjoblom T, Shimizu A, O'Brien KP et al.  Growth  inhibition of determatofibrosarcoma 

protuberans tumors by the platelet‐derived growth factor receptor antagonist STI 571 through induction of apoptosis. Cancer Res 2001; 61: 5778‐5783. 

 18. Buchdunger E, Zimmerman J, Mett H et al.  Selective inhibition of the platelet‐derived 

growth factor signal transduction pathway by a protein‐tyrosine kinase inhibitor of the 2‐phenylamidopyrimidine class.  Proc Nat Acad Sci USA 1995; 92: 2558‐2562. 

 19. Buchdunger  E,  Cioffi  CL,  Law N  et  al.   Abl  protein‐tyrosine  kinase  inhibitor  STI  571 

inhibits  in  vitro  signal  transduction mediated  by  c‐KIT  and  platelet‐derived  growth factor receptors. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 137‐145. 

 20. Smithey  BE,  Pappo  AS,  Hill  DA.   c‐KIT  expression  in  pediatric  solid  tumors:  A 

comparative immuohistochemical study.  Am J Surg Pathol 202; 26:486‐492.  21. Gonzalez  I, Andreu EJ, Panizo A. et al.   Imatinib  inhibits proliferation of Ewing  tumor 

cells mediated  by  the  stem  cell  factor/KIT  receptor  pathway,  and  sensitizes  cells  to vincristine and doxorubicin‐induced apoptosis. Clin Cancer Res 2004; 10:751‐761. 

 22. Tamborini  E,  Bonadiman  L,  Greco  A  et  al.   Expression  of  ligand‐activated  KIT  and 

platelet‐derived growth factor beta tyrosine kinase rececptor in synovial sarcoma.  Clin Cancer Res 2004; 10: 938‐943. 

 23. Cohen PS, Chan JP, Lipunskaya M, Biedler JL, Seeger RC.  Expression of stem cell factor 

and  c‐KIT  in  human  neuroblastoma.   The  Children's  Cancer Group.  Blood  1994;  84: 3465‐3472. 

 24. Sakuma Y, Sakurai S, Oguni S, Satoh M, Hironaka M, Saito, K.  c‐KIT gene mutations in 

intracranial germinomas. Cancer Sci 2004; 95:716‐720.  25. Agaram  NP,  Laquaglia  MP,  Ustun  B  et  al.   Molecular  characterisation  of  pediatric 

gastro‐intestinal stromal tumors.  Clin Cancer Res 2008; 14: 3204‐3215.  

  13

26. Bar‐Sela G, Kuten A, Ben‐Eliezer S, Gor‐Ari E, Ben‐Ishak O.  Expression of HER2 and c‐KIT  in naso‐pharyngeal carcinoma:  Implications for a new therapeutic approach. Mod Pathol 2003; 16: 1035‐1040. 

 27. Goemans  BF,  Zwaan  ChM, Miller M  et  al.   Mutations  in  KIT  and  RAS  are  frequent 

events  in  pediatric  core‐binding  factor  acute  myeloid  leukemia.  Leukemia  2005; 19:1536‐1542. 

 28. Sulzbacher  I, Traxler M, Mosberger  I, Lang S, Chott A. Platelet‐derived growth  factor 

AA  and  alpha  receptor  expression  suggests  an  autocrine  and/or  paracrine  loop  in osteosarcoma. Mod Pathol 2000; 13: 632‐637. 

 29. Sulzbacher  I,  Birner  P,  Trieb  K,  Traxler M,  Lang  S,  Chott  A.    Expression  of  platelet 

derived growth factor AA is associated with tumor progression in osteosarcoma.  Mod Pathol 2003; 16: 66‐71. 

 30. Kubo  T,  Piperdi  S,  Rosenblum  J  et  al.    Platelet‐derived  growth  factor  receptor  as  a 

prognostic  marker  and  a  therapeutic  target  for  imatinib  mesylate  therapy  in osteosarcoma.  Cancer 2008; 112: 2119‐2129. 

