akut lenfoblastik losemi ve kronik myeloid losemi de imatinib mesilat ile hedeflenmis tedavi...

8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi

1/117

i

T. C.

HACETTEPE NVERSTES

TIP FAKLTES

HASTALIKLARI ANABLM DALI

AKUT LENFOBLASTK LSEM VE KRONK MYELOD

LSEMDE MATNB MESLAT LE HEDEFLENM

TEDAV.

Dr. Ali Ibrahim Shorbagi

UZMANLIK TEZ

ANKARA

2007


2/117

ii

T. C.

HACETTEPE NVERSTES

TIP FAKLTES

HASTALIKLARI ANABLM DALI

AKUT LENFOBLASTK LSEM VE KRONK MYELOD

LSEMDE MATNB MESLAT LE HEDEFLENM

TEDAV.

Dr. Ali Ibrahim Shorbagi

UZMANLIK TEZ

TEZ DANIMANI

Prof. Dr. brahim C. HAZNEDAROLU

ANKARA

2007


3/117

iii

TEEKKRLER

Tezin her aamasndaki deerli katklarndan dolay tez yneticisi Prof. Dr.

brahim C. Haznedaroluna ve yardmlar iin Prof. Dr. Yahya Bykak a

teekkr ederim. Ayrca Dr. Ebru Koca ve Dr. Meltem Halile katklarndan dolay,

ve sevgili afak avua yaatt gzel gnler iin teekkr ederim.


4/117

iv

ZET

Ali brahim Shorbagi, Akut Lenfoblastik Lsemi ve Kronik Myeloid Lsemide

imatinib mesilat ile hedeflenmi tedavi, Hastalklar uzmanlk tezi olarak

hazrlanmtr, Ankara 2007. Sinyal iletim inhibitr matinibin Kronik Myeloid

Lsemi (KML) tedavisine girii bir devrim olmutur. Akut Lenfoblastik Lsemi

(ALL) hastalarnda yaplan birok almada Philadelphia kromozomun (Ph*)

varl kt prognostik faktr olarak belirlenmesi ile, bu tr hastalarda imatinibin

konvansiyonel tedaviye gre ek yarar salad gsterilmitir. Bu almann amac

hastanemize bavuran erikin ALL ve KML hastalarda imatinibin etkinliini

deerlendirmekti. Ocak 1970-Eyll 2005 tarihleri arasnda KML, Temmuz 2002 ile

ubat 2007 tarihleri arasnda ALL tanlar ile izlenm ve halen izlenmekte olan

hastalarn kaytlar incelendi. ALL hastalar prekrser-B, prekrser-T ve Burkitt-tip

ALL olarak, ve prekrser-B hastalar ayrca Ph* pozitif veya negatif olarak

snflandrld. ALL tans alan 72 hastann ortanca ya 30 yl (16-74) olup %65.3

erkek idi. 52 hasta prekrser-B, 15 hasta prekrser-T ve 5 hasta Burkitt-tip ALL

olarak snflandrld. Prekrser-T tans alan hastalarn tan annda anlaml olarak

daha gen olduklar gzlendi (p=0.016). Ruhsatlandrma ile ilgili sorunlardan tr

sadece 3 hasta matinibi dzensiz olarak ald gzlendi. H-CVAD ve CALGB alanhastalarn CR oranlar %73.3 ve %57.9 (p=0.261), ortanca hastalksz sa kalm

14.64 ve 10.37 ay idi (p=0.5). Her iki tedavi grubunda genel sa kalm %50 idi.

Prekrser-T, Ph* pozitif ve negatif prekrser-B hastalarn ortanca hastalksz

sakalmlar srasyla 3.57, 12.3 ve 22.97 ay idi (p=0.0316). Ph* negatif hastalarda

sa kalmn T-ALL ve Ph* poztif hastalara nazaran daha iyi olduu gzlendi. KML

hastalar iin interferon alfa (aIFN), aIFN + dk doz sitarabin, hidrokire ve

busulfan iin tam hematolojik yant oranlar srasyla %50, %65.2, %13.3 ve %19iken, imatinib ile bu oran %83.8 idi. Ayrca imatinib ile tam sitogenetik ve molekler

yant oranlar %54.5 ve %48.5 olarak hesapland. Ph* ALL ve KML hastalarnda

matinibin ncelikli olarak ele alnmaldr. Bata gen hastalar olmak zere seilmi

hasta gruplarnda ise kratif potansiyeli bildirilmi olan HSCT gndeme gelmelidir.

Anahtar kelimeler: kronik myeloid lsemi, akut lenfoblastik lsemi, imatinib,

philadelphia kromozomu.


5/117

v

ABSTRACT

Ali Ibrahim Shorbagi, Targeted therapy with imatinib mesylate in Acute

Lymphoblastic Leukemia and Chronic Myeloid Leukemia. Prepared as an

Internal Medicine thesis, Ankara 2007. The introduction of Imatinib, a signal

transduction inhibitor, for the treament of Chronic Myeloid Leukemia (CML) has

been revolutionary. Several studies on Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

patients have reported the presence of the Philadelphia chromosome (Ph*) as a

poor prognostic factor, and the addition of imatinib to standard therapy has shown

promising results. The aim of this study was to evaluate the effects of imatinib in our

ALL and CML patient population. The records of CML patients between January

1970 and September 2005, and ALL patients between July 2002 and February 2007

were evaluated. ALL patients were classified as precursor-B, precursor-T ve Burkitt-

type ALL, and precursor-B patients were further classified as either Ph* positive or

negative. Seventy-two patients with ALL had a median age of 30 years and 65.3%

were male. Fifty-two patients had precursor-B, 15 patients precursor-T and 5 patients

Burkitt-type ALL. Precursor-T patients were signficiantly younger at the time of

diagnosis (p=0.016). Due to licensing issues regarding imatinib, only 3 patients

managed to recieve this treament, albeit irregularly. CR rates with H-CVAD andCALGB were 73.3% and 57.9%, respectively (p=0.261), while median disease

survival were 14.64 and 10.37 months (p=0.5). Both treatments had an overall

survival of 50%. The median disease free survival for precursor-T, and Ph* positive

and negative precursor-B patients was 3.57, 12.3, and 22.97 months, respectively

(p=0.0316). Ph* negative patients had more favorable outcome when compared to T-

ALL and Ph* positive patients. For CML patients, complete hematological response

rates with interferon alpha (a

IFN),a

IFN + low dose cytarabine, hydroxyurea andbusulfan were 50%, 65.2%, 13.3% and 19%, respectively, while for imatinib it was

83.8%. matinib was also associated with a complete cytogenetic response rate of

54.5% and a molceular response rate of 48.5%. For Ph* ALL and CML patients,

imatinib should always be considered as a treatment option at the onset. Especially

for young and specific groups, the curative potential of HCST should be utilized.

Keywords: chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, imatinib

mesylate, philadelphia chromosome.


6/117

vi

NDEKLER

1. Teekkrler iii

2. zet .............................................................................................................. iv

3. Abstract ........................................................................................................ v

4. indekiler .................................................................................................... vi

5. Simgeler ve k saltmalar ............................................................................... vii

6. ekiller ......................................................................................................... ix

7. Tablolar ........................................................................................................ x

8. Giri ve Ama .............................................................................................. 1

9. Genel Bilgiler ..............................................................................................

2-1.ALL - Tanm .........................................................................................

2-2.ALL - Sitogenetik .................................................................................

2-3.ALL - Tedavisi ......................................................................................

2-4.KML - Tanm ........................................................................................

2-5.KML Biyolojisi .....................................................................................

2-6.KMLde Minimal Reziduel Hastaln sitogenetik ve moleklermonitorizasyonu...

2-7.KML Tedavisi .......................................................................................

2-8.matinib..................................................................................................

3

3

4

10

22

25

33

36

52

10. Hastalar ve yntem ...................................................................................... 64

11. Bulgular .......................................................................................................

4-1.ALL - Tan annda hasta zellikleri.......................................................

4-2.ALL - Tedaviler.....................................................................................4-3.ALL - Alt tipe gre sa kalm oranlar...................................................

4-4.KML - matinib ncesi dnem...............................................................

4-5. KML - mitanib-sonras dnem............................................................

68

68

6970

70

73

12. Tartma ....................................................................................................... 75

13. Sonu ve neriler ......................................................................................... 80

14. Kaynaklar .................................................................................................... 81


7/117

vii

SMGELER VE KISALTMALAR

ALL : Akut Lenfoblastik Lsemi

H-CVAD : Hiper-CVAD kemoterapisi

CALGB : Cancer and Leukemia Group B

KML : Kronik Myeloid Lsemi

LAP : Lkosit Alkalen Fosfataz

Ph* : Philadelphia kromozomu

AML : Akut Myeloid Lsemi

M-bcr : Major breakpoint cluster region

m-bcr : Minor breakpoint cluster region

SAPK : Stress-Activated Protein Kinase

KMH : Kronik Myeloproliferatif Hastalklar

SCLL : Stem Cell Lsemi Lenfoma Sendromu

EMS : Myeloproliferatif Sendrom

PDGFB : Platelet-Derived Growth Factor B

FGFR : Fibroblast Growth Factor Receptor

MRH : Minimal Rezidel HastalkFISH : Floresan in Situ Hibridizasyon

RT-PCR : Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction

HCST : Hematopoeitic kk hcre transplantasyonu

HCT : Hematopoeit ic hcre transplantasyonu

IFN- : Interferon-alfa

HU : Hidroksiure

HHT : HomoharringtoninMDS : Myelodisplastik Sendrom

Ara-c : Sitozin Arabinosid

THY : Tam Hematolojik Yant

HLA : nsan Lkosit Antijeni

IRF : nterferon Dzenleyici Faktr

RE : Rapor Edilmemi

GVHD : Graft Versus Host Hastal


8/117

viii

ATG : Anti Timosit Globulin

MMF : Mikofenolat Mofetil

MTX : Metotreksat

DDS : Dk doz sitarabin

MS : Ortanca sa kalm

DFS : Hastalksz sa kalm


9/117

ix

EKLLER

ekil Sayfa

ekil 2.1. KMLde t(9;22)-(q34;q11) translokasyonu ...............................................27

ekil 2.2. p210BCR_ABLnin sinyal yolaklar ...............................................................29

ekil 2.3. KML-Tedavi algoritmas .......................................................................... 51

ekil 2.4. BCR-ABLnin etki mekanizmas ve matinib tarafndan inhibisyonu ..... 53

ekil 2.5. Philedelphia kromozomu (Ph*).............................................................. 53

ekil 4.1. ALL hastalarda H-CVAD ve CALGB tedavilerine gre sa kalm...........69

ekil 4.2. ALL alt tiplerine gre sa kalm................................................................70

ekil 4.3. KML hastalarnda Hasford risk grubuna gre sakalm ...........................72ekil 4.4. KML hastalarnda Sentez Evresine gre sakalm.....................................72

ekil 4.5. KML hastalarnda tedavi tipine gre sakalm.........................................73


10/117

x

TABLOLAR

Tablo Sayfa

Tablo 2.1. Erikin ALL tedavisi ile ilgili almalar.......................................... 13

Tablo 2.2. ALLde kemik ilii transplantasyonu LALA-87 almas........... 18

Tablo 2.3. En ok nerilen erikin ALL tedavi emas CALGB.................... 22

Tablo 2.4. KML onkogenezde rol ald dnlen baz fzyon genleri.......... 32

Tablo 2.5. HHT+IFN-+Ara-c ile 6 aylk yant oranlar .................................. 39

Tablo 2.6. IFN-nn tek bana veya dk doz Ara-c (DDS) ile kombine

olarak kullanld nemli almalar.................................................................. 43

Tablo 2.7. Allojeneik KHT ncesi verilen IFN-nn zt etkilerini zetleyen

tablo ................................................................................................................... 44

Tablo 2.8. IFN-nn tek ajan kemoterapilerle karlatrld be randomize

almann sonular ve onlarn meta-analizleri................................................. 44

Tablo 2.9.Tek bana IFN-nn, IFN-+DDAC ile karlatrld talyan ve

Fransz almalarnn sonularnn karlatrlmas ......................................... 45

Tablo 2.10.Tan annda risk profilini gsteren Sokal ve Avrupa snflamas ... 46

Tablo 2.11.Dk ve yksek riskli vakalarn IFN- tedavisine yant oranlar.. 46Tablo 2.12. Transplantasyon iin risk snflamas ............................................ 47

