ii dalis ikivËÞiniai gimdos kaklelio pokyÈiai ......74 vienasluoksniai citologiniai pap...

69

II DALIS

IKIVËÞINIAI GIMDOS KAKLELIO POKYÈIAI:PROFILAKTIKA, DIAGNOSTIKA IR GYDYMAS

MOKOMOJI PRIEMONË

E. S. Cibas, V. M. Èigriejienë, L. L. Griciûtë, D. Kanopienë, A. Laurinavièius, J. Rimienë, Z. Stukonienë, S. Uleckienë,

D. Vaitkienë, K. P. Valuckas

70

1. GIMDOS KAKLELIO IR MAKÐTIES CITOLOGIJA

XX a. ekonomiðkai iðsivysèiusiose ðalyse sergamumas gimdos kaklelio vëþiu irmirtingumas nuo jo sumaþëjo. Ðiuos pokyèius daugiausia sàlygojo gimdos kaklelio irmakðties citologinis tyrimas — Papanicolaou (Pap) tyrimas, atliekamas visuotiniø patik-rø dël gimdos kaklelio patologijos metu. Pavyzdþiui, 1930 metais prieð pradedant vi-suotinæ patikrà gimdos kaklelio vëþys buvo pagrindinë moterø, serganèiø vëþiu, mirtiesprieþastis JAV [Janicek M. F. ir Averette H. E., 2001]. Ðiuo metu pirmame sergamumovëþiu deðimtuke gimdos kaklelio vëþio nëra [Jemal A. ir kt., 2002]. 2002 metais JAVbuvo áregistruota tik 13 000 susirgimø gimdos kaklelio vëþiu ir 4100 mirties atvejø nuoðios ligos. Daugelyje ekonomiðkai atsilikusiø pasaulio ðaliø, kur neatliekama patikradël gimdos kaklelio patologijos, sergamumas ir mirtingumas nuo gimdos kaklelio vëþiotarp reprodukcinio amþiaus moterø yra antroje vietoje po pirmaujanèio krûties vëþio.Ðiose ðalyse tik apie 5 proc. moterø buvo atliktas Pap tyrimas [WHO, 1986], o JAV perpastaruosius trejus metus Pap tyrimas buvo atliktas 89 proc. moterø [Smith R. A. ir kt.,2002].

1.1. Pap tyrimo istorija

Pap tyrimas yra veiksmingas gimdos kaklelio vëþio kontrolës bûdas. Ðio metodopripaþinimo garbë priklauso G. N. Papanicolaou. Tepinëliuose, paimtuose ið makðties,jis rado gimdos kaklelio piktybinio naviko làsteliø [Papanicolaou G. N., 1928]. Toles-niuose bendruose tyrimuose su ginekologu H. Trautu (H. Traut) G. N. Papanicolaou tæ-së gimdos kaklelio navikiniø pakitimø tyrinëjimus ir gilinosi á ikinavikinius gimdoskaklelio pokyèius [Papanicolaou G. N. ir Traut H. F., 1941]. Patologai ir klinicistai ðánaujà tyrimo bûdà vertino skeptiðkai. Vëliau, 1940 metais, G. N. Papanicolaou tyrimusgimdos kaklelio ikinavikiniø pokyèiø srityje patvirtino ir kiti mokslininkai. Pasiûlytasnaujas citologinës medþiagos paëmimo bûdas — medþiagos imti mentele tiesiai nuogimdos kaklelio, o ne pipete ið makðties, kaip ið pradþiø rekomendavo G. N. Papanico-laou [Ayre J. E., 1947].

Pap tyrimas niekada nebuvo ávertintas prospektyviniuose tyrimuose, taèiau buvonustatytos ðio tyrimo galimybës ir pranaðumai diagnozuojant ankstyvus gimdos kakle-lio vëþio pokyèius. Vëliau Pap tepinëlis tapo tobulu tyrimu ikinavikiniams gimdos kak-lelio pokyèiams nustatyti, kuriuos, laiku diagnozavus, galima iðgydyti ir taip iðvengtigimdos kaklelio vëþio.

J. DIDÞIAPETRIENË, S. ULECKIENË, K. P. VALUCKAS IR KITI

71

Pirmosios JAV klinikos, kuriose buvo atliekama patikra dël gimdos kaklelio vëþio,buvo ákurtos 1940 metais [McSweeney D. J. ir McKay D. G., 1948]. Pradëjus ágyven-dinti visuotinæ patikros dël gimdos kaklelio patologijos programà Kanadoje, pirmiausiasumaþëjo mirtingumas nuo ðios ligos Britø Kolumbijoje — 72 proc. [Anderson G. H. irkt., 1988], Kentukyje — 70 proc. [Christopherson W. M. ir Scott M. A., 1977]. Vëliaubuvo pastebëta tiesioginë sàsaja tarp patikros daþnumo ir mirtingumo maþëjimo. Pa-vyzdþiui, Skandinavijos ðalyse mirtingumo maþëjimas buvo nevienodas. Islandijoje,kur patikra buvo daþna, mirtingumas nuo gimdos kaklelio vëþio sumaþëjo 80 proc.Norvegijoje, kur tyrimai buvo atliekami retai, mirtingumas sumaþëjo 10 proc. [Laara E.ir kt., 1987]. Ðkotijoje, kur patikra taip pat buvo reta, mirtingumas sumaþëjo neþymiai[Macgregor J. E. ir Teper S., 1978], palyginti su mirtingumo sumaþëjimu Kanadoje,kur patikra — daþna [Miller A. B. ir kt., 1976]. JAV mirtingumas nuo gimdos kakleliovëþio taip pat susijæs su patikros daþniu [Cramer D. W., 1974]. Kanadoje atliktø tyrimøduomenimis, santykinë rizika susirgti gimdos kaklelio vëþiu moterims, kurios 5 metølaikotarpiu neatliko Pap tyrimo, yra 2,7 [Clarke E. A. ir Anderson T. W., 1979]. Patik-ros anamnezë ðiame tyrime buvo didesnis rizikos veiksnys nei moters amþius, pajamos,iðsilavinimas, seksualinë anamnezë ar rûkymas.

Danijoje moters rizika susirgti gimdos kaklelio vëþiu maþëjo priklausomai nuo at-liktø tepinëliø, kuriø rezultatas neigiamas, skaièiaus. Vienas Pap tyrimas rizikà susirgtigimdos kaklelio vëþiu maþino 48 proc., 2—4 — 69 proc., 5 ir daugiau — 100 proc. [LyngeE. ir Poll P., 1986].

Ávairiose ðalyse intervalai tarp patikrø yra skirtingi. Amerikos kovos su vëþiu drau-gijos rekomendacijos:

— patikra dël gimdos kaklelio vëþio yra pradedama po 3 metø nuo lytiniø santykiøpradþios, bet ne vëliau kaip nuo 21 metø amþiaus;

— áprastinis Pap tepinëlis moterims atliekamas kasmet. Skystos terpës citologinisPap tyrimas — kas dveji metai. 30 metø ir vyresnës moterys, kuriø trys paeiliui Pap tyri-mai buvo normalûs, gali tikrintis kas 2—3 metai. Daþniau rekomenduojama tikrintis, kaimoterys turi papildomø rizikos veiksniø (þmogaus imunodeficito virusà ar imuninëssistemos sutrikimø);

— 70 metø ir vyresnio amþiaus moterys gali nesitikrinti, kai 10 metø laikotarpiu bu-vo trys ir daugiau neigiami tepinëliai;

— moterys, kuriø paðalinta gimda ir gimdos kaklelis, Pap tyrimo gali neatlikinëti,iðskyrus tuos atvejus, kai gimdos kaklelis buvo paðalintas dël ikinavikiniø ar navikiniøpokyèiø. Paðalinus tik gimdà, patikros dël gimdos kaklelio vëþio uþbaigiamos ne anks-èiau kaip sulaukus 70 metø.

LIETUVOS MOKSLAS

72

1.2. Citologinës medþiagos paëmimas

JAV nacionalinis klinikinës laboratorinës medicinos standartø komitetas [NCCLS,2001] parengë citologinës medþiagos Pap tyrimui paimti rekomendacijas.

Instrukcija pacientei:— siekiant iðvengti Pap tepinëlio uþterðimo krauju, Pap tyrimas atliekamas praëjus

2 savaitëms nuo pirmosios menstruacijø dienos;— moteris neturi naudoti tamponø, intravagininiø preparatø, vengti lytiniø santykiø

ir neplauti makðties 48 val. prieð Pap tyrimà.Medþiagos paëmimas:— tepinëlis tinka tyrimui, kai jame yra egzocervikinës ir endocervikinës srities me-

dþiagos;— medþiaga tyrimui yra imama prieð acto rûgðties ir liugolio panaudojimà;— medvilnës tamponu ðvelniai nusausinamas gleiviø ir pavirðinio eksudato pertek-

lius;— kai imama citologinë medþiaga, makðties skëtiklis gali bûti suvilgytas tik ðiltu

vandeniu.