 31. Palman C, Bowen‐Pope DF, Brooks  JJ.   Platelet derived growth  factor  receptor  (beta 

subunit) immunoreactivity in soft tissue tumors.  Lab Invet 1992; 66: 108‐115.  32. Froberg K, Brown RE, Gayloard H, Manivel C.  Intra‐abdominal small round cell tumor: 

Immunohistochemical evidence  for up‐regulation of autocrine and paracrine growth factors.  Ann Clin Lab Sci 1999; 29: 78‐85. 

 33. Lee  SB,  Kolquist  KA,  Nichols  K  et  al.    The  EWS‐WTI  trans‐location  product  induces 

PDGFA in dsmoplastic small round cell tumors. Nat Genet 1997; 17: 309‐313.  34. Zhang PJ, Goldblum  JR, Pawel BR et al.   PDGF‐A, PDGFR beta, TGF beta 3 and bone 

morphogenic protein 4  in desmoplastic  small  round  cell  tumors with EWS‐WTI gene fusion  product  and  their  role  in  stromal  dysplasia:  An  immunohistochemical  study.  Mod Pathol 2005; 18: 382‐387. 

 35. Lokker NA, Sullivan CM, Hollenback SJ,  Israel MA, Giese NA.   Platelet‐derived growth 

factor  (PDGF)  autocrine  signaling  regulates  survival  and  mitogenic  pathways  in glioblastoma  cells:   Evidence  that  the novel PDGF‐C and PDGF‐D  ligands may play a role in the development of brain tumors.  Cancer Res 2002; 62: 3729‐3735. 

 36. Lemm  D,  Mügge  L‐O,  Mentzel  T,  Höffken  K.    Current  treatment  options  in 

dermatofibrosarcoma protuberans. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135: 653‐665.  37. Merchant MS, Woo CW, Mackall CL et al.  Potential use of imatinib in Ewing’s sarcoma: 

Evidence for in vitro and in vivo activity. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1673‐1679.  38. Martins  AS, Mackintosh  C, Martin  DH  et  al.    Insulin‐like  growth  factor  1  receptor 

  14

pathway inhibition by ADW 742, alone or in combination with imatinib, doxorubicin or vincristine, is a novel therapeutic approach in Ewing tumor. Clin Cancer Res 2006; 12: 3532‐3540. 

 39. Beppu K, Jaboine J, Merchant MS, Mackall CL, Thiele CJ.  Effect of imatinib mesylate on 

neuroblastoma  tumorigenesis  and  vascular  endothelial  growth  factor  expression.  J Natl Cancer Inst 2004; 96: 46‐55. 

 40. O’Brien  SG, Guilhot  F,  Larson RA et  al.    Imatinib  compared with  interferon  and  low 

dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia.  N Engl J Med 2003; 348: 994‐1004. 

 41. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al.   Efficacy and safety of a specific  inhibitor of  the 

BCR‐ABL  tyrosine kinase  in chronic myeloid  leukemia. N Eng  J Med 2001; 344: 1031‐1037. 

 42. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H et al.  Activity of a specific inhibitor of the BCR‐ABL 

tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome.  N Engl J Med 2001; 344: 1038‐1042. 

 43. Kantarjian, Sawyers C, Hochhaus A et al.   Hematologic and cytogenetic  responses  to 

imatinib mesylate in chonic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346: 645‐652.  44. Kantarjian  H,  O’Brien  S,  Cortes  JE  et  al.    Treatment  of  Philadelphia  chromosome‐

positive,  accelerated  phase  chronic myelogenous  leukemia with  imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2002; 8: 2167‐2176. 

 45. Rondoni M, Ottaviani E, Cilloni D et al.  Chronic eosinphilic leukemia (CEL) with FIPILI‐

PDGF alpha re‐arrangement (F/P). The response to  imatinib (IM)  is durable.   A report of  33  patients with  a  follow‐up  of  30‐92 months.   Blood  2009;  114:  1498  (abstract 3894). 

 46. Rathe M, Kristensen TK, Moller MB, Carlsen NLT.   Myeloid neoplasm with prominent 

eosinophilia  and  PDGFRA  rearrangement  treated  with  imatinib  mesylate.    Pediatr Blood Cancer 2010; 55:730‐732. 