Tablo 2.13. Azaltlm younluktaki hazrlayc rejimler ................................. 48

Tablo 2.14. 83 hastann zellikleri .................................................................... 54

Tablo 2.15.matinib ile doza bal grnen yan etkiler .................................... 55

Tablo 2.16.58 hastann zellikleri. .................................................................... 56

Tablo 2.17. KML nedeniyle imatinib tedavisi alan hastalardaki yan etkilerin

skl ve hematolojik ve sitogenetik yant oranlar ........................................... 58Tablo 2.18. Gzlenen en iyi hematolojik ve sitogenetik yant oranlar. ........... 59

Tablo 2.19. KML tedavisinde Hidroksire (HU),Interferon alfa (IFN-) ve

imatinibin karlatrlmas ................................................................................ 61

Tablo 3.1. KMLde sentez evreleme modeli ..................................................... 65

Tablo 3.2. Hematolojik, sitogenetik ve molekler yant kriterleri .................... 67

Tablo 4.1. Prekrser-B ve prekrser-T tans alan hastalarn ilk bavurudaki

baz zellikleri.................................................................................................... 68


11/117

xi

Tablo 4.2. Prekrser B-ALL hastalarnda eitli immnofenotip ve

Philadelphia pozitiflik oranlar........................................................................ 68

Tablo 4.3. KML hastalarnda evreleme ve risk profilleri belirlemek iin

kullanlan klinik ve laboratuar parametreleri.......................... 71

Tablo 4.4. KML hastalarnn tan annda Sentez Evreleme modeline ve

Hasford risk gruplara gre dalmlar ............................................................... 71

Tablo 4.5. KML hastalarnda ilk-basamak tedavi sonras hematolojik yant

oranlar................................................................................................................ 71

Tablo 4.6. matinib ile tedavi edilen 48 KML hastann zellikleri.................... 74

Tablo 4.7. matinib ile tedeavi edilen 48 KML hastann tedaviye yantlar...... 74

Tablo 5.1. ALL almalarda Philadelphia pozitif hastalar. 75

Tablo 5.2. Japon Erikin Lsemi alma Grubu ALL202 almasnda

kullanlan Hiper-CVAD ve matinib kombinasyonlu tedavi emas.................. 76


12/117

1

1. GR VE AMA

Akut lenfoblastik lsemi (ALL) kemik iliinin malign klonal hastaldr, ve

erken lenfoid ncllerin ar oalmas ile kemik ilii normal hematopoeitik

fonksiyonunu kaybeder. Immnokimyasal, sitokimyasal ve sitogenetik belirteler

malign lenfoid klonu belirlemek iin yardmc olurlar. ALL iin en fazla prognostik

deer tayan zellikler ya, beyaz hcre saym, immnofenotip ve karyotipidir.

Birok almada gen ya (


13/117

2

imatinib mesilat verilmi. Hastalarn %20sinde tam remisyon salanrken, bu

hastalarda bildirilen ortanca remsiyon sresi sadece 58 gn idi. Buna benzer

almalarn sonular ile imatinibin direnli veya relaps vakalarda hzl ancak geici

hastalk kontroln salayarak bu tr hastlarda allojenik hematopoeitk hcre nakil

ansn artrabilecei dnleye balanad. Dier yandan Ph* pozitif ALL hastalarda

imatinibin standart kemoterapi ile kombine edilmesi daha yksek tam remisyon

oranlar ile ilikili olduu bildirilmi.

Bu tezin amac hastanemize imatinib-sonras dnemde bavuran ALL

hastalar ve imatinib-ncesi ve imatinib-sonras dnemde bavuran KML hastalarnn

klinik zellikleri, hastalklarnn biyolojik seyri, kullandklar tedavi modaliteleri ve

prognozlar hakknda bilgiler toplamak ve bunlar literatrle karlatrmaktr.


14/117

3

2. GENEL BLGLER

2-1. ALL - Tanm

Akut lenfoblastik lsemi (ALL) kemik iliinin klonal, malign hastaldr.

ALLdeki malign hcreler geliimlerin erken safasnda duraklayan lenfoid ncl

hcreleridir, ve oalarak kemik iliindeki normal hematopoeitik hcrelerin yerini

alarak normal kan hcrelerin retimini nlerler. Bu duraksama ou zaman

kromozomal translokasyonlarna ikincil anormal gen ekspresyonundan dolay

meydana gelmektedir (1-5). Bunun sonucunda deiik boyutlarda anemi,

trombositopeni ve ntropeni geliebilir. Lenfoblastlar karacier, dalak ve lenf nodlar

gibi kemik ilii dndaki organlarda da oalabilirler. Esas olarak, ALL dier

malign lenfoid hastalklardan, immnofenotiplendirme yntemi ile, B- veya T-

hcreli olarak ayrt edilebilir. Malign lenfoid klonu berlilemekte yardmc dier

yntemler arasnda ise immnokimyasal, sitokimyasal ve sitogenetik belirteler

gelmektedir.

ABD rakamlarna gore, ALL ocukluk anda grlen en sk lsemi tipidir.

Erikenlerde ise, akut myeloid lsemiye (AML) nazaran daha az s klkta grlp,

erkeklerde kadnlar gre daha ok geliir. ABDde erikinlerde bildirilen yllk

insidans 1000dir, ve ABDnin yannda en yksek insidans talya, svire ve KostaRika gibi lkelerden bildirilmitir.

ALL hastalar 2 ana mekanizmaya ikincil gelien semptomlara bal salk

merkeze bavurmaktadrlar: 1. Kemik ilii veya dier organlarnn lsemik hcreler

ile direkt olarak infiltre olmasna bal semptomlar; 2. Normal kemik ilii

elemenlarn retimindeki azalmaya bal semptomlar. Kemik ilii infiltrasyonu

sklkla kemik arlara neden olmaktadr. Bu ar okiddetli olabilidii gibi, atipik

prezentasyonlara neden olabilmekte. Daha nadir olarak (%10-20) splenomegaliyesekonder olarak hastalar sol st kadranda dolgunluk ve erken doyma hissi ile

bavurabilirler. Dier yandan, zellikle T-hcreli ALL olgular byk mediastinal

kitleye bal bas semptomlar ile bavurabilirler.

Lenfoblastlarn ar saylarda periferik dolama katlmalar ile lkostaz

belirtileri (solunum sknts, zihin durumunda deiiklik) ile bavurabilirler, ancak

bu tablo AML hastalarndaki kadar sk deildir, ve hcre saymnn mililitrede birka

yz bine ulaana dek genelde gelimez.


15/117

4

Normal kemik ilii elemanlarn tkenmesine bal anemi (abuk yorulma,

ba dnmesi, arpnt, efor dispnesi), ntropeni (artm infeksiyon riski) ve

trombositopeni geliebilmektedir. ALL hastalarn infeksiyon insidans ve prevelans

mutlak ntrofil says ile ters orantldr, ve bu say 500/mL, ve zellikle 100/mLnin

altna indiinde infeksiyon riksi artmaktadr. ALL hastalarnda aksi ispat edilene

kadar infeksiyon en sk ate nedeni olsa da, ate primer hastaln kendisine bal

olarak ortaya kabildii aklda tutulmaldr. ALLde trombositopeni AMLye gre

daha hafiftir, ve zellikle alt ekstremitelerde petei gelimesine neden olur (6-10).

Hastalarn %10unda dissemine intravakler koaglasyon (DK) tablosu tan annda

olabilmektedir, ve ounlukla sepsise sekonder olarak geliebilmektedir (11).

Erikin ALL etyolojisi ile iligli bilgi birikimi AML kadar deildir, ve erikin

hastalarn ounda risk faktr saptanmayabilir. Hiroima atom bombasndan

kurtulanlarda artm ALL prevalans gzlenirken, benzer tablo Nagasaki

bombasndan sa kurtulanlarda grlmemitir. Zaten radyasona maruziyeti ile ilikili

olan lsemi AMLdir. Nadir olgularda, ALL myelodisplasitk sendromu (MDS) gibi

altta yatan hematolojik hastalklar zemininde geliebilmektedir. Ancak MDS sonras

gelien akut lsemilerin byk ounluu AMLdir. Benzer ekilde, kemoterapi

sonras geliebildii bilinse da, sekonder ALL skl AML kadar deildir.2-2. ALL - Sitogenetik

ALL iin en fazla prognostik deer tayan zellikler ya, beyaz kre saym,

immnofenotip ve karyotipidir. Birka sitogenetik bozukluunun dikkat ekici

immnolojik fenotipleri tayan ALL ile ilikili olduklar gsterilmitir (15-17).

ALL hastalarn ounda anormal karyotipi sz konusudur kromozom says

(ploidi) veya yapsal deiiklik (translokasyon, inversiyon, delesyon) olarak kendini

gsterir (15,18,19). ocukluk a ve erikinlerdeki ALL arasnda belirginfarkllklar var, zellik t(9:22) ve hiperploidi (>50 kromosom) s klklar ile ilgili.

rnein, t(9:22) ocuklarda %5 orannda grlrken (20-21), erikin ya grubunda

bu oran %20-30 arasnda bildirilmitir (19,22,23). te yandan, ocuklarn %30nde

hiperploidiye grlrken, erikinlerde bu oran %2-5 arasndadr. Aadaki

sitogenetik verileri ALL ile ilgili en geni serilerden elde edilmitir (16,24-26).

i-Translokasyonlar

8:14 translokasyonu


16/117

5

8. ve 14. kromozomlarn uzun kollarnda gelien ters translokasyondur

[t(8;14)(q24;q32)], ve Afrika-kkenli olan ve olmayan Burkitt hcre kanserleri ile

iliklidir. Ayn translokasyon zellik FAB L3-tipi hcreleri ile katakterizie ALL da

grlebilir. Bu yzden Burkitt lenfoma ve B-hcre kkenli FAB-L3 ALLnn ayn

hastalnn farkl prezentasyonu olduklar sylenebilir. nc Uluslararas

Workshopta (4) bu translokasyon vakalarn %7sini oluturan 16 hastada

saptanm, ve bir vaka hari btn hastalarda FAB-L3 ALL tespit edilmi. Bu

hastalarda santral sinir sistemi tutulumunun insidans yksek olup dier kromozomal

bozukluklarna gre prognozlar daha kt. Tam remisyon oranlar ocuklarda %83

iken erikinlerde bu oran %44, ve ortanca yaam sresi 5 ay olarak bildirilmi. Bir

dier seride (16) B-hcreli ALLsi olan 21 hastada t(8:14) saptanarak, tam remisyon

oran %62, ortanca olaysz yaam sresi ise sadece 2 ay.

4;11 translokasyonu

Bu translokasyon ALL vakalarn %5-7 arasnda grlr (16,24,25). Bu

translokasyonu tayan vakalarn dikkat ekici bulgular arasnda yksek beyaz kre

saym (ortanca 183000/mm3), L1 veya L2 morfolojisi, immatr/projenitor B-hcre

immnofenotipi (CD10-, CD19+, HLA-DR+), ve myeloid antijen ko-ekspresyonu

(CD15+, CDw65+) saylabilir. FAB snflamasna gre L1 veya L2 zelliklerinesahip olmalarna ramen myleoperoksidaz veya non-spesif estaraz gibi myeloid

enzimlerin da eksprese olduu vakalar bildirilmitir (27,28). Bu yzden blastlar

bazen monositik niteliindedir, ve baz hastalarda ise lenfoid ve monositoid blastlar

eit oranda grlebilmektedir. Bu blastlar ounlukla terminal deoksinukleotidil

transferaz (Tdt) iin pozitiftir, ve B-hcreli antijenler eksprese olurken, T-hcre

belirtelerine grlmemeketedir. Bu translokasyon sonucunda kromozom 11 band

q23 hizasndaki MLL geni (dier ad ALL1) kromozom 4 band q21 hizasndaki AF4geni ile birleerek MLL/AF4 birleme geni olumaktadr (29). Bu genin mRNAsini

hedef alan revers-transkriptaz PCR teknikleri gelitirilerek rezide hastal

taramasnda kullanlmaktadr. Bu translokasyon hem erkinlerde hem de ocuklarda

kt prognoz ile ilikilidir. Remisyon oranlar %75 civarinda iken, ortanca olaysz

yaam sresi erikinlerde sadece 7 ay (16, 26).