1.3. Citologiniø tepinëliø paruoðimo bûdai

Áprastinio citologinio tepinëlio paruoðimo bûdai. Medþiaga citologiniam Pap tyri-mui imama dviem bûdais. Imant pirmuoju bûdu naudojama mentelë ir ðepetëlis. Pirmanaudojama mentelë. Ji gali bûti medinë ar plastikinë. Pastaroji yra geresnë, nes joje ne-ástringa diagnostinë citologinë medþiaga. Mentelë sukama visu gimdos kaklelio pa-virðiumi. Gauta medþiaga paskleidþiama vienoje objektinio stiklelio pusëje ir tuètuojaufiksuojama. Svarbu, kad fiksatoriaus nepatektø á prieðingà stiklelio pusæ, ant kurios pa-skleista citologinë medþiaga. Vëliau naudojamas ðepetëlis. Jis kiðamas á endocervikinákanalà, kad bûtø matomi galiniai jo ðereliai. Per giliai ákiðtu ðepetëliu paimama apatiniogimdos kûno segmento liaukiniø làsteliø. Jos citologiniame tyrime daþnai primena làs-teles esant HSIL bei adenokarcinomai in situ (AIS) ir dël to atsiranda diagnostiniø sun-kumø teisingai interpretuoti pakitimus. Ðepetëlis ðvelniai sukamas 1/4 gimdos kakleliokanalo pavirðiaus, nes kraðtiniai ðepetëlio ðereliai kontaktuoja su visu gimdos kakleliokanalo pavirðiumi. Sukant ðepetëlá visu gimdos kaklelio kanalu sukeliamas kraujavi-mas, vëliau dël to prasideda uþdegimai. Gauta medþiaga nuo ðepetëlio pieðiamuoju ju-desiu paskleidþiama prieðingoje stiklelio pusëje ir nedelsiant fiksuojama. Tepinëlá gali-ma pagaminti ir paeiliui vienà po kitos paskleidþiant medþiagà per visà objektiná stikle-lá ir tuomet fiksuojant. Tepinëlio kokybæ daþnai lemia skubi fiksacija (kelios sekundës).

GIMDOS KAKLELIO VËÞIO PROFILAKTIKOS AKTUALIJOS

73

Dþiûvimo ore artefaktai, laiku nefiksavus tepinëlio, deformuoja làsteles ir sunkina jøinterpretacijà.

Imant medþiagà kitu bûdu naudojamas ðluotelë—ðepetëlis. Jis sudarytas ið vidiniøilgø ir trumpesniø iðoriniø ðereliø. Ðiuo instrumentu tuo paèiu metu paimama medþia-gos nuo gimdos kaklelio iðorinës — egzocervikinës ir vidinës — endocervikinës srities.Ákiðus ðluotelæ á gimdos kaklelio þiotis, ilgieji ðluotelës ðereliai kontaktuoja su vidiniugimdos kaklelio pavirðiumi, o trumpieji tuo metu lieèiasi su iðoriniu gimdos kakleliopavirðiumi. Ðluotelë sukama 3—5 kartus gimdos kaklelio pavirðiumi. Medþiaga pieðia-muoju judesiu nuo abiejø instrumento pusiø paskleidþiama ant objektinio stiklelio irskubiai fiksuojama. Medvilnës tamponu paimti citologinës medþiagos nerekomenduo-jama, nes jis fiksuoja làsteles ir daþnai preparatas bûna prastos kokybës.

Tepinëliø fiksatoriai. Áprastiniai Pap tepinëliai fiksuojami fiksatoriais, siekiantiðvengti dþiûvimo ore artefaktø. Fiksatoriai pagal poveikio mechanizmà skirstomi á :

— dengiamuosius;— áprastinius skystus (95 proc. etanolis).Dengiamieji fiksatoriai, á kuriø sudëtá áeina polietilenglikolis, sudaro plëvelæ virð

làsteliø ir neleidþia joms kontaktuoti su oru. Dengiamuosius fiksatorius galima laðinti,purkðti ant tepinëliø arba tiesiog tepinëlius merkti á fiksatoriø.

Áprastiniai skysti fiksatoriai tiesiogiai patenka á tepinëlio làsteles, taip iðvengiamakontakto su oru ir neleidþiama tepinëliui iðdþiûti. Paprasèiausias ið jø yra 95 proc. eta-nolis, kuris pigus, geros kokybës ir prieinamas. Tepinëliai yra merkiami á etilo alkoholá10—15 min.

Citologiniai skystø terpiø gimdos kaklelio preparatai fiksuojami tais paèiais fiksa-toriais, kaip ir áprastiniu bûdu paruoðti Pap tepinëliai. Tik pirmiausia citologinë me-dþiaga nuo instrumento specialiu fiksatoriumi nuplaunama á transportiná konteinerá.

Citologiniai skystø terpiø preparatai. 1996 metais Pap tepinëlio istorijoje ávykodideli pasikeitimai. JAV maisto ir vaistø kontrolës tarnyba patvirtino naujà, viena-sluoksná citologiná gimdos kaklelio tepinëlá ThinPrepTM (Cytyc Corporation, Boxbo-rough, MA), kuriam gauti naudojama skysta fiksuojanti terpë su pasklidusiomis jojelàstelëmis. 1999 metais buvo patvirtintas ir kitos kompanijos (TriPath Imaging, Bur-lington, NC) vienasluoksnio citologinio tepinëlio AutoCytePrepTM (dabar SurePathTM)gamybos bûdas. Vienasluoksnis Pap tepinëlis gaunamas taip: ginekologinio tyrimo me-tu paimta gimdos kaklelio medþiaga ádedama á transportiná konteinerá su fiksatoriumi irtransportuojama á laboratorijà, kur procesorius citologinæ medþiagà labai plonu sluoks-niu paskleidþia ribotame objektinio stiklelio plote; naudojamas Pap daþymo bûdas[Bishop J. W. ir kt., 1998; Lee K. R. ir kt., 1997a].

PROFILAKTIKA, DIAGNOSTIKA IR GYDYMAS

74

Vienasluoksniai citologiniai Pap tepinëliai sukurti siekiant juos naudoti automati-nio Pap tyrimo maðinose, kur Pap tepinëliai mikroskopuojami ir klasifikuojami pagalpatologijà. Tokios maðinos negalëjo iðanalizuoti ir patikimai interpretuoti áprastiniøstorø tepinëliø, kuriuose gausu storø làsteliø grupiø, jø klodø. Moksliniø tyrimø duo-menimis, vienasluoksniø preparatø mikroskopijos vertinimo rezultatai buvo tokie geri,kad jie nedelsiant buvo plaèiai ádiegti praktikoje.

Kaip minëta, sukurti du bûdai gauti vienasluoksnius citologinius tepinëlius — Thin-Prep (1 pav.) ir SurePath (2 pav.).

1 pav. ThinPrep metodas

1. Konteineris su citologine medþiaga, esanèia skystoje terpëje, padedamas antThinPrep procesoriaus lentynëlës. Gilus plastikinis cilindras, kurio pagrinde yra poli-karbonatinis 20 mm ploèio filtras, áleidþiamas á konteinerá su làstelëmis. Procesoriausrotorius suka cilindrà ir sumaiðo làsteles konteineryje.

2. Naudojant vakuumà làstelës ið konteinerio traukiamos á cilindrà. Jos pakliûva ápolikarbonatiná filtrà. Procesorius automatiðkai reguliuoja làsteliø kieká ant filtro.

3. Kai làstelës átraukiamos, cilindras apsiverèia (pasisuka 180o) ir priglunda prieobjektinio stiklelio pavirðiaus polikarbonatiniu filtru. Tinklelis su làstelëmis ðvelniaiprisiklijuoja prie objektinio stiklelio. Objektinis stiklelis su tinkleliu nedelsiant panardi-namas á alkoholio vonelæ.


75

1. Mëginys iðmaiðomas.2. Citologinë medþiaga purðkiant jà per instrumento Syringe angà suskaidoma.3. Skystoje terpëje pasklidusi citologinë medþiaga supilama á centrifugos mëgintu-

vëlá. Á mëgintuvëlá ápilama reagento.4. Medþiaga centrifuguojama Hettich centrifugoje (Helmer Corp., Noblesville,

IN). Gautos làsteliø nuosëdos praskiedþiamos reagentu ir dar kartà centrifuguojamos.5. Centrifugos mëgintuvëliai su citologine medþiaga sudedami á PrepStain citolo-

giniø preparatø daþymo automatà. Automatas supila citologinæ medþiagà á cilindrà.Làstelës, veikiamos gravitacinës jëgos, nusëda ant katijoninio polielektrolitais padeng-to objektinio stiklelio. Vëliau sistema supilsto daþus ir nudaþo tepinëlá.

Abiem bûdais gauti Pap tepinëliai atrodo beveik vienodai, yra ploni, bet jø gamy-bos procesas skirtingas. Ðie tepinëliø gamybos metodai taikomi ir neginekologinës ci-tologijos tyrimams atlikti.

Vienasluoksnio preparato gamyba ThinPrepTM metodu. Citologinë medþiaganuo gimdos kaklelio pavirðiaus paimama ðluotele—ðepetëliu arba plastmasine mentelesu ðepetëliu (JAV maisto ir vaistø kontrolës tarnyba patvirtino tik plastmasinæ mentelæ).Instrumentas(ai) su citologine medþiaga yra nuplaunamas(i) metanolio pagrindu paga-mintu citologiniu fiksatoriumi (PreservCyt), esanèiu transportiniame konteineryje, irtas konteineris transportuojamas á citologijos laboratorijà. Panaudotas(i) instrumen-tas(ai) iðmetamas(i). Fiksuojanti terpë su joje pasklidusia citologine medþiaga ádedamaá ThinPrep 2000 procesoriø. Visa procedûra trunka 70 sek. Làstelës ið konteinerio pa-skleidþiamos 20 mm objektinio stiklelio plote (gaminant vienasluoksnius tepinëlius sucitologine centrifuga Cytospin làstelës paskleidþiamos 6 mm objektinio stiklelio plote).