 47. Guilhot  F,  Preudhomme  C, Guilhot  J  et  al.    Significant  higher  rates  of  undetectable 

molecular disease and molecular responses with pegylated  form of  interferon a2a  in combination with  imatinib  (IM)  for  the  treatment of newly diagnosed chronic phase chronic myeloid  leukemia  (CML) patients  (pts): Confirmatory results at 18 months of part 1 of the Spirit phase III randomized trial of the French CML Group (F1‐LMC). Blood 2009; 114: 144 (abstract 340) 

 48. Hehlmann R,  Jung‐Munkwitz  S,  Lauseker et  al.   Randomised  comparison of  imatinib 

800 mg versus  imatinib 400mg +/‐  IFN  in newly diagnosed BCR/ABL positive chronic phase CML study IV. Blood 2009; 114: 143‐144 (abstract 339). 

 

  15

49. Mahon F‐X, Rea D, Guilhot F et al.  Discontinuation of imatinib therapy after achieving molecular  remission  in  chronic  myeloid  leukemia  patients.  Blood  2009;  114:353 (abstract 859). 

 50. Bazeos A, Khorashad J, Mahon F‐X et al.   Long‐term adherence to  imatinib therapy  is 

the  critical  factor  for  achieving  molecular  responses  in  chronic  myeloid  leukemia patients. Blood 2009; 114: 1274‐1275 (abstract 3290) 

 51. Kantarjian HM, Gilles FJ, Bhalla KN et al.  Update on imatinib‐resistant chronic myeloid 

leukemia patients in chronic phase (CML‐CP) on nilotinib therapy at 24 months: Clinical response, safety and long‐term outcomes.  Blood 2009; 114: 464 (abstract 1129) 

 52. Khoury HJ, Mauro MJ, Matloub Y et al.   Dasatinib  is well‐tolerated and efficacious  in 

imatinib‐intolerant  patients  with  chronic  phase  myeloid  leukemia  (CP‐CML).  Blood 2009; 114: 463‐464 (abstract 1128). 

 53. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second‐line tyrosine kinase inhibitor 

therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure: does the BCR‐ABL mutation status really matter? Blood 2009; 114: 5426‐5435. 

 54. Cortes‐Franco J, Raghunadharao D, Parikh P et al. Safety and efficacy of subcutaneous‐

administered omacetaxine mepesuccinate  in chronic myeloid  leukemia patients who are resistant or intolerant to two or more tyrosine kinase inhibitors – result of a multi‐centre phase 2/3 study. Blood 2009; 114: 352‐353 (abstract 861). 

 55. Breccia M,  Palandri  F,  Iori  AP  et  al.    Second‐generation  tyrosine  kinase  inhibitors 

before allogeneic stem cell transplantation  in patients with chronic myeloid  leukemia resistant to imatinib. Leuk Res 2010; 34: 143‐147. 

 56. Klyuchnikov E, Kroger N, Brummendorf TH el al.   Current  status and perspectives of 

tyrosine  kinase  inhibitor  treatment  in  the  post‐transplant  period  in  patients  with chronic myeloid leukemia (CML). Biol Blood Marrow Transpl 2010; 16: 301‐310. 

 57. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed 

chronic‐phase  chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2260‐2270.  58. Saglio G, Kim D‐W,  Issaragrisil  S et  al. Nilotinib  versus  imatinib  for newly diagnosed 

chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2251‐2259.  59. Suttorp M, Claviez A, Bader P et al.   Allogeneic stem cell transplantation for pediatric 

and adolescent patients with CML: Results from the prospective trial CML‐paed 1.  Klin Padiatr 2009; 221: 351‐357. 

 60. Suttorp M,  Thiede C,  Tauer  JT et  al.   Chronic myeloid  leukemia  in pediatrics –  First 

results from study CML‐PAED II.  Blood 2009; 114: 145 (abstract 342).  61. Thornley  I, Perentesis  JP, Davies SM, Smith FO, Champagne M,  Lipton  JM.   Treating 

  16

children with  chronic myeloid  leukemia  in  the  imatinib era: A  therapeutic dilemma?  Med Pediatr Oncol 2003; 41: 115‐117.  

 62. http://ctep.info.nih.gov/reporting/index.html (accessed August 11, 2009)  63. Goldsby R, Pulsipher M, Adams R et al.   Unexpected pleural effusions  in 3 pediatric 

patients treated with STI 571. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 694‐695.  64. Millot M, Guilhot  J, Nelken  B  et  al.    Imatinib mesylate  is  effective  in  children with 

chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 2006; 20: 187‐192. 