17/117

6

9;22 translokasyonu:

Philadelphia kromozomu ocukluk a ALLlerin %5inde (20,21),

erikinlerde ise %20-30 orannda grlmektedir (22,25,26). B-hcreli ALLlerde bu

oran %50ye kadar kmaktadr (22). Lsemik transformasyonu iin hedef olan hcre

lenfoid deiimi gsteren progenitor hcreden ziyade, normal kk hcresi olarak

tanmlanmtr (30). Ph* erikin ALLde grlen en sk translokasyondur. Bir vaka

serisinde 141 ALL hastann %26sinde bu translokasyona saptanm. BCR/ABLnin

yksek insidans, ve onunla ilikili kt prognozu gz nne alndnda, RT-PCR

kullanan molekler almalar btn ALL hastalarnda uygulanmas nerilmektedir

(31). nc Uluslararas Workshop serisinde 36 hastada tipik t(9;22) saptanrken,

3 hastada bunun variant saptanmtr (24,25). Bu almann yannda, CALGB

almasnda da vakalarn %50-70inde Philadelphia kromozomun yannda ikinci

bir kromozomal bozukluunun varl dikkati ekmi. En sk olan monosomi 7, ve

daha kt prognoz ile ilikili bulunmu (21,32). Bu bozukluklar KMLnin akselere

ve blastik fazda grmeye beklediklermizden daha farkldr. Bir dier husus, Ph*

tayan ALL hastalarn yaklak %70inde tan anndaki kemik iliklerinde normal

kromozomlu hcreler saptanbilirken, tedavi edilmemi KMLde bu ok nadir bir

bulgudur. Ph* pozitif ALL hastalarn zerindeki molekler almalar sonucunda 2ayr alt grup belirlenmitir (33, 34): erikinlerin %30-50sinde KMLye benzer

molekler dizili grlebilmektedir. Krlma ABL geni ve BCR-genin major bcr

blgesinde (M-bcr) gelierek, 210 kilodaltonlu fzyon proteini kodlayan kimerik bir

gen ortaya kmaktadr. Ph* olan hastalarn ounda kemoterapi sonras hematolojik

remisyon grlrken, metafaz hcreleri sebat etmektedir. Ayrca, bu kromozomu

myeloid hcrelerinde da tadklarndan dolay, bu hastalarn aslnda gizli kronik faz

sonras gelien lenfoblastik kriz srasnda yakalanan KML hastalar olduklardnlmektedir. Dier alt grupta ise, krlma BCR genin farkl yerinde oluarak (m-

BCR) daha kk (185-190 kilodalton) fzyon proteinlerine neden olmaktadr (35-

37). Bu grupta KML blastik krizinde grlen dier sitogentik bozukluklar

bulunmadklarndan dolay, myeloid hcrelerinde Ph* bulumaz, ve bu yzden Ph*

negatif hemtolojik remisyonlara ulalabilmektedir. Bu bulgular nda, bu

translokasyonun kstl deiim kabiliyeti olan B-lenfoid ncl hcrelerde gelitii

ne srlmektedir. Hem 210 hem de 185 kilodaltonlu fuzyon proteinleri RAS


18/117

7

yolundaki sinyal transdksyonunda rol oynayarak lsemogenezi tetikler (38-41). Bir

fare modelinde, p185 bcr/abli tayan hcreler ile enjekte edilmi hayvanlarda

tmrlerin p210 bcr/ablye nazaran daha hzl gelitikleri gzlenmi (38). Ph* varl

kt prognozludur. lk kemoterapi almalarnda bu bozukluu tayan erikinlerden

5. yln sonunda sa kalan olmam (42,43). ntansif rejimenler ile balangta iyi

yantlar alnrken, remisyon srdrme olasl bu translokasyonu tamayanlara

gre daha dk bulunmu (25). Bir dier prospektif almada Ph* pozitif ve negatif

hastalarda benzer remisyon oranlar saptanrken (%71 ve 77), bu kromozomu

tayanlarda remisyonda kalma (10 ve 18 ay) ve yaam sreleri (11 ve 22 ay) anlaml

olarak daha ksa (22). Ayn almadan yaplan bir dier analizde (22,44), 3. senenin

sonunda halen remisyonda olma olasl Ph* tayanlarda tamayanlar gre anlaml

olarak daha dk bulunmu (%17 ve %48).

1;19 translokasyonu.

Pre-B hcreli ALL nem arz eden, ve null-hcreli veya s radan B-hcreli

ALLden sitoplazmik immunoglobulin mu-zincir (C) varl ile ayrt edilebilen bir

alt-tiptir. Bu ALL tipinde immnoglobulin ar zincir, bazen da hafif zincir

genlerinde yeniden yaplanma sz konusu olabilir. ocukluk a ALLlerin

%30nde grlrken, erikinlerde ok nadir. Pre-B hcreli ALLde sk grlrken,prekrser B hcre, null hcre ve matr B-hcre ALLli vakalar bildirilmi (45,46).

Bu hastlarda erken tedaviye yantszlk dikkati ekmektedir, ve bu translokasyonun

varl kt prognozludur, hatta bir alma sonucunda bamsz risk faktr olarak

ne srlm (47). Bu ALLde beyaz kre saym genelde 20000/mm3nn zerinde

olup yzey antijenlerin arasnda CD19, CD10 (CALLA) ve CD 22 pozitiflii dikkati

ekmittir (49,50). t(1;19) iki formda bulunur: ters translokasyon t(1;19)(q23;p13)

veya daha sk rastlanan, normal 1. ve 19. kromozomun yannda yeniden yaplanmayauram 19. kromozumun birlemesi ile ortaya kan dengesiz form,

der(19)t(1;19)(q23;p13) (49). Ancak her iki alt tip iin klinik seyir ve olays z yaam

sreleri benzer. Bu translokasyon 19p13 lokalizasyonunda E2A geni ilgilendirir. Bu

gen 2 transkripsiyon faktrnn kodunu tayor (E12 ve E47), ve bu faktrler IGK ve

baka genlerin enhansr ve regulatr elemanlarna balanmaktadrlar (50,51). Bu

translokasyon sonucunda E2A geni kromozom 1de bulunan, ve homeobox (HOX)

geni olan PBX1 geni ile birleir. HOX genleri nemli DNA-balayc transkripsiyon


19/117

8

faktrlerini kodlarlar, ve E2A/PBX1 fzyonu sonucunda her 2 genin DNA-balayc

ve transkripsiyon aktive edici zelliklerini tayan kimerik proteinler olumaktadr.

Normalde E2A geni btn dokularda eksprese olurken, PBX1 geni lenfoid hcreleri

dnda dier fetal ve erikin dokularda eksprese olur. E2A/PBX1 fuzyon proteinin

tam olarak lsemogeneze nasl yol at bilinmese de, E2A/PBX/HOX kompleksin

lenfoid hcrelerinde normalde aktif olmayan genlerin transkripsiyonunu endkler ki

normal PBX-HOX kompleksleri transkripsyon zerinde inhibe edici etkileri ile

bilinirler (52,53). rnek olarak WNT geni verilebilir. Normalde WNT geni sadece

periferik lenfoid dokularda grlrken, E2A/PBX1 fuzyon genini tayan pre-B ALL

hastalarn kemik iliklerinde WNT-16 gen rnlerinde art gsterilmitir, ve bu

artn E2A/PBX1 fuzyon rnnn inhibisyonu ile nlenbildii kantlanmtr (52).

Bu translokasyon kt prognoz ile ilikilidir, ve hastalarda genelde erken dnemde

tedaviye cevapsizlik grlr (47,49,54). Bir almada dier major risk faktrlere

gre dzletme yapldktan sonra t(1;19)un kt prognoz iin bamsz bir risk faktr

olduu ortaya karlm (47).

12;21 translokasyonu

t(12;21)(p12;q22) translokasyonu ocukluk ya grubu B-hcre ALL hastalarnda

en sk grlen genetik lezyondur, ve %15-25 orannda grlr (55-58). Butranslokasyon erikinlerde nadirdir, ve yaklak %3-4 orannda grlr (59-60). 12p

ve 21qin band paternlerindeki benzerliklerden dolay, sitogenetik analizi ile

t(12;21)yi saptamak gtr (55), bu yzden revers-transkriptaz polimeraz zincir

reaksyonu ve FISH teknii tercih edilmektedir (56). Bu translokasyon sonucunda

12p12 hizasnda TEL geni 21q22 lokalizayonundaki AML1 proteini ile birleerek

fuzyon protein retimine neden olmaktadr (61). AML1 (dier ad ile core binding

factor alpha-2) proteini bir dier core-binding factor beta ile heterodemirizasyonaurayarak transkripsyon faktrne dnmektedir. TEL proteini ise transkripsyon

basklyacdr (62), ve iki domainden oluur helix-loop-helix (HLH) ve ETS-DNA

balayc domainleri. t(12;21) translokasyonu sonucunda TELin HLH domaini

AML1in transaktivasyon domaini ile birleerek, dier kromozomdaki allelin

delesyonu ile TELin basklyc etkisi kaybolur. Bu translokasyon nispeten daha iyi

prognoz ile ilikilidir (55-58). Bir vaka serisinde prekrser B-ALL tans olan 188

hastann %26sinde bu translokasyon saptanrken, translokasyonun daha iyi 5-yllk


20/117

9

sa kalm oranlar (%91 ve %65) ile ilikili olduu bildirilmi (57). Bir dier

almada ise TEL/AML1 fzyonu tayan 22 hastann hi birinde relaps

grlmezken, bu translokasyonu olmayan hastalarda bu oran %30 olarak rapor

edilmi (59). Bu yzden t(12;21) saptanarak, daha az toksik ve intensif tedaviden

yaralanabilecek yksek-risk niteliklerini tayan hastalar ayrt edilebilir (57).

50-60 kromozom ile Hiperploidi

Baz ALL hastalarn lsemik hcrelerinde fazla yapsal bozukluk olmakszn

artm kromozom says sz konusu olabilmektedir. ki alt tip bildirilmitir 1-4

daha fazla kromozomu olanlar (toplam 47-50) ve daha sk rastlanan 51-60

kromozomu olan grup. Vakalarn %97-100nde kromozum fazlal 21.

kromozomun oalmas ile meydana gelmektedir. Dier sulanm kromozomlar

X kromozomu ve kromozom 4, 6, 10, 14, 17, ve 18 (63-65). Hiperploidisi olan

hastalarn yars kadarnda ayrca yapsal bozukluk grlebilmekte, en sk grlenleri

ise 1q duplikasyonu (%14) ve 17q izokromu (%5) (65). Hastalarn %20sinde ise

kromozomal translokasyonlar da bildirilmitir (9;22 ve 1;19 dahil). zellik 50

kromozomun zerinde olduunda, hiperploidi-ALLsi olanlar iyi prognoz ile ilikili

zellikler tarlar; ya 1-9 aras, dk beyaz kre saym (ortanca 6700/mm3), ve

olumlu immnofenotipi (erken pre-B veya pre-B).T-hcreli akut lenfoblastik lsemi

T-hcreli ALL hastalar ounlukla gen erkeklerden oluur, ve olumsuz

zellikler tarlar - mediastinal kitle, yksek beyaz kre saym (50000/mm3), ve

beyin-omur ilii svsnda lsemik hcre varl (66-68). ocuklarn %60nda T-

ALLe z anormal karyotip grlebilir (67), ve daha ok kromozom 14n proksimal

bantlarn ilgilendirir (14q11). Dieri ise kromzom 7yi ilgiliendirir (7q34-35 ve

7p15). Bu deiiklikler T-hcre reseptr (TCR) genleri zerindedir 14q11de TCRalfa/delta, 7q34-34te TCR betai 7p15de TCR beta (69,70). Bu genler genelde

transkripsyon faktr basklayc veye hcre sikls inhibe eden proteinleri kodlarlar.

Dier bildirilmi bozukluklar arasnda del(6q), 11q23, 14q32, trisomi 8, t(10;11)

artm-fonksiyonlu NOTCH mutasyonlar ve HOX11 onkojenik transkripsyon

faktrn ar ekspresyonu saylabilir (67,71-74). zellikle NOTCH1 mutasyonlar

T-ALL vakalarn %50si kadarnda bildirilmitir, ancak bu mutasyonun tam rol


21/117

10

henz aydnlanm deil. Btn ya gruplarnda T-hcre ALL yksek-riskli

protokoller ile tedavi edildiinde sonular yz gldrc olmutur (67,75).