LIETUVOS MOKSLAS

2 pav. SurePath metodas

76

Fiksuojanti terpë transportiniame konteineryje ne tik fiksuoja làsteles, bet ir lizuojaeritrocitus.

Moksliniuose tyrimuose palyginti ThinPrep ir áprastiniu bûdu pagaminti Pap tepi-nëliai. Vienasluoksniuose ThinPrep metodu pagamintuose tepinëliuose neþymiø ir þy-miø plokðèialàsteliniø intraepiteliniø pokyèiø (SIL) buvo nustatyta 18 proc. daugiau neiáprastiniuose Pap tepinëliuose. Þymiø endocervikiniø liaukiniø pokyèiø (AIS, AGC —atipinës liaukinio epitelio làstelës) daþnumas abiem tyrimø atvejais (atitinkamai 0,14proc. ir 0,11 proc.) bei tyrimo specifiðkumas diagnozuojant ðià patologijà buvo vienodi.Gaminant preparatus ThinPrep bûdu liaukinio epitelio morfologiniai bruoþai nepakin-ta. Analizuojant Pap tepinëlius su endometriumo patologija, skirtumo diagnozuojant irklasifikuojant ðià patologijà nepastebëta.

Vertinant gimdos kaklelio citologinius preparatus pagal jø kokybæ ir citologinësmedþiagos adekvatumà nustatyta, kad ThinPrep bûdu pagaminti tepinëliai gerokai ko-kybiðkesni ir mikroskopiniam tyrimui tinka daþniau nei áprastiniai Pap tepinëliai.

1996 metais JAV maisto ir vaistø kontrolës tarnyba patvirtino ThinPrep 2000 auto-matinæ sistemà, skirtà gimdos kaklelio citologiniø tepinëliø gamybai, o 2000 metais —jos analogà ThinPrep 3000. Tirpalai ir filtrai abiem sistemoms yra vienodi. Sistemosskiriasi tik darbo naðumu. ThinPrep 3000 sistema vienu metu gali paruoðti tyrimui 80Pap tepinëliø, o ThinPrep 2000 — tik vienà. JAV maisto ir vaistø kontrolës tarnyba taippat patvirtino, kad, pagaminus citologinius preparatus ThinPrep bûdu, likusi skysta ter-pë yra tinkama tirti ÞPV. Tos paèios terpës tyrimai (citologiniai ir virusologiniai) yranaudingi koreliuojant abiejø tyrimø rezultatus ir stebint moteris, kuriø citologiniame te-pinëlyje nustatyta atipinës plokðèiojo epitelio làstelës (ASC).

Vienasluoksnio preparato gamyba SurePathTM metodu. TriPath Imaging kompa-nija sukûrë vienasluoksniø gimdos kaklelio citologiniø tepinëliø gamybos bûdà — Sure-Path. Gaminant vienasluoksnius tepinëlius ðiuo bûdu naudojama etanolio pagrindu pa-gaminta transportinë terpë ir joje pasklidusios làstelës. Ruoðiant tepinëlius SurePathbûdu, plastikinio instrumento pagrindas (mentelë ar ðluotelë) su gimdos kaklelio citolo-gine medþiaga panardinamas á transportinæ terpæ, virðutinë plastikinio instrumento dalis— nukerpama. SurePath vienasluoksniø preparatø gamybos eiga pavaizduota 2 paveiks-le. Kitaip nei ThinPrep tepinëliø gamybos procese, ðiame naudojama Hettich centrifuga(Helmer Corp., Noblesville, IN) ir PREPStain automatinë tepinëliø daþymo sistema,kuri nudaþo paruoðtus tepinëlius. Jà galima prijungti prie PrepMateTM, kuris automa-tiðkai maiðo mëginius ir paskirsto reagentà. Vienu metu galima paruoðti 12 mëginiø.Darbo pabaigoje citologinë gimdos kaklelio medþiaga tolygiai paskleidþiama 13 mmobjektinio stiklelio plote ir automatiðkai nudaþoma.


77

Moksliniuose tyrimuose buvo palyginti SurePath ir áprastiniu bûdu pagaminti Paptepinëliai. Vienasluoksniuose SurePath metodu pagamintuose tepinëliuose dël geresnëscitologinës medþiagos paruoðimo kokybës SIL buvo nustatyta 7 proc. daugiau neiáprastiniuose Pap tepinëliuose [Bishop J. W. ir kt., 1998].

1.4. Automatinis gimdos kaklelio tepinëliø analizatorius

Istorijos apþvalga. Automatinës gimdos kaklelio citologinius tepinëlius analizuo-janèios sistemos pradëtos kurti nuo 1950 metø. Pirmàjà tokià sistemà sukûrë JAV Air-borne Instrument kompanija ir pavadino citoanalizatoriumi [Tolles W. E. ir Bostrom R.C., 1956]. Projekto ágyvendinimas nutrûko, kai ikiklinikiniuose tyrimuose bandyta sis-tema nepateisino su ja siejamø vilèiø bent ið dalies pakeisti citotechnologus atliekantpirminæ gimdos kaklelio citologiniø tepinëliø atrankà. Europoje ir Japonijoje susidomë-jimas ðiomis sistemomis iðblëso sukûrus automatinius analizatorius QUANTIMET [Hu-sain O. A. ir kt., 1974], BIOPEPR [Zahniser D. J., 1979], CERVIFIP [Tucker J. H. irShippey G., 1983], CYBEST [Tanaka N. ir kt., 1987], DIASCANNER [Stenkvist B. irkt., 1987; Nordin B., 1989], FAZYTAN [Reinhardt E. R. ir kt., 1982] ir LEYTAS [PloemJ. S. ir kt., 1987]. Dalies ðiø sistemø vertë yra muziejinë, kita dalis tapo dabartiniø siste-mø prototipais.

Susidomëjimas galimybëmis automatizuotai tirti gimdos kaklelio citologinius tepi-nëlius Europoje atslûgo nuo 1990 metø [Tucker J. ir Stenkvist B., 1990]. Amerikoje irKanadoje tyrinëjimai, finansuojami ið privataus kapitalo, tæsiasi. Ðià sritá tiria vykdostambios kompanijos, jø lyderës AutoCyte (kadaise “Roche Image Analysis System”),Cytyc, Neopath, Neuromedical systems kompanijos. 1999 metais trys ið jø (iðskyrusCYTYC) susijungë á didelæ Tripath Image Analysis kompanijà. Kompanija sukûrë Auto-Pap (dabar FocalPointTM) analizatoriø (TriPath Imaging, Burlington, NC), skirtà auto-matinei gimdos kaklelio citologiniø tepinëliø analizei. 1998 metais ðià sistemà patvirti-no JAV maisto ir vaistø kontrolës tarnyba.

FocalPointTM analizatorius. Tai automatinë citologiniø gimdos kaklelio tepinëliøanalizës ir atrankos sistema. Naudojant ðià sistemà galima be þmogaus pagalbos mikro-skopuoti ir analizuoti áprastinius Pap tepinëlius ir suskirstyti juos pagal nustatytus paki-timus. Jos veikimo principas pagrástas làstelës branduolio dydþio, jo optinio tankio,branduolio ir citoplazmos santykio, branduolio formos matavimo skaièiavimais pagalalgoritmus. Darbo grupë, kuri sukûrë ðià sistemà, glaudþiai bendradarbiavo su daktaruS. Patenu (S. Patten). Ðioje sistemoje jie integravo morfologinius plokðèiojo ir liaukinioepitelio diagnostinius kriterijus, kuriuos nustatë taikydami vaizdo analizës metodus,mikrometrijà ir planimetrijà [Lee J. S. J. ir kt., 1998].


78

FocalPoint (anksèiau AutoPap) yra pirmasis sëkmingas citologiniø tepinëliø auto-matinis analizatorius. Panaudojus ðá analizatoriø, galima teisingai ávertinti pusæ citolo-giniø tepinëliø ir jø toliau nereikia mikroskopuoti. Sistema buvo pavadinta AutoPap300 ir skirta citologinio tyrimo kokybei gerinti, pakartotinai ávertinti atrankos darbuoto-jø (citotechnologø) mikroskopuotus Pap tepinëlius. 1995 metais jà patvirtino JAV mais-to ir vaistø kontrolës tarnyba. Vëliau buvo sukurtas dar vienas naujas mikroskopinësanalizës algoritmas, kuris buvo ádiegtas á kokybës gerinimo automatinæ sistemà Auto-Pap ir pavadintas pirminës atrankos sistema AutoPap. 1998 metais ji buvo patvirtintaJAV maisto ir vaistø kontrolës tarnybos, nors iki ðios dienos dar nëra plaèiai ádiegtapraktikoje. Naudojant ðià sistemà galima patikimai atrinkti 25 proc. tepinëliø ir jø ne-reikia toliau tikrinti. Likusiems 75 proc. Pap tepinëliø reikia tolesnio mikroskopinio ty-rimo.

Automatizuotai tirti gimdos kaklelio tepinëlius ið pradþiø buvo naudojami áprasti-niai Pap tepinëliai. Dabar TriPath Image Analysis ásigijo licencijà ir SurePath, bet neThinPrep, metodu pagamintiems vienasluoksniams gimdos kaklelio preparatams tirti.