 65. Schultz  KR,  Bowman WP,  Aledo  A  et  al.    Improved  early  event‐free  survival  with 

imatinib  in  Philadelphia  chromosome‐positive  acute  lymphoblastic  leukemia:  A Children’s Oncology Group study.  J Clin Oncol 2009; 27: 5175‐5181. 

 66. Cwynarski  K,  Laylor  R,  Macchiaruto  E  et  al.    Imatinib  inhibits  the  activation  and 

proliferation of normal T lymphocytes in vitro. Leukemia 2004; 18: 1332‐1339.  67. Riva G, Luppi M, Barozzi P et al.  Emergence of BCR‐ABL specific cytotoxic T cells in the 

bone marrow  of  patients with  Ph+  acute  lymphoblastic  leukemia  during  long‐term imatinib mesylate treatment. Blood 2010; 115:1512‐1518. 

 68. Schultz K. Continuous dosing  imatinib with  intensive  chemotherapy gives equivalent 

outcomes to allogeneic BMT with longer term follow‐up.  Pediatr Blood Cancer.  2010; 54: 788 (abstract). 

 69. Olivieri A, Locatelli F, Zecca M et al.    Imatinib for refractory chronic graft‐versus‐host 

disease with fibrotic features.  Blood 2009; 114: 709‐718.  70. Olivieri A, Cimminiello M, Corredini P et al.  Imatinib as salvage therapy for cGVHD: The 

interim  analysis  of  the  prospective  GITMO  multi  centre  study  Gruppo  Italiano Trapianto di Midollo Osseo.  Blood 2009; 114: 1379‐1380 (abstract 3558). 

 71. Kantarjian  H,  Giles  F,  Wunderle  L  et  al.    Nilotinib  in  imatinib‐resistant  CML  and 

Philadelphia chromosome‐positive ALL.  N Engl J Med 2006; 354: 2542‐2551.  72. Ottmann O, Dombret H, Martinelli G et al.   Dasatinib  induces  rapid hemtologic and 

cytogenetic responses  in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic  leukemia with  resistance of  intolerance  to  inatinib.    Interim  results of phase 2 study. Blood 2007; 110: 2309‐2315. 

 73. Lombardo LJ, Lee FY, Chen P et al.  Discovery of N‐ (2‐chloro‐6‐methy1‐phenyl)‐2‐(6‐(4‐

(2‐hydroxyethl‐piperazin‐1‐yl)‐2‐methlpyrimidin‐4‐ylamino)thiazole‐5‐carboxamide(BMS‐354825),  a  dual  Src/Abl  Kinase  inhibitor  with  potent  anti‐tumor activity in preclinical assays. J Med Chem. 2004; 47:6658‐661. 

 

  17

74. Quintas‐Cardama A,  Kantarjian H, O’Brien  S  et  al.    Pleural  effusion  in  patients with chronic myelogenous  leukemia  treated  with  dasatinib  after  imatinib  failure.  J  Clin Oncol 2007; 25:3908‐3914. 

 75. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis‐Kindblom JM. Gastrointestinal pacemaker 

cell  tumor  (GIPACT): gastrointestinal stromal  tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998; 152: 1259‐1269. 

 76. Chan  JK. Mesenchymal  tumors of  the gastrointestinal  tract: a paradise  for acronyms 

(STUMP, GIST, GANT and now GIPACT), implications of c‐KIT in genesis and yet another of  the many  emerging  roles  of  the  interstitial  cell  of  Cajal  in  the  pathogenesis  of gastrointestinal diseases? Adv Anat Pathol 1999; 6: 19‐40. 

 77. Hirota S,  Isozaki K, Moriyama Y et al.   Gain‐of‐function mutations of c‐KIT  in human 

gastro‐intestinal stromal tumors. Science 1998; 279: 577‐580.  78. Heinrich  MC,  Corless  CL,  Duensing  A  et  al.    PDGFRA  activating  mutations  in 

gastrointestinal stromal tumors.  Science 2003; 299: 708‐710.  79. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al.  Kinase mutations and imatinib response in 

patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor.   J Clin Oncol 2003; 21: 4342‐4349. 