2-3. ALL tedavisi

Erikin ALL tedavisinde kullanlan kemoterapi rejimenleri zamanla farkl

dozlar, kombinasyonlar ve emalar ile ok kompleks hale gelmitir (76-80), ancak bu

protokollerin komponentlerini tek tek inceleyen randomize almalarn

yetersizliinden dolay hangi ilacn hangi doz ile ve ne boyutta katkda bulunduunu

kestirmek gtr, ve var olan bir ka randomize olmayan alma bu sorulara tatmin

edeci cevaplar vermi deil. Gncel ALL tedavi rejimenlerin esas hedefi kabul

edilebilir dzeyde toksisitesi olan multipl kemoteraptik ajanlar ile direnli klonlarn

ortaya kn nleyerek kemik ilii fonksiyonlarn olabildii kadar ksa srede

normale dndrmek olarak bildirilmitir. Santral sinir sistemi (SSS) gibi kutsal

saylabilecek blgelerde uygun profilaktik tedavi uygulanmas nemlidir, nk SSS

relaps kt prognoz ile ilikilidir (81-83). Saptanamayan rezide hastal ortadan

kaldrmak amacyla remisyon sonras konsolidasyon tedavisi verilmeli. Remisyon

tedavisinden sonra verilen tedavi klasik olarak intensifikasyon veya

konsolidasyon tedavisi olarak adlandrlr, ve esas verilme amac remisyonu

srdrmektir.i. Risk hesaplanmas.

Klinik zelliker

ALL tansn yeni alan hastalar nemli prognostik faktrler ve relaps olasl

ynnden detayl bir ekilde incelenmelidirler (84). u ana dek yaplan byk

almalarda olumlu uzun-vadeli sonular ile ilikili olarak gen ya (


22/117

11

almaya farkllk gsterse de, bu farkllk bir miktar verilen tedavi ile ilikilidir.

rnein myeloablatif tedavi ve hematopoeitik kk hcre nakli uygulananlarda.

Gen erikinler/adlesanlar

15 ve 21 yalar arasndaki ALLliler zel bir grup oluturur, ve hem pediatrik

hem de erikin hematoloji uzmanlarca tedavi edilebilseler de, retrosopektif

almalarda pediatrik tedavi protokollerinin olaysz sa-kalm ve genel sa-kalm

asndan daha baarl olduklar gsterilmi (88).

Sitogenetik

Daha nce belirtildii gibi, erikin ALL vakalarn ounda yapsal veya

saysal karyotip bozukluu sz konusudur, ve bu bozukluklarn prognostik deeri

tedavi ncesi risk belirlemesinde ok neml rol oynamaktadr (89,90). Prognostik

deeri en iyi anlalanlar t(9;22), t(4;11) ve t(8;14), veya 2 variant t(2;8) ve t(8;22).

Ayrca, kromozom band 14q11-13 ilgilendiren translokasyonlar genelde T-hcre

ALL ile ilikili olup konvansiyonel oklu ajanl rejimlerle iyi sonular alnmtr (44,

76).

Hcre sikls dzenleyici genler

ALLde hcre sikls dzenleyici genlerde bozukluklar bildirilmitir, ve

prognoza katkda bulunabilirler. Bir vaka serisinde bu tr bozukluklar hastalarn%85inde saptanm: retinoblastoma %51, p16INK4A (multipl tmr supresr 1)

geni %41, ve p53 geni %26 (91). On- hastada ise birden fazla gende bozukluk

saptanm. Tam cevap oran etkilenmemi olsa da, ortanca sa kalm sreleri 0 ile 1

bozukluu olanlarda birden fazla bozukluu olanlara nazaran daha uzun bulunmu

(25 ve 8 ay). Prekrser B-hcreli ALL tans alan 70 hasta zerinde bir dier

almada p15 ve p16 gen bozukluklar (delesyon, metilasyon) srasyla vakalarn

%69 ve 39%unda saptanm (92). ok-deikenli analiz sonucunda, p15 geninyokluu daha uzun hastalksz sa kalm iin iyi prognositk faktr olduu ortaya

km. Bir ncu almada, 251 ALL hastada kanser-ilikili genlerin

hipermetilasyonu hastalksz ve genel sa kalm belirlemekte iyi prognostik deere

sahip olduu gsterilmi (93).

ii. Remisyon indksiyon

ALL tedavisinin esas hedefi tam remisyonu (CR) salamaktr, ve bu tespit

edilebilen lsemik hcrelerin kemik ilii ve kandan tamamen yok edilmesi ile


23/117

12

bilrikte normal hematopoeizisin salanmas olarak tanmlanr. CR salanmann

nemi Uluslararas ALL almasnda vurgulanm, balangta CR salanan ve

salanamayan hastalarda genel sa kalm oranlar srasyla %45 ve %5 olarak

bildirilmi (94). Ancak, CR salandktan sonra subklinik hastal/minimal rezid

hastal yok etmek amacyla tedavi belli bir sure devam edilmelidir. Vinkristin,

steroid (genelde prednizon) ve bir antrasiklin remisyon indksiyon aamasnda tercih

edilen ajanlarn banda yer almaktadr (Tablo 2.1). Vinkristin ve predinizon ile

erikinlerin %50sinde CR salanabilmekte, ancak bu etki ok ksa srelidir (3-7 ay).

Antrasiklin eklendiinde CR oranlar %70-85e ulaabilmektedir (75,85,86,95-100).

CALGB 7612 almasnda tedavinin ilk gnnde antrasiklin olan

daunorubisin verildiinde toksisitede art olmakszn CR oran %47den %85e,

ortanca remisyon sresi ise 17 aydan 18 aya km (95). Doksorubisin, zorubisin ve

mitoksantron ile benzer sonular elde edilmi. Bu yzden, ocuk ya grubun aksine,

erikin hastalara indksiyon rejimenin bir paras olarak bir antrasiklin mutlaka

verilmeli.

Koloni-stimle edici faktrler

zellikle remisyon indksiyon ve birinci konsolidasyon tedavileri sonras

gelien ntropeni sresini ksaltmak iin granlosit koloni-stimle edici faktr (G-CSF) kullanmn destekleyen veriler yetersiz (102). G-CSFin kullanld

almalarda hastalksz veya genel sa kalm zerinde kaydedeer bir uzama

gzlenmemi.

Daha intansif rejimenler

laca diren gelimeden lsemik hcreleri ldrmeyi hedefleyen intansif

birka rejimen oluturulmutur. Siklofosfamid, sitarabin, metotreksat ve asparaginaz

gibi ajanlar denenmitir. Ancak erikinlerde bu ajanlarn kullanm ile CR oranlarnnanlaml derecede artn gsteren alma bulunmamaktadr. rnein, talyan

alma olan GIMEMA 0288 almasnda 778 erikin hastaya vinkristin, prednizon,


24/117


25/117

13

Tablo 2.1. Erikin ALL tedavisi ile ilgili eitli almalar.

almaHastasays

ndksiyon Konsolidasyon dameSSS

profilaskisiCR(%)

MRH(ay)

MS(ay)

DFS(ay)

CALGB 8811(Larson 1995)

197 V P D A CC Ara-C MP VA Dox Dex TG

V P MP MTXIT MTX

XRT85 29 36 46

LALA87

(Fiere 1993) 511

C V P D

veyaC V P Z

Ara-C A D

veya Z KT

V P MP MTX Dox

C BCNU IT MTX 76 17 18

KT 32

Allo KT 43Oto KT 29

GIMEMA 0288(Annino 2002)

778 V P D A CV P MIT DexMTX VM-26

Ara-CV P MP MTX IT MTX 82 29 26 29

a. V P D HD Ara-C -- -- 73 -- 9 17ECOG 3486

(Casilleth 1992)247

b. V P D Ara-C TGMTX A C Dox

V P-- -- 58 -- 11 35

UCSF(Linker 1991)

109 V P D AV P D A Ara-C

VM-26 MTXMP MTX

IT MTX,XRT

88 -- -- 35

MDACC(Kantarjian 1990)

105 V Dox Dex CMTX A Dox

Ara-C V P alloKT

MP MTX D P -- 84 22 19 34

SWOG L10M

(Hssein 1989)

168 V P Dox CAra-C MTX TG

V P A C

V P Dox MP MTX

Dac C BCNU

IT MTX 68 23 18 --

GMALL 01(Hoelzer 1988)

368V P D A C Ara-C

MPV Dex Dox C

Ara-C TGMP MTX

IT MTXXRT

74 24 28 35

C: siklofosfamid; P: prednizon; MP: 6 merkaptopurin; VM-26: teniposid; Z: zorubisin; SSS-P: SSS profilaskisi; CR: tam remisyon; D: daunorubisin;HD Ara-C: yksek-doz sitarabin; MTX: metotreksat; Dac: daktinomisin; V: vinkristin; Dox: Doksorubin; MIT: mitoksantron; BCNU: karmustin; A:asparaginaz; Dex: deksametazon; TG: 6 tioguanin; IT MTX: intratekal MTX; KT: kemik ili transplantasyonu; XRT: kranial radyoterapi; MRD:ortanca remisyon sresi; MS: ortanca sa kalm; DFS: hastalksz sa kalm.


26/117

14

daunorubisin ve asparaginazdan oluan indksiyon tedavisi verilmi. Hastalar ayrca

ek olarak siklofosfamid verilen ve verilmeyen iki gruba rastgele datlm (97).

Balangtaki ve 8. senenin sonundaki CR oranlar her iki grupta benzer (balang

CR: %81 ve %83 8. sene CR %34 ve %31). Ayrca, ALLnin alt tipine

bakldnda B-hcre ALL, T-hcre ALL ve myeloid belirteleri tayan ALLlerde

CR oranlar srasyla %83, %85 ve %71 idi., ve 8. senenin sonunda genel sa kalm

oranlar srasyla %30, %27 ve %26.

Lsemik hcre ykm hz ve CR oranlar arasnda bir iliki saptanmasa da,

ykm hznn daha uzun remisyon oranlar ile ilikili olduu gsterilmitir. CALBG

tarafndan yaplan 2 almada 379 hastaya vinkristin, prednizon, daunorubisin ve

asparaginazin yannda siklofosfamid verilmi, ve CR oranlar %85 iken ortanca

remsiyon sresi 38 ay olarak bildirilmi (44). Otuz gn ierisinde CR salanan 237

hastada ortanca remisyon sresi 34 ay iken, tam remisyona girmek iin otuz gnden

daha fazla sre alan hastalarda ortanca remisyon sresi 20 ay olarak hesaplanm.

Daha youn ve ksaltlm kemoterapi zellikle yksek risk tamayan B-

prekrser ALLde daha iyi sonulara yol aabilir. Protokol 8001den biraz farkl

olarak aikar SSS tutulumu olmayan hastalarda kranyal radyoterapi aamas

atlandnda, ve total daunorubisin dozu azalt ldnda %93 civarinda CR oranlarelde edilebilmi (103). Ortanca 5.6 yllk takip sonrasnda, yksek risk tamad

dnlen gruptaki 5-yllk hastalksz sa kalm %66 iken, bu oran yksek riskli

grupta %34 olarak belirlenmi. Kemik ilii nakli yaplmadan yksek risk grubunda

hi bir hasta uzun vadede yaayamam.

Vinkrisitin-prednizon-antrasiklinden oluan rejimene eklenen dier ajanlar

arasnda yksek doz sitarabin, yksek doz metotreksat, 6-merkaptopurin, etoposid ve

teniposid saylabilir (10). Ayrca, mitoksantronun daunoribisin ile kombinekullanld vakalar bildirilmi (101). Ancak bu ilalarn hibiri CR oranlar

asndan fazla fayda salamamtr. Yksek doz sitarabin almalarnda daha fazla

toksisite grlm (104), fakat bunun yannda 1g/m2 ve 2g/m2 kullanld

almalarda CR asndan avantaj salanmam (105,106). te yandan, daha kk

apl tek merkezli almada, vinkristin kullanlmayarak tek doz mitoksantron (3.

gnde 80 mg/m2) ile birlikte 5 gn boyunca yksek doz (3g/m2) sitarabin

verildiinde %84lk CR oran elde edilmi (107).