Automatiniø sistemø patikimumas ávertintas plaèiame prospektyviniame tyrime[Wilbur D. C. ir kt., 1998]. Penkiose privaèiose laboratorijose atrankos darbuotojaimikroskopavo visus Pap tepinëlius. 10 proc. Pap tepinëliø, esant diagnozei “neperþen-gia normos ribø”, buvo pakartotinai perþiûrëta. Toliau ðie tepinëliai buvo tiriami Auto-Pap automatinio citologinio tyrimo maðina. Konstatuota daug daugiau nenustatytosreikðmës atipiniø plokðèiojo epitelio làsteliø (ASC—US) atvejø ar þymesniø pakitimønei atliekant áprastiná mikroskopiná tyrimà (86 vs 79 proc.). Tepinëliai paþymimi spe-cialiu brûkðniniu kodu. Objektiniai stikleliai su citologine medþiaga yra sudedami áspecialius dëklus. Vienu metu galima tirti 288 preparatus (po 8 preparatus dëkle). Kiek-vienas preparatas yra analizuojamas ir vertinamas pagal morfologiniø parametrø verti-nimo algoritmus. Tepinëliai atrenkami pagal tikëtinà patologijà. Netinkamai paruoðti arnetinkamai dengiamuoju stikleliu uþdengti citologiniai tepinëliai netinka automatiniamcitologiniam tyrimui. Juos tiria atrankos darbuotojas (citotechnologas).

FocalPoint analizatoriaus trûkumai:— ði sistema nëra oficialiai patvirtinta grupei moterø, kuriø rizika susirgti gimdos

kaklelio vëþiu didelë;— sistema nepritaikyta analizuoti:

— 40 metø ir vyresnio amþiaus moterø endometriumo làsteles;— reaktyvius pakitimus, susijusius su spinduliuote, atrofija;— retus piktybinius navikus;

— sistema nepritaikyta visiems Papanicolaou daþymo bûdams.


79

ThinPrep Imaging SystemTM analizatorius. 2003 metais JAV maisto ir vaistøkontrolës tarnyba patvirtino dar vienà automatinæ citologiniø gimdos kaklelio tepinëliøanalizës ir atrankos sistemà — ThinPrep Imaging SystemTM (TIS) analizatoriø, skirtàThinPrep bûdu pagamintø Pap tepinëliø mikroskopijai ir nustatytø làsteliø pakitimøanalizei. TIS analizatorius su vaizdo procesoriaus pagalba mikroskopuoja Pap tepinëláir pagal làsteliø optiná tanká nustato pakitusias làsteles ir jø vietà tepinëlyje. Ðis vaizdoprocesorius tyrimo metu atrenka ir archyvuoja iki 22 regos laukø, kuriuos po tyrimoperþiûri ir ávertina citotechnologas, naudodamasis specialiu perþiûrai skirtu mikrosko-pu, sujungtu su vaizdo procesoriumi. Kompiuterio ekrane citotechnologas vertina paki-tusiø làsteliø vaizdus ir sprendþia apie tepinëlio tinkamumà, apie mikroorganizmus, ge-rybinius ar piktybinius làsteliø pakitimus. Tyrimas baigiamas, jei nustatoma, kad Paptepinëlyje “nëra intraepiteliniø pokyèiø ir piktybinio naviko”. Jei kyla átarimas, kad Paptepinëlyje esama patologiniø làsteliø pakitimø, toliau tepinëlis tiriamas rankiniu bûducitotechnologo ar patologo.

Didelës apimties klinikiniame tyrime buvo lyginami automatizuotai ir áprastiniubûdu tirti 9550 moterø gimdos kaklelio citologiniai tepinëliai. Nustatyta, kad gimdoskaklelio tepinëlius tiriant TIS analizatoriumi gerokai padidëjo darbo naðumas, nes at-likti mikroskopiná tyrimà reikia maþiau laiko ir daþniau nei áprastiniame tyrime nusta-tomos pakitusios làstelës.

ThinPrep Imaging SystemTM analizatoriaus trûkumai:— JAV maisto ir vaistø kontrolës tarnyba automatizuotam citologiniam tyrimui pa-

tvirtino tik ThinPrep bûdu pagamintus citologinius gimdos kaklelio tepinëlius;— tiriami tik ThinPrep daþais daþyti tepinëliai;— tepinëlio negalima mikroskopuoti pakartotinai.

1.5. Pap tyrimo jautrumas ir specifiðkumas

Pap tyrimui, kaip ir daugumai kitø tyrimø, bûdingi klaidingai teigiami ir klaidingaineigiami rezultatai. Dalis moterø, serganèiø gimdos kaklelio vëþiu, praeityje turëjo vie-nà ir daugiau neigiamø Pap tyrimø. Klaidingai neigiami Pap tyrimo rezultatai esant in-vaziniam vëþiui svyruoja nuo 16 iki 82 proc. atvejø. Ávyksta ir medþiagos paëmimo, irlaboratorijos klaidø, kurios gali bûti susijusios su neatidþiai atlikta pakartotine “norma-liø” Pap tepinëliø perþiûra. Ávertinti klaidingai neigiamus citologinius rezultatus ikina-vikinës gimdos kaklelio patologijos atveju sudëtinga, nes nëra visiðkai aiðkus ikinaviki-niø pokyèiø daþnis populiacijoje. Ikinavikiniai pokyèiai nustatomi tik pasitelkus biop-sijà, kuri atliekama vadovaujantis patologine citologija. Taigi citologiniø klaidingaineigiamø rezultatø vertinimas ikinavikiniø pokyèiø atveju yra ðaliðkas, nes moterims,

LIETUVOS MOKSLAS

80

kuriø Pap tyrimai yra neigiami, nëra atliekamos biopsijos, kurios patvirtintø citolo-giðkai nenustatytus ikinavikinius gimdos kaklelio pokyèius. Ávairiø tyrimø duomeni-mis, Pap tyrimo jautrumo vidurkis yra 49 proc. (30—80 proc.), specifiðkumo vidurkis —95 proc. (86—100 proc.). Nustatyta, kad normaliø, atipiniø, neþymiø ir þymiø plokðèia-làsteliniø intraepiteliniø pokyèiø kappa koeficientas yra 0,46. Tai reiðkia vidutiná tyri-mo patikimumà (kai kappa koeficientas yra 0 ar maþiau — skirtingi tyrëjai nesutaria, kai0—0,2 — sutarimas tarp skirtingø tyrëjø maþas, kai 0,2—0,4 — pakankamas, kai 0,4—0,6 —geras, kai 0,6—0,8 — labai geras, o kai 0,8—1,0 — puikus). Ðie faktai galbût liûdina citolo-gus, taèiau histologinis ðiø kategorijø patikimumas yra panaðus (0,46). Citologijojedaþniausiai nuomonës skiriasi ASC—US kategorijos atveju. Pirminë iðvada patvirtina-ma tik 43 proc. atvejø. Diskutuojama dël LSIL: pakartotinai tiriant medþiagà, pirminëLSIL iðvada patvirtinama tik 43 proc. atvejø.

1.6. Diagnostinë terminija ir apraðomosios kategorijos

G. N. Papanicolaou gimdos kaklelio tepinëliams vertinti sukûrë citologines gimdoskaklelio diagnostines kategorijas. I kategorija — tai normalûs gimdos kaklelio tepinëliai;II kategorija — tepinëliai, kuriuose nustatyta atipiðkø làsteliø, bet jø atipija nesusijusi supiktybiniu naviku; III kategorija — tepinëliai, keliantys netikrà piktybinio naviko átari-mà; IV kategorija — tepinëliai, keliantys tikrà piktybinio naviko átarimà; V kategorija —tepinëliai, rodantys piktybiná navikà. Klasifikacija buvo modifikuojama ávairiose labo-ratorijose ir laikui bëgant pakeista “skolintais” histologiniais ikinavikiniø plokðèiojoepitelio pakitimø terminais. Jie buvo skirstomi á ryðkius (karcinoma in situ) pokyèius,sudarytus ið nebrandþiø, nediferencijuotø atipiniø làsteliø, ir displazijas, sudarytas ið la-biau subrendusiø plokðèiojo epitelio làsteliø. Displazijos buvo skirstomos á neryðkià,vidutinæ, ryðkià. Displazijos buvo vertinamos kaip maþos rizikos susirgti gimdos kakle-lio vëþiu pokyèiai.

1969 metais R. M. Richartas (R. M. Richart) ir B. A. Baronas (B. A. Barron) pa-siûlë naujà gimdos kaklelio intraepitelinës neoplazijos (CIN) terminà vietoje ankstes-nio plokðèiojo epitelio ikinavikiniø pokyèiø termino. CIN jis skirstë á tris laipsnius: 1 —nedidelis, 2 — vidutinis, 3 — didelis ikinavikinis pokytis. Tyrëjas manë, kad visos nedi-delio laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinës neoplazijos (CIN 1) laikui bëgant progre-suoja ið pradþiø á didelio laipsnio gimdos kaklelio intraepitelines neoplazijas (CIN 3), ovëliau — á vëþá. Savo ásitikinimus jis pagrindë gausiais CIN 1 tyrinëjimo darbais. Re-miantis tyrimø duomenimis, CIN 1 iðsivystymas á vëþá [Richart R. M. ir Barron B. A.,1969] buvo gerokai daþnesnis nei kituose to meto tyrimuose [Kiviat N. B. ir kt., 1999].R. M. Richartas ir bendraautoriai [1969] savo moksliniuose darbuose tyrë tik tas mote-


81

ris, kurioms tris kartus paeiliui buvo nustatytas CIN 1. Taigi CIN biologinë eiga nebuvoiðsamiai tyrinëta, vyravo supratimas, kad visi CIN laikui bëgant progresuoja iki vëþio,todël visus ikinavikinius gimdos kaklelio pokyèius reikëjo gydyti vadovaujantis poky-èiø dydþiu ir jø lokalizacija, bet ne pokyèiø laipsniu.