 80. Cypriano MS, Jenkins JJ, Pappo AS, Rao BN, Daw NC.  Pediatric gastrointestinal stromal 

tumors  and  leiomyosarcoma.    The  St.  Jude  Children’s  Research Hospital  experience and a review of the literature. Cancer 2004; 101: 39‐50. 

 81. Prakash  S,  Sarran  L,  Socci N  et  al.   Gastrointestinal  stromal  tumors  in  children  and 

young  adults.    A  clinicopathologic, molecular  and  genomic  study  of  15  cases  and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27: 179‐187. 

 82. Meittinen M, Lasota S, Sobin LH.   Gastrointestinal stromal  tumors of  the stomach  in 

children and young adults: A clinicopathologic,  immunohistochemical, and molecular genetic study of 44 cases with  long‐term follow‐up and review of the  literature. Am J Surg Pathol 2005; 29: 1373‐1381. 

 83. Carney  JA,  Sheps  SG,  Go  VLW,  Gordon  H.    The  triad  of  gastric  leiomyosarcoma, 

functioning  extra‐adrenal  paraganglioma  and  pulmonary  chondroma.  N  Engl  J Med 1977; 296: 1517‐1518 

 84. Janeway  KA,  Liegl B, Harlow A  et  al.    Pediatric  KIT  – wild‐type  and  platelet‐derived 

growth  factor  receptor  —  wild‐type  gastrointestinal  stromal  tumors  share  KIT activation  but  not  mechanisms  of  genetic  progression  with  adult  gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2007; 67: 9084‐9088. 

 85. Heinrich MC, Owzar K, Corless CL et  al.   Correlation of  kinase  genotype  and  clinical 

outcome  in  the  North  American  Intergroup  Phase  III  trial  of  imatinib mesylate  for 

  18

treatment  of  advanced  gastro‐intestinal  stromal  tumor:  CALGB  150105  Study  by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group.  J Clin Oncol 2008; 26: 626‐632. 

 86. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al.  Phase III randomized intergroup trial assessing 

imatinib  mesylate  at  two  dose  levels  in  patients  with  unresectable  or  metastatic gastrointestinal  stromal  tumors expressing  the kit  receptor  tyrosine kinase: S0033.  J Clin Oncol 2008; 26: 626‐632. 

 87. Van Glabbeke M, Verweij  J, Cashli PG et al.    Initial and  late  resistance  to  imatinib  in 

advanced  gastrointestinal  stromal  tumors  are  predicted  by  different  prognostic factors.    A  European  Organisation  for  Research  and  Treatment  of  Cancer  –  Italian Sarcoma Group – Australasian Gastrointestinal Trials Group Study.   J Clin Oncol 2005; 23: 5795‐5804. 

 88. Janeway KA, Albritton KH, Van Den Abbeele AD et al. Sunitinib treatment  in pediatric 

patients with advanced GIST following failure of  imatinib. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 767‐771. 

 89. Russell J, Brady K, Burgan W et al.   Gleevec‐mediated  inhibition of Rad 51 expression 

and enhancement of tumor cell radiosensitivity.  Cancer Res 2003; 63: 7377‐7383.  90. Baruchel S, Sharp JR, Bartels U et al.   A Canadian paediatric brain tumour consortium 

(CPBTC)  phase  II molecularly  targeted  study  of  imatinib  in  recurrent  and  refractory paediatric central nervous system tumors.  Eur J Cacner 2009; 45: 2352‐2359. 

 91. Takayama N, Sato N, O’Brien SG,  Ikeda Y, Okamoto S.  Imatinib mesylate has  limited 

activity against the central nervous system involvement of Philadelphia chromosome‐positive acute  lymphoblastic  leukaemia due    to poor penetration  into cerebro‐spinal fluid. BrJ Haemotol 2002; 119: 106‐108. 

 92. Bornhauser  M,  Jenke  A,  Freiberg‐Richter  J  et  al.    CNS  blast  crisis  of  chronic 

myelogenous leukemia in a patient with a major cytogenetic response in bone marrow associated with low levels of imatinib mesylate and it’s N‐desmethylated metabolite in cerebral spinal fluid.  Ann Hematol 2004; 83: 401‐402. 