27/117

15

Hiper-CVAD

ki yz seksen sekiz hastalk bir almada, hiperfraksiyone siklofosfamid,

vinkristin, doksorubisin ve deksametazon kombinasyonu ile dnml olarak

yksek doz metotreksat ve sitarabin verilmi (Hiper-CVAD protokol). Tam

remisyon oran %92 iken, 60 ya alt ve 60 ya st hastalarda indksiyon sonras

mortalite oranlar srasyla %2 ve %15 olarak bildirilmi (108-111). Ortanca 63 aylk

takip sresinde, 5. yl CR ve genel sa kalm oranlar %38 idi. ok deikenli analiz

ile 45 ya, beyaz kre says >50000/mm3, ECOG performans skoru 3-4, Ph* varl,

FAB-L2 blast morfolojisi, CR salanmas iin 1den fazla tedavi gereksinimi, ve 14.

gnde alnan kemik iliinde >%5 blast olmas CR sresini ksaltan faktrler olarak

bildirilmitir. Risk gruplara gre bakldnda - Dk risk (0-1 faktr); Orta risk (2-

3 faktr); Yksek risk (4+ faktr) 5. yl CR oranlar srasyla %52, %37 ve %10

olarak bildirilmi.

iii. ALL variantlar

Burkitt-tip ALL-L3

Burkitt-tip hcreli ALL ilk 1975te tanmlanmtr. 1980li yllarn ortasna

kadar prognozu ok kt idi, ve uzun sre yaayanlarn says ok az idi. Tedavi

baarszln en nemli nedenleri tan annda SSS tutlumunun olmas veya tedavisonras relaps olarak bilinmektedir. Burkitt lenfomann tedavi rejimenlerine dayanan

youn tedavilerin kullanm ile arpc bir dzelme gzlenmeye balanm. Ortanca

ya 34 olan 68 hastalk bir almada 5 aylk sure iinde yksek doz siklofosfamid,

yksek doz metotreksat ve yksek doz sitarabini kullanan protokoller ile, hastalksz

ve genel sa kalm oranlar srasyla %70 ve %50 idi (5), ve balngta SSS

tutulumun artk ekstra bir risk oluturmad belirtilmeye balanm. Elli yan

zerindeki hastalarn da bu tedaviden fayda grdkleri gzlenerek, hastalksz sakalm %56 olarak bildirilmi. Ayrca, balangtaki beyaz kre saym 60, hemoglobin


28/117

16

sonundaki sa kalm oranlar 1 risk faktr olanlarda %89 iken, 2 ve 3 risk faktr

olanalarda bu oran srasyla %47 ve %0 olarak hesaplanm.

T-hcreli lenfoblastik lenfoma/T-hcreli ALL

Erikin ALL iin Alman ok-Merkezli Grup tarafndan yaplan bir almada

T-hcreli lenfoblastik lenfoma/T-hcreli ALL olan 45 hastaya 8 ajandan oluan

indksiyon rejimeni ve profilaktik kranyal ve mediastinal nlama uygulandktan

sonra, konsolidasyon ve reindksiyon tedavisi verilmi (113). Toplam tedavi sreleri

6-12 ay arasndayd, ve bildirilen CR oran %93 olup tahmin edilen 7 yllk

hastalksz sa kalm oran %62 idi. Relapslarn ou mediastende gelimi (%47),

ve bu da yedi hastann 6snda 24 Gy dozunda nlama uygulanmasna ramen.

Evre, ya veya LDHin sonu zerinde etkisi gsterilmemi.

iv. Konsolidasyon/ntensifikasyon

ndksiyon tedavisinin amac vcudun toplam lsemi hcre poplasyonunu

1012den siotlojik olarak llemeyen 109 dzeyin altna indirmektir. Balangta

klinik ve morfolojik remisyonu salanan hastalarda bile anlaml sayda lsemi

hcrelerinin (minimal rezide hastalk) bulunuduu, ve ek tedavi verilmezse birka

hafta veya ay ierisinde relapsa neden olaca dnlmekte. Minimal rezide

hastal (MDH) ortadan kaldrarak hematolojik tam remisyon salanmaskonsolidasyon ve intensifikasyon fazlarn esas hedefidir. Bu yzden normal

hematopoeizis salandktan sonra, btn hastalara agressif eradikasyon tedavisi

verilmelidir. Bu tedavinin younluu ve ila direnci nlemek iin hangi oklu ila

kombinasyonun verilmesi gerektii gibi meseleler halen tartma konusudur.

UCSF almasnda, remisyon indksiyon amacyla apraz diren

gstermeyen kemoterapi ajanlarnn kombinasyonu kullanlm (42). Takiben 9 kr

konsolidasyon tedavisi verilmi (indksiyonda kullanlan 4 ilaca dnml olarakyksek doz sitarabin ve teniposid). Son krde yksek doz metotreksat verilmi.

dame kemoterapisi ise 2.5 yl boyunca verilmi. Ortanca 77 aylk takip sresi iinde,

CR salanan vakalarn %42sinin 5 senenin sonunda hastalksz olacaklar tahmin

edilmi. Hastalksz sa kalm oran %35 olarak bildirilmi. Tedavinin ilk 4

haftasnda remisyon salanmamas ve Ph* varl %100 relaps riski ile ilikili

bulunmu.


29/117

17

ki Eastern Cooperation Oncology Group almasnda (ECOG 2483 ve

3486) yksek doz sitarabinli konsolidasyon tedavisi verilmi (98). Tam veya ksm

remisyon salandnda, hastalara 6 gn boyunca 12 saatte bir 3g/m2 dozundan

sitarabin verildikten sonra, 8 kr MACHO (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin,

prednizon, metotreksat, asparaginaz) uygulanm. dame tedavisi verilmemi.

Ortanca hastalksz sa kalm sadece 10 ay idi, ve 4. senenin sonunda bu orann

%13e dt gzlenmi. Yazarlar remisyon salandktan sonra intansif tedavi

verilmesinin yararl olmad, ancak bunun idame tedavisinin verilmemi olmasndan

kaynaklanm olabilecei belirtmiler. AML tedavisinde da kullanlan

myelospressif tedavi verilmesinin yarar gsterilmemi. Randomze olan CALBG

8011 almasnda intansif konsolidasyon tedavisi standart tedavi ile karlatrlm

(114). CR salandktan sonra 74 hastaya konsolidasyon tedavisi olarak 7 gn

sitarabin ve 3 gn daunorubisin verildikten sonra idame tedavisi 6 merkaptopurin ve

metotreksat ile devam edilmi. Dier 77 hastaya ise konsolidasyon verilmeden idame

tedavisine geilmi. alma sonucunda, intensifikasyon tedavisinin ek yarar

gsterilememi, ve her iki grubun ortanca remsiyon sresi yaklak 1.7 yl olarak

hesaplanm. Benzer ekilde, ECOG 2483/3486 almalarnda AML-tipinde

kemoterapi (daunorubisin, sitarabin, 6 tioguanin) verilmesi CR oranlar artrmam(98).

European Organization for Research and Treatment of Cancer grubu

(EORTC) hastalarn rastgele olarak 2 ayr gruba ayrm: uzun konsolidasyon (3 ay)

ve ksa konsolidasyon (1 ay). ilatan oluan uzun konsolidasyon tedavi protokol

Memorial Sloan-Ketterin Kanser Merkezinde (MSHCC) kullanlm. Ksa

konsolidasyon tedavisinde ise sadece asparaginaz ve siklofosfamid kullanlm.

Beinci ve yedinci yllarn sonunda hastalarn CRde olma olaslklar her iki grupiin %40 olarak hesaplanm. Birka randomize olmayan almada intansif oklu

ilala remisyon terapisinin yararl olabilecei gsterilmi. CALGB 8811

almasnda youn dozajl, ok krl, 24 aylk bir tedavi program ortanca ya 32

ya olan 197 erikin hasta zerinde deerlendirilmi (75). Be ilal remisyon

indksiyon tedavisinden sonra hastalara 8 ilatan oluan erken ve ge intensifikasyon

krlerin yannda SSS profilaksisi olarak kranyal nlama ve intratekal metotreksat

uygulanm. dame tedavisi tan tarihinden 24 aya kadar srdrlm. CR oran %85,


30/117

18

ortanca remisyon sresi 29 ay ve ortanca sa kalm sresi 36 ay olarak bildirilmi.

CALGB tarafndan yaplan dier almalara gre sonular daha yz gldrcdr.

CALGB 9311 almasnda B-hcreli ALL hastalarna anti-CD19 murin monoclonal

antikor (B4) ile konjuge sitotoksik ajan olan blocked ricin ek olarak 2 kreklinde

verilmi. Genel olarak tolere edilse de, fazla klinik yarar grlmemi (116).

Alman ALL alma Grubu ortanca ya 25 olan 368 hastay oklu ilal

almaya dahil etmi (86). Iki aamal indksiyonden sonra , konsolidasyon tedavisi

indksiyon tedavisini andran bir kombinasyon olarak verilmi (vinkristin,

doksorubisin, deksametazon, siklofosfamid, sitarabin, ve 6-tioguanin). dame

tedavisi 2.5 yla tamamlanm. CR oran %74, ortanca remisyon sresi 24 ay ve 10.

senenin sonunda sa kalm oran %35 olarak bildirilmi.

Hematopoeitik hcre nakli

Myeloablatif kemoterapi ve/veya tm vcut nlamann subklinik hastal

ortadan kaldrmakta daha etkili olduu dnlerek hematopoetik hcre nakli (HCT)

da konsolidasyon tedavisi olarak kullanlmtr. Ancak 1. remisyondan sonra HCTye

olan heves zellikle 2 almann sonucu ile krlmtr. Uluslararas Kemik lii

Nakli Kaytlara (IBMTR) gre allojenik HCT uygulanlarn 9. yl sonundaki

hastalksz sa kalm oran %34 iken, sadece kemoterapi alanlarda bu oran %32(117). Bir dier alma olan LALA-87 almasnda (96,118) yine benzer ekilde

HCT ve kemoterapi arasnda 3 yllk hastalksz sa kalm oranlar asndan anlaml

fark saptanmam (Tablo 2.2). Her iki almada allojenik KT uygulananlarda relaps

oranlar dk olmasna karn, tedavi ile ilikili mortalite genel sa kalm

etkilemitir (119). Gnmz bilgileri nda konsolidasyon tedavisi olarak

allojenik HCTnin zellikle standart riskli hastalarda kemoterapiye gre avantaj

salamad sylenebilir. Ancak relaps sonras 2. CR salandnda, ve yksek risklihastalarda allojenik HCT nerilmektedir.

Tablo 2.2 ALLde Kemik ilii transplantasyon (KT) LALA-87 almas.

3. senenin sonunda %+S.E.Alt grup Ya (Ortanca) Hasta says DFS Overall sa kalmAllojenik KT


31/117

19

v. dame tedavisi

Erikinlerdeki yarar tam tespit edilmese de, idame tedavisi ALL tedavisinin

vazgeilmezi olmaya devam ediyor. Standart ayaktan idame tedavisi olarak 1-3 sene

boyunca 6-merkaptopurin ve metotreksatin yannda aylk vinkristin ve prednizon

tercih edilmektedir. En uygun doz ve tedavi sresi bilinmiyor. rnein ocukluk a

ALL ile ligili bir randomize almada gnlk 6-merkaptopurin akam verilmesi

sabah verilmesinden anlaml olarak daha iyi olduu gsterilmi. Tedavi sresi ve doz

konusundaki belirsizlik tedavinin tam olarak nasl etki ettiinin bilinmemesinden

kaynaklanyor. Birok hipotez ne srlm, ve farkl hastalarda birden fazla

mekanizmann sorumlu olabilecei dnlyor:

Vcutta srekli olarak dk doz anti-metabolit bulunmas yava oalan veya

ilaca direnli lsemik hcreleri hcre siklslerine girerken ldryor;

dame tedavisi konan immn cevabn modifiye ederek lsemik hcrelere kar

mcadelesini artryor;

dame tedavisi apoptozis geliene kadar rezide lsemik hcrelerin oalmalarn

engelliyor.

dame tedavisinin verilmedii 2 alma ksa hastlalksz sa kalm sreleri ile

dikkati ekmektedir. CALGB 8513 almasnda, tedavi 29. haftada tamamlanarakortanca remisyon sresi sadece 11 ay (101). Bu srenin bir nceki CALBG almas

olan 8011deki gzlenen 21 ayden ok daha ksa olduu grlyor ki bu almada

tedavi 3 seneye tamamlanm (114). te yandan 8513te ortanca sa kalm sresi

19 iken, bir nceki almada bu sre 16 ay. Benzer ekilde, ECOG 2483 ve 3486

almalarnda, 12 aylk youn konsolidasyon sonrasnda tedavi sonlandrlm. Bu

almalarda hastalksz sa kalm sreleri srasyla 9 ve 11 ay (98). Bu almalarn

kt sonular idame tedavisinin ksa olmasna bal olabildii gibi, yetersizindksiyon ve konsolidasyon verilmesinden kaynaklanm olabilir. u ana dek

eriikinlerde idame tedavisinin etkinliini deerlendiren randomize alma

bulunmamaktadr.