1989 metais po du deðimtmeèius trukusio R. M. Richarto moksliniais tyrimais pa-grásto supratimo apie gimdos kaklelio intraepiteliniø pokyèiø biologinæ eigà sukurtaBethesdos sistema atspindëjo naujà, susijusá su ÞPV, poþiûrá á ikinavikiniø gimdos kak-lelio pokyèiø biologinæ eigà ir pateikë gimdos kaklelio citologijos rezultatø vertinimostandartus [National Cancer Institute Workshop, 1989]. Citologinëje Bethesdos gimdoskaklelio diagnoziø sistemoje anksèiau vartotas terminas “ikinavikiniai plokðèiojo epite-lio pokyèiai” buvo pakeistas á “plokðèialàstelinius intraepitelinius pokyèius”. Jie su-skirstyti á neþymius ir þymius intraepitelinius plokðèialàstelinius pokyèius.

1988 metais ávyko pirmasis Bethesdos sistemos darbo grupës susitikimas, 1991 ir2001 metais — kiti du, kurie pakeitë pirmos 1989 metø citologinës klasifikacijos struk-tûrà ir terminus. 2001 metais Bethesdos sistemos aptarimas buvo vieðas ir platesnis neiankstesniø klasifikacijø. Internetinio tinklalapio skiltyje daugiau nei 1000 dalyviø iðsa-kë savo pastabas apie citologinæ Bethesdos klasifikacijà.

2001 metais Bethesdos sistema, kaip ir ankstesni jos pirmtakai, rekomenduoja tamtikrà citologinio atsakymo formà. Ji susideda ið Pap tepinëlio tinkamumo ávertinimo,citologinës iðvados/rezultatø interpretacijos ir patologo komentaro/rekomendacijos[Solomon D. ir kt., 2002].

Tepinëlio tinkamumas. Vienas didþiausiø Bethesdos sistemos pranaðumø yra Paptepinëlio tinkamumo (citologinës medþiagos kiekis, priemaiðos, tepinëlio paruoðimokokybë) ávertinimas, kuris pateikiamas citologinio tyrimo iðvadoje. 2001 metais Bet-hesdos sistemoje yra ðios tepinëlio tinkamumo vertinimo kategorijos: “tepinëlis tinkatyrimui” ir “tepinëlis netinka tyrimui”. Pirmojoje 1988 metø ðios sistemos versijoje bu-vo trys Pap tepinëliø kokybës vertinimo kategorijos: “tepinëlis tinka tyrimui”, “tepinë-lio medþiaga nepakankamai gera” (1991 metø variante kategorija “tepinëlis tyrimui tin-ka, bet jo vertinimas ribotas dël ...”) ir “tepinëlis netinka tyrimui”. 2001 metais Bethes-dos sistemoje panaikinta tarpinë tepinëlio tinkamumo vertinimo kategorija, kuri klaidi-no klinicistus ir sàlygojo nereikalingà Pap tyrimo kartojimà. Dabar pastabos apie epite-lio làsteles, jø kieká tepinëlyje, priemaiðas ir tyrimo interpretacijà apsunkinanèiasprieþastis yra apraðomos mikroskopinio tyrimo iðvadoje, vertinant tepinëlio kokybæ.Toliau pateikiami 2001 metø Bethesdos sistemos tepinëlio kokybës vertinimo kriterijai.

Tepinëlis tinka tyrimui, kai: — yra pakankamas egzocervikinës gimdos kaklelio srities plokðèiojo epitelio làste-

liø kiekis;


82

— yra/nëra transformacijos ir/ar endocervikinës gimdos kaklelio srities komponen-tø;

— yra priemaiðø (kraujo, uþdegimo eksudato) ar dþiûvimo ore artefaktø, laiku ne-fiksavus tepinëlio, bet vis dëlto ámanoma iðanalizuoti bent 25 proc. citologinës tepinë-lio medþiagos.

Tepinëlis netinka tyrimui, kai:— nepriimtas á laboratorijà (nenudaþytas), nes:

— nepaþymëtas/klaidingai paþymëtas citologinis tepinëlis;— neatstatomai suduþæs tepinëlis;— yra nudaþytas, bet netinka mikroskopiniam tyrimui, nes:— nepakanka plokðèiojo epitelio làsteliø;— daugiau nei 75 proc. tepinëlio epitelio làsteliø neámanoma iðanalizuoti dëlgausaus kraujo, uþdegimo eksudato ar kt.

Pateikti kriterijai yra ðiek tiek abejotini, nes moksliniai tyrimø duomenys apie tepi-nëlio tinkamumo kriterijus (ypaè vertinant maþiausià reikalingà tyrimui làsteliø kieká)yra negausûs.

Vadovaujantis nurodytais kriterijais daugumos tepinëliø tinkamumà ávertinti nesu-dëtinga. Tyrimui netinka nepaþenklinti ar neatstatomai suduþæ tepinëliai. Tinka tik tei-singai paþenklinti su reikiamu làsteliø kiekiu tepinëliai. Pakankamas plokðèiojo epiteliolàsteliø kiekis ið egzocervikinës gimdos kaklelio srities yra vienas ið iðvados “tepinëlistinka tyrimui” kriterijø. Pagal ankstesnes 1988 metø ir 1991 metø Bethesdos sistemosversijas kokybiðkos, gerai matomos plokðèiojo epitelio làstelës turi dengti ne maþiaukaip 10 proc. objektinio stiklelio pavirðiaus ploto [Kurman R. J. ir kt., 1994]. Praktikaparodë, kad citologai ávairiai vertino ðià 10 proc. sàlygà ir daugumà tepinëliø jie vertinokaip “tyrimui tinkamus”, nors plokðèiojo epitelio làsteliø kiekio nepakako [Renshaw A.A. ir kt., 1999]. 2001 metais priimtas naujas reikalavimas “dël plokðèiojo epitelio làste-liø skaièiaus”. Jis priklauso nuo tepinëlio paruoðimo bûdo:

— skystø terpiø citologiniuose preparatuose plokðèiojo epitelio làsteliø turi bûti nemaþiau kaip 5000;

— áprastiniuose tepinëliuose — ne maþiau kaip 8000—12 000.Moksliniø tyrimø duomenimis, analizuojant plokðèiojo epitelio làsteliø kieká skys-

tø terpiø vienasluoksniuose citologiniuose tepinëliuose, buvo nustatytas minimalusplokðèiojo epitelio làsteliø skaièius. Skystos terpës citologiniams preparatams anali-zuoti maþiausias plokðèiojo epitelio làsteliø skaièius — 5000, nes juose làsteliø populia-cija yra gerokai homogeniðkesnë nei áprastiniuose Pap tepinëliuose. Áprastiniams Paptepinëliams taikomi grieþtesni làsteliø kiekio reikalavimai. Daugeliu atvejø plokðèiojoepitelio làsteliø kiekis ávertinamas nesunkiai. Abejoniø kelianèiais tepinëliø vertinimo


83

atvejais galima pasitelkti atitinkamas technologijas: vaizdo analizë (“reference—ima-ge”), o skystø terpiø preparatø — skaièiavimo technologijà (“spot—counting”). Taikantðiuos làsteliø skaièiavimo bûdus 2001 metais Bethesdos sistemoje sukurti standartiniaiplokðèiojo epitelio làsteliø skaièiavimo ðablonai, kurie naudojami vertinant plokðèiojoepitelio làsteliø kieká Pap tepinëliuose (priedas, 1 ir 2 pav.). Pavyzdþiui, vienasluoksnisPap tepinëlis, paruoðtas “ThinPrep” bûdu ir analizuotas mikroskopu, kurio okuliaras x20, objektyvas x 40, tinka tirti, kai làsteliø skaièiaus vidurkis didesnis kaip 3,1.

Skystø terpiø citologiniams tepinëliams vertinti rekomenduojama skaièiuoti 10 pil-nø regos laukø (priedas, 2a pav.). Tuðti plotai padidina vertinamø laukø skaièiø tepinë-lyje (priedas, 2b pav.). Plokðèiojo epitelio làsteliø vidurkis palyginamas su 1 lentelësduomenimis.

Kai vienasluoksnis tepinëlis “netinka tyrimui”, visuomet galima pagaminti papil-domø tepinëliø. Kai kuriose laboratorijose ði praktika taikoma. Tai gerokai padidina“tepinëlis tinka tyrimui” skaièiø ir kartais nustatoma SIL ar net invazinis vëþys.