 93. Porkka K, Koskenvesa P, Lundan T et al.  Dasatinib crosses the blood‐brain barrier and 

is an efficient  therapy  for  central nervous  system Philadelphia  chromosome‐positive leukemia.  Blood 2008; 112: 1005‐1012. 

 94. Geoerger B, Morland B, Ndiaye A et al.   Target‐driven exploratory  study of  imatinib 

mesylate  in children with solid malignancies by the  Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC) European Consortium.  Eur J Cancer 2009; 45:2342‐2351. 

 95. McArther GA. Dermatofibrosarcoma protuberans: A surgical disease with a molecular 

savior. Curr Opin Oncol 2006; 18: 341‐346.  

  19

96. Price VE, Fletcher JA, Zelenska M et al.  Imatinib mesylate – An attractive alternative in young children with surgically challenging dermatofibrosarcoma protuberans.  Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 511‐515.  

97. Gooskens SLM, Oranje AP, van Adrichem LNA et al. Imatinib mesylate for children with dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). Pediatr Blood Cancer 2010, in press. 

 98. Han  A,  Chen  EH,  Niedt  G  et  al.  Neo‐adjuvant  imatinib  therapy  for 

dermatofibrosarcoma protuberans. Arch Dermatol 2009; 145: 792‐796.  99. Brockow K, Akin C, Huber M et al. Assessment of the extent of cutaneous involvement 

in  children  and  adults with mastocytosis:  Relationship  to  symptomatology,  tryptase levels and bone marrow pathology. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 508‐516. 

 100. Garcia‐Montero AC, Jara‐Acevedo M, Teodosio C et al.  KIT mutation in mast cells and 

other  bone marrow  hematopoietic  cell  lineages  in  systemic mast  cell  disorders.    A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis  (REMA)  in a series of 113 patients. Blood 2006; 108: 2366‐2372.  

101. Vega‐Ruiz A, Cortes JE, Sever M et al.   Phase  II study of  imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis.  Leuk Res 2009; 33: 1481‐1484  

102. Droogendijk HJ, Kluin Nelemans HJC, van Doormaal JJ et al.    Imatinib mesylate  in the treatment of systemic mastocytosis. A phase II trial. Cancer 2006; 107: 345‐351.  

103. Hoffman KM, Moser A, Lohse P et al. Successful  treatment of progressive cutaneous mastocytosis with  imatinib  in a 2 year old boy carring a somatic KIT mutation. Blood 2008; 112: 1655‐1657.  

104. Millot F, Baruchel A, Guilhot J et al.  Imatinib is efficient but has a negative impact on growth  in children with previously untreated chronic myelogenous  leukemia (CML)  in early chronic phase (CP): Results of the French national phase IV trial. Blood 2009; 114: 356 (abstract 863).  

105. Schmid H, Jaeger BAS, Lohse J et al.  Longitudinal growth retardation in a pre‐pubertal girl  with  chronic  myeloid  leukemia  on  long‐term  treatment  with  imatinib. Haematologica 2009; 94: 1177‐1179.  

106. Mariani F, Giona F, Basciani F, Brama M, Gnessi L.   Low bone density and decreased inhibin‐B/FSH  ratio  in  a  boy  treated  with  imatinib  during  puberty.  Lancet  2008; 372:111‐112. 

 107. Kimoto T, Inoue M, Kawa K. Growth deceleration  in a girl treated with  imatinib.   Int J 

Hematol 2009; 89: 251‐252.  108.  Vamdyke K, Dewar AL, Fitter S et al.  Imatinib mesylate causes growth plate closure in 

vivo.  Leukemia 2009; 23: 2155‐2159. 

  20

 109. Gambacorti‐Passerini  C,  Tomagli  L,  Cavagnini  F  et  al.    Gynaecomastia  in men with 

chronic myeloid leukemia after imatinib.  Lancet 2003; 361: 1954‐1956.  110. Berman  E, Nicolaides M, Malo  RG  et  al.    Altered  bone  and mineral metabolism  in 

patients receiving imatinib mesylate.  N Engl J Med 2006; 354: 2006‐2013.  111. Jönsson S, Olsson B, Ohlsson C et al. Increased cortical bone mineralization in imatinib‐

treated patients with chronic myelogenous  leukemia.   Haematolgica 2008: 93: 1101‐1103.  