vi. Rezide hastalk ve relaps riski

Erikin ALL iin standart tedavi rejimenleri 2 ile 2.5 sene srebilir. Bu

srenin bitiminde tam remisyone giren hastalar 2 sene boyunca 6 aylk sreler ile

kemik ilii aspirasyon ve biyopsi ile takip edilmektedirler. Yedi ile sekiz sene


32/117

20

boyunca remisyonda kalmay baaran hastann tamamen tedavi olduu kabul

ediliyor, ve takip kemik ilii incelemelere gerek kalmaz. Ancak tandan 21 yl sonra

nks eden erikin ALL vakas bildirilmitir (120). Ancak bu olguda hastaln relaps

m yoksa ikinci primer olduu konusunda kesin karara varlamam. Yaplan bir

almada 3 senelik hastalksz sreyi dolduran erikin ALL hastalarn sonraki

dnemdeki relaps oran %74 olup en ge relaps tandan 8 sene sonra grlm (121).

te yandan HCT uygulanan ve 2. senenin sonunda tam remisyonda olan ALL

hastalarn 9. senedeki CR oran %82 olarak bildirilmi (122). Birka almada takip

sresince minimal rezide hastaln erken tespit edilmesi relaps iin nemli bir risk

faktr olduu gsterilmi. Standart riskli ALLsi olan 196 hasta eitli dnemlerde

minimal rezide hastalk asndan deerlendirilmi: indksiyon-ortas (+11. gn),

indksiyon bitiminde (+24. gn), ve 2. konsolidasyon ncesi (+16. hafta). Bu

almann sonucunda 3 ayr risk grubu tanmlanm: Dk risk +11. ve +24.

gnlerde MRH 10(-4)

olmas. Hastalarn %23 bu gruba derken, 3-yllk relaps oran %94; Orta risk:

dk veya yksek risk kriterlerine uymayanlar bu grubu oluturmu, ve 3. senenin

sonundaki relaps oran %47 olarak bildirilmi (123). Benzer sonular 102 adlesanve gen erikinde yaplan bir almada elde edilmi. Bu almada MRHyi

saptamak iin oklu-parametreli akm sitometre teknii kullanlm (124). +35.

gnde morfolojik olarak tam remisyonda olup MRHsi dk saptanan hastalarn

ortanca relapssz sa kalm 42 ay iken, yksek MRH dzeyi olanlarda bu sre

anlaml olarak da ksa bulunmu (16 ay).

vii. Direnli veya relaps hastaln tedavisi

ALLsi olan erikin hastalarn %25i kadarnda primer direnli hastalkolabilir. Ayrca balngta tam remisyon salanmayan hastalarn ou relaps

olmakta, ve yeniden tedavi genelde baarsz olup ou hasta hastalktan lmektedir.

Kurtarc rejimenler

Eer relaps ilk indksiyon tedavisinden 2 sene sonra geliirse, ayn tedavi tekrar

verilebilir (125). Ancak, bu uygulama primer direnli hastalk veya idame tedavisi

verilirken gelien relaps hastalk iin nerilmemektedir. Kurtarc rejimenler genelde

sitrabin ile kombine edilmi ajanlardan olumaktadr (126-130). Relaps veya


33/117

21

refrakter ALLsi olan 29 hasta sitarabin (5 gn boyunca 3 saatlik IV infzyon ile 3

g/m2) ve idarabusin (3. gnde IV 40mg/m2) ile tedavi edilmi (129). Orta dzeyde

ancak kabul edilebilir boyutta toksisite ile hastalarn %38inde tam remisyon

salanabilmi. Tedavi ile ilikili 1 lm gereklemi. Ancak ortanca CR ve genel

sa kalm ksa (srasyla 3 ve 8 ay) bulunmu. Bu tr hastalarda myleoablatif olan

veya olmayan rejimenler ile tedavi verildikten sonra HCT uygulanmas uygun bir

seenektir.

Nelarabin

Nelarabin (Arranon) zellikle T-hcrelerde bulunan ara-GTP aracl ile

aktif metabolitine dntrlebilen bir prodrug, ve tek bana kullanldnda

relaps veya direnli ocuk ve erikin ya grubu T-hcre ALL tedavisindeki etkinlii

gsterilmitir (131-134). %20lik remisyon oran ile birka hastaya HCT ans

verilebilmi. Nrotoksisite fatal seyredebilir, ve doz snrlaycdr. Bu ila iin

ABDde FDA tarafndan 2 ayr kemoterapi protokolne yant vermeyen T-hcre

ALL vakalar iin onay alnm durumda.

Klofarabin

Yeni bir deoksiadenosin analou olan klofarabin ile nelarabinin aksine

nrotoksisite bildirilmemi, ve pediatrik hastalarda (1-21 ya) 2 farkl kemoterapirejimene ramen relaps veya refrakter ALL iin FDA onay alnm (135).


34/117

22

Tablo 2.3. En ok tercih edilen erikin ALL tedavi emas CALGB.1. Kr: ndksiyon tedavisi* (4 hafta)

60 ya alt Uygulama ekli/Doz Gnler

SiklofosfamidDaunorubisinVinkristinPrednizonL-asparaginaz (E. coli)

IV 1200 mg/m2

IV 45 mg/m2

IV 2 mgPO/IV 60 mg/m2/daySC/IM 6000 IU/m2

11-31,8,15,221-215,8,11,15,18,22

60 ya ve st

SiklofosfamidDaunorubisinPrednizonFilgrastim (G-CSF)

IV 800 mg/m2

IV 30 mg/m2

PO/IV 60 mg/m2/daySC 5 ug/kg

11-31-7

2. kr: Erken instensifikasyon (4 hafta)ntratekal metotreksatSiklofosfamid6-merkaptopurinSitarabinVinkristinL-asparaginaz (E. coli)

IT 15 mgIV 1000 mg/m2

PO 60 mg/m2/daySC 75 mg/m2/dayIV 2 mgSC/IM 6000 IU/m2

111-141-4, 8-1115, 2215, 18, 22, 25

3. kr: SSS profilaksisi ve geici idame tedavisi

Kranyal nlamantratekal metotreksat

6-merkaptopurinMetotreksat

2400 cGyIT 15 mg

PO 60 mg/m2/dayPO 20 mg/m2

1-121, 8, 15, 22, 29

1-7036, 43, 50, 57,644. kr: Ge intensifikasyon (8 hafta)

DoksorubisinVinkristinDeksametazonSiklofosfamid6-tioguaninSitarabin

IV 30 mg/m2IV 2 mgPO 10 mg/m2/dayIV 1000 mg/m2PO 60 mg/m2/daySC 75 mb/m2/day

1, 8, 151, 8, 151-142929-4229-32, 36-39

5. kr: Esas idame tedavisi (tandan 24. aya kadar)Vinkristin

Prednizon6-mercaptopurinMetotreksat

IV 2 mg

PO 60 mg/m2/dayPO 20 mg/m2/dayPO 20 mg/m2

1 (4 haftada bir)

1 (4 haftada bir)1-281, 8, 15, 22

*Hiper-CVAD bir dier alternatif 4. gnden itibaren her gn ; 2 gn st ste ANC>1000/mm3 olanakadar

2-4. KML-Tanm

KML hematopoetik kk hcresinin malign klonal bir hastaldr. Myeloid,

monositik, eritriod, megakaryositik, B-lenfoid ve nadiren de T-lenfoid serilerinin


35/117

23

tmn ierir. KML spesifik karyotipik anomalinin saptand ilk hastalktr. Ayn

zamanda biyolojik ajan (interferon) kullanlarak lsemik klonun baskland ve

sakalmn uzatld ilk neoplastik hastalktr. Moleklar dzeyde en iyi karakterize

edilmi lsemi tipidir (136,137).

KML erikin lsemilerinin %15-20sini oluturur. nsidans 100.000de 1-

2dir. Hastalk saptandnda ortanca ya 45-55tir. Hastalarn % 12-30u ise 60 ya

ve zerindedir. Cinsiyet fark olmamakla birlikte erkeklerde hafif bir basknlk vardr

(138-141).

Genellikle etyolojide sulanm bir ajan yoktur ve vakalarn ou sporadik

vakalar eklindedir. yonizan radyasyona maruziyetin KML riskini artrabilecei

bildirilmitir. Japonyada 1945teki atom bombas patlamasndan sonra radyasyona

maruz kalanlarda artm KML insidans saptanmtr ve maruziyetten 5-12 yl sonra

bu riskin pik yapt ve doza baml olduu grlmtr. Ankilozan spondilit

nedeniyle radyoterapi alanlarda da artm KML insidans saptanmtr. Dier

evresel faktrlerin etkisi gsterilememitir (139-141).

Hastaln klinik seyri stabil veya kronik faz, akselere faz ve blastik faz

olmak zere 3 evreye ayrlabilir. Tandan ortalama 3-5 yl sonra akselere ve blastik

faza ilerler (136,142).Hastalarn %40-50si asemptomatiktir ve rutin testler srasnda saptanr.

Vakalarn %85i kronik fazda tan alr. Kronik fazda en sk grlen semptomlar

halsizlik, itahszlk, kilo kayb ve abdominal dolgunluk hissidir, daha nadiren

kanama ve tromboz grlr. Ba ars, kemik ars, artralji, splenik enfarkta bal

ar ve ate KMLnn erken evrelerinde nadir grlmesine ramen hastaln

ilerlemesiyle birlikte grlme skl artar. Belirgin lkositozu veya trombositozu

olanlarda priapizm grlebilir. Dispne, koordinasyon bozukluu ve konfzyon gibipulmoner ve serebral perfzyon bozukluunu gsteren lkostatik semptomlar kronik

fazda beyaz kre says 400.000/mmi gese bile az grlr, akselere ve blastik

fazda immatr hcrelerin artmasyla birlikte grlme sklklar artar (136,138-141).

En sk saptanan fizik muayene bulgusu splenomegalidir. Tan annda % 50-

60 orannda grlr, ve genellikle kosta kenarndan itibaren 10 cmden fazla palpe

edilir, pelvise kadar inebilir. Dalak boyutu lkosit says ile koreledir, genellikle

serttir, splenik enfarkt sktr ve hastaln ilk prezentasyon ekli olabilir.


36/117

24

Hepatomegali splenomegaliden daha az sklkta grlr ve kosta kenarn genellikle

1-3 cm aar. Lenfadenopati sk grlmez, eer varsa da ap genellikle 1 cmyi

amaz. Lenfadenopati ve cilt ve dier dokularn lsemik infiltrasyonu Ph*-negatif

KMLde ve KMLnin akselere ve blastik faznda daha sk grlr. Baz hastalarda

sternal hassasiyet saptanabilir (136,138,140).

Akselere ve blastik fazda en sk grlen semptomlar; ate, gece terlemesi,

kilo kayb, refrakter splenomegali ve kemik arsdr. Blastik fazda ek olarak

lenfadenopatiler ve ekstramedller blastik kloromalar daha sk grlr (143).

Tam kan saymnda beyaz kre says artmtr. Genellikle 25000/mmin

zerindedir. Beyaz kre says mmte 10.000 ile 1 milyondan fazlaya kadar deien

aralkta olabilir. Baskn hcreler ntrofil serisine ait olanlardr ve belirgin sola kayma

grlr. Eozinofil ve bazofiller de sayca artmtr. Monositlerde de hafif art

olabilir. Hem T-helper hem de T-supresor hcrelerinde sayca artma grlrken B

hcrelerinde pek grlmez. Periferik yaymada granlositik diferansiyasyonun tm

evrelerine ait hcreler grlebilir. Tan annda hastalarn 1/3nde hemoglobin(Hb)

11g/dlden dk saptanr. Krmz hcreler genellikle normokrom normositiktir.