Pagal 2001 metø Bethesdos sistemà, plokðèiojo epitelio làsteliø skaièiø reikia nu-statyti, bet tai nereiðkia, kad laboratorijos turi skaièiuoti atskiras làsteles. Tam tikrais at-vejais apskaièiuoti plokðèiojo epitelio làsteles sudëtinga. Taip yra tuomet, kai làstelësiðsidësèiusios grupëmis, turi ryðkios citolizës poþymiø. Esant epitelio atrofijai tyrimuitinka gerokai maþesnis làsteliø skaièius. Ðiuo atveju mikroskopiná tyrimà atliekantis ci-tologas pats nustato minimalø reikalingà làsteliø kieká.

Gimdos kaklelio endocervikinës/transformacijos zonos komponentai (metaplaza-vusios/liaukinës làstelës) pagal 2001 metø Bethesdos sistemà paþymimi citologinio at-sakymo iðvadoje. Tinkamai paimta transformacijos ir/ar endocervikinës gimdos kakle-lio srities medþiaga yra tuomet, kai Pap tepinëlyje yra 10 pabirø ar grupëmis iðsidësèiu-siø liaukiniø ar metaplaziniø plokðèiojo epitelio làsteliø. Moksliniø tyrimø duomenys,susijæ su endocervikiniu komponentu, prieðtaringi. Pirmiausia buvo nustatyta, kad dau-gelis tepinëliø, esant plokðèialàsteliniams intraepiteliniams pokyèiams, neturëjo liauki-niø làsteliø. Kitas tyrimas parodë, kad nëra sàsajos tarp klaidingai neigiamø Pap tepinë-lio rezultatø ir nenustatytø endocervikiniø làsteliø juose. Apibendrinant retro-spektyviniø tyrimø duomenis paaiðkëjo, kad moterims, kuriø tepinëliuose nebuvo en-docervikiniø làsteliø, neiðsivystë daugiau ikinavikiniø pokyèiø nei moterims, kuriø te-pinëliuose ðiø làsteliø buvo. Iðvada — endocervikinës làstelës nëra privalomas geros ko-kybës Pap tepinëlio komponentas. 2001 metø Bethesdos sistemoje endocervikinis kom-ponentas yra minimas kaip tepinëlio tinkamumo rodiklis. Taèiau tai, kad ðio kompo-nento nenustatyta, nëra prieþastis kartoti Pap tyrimà. Klinicistas individualiai nuspren-dþia, ar reikia kartoti tyrimà, ar ne.

LIETUVOS MOKSLAS

84

1 lentelë. Làsteliø skaièiavimas skystos terpës citologiniuose preparatuose

FN — laukø skaièius

Bendrosios kategorijos. 2001 metø Bethesdos sistemoje bendrosios kategorijosyra ðios:

— nëra intraepiteliniø pokyèiø ir piktybinio naviko; — epitelio làsteliø patologija;— kita.Visiems gerybiniams làsteliø pokyèiams pagal 2001 metø Bethesdos sistemà var-

tojama kategorija “nëra intraepiteliniø pokyèiø ir piktybinio naviko”. Ði kategorija2001 metø Bethesdos sistemoje pakeitë ankstesnes dvi nuo 1991 metø vartotas katego-rijas: “làstelës normalios”, “gerybiniai làsteliø pokyèiai”. “Epitelio làsteliø patologijai”priskiriami atipiniai plokðèiojo ir liaukinio epitelio làsteliø pokyèiai.

“Kita” kategorija vartojama tuomet, kai làsteliø pokyèiai neatitinka “nëra intraepi-teliniø pokyèiø” ir “epitelio làsteliø patologija” kategorijø. Prie “kita” gali bûti priski-riami, pvz., neepiteliniai piktybiniai navikai (melanoma, limfoma), 40 metø ir vyresnioamþiaus moterø gerybiðkai atrodanèios endometriumo làstelës. Diagnostinë kategorijanustatoma vadovaujantis ryðkiausiais làsteliø pokyèiais.

Interpretacija ir rezultatai. Pateikiama 2001 metø BETHESDOS sistema (sutrum-pinta).

1.TEPINËLIO TINKAMUMO KATEGORIJOS2.BENDROSIOS KATEGORIJOS/INTERPRETACIJA (pasirinktinai)a) nëra intraepiteliniø pokyèiø ar piktybinio navikob) epitelio làsteliø patologijac) kita3.INTERPRETACIJA/REZULTATAIa)NËRA INTRAEPITELINIØ POKYÈIØ AR PIKTYBINIO NAVIKO— Organizmai

Prepara-to dia-metras (mm)

Plotas FN 20 okuliaras/10x objektyvas

FN20 okuliaras/40x objektyvas



laukø sk., kai FN20 10x

làsteliø sk. lauke







12 113,1 36 138,9 576 8,7 29,8 168,1 476 10,5

13 132,7 42,3 118,3 676 7,4 34,9 143,2 559 9,0

20 314,2 100 50,0 1600 3,1 82,6 60,5 1322 3,8


85

— Trichomonas vaginalis— Candida spp. grybeliai— Pakitusi mikroflora, gali bûti dël bakterinës vaginozës — Actinomyces spp. bakterijos— Làsteliø pakitimai, susijæ su Herpes simplex virusu— KITI NENEOPLAZINIAI RADINIAI (kategorijos vartojamos pasirinktinai; su-

trumpintas sàraðas)— Reaktyvûs làsteliø pokyèiai, susijæ su

— uþdegimu (priklauso ir tipinë reparacija)— spinduliuote— intrauterinine kontraceptine spirale— liaukinëmis làstelëmis po histerektomijos— atrofija

b) EPITELIO LÀSTELIØ PATOLOGIJA— PLOKÐÈIOJO EPITELIO LÀSTELËS— Atipinës plokðèiojo epitelio làstelës (ASC)

— nenustatytos reikðmës (ASC—US)— galimi þymûs plokðèialàsteliniai intraepiteliniai pokyèiai (ASC—H)

— Neþymûs intraepiteliniai plokðèialàsteliniai pokyèiai (LSIL): (ÞPV)/neryðki dis-plazija/intraepitelinë gimdos kaklelio neoplazija (CIN 1)

— Þymûs plokðèialàsteliniai intraepiteliniai pokyèiai (HSIL): vidutinë, ryðki displa-zija, karcinoma in situ; intraepitelinë gimdos kaklelio neoplazija (CIN 2 ir CIN 3)

— Plokðèialàstelinë karcinoma— LIAUKINIO EPITELIO LÀSTELËS— Atipinës liaukinës làstelës (AGC), klasifikuojamos kaip endocervikinës, endo-

metriumo ar neklasifikuojamos— Atipinës liaukinës làstelës (AGC), gali bûti piktybinës ir klasifikuojamos kaip

endocervikinës, endometriumo ar neklasifikuojamos— Endocervikinë adenokarcinoma in situ (AIS)— Adenokarcinoma— KITA (sutrumpinta)— 40 metø bei vyresnio amþiaus moterø endometriumo làstelës4. AUTOMATIZUOTO CITOLOGINIØ TEPINËLIØ TYRIMO IR KITØ PAPIL-

DOMØ TYRIMØ REZULTATAI5.PASTABOS, REKOMENDACIJOS IR KOMENTARAI (pateikiami pasirinkti-

nai)


86

“Neneoplazinius pokyèius” vardyti citologinio tyrimo atsakyme galima, bet klini-cistai mano, kad Pap tyrimo iðvada turi bûti kuo trumpesnë, lengviau suprantama. Taipjiems paprasèiau atskirti, kurie tepinëliai rodo patologijà, kurie — ne. Klinikiniu poþiû-riu nereikðmingø radiniø apraðymas tyrimo atsakyme gali sàlygoti bereikalingà Pap ty-rimo kartojimà ar klaidingà klinikinæ radiniø interpretacijà. Vis dëlto dauguma citologømano, kad svarbu apraðyti—dokumentuoti gerybinius pokyèius, kurie morfologiðkai yrapanaðûs á vëþá, nors kliniðkai nereikðmingi.

1.7. Normalaus Pap tepinëlio radiniai

Plokðèiojo epitelio làstelës. Iðorinë — egzocervikinë gimdos kaklelio dalis yraiðklota daugiasluoksniu plokðèiuoju epiteliu, kurio brendimà skatina estrogenai. Pa-virðinës plokðèiojo epitelio làstelës labiausiai subrendusios. Jos turi smulkø 5—6 m dy-dþio piknotiðkà branduolá. Tarpinës plokðèiojo epitelio làstelës turi didesná nei pavirði-nës 8 m dydþio nepiknotiðkà branduolá, kurio chromatinas smulkus, tolygiai grûdëtas.Pavirðinës ir tarpinës làstelës yra didelës, daugiakampës (poligonalinës) formos suskaidria roþine ar þalia citoplazma (priedas, 3 pav.).

Parabazinës ir bazinës plokðèiojo epitelio làstelës yra nebrandþios. Pap tepinëliuo-se jos nustatomos retai, nes yra giliuosiuose epitelio sluoksniuose, o citologiniam tyri-mui daþniausiai paimamos virðutiniø sluoksniø làstelës. Kai kurios organizmo bûklës,kai nepakanka estrogenø, sukelia nebrandaus epitelio formavimàsi ið parabaziniø ir ba-ziniø làsteliø. Tokiais atvejais visas epitelio sluoksnis susiformuoja ið nebrandþiø “pa-rabaziniø” ir “baziniø” làsteliø — tuomet citologinio tyrimo metu matoma daug ðiø “gi-liøjø sluoksniø làsteliø”.