112. Fitter  S,  Dewar  AL,  Kostakis  P  et  al.    Long‐term  imatinib  theapy  promotes  bone formation in CML patients.  Blood 2008; 111:2538‐2547.  

113. Sala A, Barr RD. Osteopenia  in  children with  cancer. The  fragility of  success. Cancer 2007; 109: 1420‐1431.  

114. Casado LF, Massagne I, Giraldo P et al.  Hypophosphatemia during imatinib treatment of  newly  diagnosed  chronic  myeloid  leukemia  patients  is  associated  with  better response.  Blood 2009; 114: 459‐460 (abstract 1121).  

115. Vandyke K, Fitter  S, Dewar AL, Hughes TP, Zannettino ACW.   Dysregulation of bone remodeling by imatinib mesylate. Blood 2010; 115: 766‐774.  

116. Kim  D‐W,  Antolini  L, Mahon  F‐X  et  al.  Imatinib  long‐term  effects  (ILTE)  study:  An international  study  to evaluate  long‐term effects  in CML patients. Blood  2009;  114: 865‐866 (abstract 2199).  

117. Prezioso  L,  Galaverna  F,  Tanzi  S  et  al.  Imatinib mesylate‐induced  cardiotoxicity:  A cardiac progenitor cell disease?  Blood 2009; 114: 866 (abstract 2200).  

118. Funke VAM, Medeiro CR,  Lima DH et al.   Therapy of  chronic myeloid  leukemia with imatinib mesylate in Brazil: A  study of 98 cases. Rev Bras Hematol Hemoter 2005; 27: 159‐165. 

 119. Aziz  Z,  Iqbal  J,  Akram M,  Saeed  S.    Treatment  of  chronic myeloid  leukemia  in  the 

imatinib era.  Perspective from a developing country. Cancer 2007, 109: 1138‐1145.  120. Rajappa  S, Varadpande  L,  Paul  T,  Jacob  R, Digumarti  R.    Imatinib mesylate  in  early 

chronic phase chronic myeloid leukemia: Experience from a developing country.  Leuk Lymphoma 2008; 49: 554‐558. 

 121. Ruiz‐Arguelles GJ, Tarin‐Arzaga LC, Gonzalez‐Carillo ML et al.   Therapeutic choices  in 

patients with Ph‐positive CML living in Mexico in the tyrosine kinase inhibitor era: SCT or TKls? Bone Marrow Transpl 2008; 42: 23‐28. 

 122. Zhao Y, Liu L, Wang Y et al.  Efficacy and prognosis of chronic myeloid leukemia treated 

  21

with imatinib mesylate in a Chinese population.  Int J Hematol 2009; 89: 445‐451.  123. Helmann  R,  Hochhaus  A,  Baccarani M.  European  Leukemia  Net:    chronic  myeloid 

leukemia. Lancet 2007; 370: 342‐350.  124. Kanavos P, Vandoros S, Garcia‐Gonzalez P.  Benefits of global partnerships to facilitate 

access to medicines  in developing countries: a multi‐country analysis of patients and patient outcomes in GIPAP. Globalization Health 2009; 5: 19 (pages 1‐13).  

125. Bernstein ML.   Hits and misses  in  targeting pediatric  cancers.   Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 751‐752. 

  22

Table I  Frequency of non‐hematologic adverse events  in  the Children’s Oncology Group Phase  I Study of imatinib in chronic phase chronic myeloid leukemia*  Adverse event  Frequency (%)  Nausea  4.0 Vomiting  3.5 Fatigue  3.5   Increased AST  3.8 Increase ALT  2.9 Diarrhoea  2.7 Arthralgia/myalgia  1.5 Oedema/weight gain  <1  * From reference number 5  

  23

Table II  Frequency of non‐hematologic adverse events  in the European Phase II study of  imatinib in various clinical phases of chronic myeloid leukemia*   Adverse event  Frequency (%)  Nausea  13 Vomiting  10 Increased AST/ALT  7  Diarrhoea  3 Oedema  3 Infection  17 Skin rash  13 Headache  3  * From reference number 54