Hastalarn 1/4nde tan srasnda nkleuslu krmz kreler grlebilir. Otoimmun

hemolitik anemi ve trombositopeni (< 100.000/mm) nadirdir. Fakat tan srasndahastalarn % 35-50sinde trombositoz (>450.000/mm) saptanr. Lkosit alkalen

fosfataz (LAP) aktivitesi belirgin olarak azalmtr, hastalarn % 5-10unda sfr

olarak llr. KMLnin akselere veya blastik faza ilerlemesiyle birlikte LAP

aktivitesi artar. Elik eden enfeksiyon durumlarnda da LAP deerleri artar. Artan

ntrofil says ile birlikte, ntrofiller tarafndan retilen transkobalamin I ve III ve

kobalamin balayan glikoproteinlerin serum dzeyleri artar, bu da yksek serum

kobalamin dzeylerine neden olur, vitamin B12nin serum dzeyi normalden 10 katfazla llebilir. Serum laktat dehidrogenaz, rik asit ve lizozim dzeyleri genellikle

artmtr. Serum lizozim dzeyleri kronik myelomonositik lsemiye (KMML) gre

daha az artmtr (140,141).

Kemik ilii hipersellerdir ve ya oran azalmtr. Myeloid: eritriod oran

15:1-20:1 olacak kadar artmtr. Megakaryositler sayca artmtr (139-141).

Akselere faz destekleyen ve pratikte sk kullanlan kriterler unlardr

(136,143):


37/117

25

Kemik ilii veya periferik kanda blastlar %10.

Kemik ilii veya periferik kanda bazofil ve eozinofiller %20.

Pelger-Het benzeri ntrofiller, nukleuslu krmz kreler ve megakaryositik

nkleer fragmantlarn sklnda art.

Anti-lsemik tedavi ile kontrol edilemeyen; lkositoz (>50.000/mm), anemi

(hematokrit< % 25), trombositopeni(< 100.000 /mm).

Belirgin trombositoz (> 1000.000 /mm).

Tedaviye cevapsz ilerleyici splenomegali.

Aklanmayan ate veya kemik ars.

Hastaln kontrol iin ihtiya duyulan ila dzeyinde art.

Multivariate analizler sonucu saptanan akselere faz kriterleri ise unlardr :

Periferal blastlar % 15.

Periferal blast ve promyelositler % 30.

Periferal bazofiller % 20.

Trombositopeni (


38/117

26

ekler. Bylece imerik BCR-ABL messenger RNA (mRNA)ya transkripsiyonu olan

hibrid BCR-ABL geni oluur (145-147).

KMLli hastalarn % 90nda sitogenetik almalar ile t(9;22)(q34;q11) yani

Ph* kromozomu saptanr. % 5inde (% 2-10) varyant Ph* translokasyonu saptanr.

Varyant Ph* translokasyonu 9q34 ve 22q11 ile birlikte dier bir veya birka genomik

blgeyi iine alr. Bu genomik blgelerden en sk grlenleri: 1p36, 3p21, 5q13,

6p21,9q22, 11q13, 12p13, 17p13, 17q21, 17q25, 19q13, 21q22, 22q12 ve 22q13tr.

Varyant Ph* translokasyonu ierenlerin fenotipik ve prognostik zellikleri standart

Ph* translokasyonu olanlardan farkl deildir. Hastalarn kalan ksmnda sitogenetik

almalar ile karyotip normal saptanr ve bunlar Ph* negatif olarak adlandrlr.

Fakat bu hastalarn yarsnda molekler almalar ile BCR-ABL fzyon rnleri

saptanr. Ph* negatif KMLlilerin dier yarsnda ise BCR-ABL fzyon geni

saptanamaz (148,149).

ABL geni molekler arl 145 kilodalton (kd) olan reseptr olmayan

tirozin kinaz (p145ABL) kodlar. 11 ekzonu vardr ve 230 kilobazlk (kb) blgeye

yaylr. ABL genindeki krlma noktas genellikle ABLnin 2. ekzonunun 5 ucunda

oluur. ABLnin 2. ila 11. ekzonlarnn (ayn zamanda a2 ila a11 olarak da

adlandrlr) tamam 22. kromozomdaki BCR geninin 12.ve 16. ekzonlar (aynzamanda b1 ve b5. ekzonlar olarak da adlandrlr) arasndaki major breakpoint

cluster region (M-bcr) olarak adlandrlan blgeye transpoze olur. BCRdeki krlma

noktasnn lokalizasyonu ekzon b2 ve b3 arasndak 5 veya ekzon b3 ve b4 arasnda

3ucunda olabilir. b2a2 veya b3a2 birleimi eklinde olan BCR-ABL fzyon geni

8.5 kb mRNAya transkribe olur. Bu oluan mRNAnn translasyonu 210 kdluk

imerik bir proteine olur ve bu protein p210BCR_ABL olarak adlandrlr. Vakalarn

ounda KML hcrelerinde b2a2 veya b3a2 transkriptleri olur, fakat % 5 vakadaalternatif birlemeler sonucu farkl fzyon proteinleri oluur. b2a2 ve b3a2

transkripti olanlarda klinik zellikler, tedaviye cevap ve prognoz benzerdir. Farkl

olarak b3a2 transkripti olanlarda daha yksek trombosit says grlr. Ph* pozitif

ALLli erikinlerin % 50sinde ve ocuklarn % 80de ve nadiren KMLli vakalarda

22. kromozomdaki krlma M-bcrnin 5 ucunda yer alan ve minor breakpoint

cluster region (m-bcr) olarak adlandrlan blgede olur. e1 ve e2 ekzonlarnn ABL

genindeki ekzonla birlemesiyle ortaya kan BCR-ABL transkriptinin translasyonu


39/117

27

sonucu oluan 190 kdluk fzyon proteini p190BCR-ABL olarak adlandrlr. BCR

genindeki nc krlma noktasnn lokalizasyonu m-bcr blgesinin 3 ucunda yer

olan ekzonlar olan e19 ve e20 arasnda olur ve bu blge -bcr olarak adlandrlr.

e19a2 birleimi ile oluan transkriptin translasyonu sonucu olan 230 kdluk protein

p230BCR_ABL olarak adlandrlr. KMLdeki p190BCR-ABL ekspresyonu monositozla ve

displastik deiikliklerle, p230BCR-ABL ekspresyonu ise kronik ntrofilik lsemi

varyant ve trombositozla ilikili olabilir (146,150-154)

(ekil 2.1).

n vivo deneyler ve in vitro tmr modellerinden yaplan almalarn

sonucunda BCR-ABL transkriptinin KMLde myeloid proliferasyon iin santral

mediator rol oynad dnlmektedir.

BCR-ABL transkriptleri hematopoetik hcre serilerinde faktrbamsz ve

lkomojenik hcre bymesine neden olur ve farelerde insan KMLsine benzer bir

sendrom olumasna neden olabilir (155).

ii-BCR-ABL Sinyal Yolaklar

ABL proteinleri sinyal transdksiyonunda ve hcre bymesinin

reglasyonunda nemli rolleri olan reseptr olmayan tirozin kinazlardr. ABLnin N

terminal segmentindeki 2 adet SRC homolog blge (SH2 ve SH3) ABLnin tirozinkinaz fonksiyonunu regle eden katalitik blgelerdir. Yine N-terminal ucundaki

myristoylation sekans ABLyi plazma membranndaki proteinlere balar (156).

ekil 2.1. KMLde t(9;22)-(q34;q11) translokasyonu (136)

ekil 2.1de Ph* kromozomu 9. ve 22. kromozomlarn uzun kollar

arasndaki resiprokal translokasyon t(9;22)-(q34;q11) sonucu oluan ksalm

kromozom 22dir. BCRdeki farkl krlma noktalarna gre farkl boyutlarda BCR-

ABL fzyon geni oluur.Oluan fzyon mRNAlar (e1a2,b2a2,b3a2,e19a2) farkl


40/117

28

imerik proteinlere (p190,p210,p230) transkribe olurlar.m-bcr minor breakpoint

cluster region, M-bcr major breakpoint cluster region,-bcr e19 ve e20 arasndaki

nc krlma noktasn gstermektedir.

SH2nin fonksiyonel btnlndeki defektler fosfotirozin balanmasn ve

ABLnin transforme edici kapasitesini azaltr. Tirozin kinaz fonksiyonu zerine

SH3n negatif dzenleyici etkisi vardr. SH3n delesyonu ABLnin

transformasyonunu kolaylatrr. ABLnin C-terminal ksmnda DNA-balayac

blge, nkleer lokalizasyon sinyalleri ve aktin iin balanma blgesi bulunur (157-

159).

ABL ve BCRnin eitli yapsal deiimleri BCR-ABLnin lkomojenik

transformasyonunu kolaylatrr. BCRnin N-terminalindeki ift sarmal motif tirozin

kinaz aktivitesini artrr ve F-aktinin ABL tarafndan balanmasn salar.BCRnin

serin-treonin kinaz blgesi, ABL tirozin kinaz ve p210BCR_ABL tarafndan dzenlenen

sinyal yolaklarn aktive eder. BCRnin ABLye N-terminal fzyonu ABLnin SH2

segmentine geni bir aminoasit sekans ekler. BCR komu SH3 kinaz dzenleyici

blge ile etkileerek ABLnin yapsal olarak aktif bir tirozin fosfokinaza

dnmesine neden olur (160-162).

P210BCR_ABL

ve p190BCR_ABL

fzyon proteinlerinin tirozin fosfokinazaktivitesi normal ABL protieni olan P145BCR_ABLden daha fazladr. P210BCR_ABLnin

yaps multipl protein etkileimine neden olur ve farkl intraseller sinyal

yolaklarnn katlmn salar. Birok BCR blgesi eitli adaptr proteinlerin

balanmasna yardm eder. Bu adaptr proteinlerden bazlar growth factor receptor-

bound protein 2 (GRB2), CRK-oncogene like protein (CRKL), casitas B-lineage

lymphoma ptotein (CBL) ve SRC homology 2-containing protein (SHC)dir.

GRB2nin SH2 blgesi P210

BCR_ABL

nin BCR ksmndaki bir tirozin rezidsne(Y177) balanr, bu olay P210BCR_ABLnin RASa balanmasn salar. RAS bir

guanozin trifosfat balayc proteindir, hcre proliferasyonu ve diferansiasyonunun

dzenlenmesinde rol oynar ve KML patogenezindeki en belirgin sinyal yolaklarnn

merkezinde yer alr (ekil 2.2). RAStan sonraki sinyal ak tam olarak karakterize

edilememitir, JUN kinase (JNK) veya yeni adyla stress-activated protein kinase

(SAPK) yola gibi mitogen activated protein kinase (MAPKs)lar ierebilir.


41/117

29

P210BCR_ABLnin RAS iermeyen sinyal kaskatlar,C-Myc gibi, belirlenmitir ama

bunlarn KML patogenezindeki rol belirsizdir (163-166).

ekil 2.2. p210BCR_ABLnin sinyal yolaklar (136)

ekil 2.2de; RAS KMLdeki birok sinyal yolann merkezinde yeralr. BCR-

ABLdeki birok blge RAS iin kontrol grevi yapar. RASn aktivasyonu GRB2,

CBL, SHC ve CRKL gibi adaptr proteinler zerinden olur. Adaptr proteinler ayn

zamanda p210BCR_ABLyi PI-3 kinaz gibi fokal adhezyon komplekslerine ve JAK-

STAT gibi dier mesajc sistemlere balar. RAStan sonraki sinyal ak tam

karakterize edilememitir. Muhtemelen MAPKs zellikle de JNK yolan ierir.

BAP-1 BCR-associated protein 1, GRB2 growth factor receptor-bound protein 2,

CBL casitas B-lineage lymphoma protein, SHC SRC homology 2-containing protein,

CRKL CRK-oncogene-like protein, JAK-STAT Janus kinase-signal transducers and

activators of transkription, FAK focal adhesion kinase, SOS son-of-sevenless, GDP

guanozin difosfat, GTP guanozin trifosfat, SRE stimulated response element, Ser-thr

serin-treonin, Y177 bir tirozin rezidsn, GEF GDP-GTP exchange factor, SH SRC

homology domaini gstermektedir.

iii-KMLnin Hcresel BiyolojisiKML myeloproliferatif bir hastalktr. Myeloid progenitor hcre eitli

matrasyon evrelerine oalarak prematr olarak periferik kana geer ve eitli

ekstramedller blgelere yerleir. Myeloid progenitor hcrelerin dzensiz

ekspansiyonu proliferatif kapasitedeki deiikliklerin ve kendini yenileme ile

diferansiyon arasndaki dengenin diferansiyona doru kaymas sonucu oluur.