Estrogenø nepakankamumà sukelianèios bûklës:— paauglystë;— pogimdyminis periodas (priedas, 4 pav.);— pomenopauzinis periodas (priedas, 5 pav.);— Turnerio sindromas;— abiejø kiauðidþiø paðalinimas.Parabazinës làstelës turi apvalius, ovalius, nevienodo dydþio branduolius, kurie yra

didesni uþ tarpiniø làsteliø branduolius. Bazinës làstelës maþiausios, jose negausu ci-toplazmos. Pomenopauzinio amþiaus moterø gimdos kaklelio tepinëliuose bazinës irparabazinës làstelës vyrauja dël atrofijos. Visiðkos atrofijos atveju gimdos kaklelio tepi-nëliuose randama tik parabaziniø ir baziniø làsteliø tankiø klodø; pavirðiniø ir tarpiniøplokðèiojo epitelio làsteliø juose nëra. Giliøjø sluoksniø làstelës dengia viena kità ir su-daro specifines “sincitijaus” tipo struktûras, panaðias á HSIL (priedas, 5 pav.). Paþeidi-


87

mas ir/ar uþdegimas sàlygoja atrofinio epitelio morfologinius pakitimus, kuriuos inter-pretuoti neturëtø bûti sunku. Ðio tipo epitelio làsteliø chromatinas yra tolygus, smulkiaigrûdëtas, branduolio kontûrai lygûs ir ploni. Atrofiniame epitelyje kartais matomi làste-liø degeneracijos poþymiai. Atrofinio tipo epitelio làstelëse daþnai atsiranda dþiûvimoore artefaktai. Tokiø làsteliø branduoliai apgaulingai padidëja. Pap tepinëliuose, kuriu-ose yra atrofija, gali bûti tamsios, apvalios, amorfinës masës “mëlyni gumulëliai” —kondensuoti gleiviø kamuoliai arba degeneruoti làsteliø branduoliai ir grûdëtas Pap te-pinëlio fonas (priedas, 6 pav.), panaðus á naviko diatezæ.

Plokðèialàstelinë metaplazija. Gimdos kaklelio plokðèialàstelinë metaplazija (lot.metaplasia — vienos audinio rûðies pasikeitimas kitu, daþnai maþiau specializuotu) yradaþnas endocervikinës/transformacijos zonos pakitimas, bûdingas moterims, kuriøplokðèiojo epitelio branda gera. Veikiamas daugelio veiksniø endocervikinës/transfor-macijos zonos liaukinis epitelis pakeièiamas daugiasluoksniu plokðèiuoju epiteliu iðgerminatyviniø ar giliøjø sluoksniø làsteliø. Ðis epitelis iðkloja endocervikines liaukas.Skiriama brandi ir nebrandi plokðèialàstelinë metaplazija. Citologiniame tyrime galimanustatyti tik nebrandþià plokðèialàstelinæ metaplazijà, kuri yra sudaryta ið nebrandþiø(parabaziniø plokðèiojo epitelio làsteliø). Brandþios metaplazijos poþymis — subrendæsepitelis, kurá galima atskirti nuo normalaus plokðèiojo epitelio tik histologinio tyrimometu.

Nebrandþios plokðèialàstelinës metaplazijos atveju citologiniuose tepinëliuose ma-tomi plokðti epitelio klodai, sudaryti ið nebrandþiø (parabaziniø) làsteliø, atrodanèiøkaip “grindinys” (priedas, 7 pav.). Parabaziniø làsteliø branduoliai neþymiai hiperchro-miðki, branduolio kontûras netaisyklingas. Branduoliai ðiek tiek skiriasi savo dydþiu.

Metaplazija pereinamuoju epiteliu. Tai retas gimdos kaklelio transformacijos zo-nos pakitimas, kai liaukiná ar plokðèiàjá epitelá pakeièia pereinamasis epitelis, panaðus áðlapimo pûslës pereinamàjá epitelá. Citologiðkai tiriant gimdos kaklelio tepinëlius mato-mi plokðti epitelio làsteliø klodai. Làsteliø branduoliai raukðlëti su iðilginiais griove-liais, primenanèiais kavos pupeles, ir siauru praðviesëjimu citoplazmoje — “halas” apiebranduolá [Weir M. M. ir Bell D. A., 1998] (priedas, 5b pav.).

Hiperkeratozë ir parakeratozë. Tai normalus plokðèiojo epitelio làsteliø pakitimas.Hiperkeratozë yra gerybinis plokðèiojo epitelio pakitimas, sukeltas lëtinio gleivinës dir-ginimo ar atsiradæs dël gimdos iðkritimo; tepinëliuose nustatomos bebranduolës, su-brendusios, daugiakampës làstelës, bûdingos hiperkeratozei. Jos gali bûti labai gausiosarba retos ir sudaryti kompaktiðkas plokðteles (priedas, 8a pav.). Tai gerybiðkai pakitu-sios làstelës — ðie pakitimai nesusijæ su epitelio patologija. Bebranduolës, suragëjusioslàstelës á gimdos kaklelio citologinius tepinëlius gali patekti ið makðties ar nuo pirðtøodos asmens, kuris lieèia Pap tepinëlá.

LIETUVOS MOKSLAS

88

Parakeratozë yra gerybinis làsteliø atsakas á lëtiná uþdegimà. Citologiðkai parake-ratozë pasireiðkia maþomis suragëjusiomis làstelëmis su ryðkiai oranþine citoplazma irsmulkiu piknotiðku làstelës branduoliu (priedas, 8b pav.). Parakeratozës làstelës, turin-èios branduolio atipijos poþymiø (padidëjæs branduolys, netaisyklinga jo membrana,hiperchromija), laikomos epitelio làsteliø patologija.

Endocervikinës làstelës. Vidinë gimdos kaklelio dalis yra iðklota gleives (mucinà)sekretuojanèiomis làstelëmis su ekscentriðkais tolygaus chromatino branduoliais irgausia vakuolizuota citoplazma. Branduolëliai yra labai smulkûs ir padidëja uþdegimometu. Daþniausiai endocervikinës làstelës iðsidësto juostelëmis ar klodais. Làsteliøjuostelës primena tvorelæ, o klodai bièiø korá — dël aiðkiø citoplazmos membranø ir to-lygiai iðsidësèiusiø làsteliø (priedas, 9 pav.). Retkarèiais gali pasitaikyti mitoziø. Tubi-në metaplazija yra gerybinis endocervikinio epitelio pakitimas. Moksliniø tyrimø duo-menimis, 30 proc. konusinës biopsijos ir histerektominës medþiagos turi tubinæ meta-plazijà (priedas, 10 pav.).

Savaime nusilupusios endometriumo làstelës. Savaime nusilupusios (eksfoliuo-tos) làstelës yra matomos menstruacinio ciklo periodu iki 12 menstruacinio ciklo die-nos (priedas, 11 pav.).

Morfologiniai kriterijai:— smulkiø làsteliø agregatai—kamuoliai;— tamsûs làsteliø branduoliai;— negausi citoplazma;— branduoliø susiliejimas;— branduoliø fragmentacija.Ne visuomet pavyksta nustatyti, ar tai endometriumo epitelio, ar stromos làstelës.

Po 12 menstruacinio ciklo dienos savaime nusilupusios làstelës yra susijusios su endo-metriumo polipais, hiperplazija ar intrauterinine kontraceptine spirale. Ikiklimakterinioamþiaus moterø endometriumo làstelës retai siejamos su endometriumo adenokarcino-ma. Dël ðiø prieþasèiø endometriumo làstelës nëra minimos citologinio tyrimo iðvado-je, jei moteris jaunesnë nei 40 metø. Ðios làstelës neretai sukelia diagnostiniø sunkumø,nes daþnai imituoja neoplazines làsteles.

Diferencinë endometriumo làsteliø diagnostika:— HSIL;— invazyvi plokðèialàstelinë karcinoma;— adenokarcinoma in situ;— smulkialàstelinë karcinoma.


89

Paëmus citologiná tepinëlá pirmuoju menstruacinio ciklo periodu yra pavojus klai-dingai interpretuoti HSIL, invazyvià plokðèialàstelinæ karcinomà, adenokarcinomà insitu arba smulkialàstelinæ karcinomà kaip endometriumo làsteles (priedas, 12 pav.).

Apatinio gimdos kûno segmento endometriumo làstelës. Tepinëliuose endomet-riumo làstelës matomos tuomet, kai ðepetëliu paimama medþiagos ið endometriumo arapatinio gimdos kûno segmento.Tai atsitinka dël trumpo endocervikinio kanalo ar pokonusinës biopsijos.

Citomorfologija:— stambûs ir smulkûs audinio fragmentai;— liaukos ir stroma;— stroma:

— stromos làstelës ovalios ar pailgos formos, tolygiai pasiskirstæs branduoliøchromatinas;— retos mitozës;— kapiliarai stambiuose audiniø fragmentuose;— stromos liaukos:— tubulinës;— vingiuotos ar ðakotos;— mitozës (retais atvejais);— ryðkus branduoliø sutapimas;— negausi citoplazma.

Specifiðkiausias apatinio gimdos kûno segmento poþymis yra gleivinës fragmentasir stroma kartu su liaukomis, kurios gali bûti ir atskiros (priedas, 13 pav.). Apatiniogimdos kûno segmento làstelës primena endocervikines làsteles, tik jø branduolio/ci-toplazmos santykis didesnis ir làstelës labiau hiperchromiðkos ir mitoziðkai aktyvesnës.Didelis endometriumo liaukiniø làsteliø branduolio/citoplazmos santykis labai daþnaisimuliuoja þymius intraepitelinius plokðèialàstelinius ir liaukinius pakitimus (priedas,13b ir c pav.).