Sonuta progenitr hcrelerin says artarkan kk hcre havuzunun says azalr. Kk

hcreleri proliferatif kompartmann paras haline gelir, bu da neoplastik hcre


42/117

30

populasyonunun daha sonraki mature kompartmanlara ekspansiyonuna, ayn

zamanda sitokinler ve kemik iliindeki mikroevreden gelen bymeyi dzenleyici

sinyallere daha az duyarl hale gelmesine yol aar (167,168).

mmatr hematopoetik KML progenitr hcrelerinin kemik iliinin stromal

elementlerine defektif adhezyonu onlarn periferal kana geiini kolaylatrabilir.

Normal hematopoetik progenitor hcreler ekstraseller matrikse veya immobil

bymeyi-dzenleyici sitokinlere balanrlar. Bu balanma progenitr hcre

yzeyindeki resptrlerle zellikle de integrinlerle olur. ntegrinler hcre yzeyindeki

glikoproteinlerdir. ve olmak zere 2 ksmdan oluurlar. zinciri ligand

spesifitesini belirlerken, zinciri ligand balandktan sonraki sinyal-transdksiyon

yolan balatr. Bu sinyaller hcre iskeletindeki adhezyon proteinlerinin ve RAS-

MAPK yolann aktivasyonuna neden olur. Phpozitif hcrelerin P210BCR_ABLye

kar oluturulmu antisense oligonkleotidlerle veya P210BCR_ABLyi hedef alan

tirozin kinaz inhibitorleriyle preinkubasyonu ve interferon alfa ile tedavisi KML

hcrelerindeki adhezyon defektinin dzelmesine yol amtr (169-172).

Programlanm hcre lm veya apoptozisin supresyonunun da KML

patogenezinde rol oynad gsterilmitir. P210BCR_ABL sentezleyen hematopoetik

progenitr hcreler byme faktrlerine bamllktan kaabilir ve sitotoksik ilalarave radyasyona dayanabilir. Antiapoptotik mekanizmann aktivasyonu

P210BCR_ABLnin fosfotirozin kinaz aktivitesi bata olmak zere, ayn zamanda

adaptr protein balanmasna ve fosforilasyon blgelerine bal gibi grnmektedir.

BCR-ABL, BCLx gibi antiapoptik mitokondriyel proteinlerin ekspresyonunu

indkler (173-176).

Spesifik sitokinlerin ekspresyonu KML progenitr hcrelerinin

ekspansiyonunu artrabilir. KMLli hastalarn serumlar hematopoetik hcreproliferasyonunu stimule edebilir. leri evre hastal olan KMLli hastalarn kemik

iliinde bol miktarda interlkin 1- retildii gsterilmitir. nterlkin 1- nn

interlkin-1-reseptr antagonistleriyle veya solubl interlkin-1-reseptrleriyle

inhibisyonu KML hcrelerinin proliferasyonunu inhibe etmitir (177-178).

iiii-BCR-ABL Negatif KML Patogenezi

Az sayda grlen BCR-ABL negatif kronik myeloproliferatif hastalklarn

(KMH) ou klinik ve laboratuar bulgular ile KMLden ayrlamaz. BCR-ABL


43/117

31

negatif KMHn molekler patogenezi ok az anlalmtr ama vakalarn az bir

ksmnda molekler analizlerle gsterilebilen akkiz resiprokal kromozom

translokasyonlar ve tirozin kinazlar kodlayan BCR-ABL dnda baz dier fzyon

genleri saptanmtr (176,179-182).

5q31-33 ve 8plli hedef alan translokasyonlarn incelenmesi ile bir ok bilgi

elde edilmitir. 5q31-33 5.kromozomdaki platelet derived growth factor B (PDGFB)

geni, 8p11 8.kromozomdaki fibroblast growth factor receptor 1 ( FGRF1) genidir.

Her 2 gen de tirozin kinaz kodlayan genlerdir. Bu kromozomlardaki farkl

translokasyonlar sonucu BCR-ABL benzeri fzyon proteinleri oluur (Tablo 2.4).

FGRF1 geni ile fzyon yapan partner genler 2NF198, CEP110, FOP ve BCRdir.

PDGFRB ile fzyon yapan partner genler ETV6/TEL ,H1P1, H4/D10S170 ve

RAB5tir. Partner genler dimerizasyon ve oligomerizasyona neden olarak fzyon

proteinlerinin aktivasyonuna neden olurlar. Sporadk vakalar halinde bildirilen dier

fzyon genleri ETV6-ABL, ETV6-Jak2, BCR-JAK2, ETV6-SYK2dir. Ligandla

stimule olan tirozin kinazlar STAT, Ras/MAPK, P13K ve PLCyyi ieren birok

sinyal yolann aktiflemesine neden olurlar (183-194).

8p11 myeloproliferatif sendrom (EMS) veya kk hcre lsemi lenfoma

sendromu (SCLL), 8p11 translokasyonlarn ieren hastalklar iine alr. 5q31-33rearanjman olan hastalarn ou erkektir ve ortalama yalar 50-60tr. EMSli

hastalarn median ya 32dir ve erkek / kadn oran 1.5:1dir. 5q ve 8p

rearanjmanlarnn her ikisi de splenomegali ve periferik kan veya kemik iliindeki

eozinofili ile ilikilidir. Trombositoz ve bazofili nadirdir fakat 5q hastalarnda

deien oranlarda monositoz olabilir. Akut lsemiye transformasyon 5q hastalarnn

az bir ksmnda grlrken ve dnm sresi 9-12 yl iken, EMS daha agresif

seyreder ve hzla 6-9 ay iinde akut lsemiye transforme olur (179,195,196).KML onkogenezinde grlen bu fzyon genlerinden bazlar ayn zamanda

baz akut lsemi vakalarnda da grlmtr. KML onkogenezindeki bu gelimelere

ramen Ph* negatif KMLli vakalarn byk ksmndaki molekler mekanizma halen

bilinmemektedir (176,197,198).


44/117

32

Tablo 2.4. KML onkogenezinde rol ald dnlen baz fzyon genleri (179)

iv-KMLnin Sitogenetik ve Molekler Evrimi.

Hastaln ilerlemesi ile birlikte genellikle tedaviye diren, kan ve kemik

iliindeki blastlarda artma, bazofili, tedaviyle ilikisiz olarak trombosit saysnda

artma veya azalma, aklanmayan ate, splenomegali, ekstramedller hastalk, kilo

kayb, kemik ve eklem ars grlr (136).

Akselere ve blastik faza geite hastalarn % 60-80de yeni sitogenetik vemolekler deiiklikler oluur. KMLli hastalarn % 5inden fazlasnda grlen

sekonder deiiklikler major deiiklikler olarak adlandrlr. En sk grlen

deiiklikler; +8 (Trizomi 8) (% 34), +Ph* (ek Ph* kromozomu) (% 30),

izokromozom i(17q) (% 20), +19 (Trizomi 19) (%13), -Y (monozomi Y) (% 8), +21

(Trizomi 21) (% 7), +17 (Trizomi 17) (% 5)ve -7(monozomi 7) (% 5)tir. Yapsal

yeniden dzenlenmeye en ok katlan kromozom segmentleri 1q, 3q21, 3q26, 7p, 9p,

11q23, 12p13, 13q11-14, 17p11, 17q10, 21q22 ve 22q10dur. Bu segmentlerkrlmaya yatkndr (149,199,200).

i(17) ve onu izleyen +8 genellikle erken deiikliklerdir, trizomi 19 genellikle

daha ge grlr. Baz kombinasyonlar dierlerinden daha sk grlr. zellikle +8,

+Ph* ve i(17q)genellikle birlikte bulunur. Baz kombinasyonlar (+8,i(17); +8,+19;

+19,+Ph*) arasnda pozitif iliki varken, i(17q),+19 ve i(17q) arasnda negatif iliki

vardr. En sk grlen sekonder deiiklikler genellikle belli bir srayla gerekleir,

i(17q)ile balar, bunu +8, + Ph* ve sonra +19 izler (149).

Fzyon geni Translokasyon

BCR-ABL t (9;22)(q34;q11)

ETV6-ABL t (9;12)(q34;p13)

ZNF198-FGFR1 t (8;13)(p11;q12)

FOP-FGFR1 t (6;8)(q27;p11)

CEP110-FGFR1 t (8;9)(p11;q33)

BCR-FGFR1 t (8;22)(p11;q22)

ETV6-PDGFRB t (5;12)(q33;p13)

HIP1-PDGFRB t (5,7)(q33;q11)

H4-PDGFRB t (5,10)(q33;q21)

RAB5-PDGFRB t (5;17)(q33;p13)

ETV6-JAK2 t (9;12)(p24;p13)

BCR-JAK2 t (9;22)(p24;q11)ETV6-SYK2 t (9;12)(q22;p12)


45/117

33

Hastaln ilerlemesi ile birlikte en sk grlen molekler genetik anomaliler

ise, BCR/ABL transkriptinin artm ekspresyonu, EVI-1 gen up-reglasyonu, artm

telomeraz aktivitesi ve tmr supresor genleri olan RB1, TP53 ve CDKN2Adaki

mutasyonlardr (201-206).

Kronik fazda verilen tedavi ile sitogenetik evolsyon paterni arasnda iliki

gsterilmitir. +8 busulfan tedavisi sonrasi % 44 orannda grlrken, HU tedavisi

sonras % 12 orannda grlr. IFN- tedavisi ve KHT sonrasnda grlen sekonder

deiiklikler genellikle daha nadir grlenlerdir ve geici olabilirler. Diverjan klonlar

ve pseudodiploidi busulfan ve HU tedavisine gre KHT sonras ve IFN- sonras

daha sk grlr. Busulfan tedavisi sonras, sk grlen sekonder deiiklikler olan

+8 ,+Ph*, i(17q) ve +19un grlme skl busulfann KML tedavisinde artk daha

az kullanlmas nedeniyle azalabilir. matinib tedavisi ile sekonder deiiklikler

arasndaki iliki tam bilinmemektedir (207-210).

AML ve myelodisplazi ile ilikili translokasyonlar ve inversiyonlar olan

inv(3)(q21;q26), t(3;21)(q26;q22) ve t(15;17)(q22;q12-21) hari myeloid ve lenfoid

blastik krizler arasnda sitogenetik evolsyon paterni bakmndan birka istisna

dnda fark yoktur. Myeloid blastik krizde i(17q) ve Tp53 mutasyonu insidans fazla

iken , lenfoid blastik krizde monozomi 7, hipodiploidi ve CDKN2A daha fazlagrlr (211-220).

Sekonder deiikliklerin prognoza etkisi konusunda farkl grler vardr.

Birok almada sekonder deiikliklerin olmamasnn daha iyi prognoz belirtisi

olduu bildirilmesine ramen dier almalarda sekonder deiiklik olan ve

olmayanlar arasnda prognostik fark saptanmamtr. i(17q) ve 17q kaybyla

sonulanan dier deiikliklerin kt prognoz gstergesi olabilecei belirtilmitir. Ek

olarak blastik fazda trizomi 8 ve + Ph

*

u da kt prognozu gsterebilir (221-225).2-6. KMLde Minimal Rezidel Hastaln Sitogenetik ve Molekler

Monitorizasyonu

KML tedavisi almakta olan hastalarn tedaviye cevaplarnn

deerlendirilmesinde ve relapsn erken farkna varlmasnda minimal

rezidel hastaln (MRH) monitorizasyonu nemlidir. Sitogenetik relaps genellikle

hematolojik relapsa nclk eder, bu nedenle relapsn erken saptanmasyla erken


46/117

34

mdahale imkan doar. MRHn saptanmasnda sitogenetik ve molekler teknikler

kullanlr (136,148).

i-Sitogenetik yntemler:

- Metafaz sitogenetii: Sensitivitesi dktr. 20-50 metafaz incelenir. Eer

sitogenetik anomali hcrelerin en az % 2-5inde yoksa saptanamaz. Sitogenetik

alma blnen hcreleri gerektirdiinden periferal kanda allamaz, kemik ilii

aspirasyon rnekleri gerektirir. Tek avantaj hastalk progresyonu ile b

akut lenfoblastik losemi ve kronik myeloid losemi de imatinib mesilat ile hedeflenmis tedavi...

Documents