Trofoblasto ir decidua làstelës. Itin retais atvejais nëðèiø moterø gimdos kakleliotepinëliuose (0,1 proc. tepinëliø) galima matyti placentos audiniø sincitiotrofoblasto,trofoblasto, decidua làsteliø, kurios nerodo, kad tokiai moteriai gresia persileidimas.Sincitiotrofoblasto làstelës yra didelës su gausia mëlyna ar oranþine citoplazma. Jos bû-na su keliais branduoliais, kuriø chromatinas grûdëtas, branduolio kontûrai ðiek tiek ne-taisyklingi. Trofoblasto làsteles reikia diferencijuoti nuo daugiabranduoliø histiocitø.Trofoblasto branduoliai yra tamsûs su netolygiu kontûru (priedas, 14 pav.). Ðias làstelespadeda verifikuoti imuninis daþymas, nustatant chorioniná gonadotropinà. Decidua làs-


90

telës yra pavienës su gausia grûdëta citoplazma ir dideliais vezikuliniais branduoliais.Daþni degeneraciniai poþymiai.

Uþdegimo làstelës. Neutrofiliniai leukocitai matomi visuose gimdos kaklelio cito-loginiuose tepinëliuose. Padidëjæs jø kiekis susijæs su infekcija ar gimdos kaklelio glei-vinës paþeidimu. Limfocitai ir plazminës làstelës yra retos, bet didesnis jø kiekis nusta-tomas, kai moterys yra vyresnio amþiaus (priedas, 15 pav.). Ði bûklë vadinama folikuli-niu cervicitu ir susijusi su limfoidiniø folikulø formavimusi. Folikulinio cervicito lim-focitus sunku diferencijuoti nuo HSIL, endometriumo ar limfomos làsteliø. Histiocitaidaþnai susijæ su menstruacijomis, nëðtumu, svetimkûniu, spinduline terapija, endomet-riumo hiperplazija ir karcinoma (priedas, 16 pav.). Histiocitai — tai nespecifinis radinysir klinikiniu poþiûriu yra nereikðmingi.

Laktobacilos. Jø bûna makðtyje, tai gram—teigiamos lazdelës formos bakterijos,kurios Papanicolaou daþymo bûdu nusidaþo tamsiai mëlyna spalva (priedas, 17 pav.).Jos metabolizuoja glikogenà ið subrendusiø plokðèiojo epitelio làsteliø, kurio daugiau-sia tarpinëse làstelëse, sukelia làsteliø citolizæ, matomà citologiniuose tepinëliuose.Làsteliø citoplazma tuomet yra apirusi, matyti tik nuogi daþnai tarpiniø làsteliø bran-duoliai. Citolizë diagnostiniø sunkumø sukelia tuomet, kai reikia objektyviai ávertintibranduolio/citoplazmos santyká plokðèialàsteliniø intraepiteliniø pokyèiø atveju.

Artefaktai ir priemaiðos. Artefaktai ir priemaiðos tepinëlyje pateikti priedo 18 pa-veiksle.

1.8. Mikroorganizmai ir infekcijos

Mikrofloros pasikeitimas dël bakterinës vaginozës. Bakterinë vaginozë — tai liga,kuriai bûdingos skystos konsistencijos, balkðvos spalvos iðskyros ið makðties. Bakteri-næ vaginozæ sukelia Gardnerella vaginalis. Citologiniuose gimdos kaklelio preparatuo-se pastebimos gausios kokobacilos. Bakterinæ vaginozæ gali sukelti ir kiti mikroorga-nizmai [Schnadig V. J. ir kt., 1989].

Citomorfologija:— apvalios, vingiuotos ar abiejø formø bakterijos;— iðnykusios laktobacilos;— mikroorganizmais apgaubtos “indikatorinës làstelës”.Citologiniuose tepinëliuose vietoje normaliø laktobacilø nustatomos apvalios, vin-

giuotos ar miðrios formos bakterijos (priedas, 19 pav.). Jø citologiniuose preparatuosetiek daug, kad mikroskopuojant matomas “purvino” tepinëlio vaizdas. Plokðèiojo epite-lio làstelës, padengtos mikroorganizmais, vadinamos “indikatorinëmis”. Bakterinës va-ginozës atveju “indikatorinës làstelës” nebûtinai nustatomos. Neutrofiliniø leukocitø


91

bûna retai. Apraðytas mikroskopinis tepinëlio vaizdas bûdingas 50 proc. moterø, kuriosbuvo tirtos dël displazijos [Schnadig V. J. ir kt., 1989]. Galutinë bakterinës vaginozësdiagnozë nustatoma remiantis klinikine ir citologine koreliacija, kadangi vien citologi-nis vaizdas nëra specifiðkas. Moterys, kurioms pasireiðkia bakterinës vaginozës simpto-mai, gydomos metronidazoliu.

Trichomonas vaginalis. Tai lytiniu keliu plintanti infekcija. Pacientës gali nejaustijokiø simptomø arba skøstis deginimu, nieþëjimu, iðskyromis ið makðties.

Ðiø pirmuoniø citomorfologija (priedas, 20 pav.):— 15—30 m ilgio;— kriauðës formos;— blyðkios su ekscentriðku branduoliu;— su rausvais grûdeliais citoplazmoje.Daþnai greta Trichomonas vaginalis yra Leptothrix — tai ilgos, á siûlus panaðios

bakterijos. Kai kurios reaktyvios plokðèiojo epitelio làstelës yra su smulkiu, siauru, ne-ryðkiu praðviesëjimu apie làstelës branduolá, kuris skiriasi nuo ÞPV sukeltø làstelës pa-kitimø. Ligonës ir jø seksualiniai partneriai gydomi metronidazoliu.

Candida spp. Candida albicans ir Candida glabrata yra grybeliai, kurie galipaþeisti iðorinius lyties takus, makðtá ar gimdos kaklelá. Pacientës gali niekuo nesiskøstiarba skøstis deginimu, nieþëjimu tarpvietës srityje ar gausiomis tirðtomis iðskyromis iðlyties takø.

Citologiniame gimdos kaklelio tyrime ðie grybeliai yra eozinofiliðki, jø pseudohi-fai arba tikri hifai yra roþinës spalvos ir daþnai bûna susiraizgæ su plokðèiojo epiteliolàstelëmis (priedas, 21 pav.). Gydomos tik nusiskundimø turinèios moterys.

Actinomyces spp. Actinomyces spp. yra gram—teigiamos anaerobinës bakterijos,kurios nustatomos burnos ertmëje ar þarnyne. Patologijà jos sukelia tuomet, kai dël me-chaninës traumos suardomas gleivinës vientisumas. Lyties takø aktinomikozæ sukeliaintrauterininë kontraceptinë spiralë bei makðties pesarai. Nustatyta, kad 7 proc. moterø,kurioms á gimdà ádëta spiralë, Pap tepinëliuose yra Actinomyces spp. [Fiorino A. S.,1996]. Nustaèius Actinomyces spp. tokioms moterims, kurios nejauèia simptomø, reko-menduojama iðimti intrauterininæ kontraceptinæ spiralæ ir pakartoti Pap tyrimà, siekiantásitikinti, ar nëra mikroorganizmø toliau naudojant kontraceptinæ spiralæ [Spence M. R.ir kt., 1978]. Ðie organizmai 15 proc. atvejø gali sukelti lëtinæ maþojo dubens uþdegimi-næ ligà [Spence M. R. ir kt., 1978]. Kai kurie autoriai tvirtina, kad moterys, kurioms ci-tologiðkai nustatyta Actinomyces spp., iðëmus intrauterininæ spiralæ turi bûti gydomosantibiotikais [Gupta P. K., 1982].

Citomorfologija (priedas, 22 pav.):— suraizgytas bakterijø kamuolys (atrodo kaip “siûlø kamuolys”);

LIETUVOS MOKSLAS

92

— ilgi, siûlo pavidalo organizmai.Retais atvejais smulkiø mikroorganizmø kolonijos bûna sukibusios su neutrofili-

niais leukocitais ir yra vadinamos sulfurinëmis granulëmis. Herpes simplex virusas. Herpes simplex viruso infekcija citologiðkai pasireiðkia

bûdingais infekuotø làsteliø branduoliø pakitimais.Citomorfologija (priedas, 23a pav.):— daugiabranduolës làstelës;— susiliejantys branduoliai;— branduolio chromatinas iðsidëstæs tik prie branduolio membranos;— “matinio stiklo” branduoliai;— eozinofiliðki intarpai branduolyje.Citomegalovirusas. Kontaktas su citomegalovirusu pasitaiko gana daþnai, bet jo

sukeliama infekcinë mononukleozë pasireiðkia gana retai. Citologiðkai ðià virusinæ in-fekcijà galima matyti ir imunosupresuotø, ir normalios imuninës sistemos moterø gim-dos kaklelio tepinëliuose [Gideon K. ir Zaharopoulos P., 1991].

Moterims, kuriø imuninë sistema normali, citomegaloviruso infekcija daþnai bûnatrumpalaikë ir besimptomë.

Citomorfologija (priedas, 23b pav.):— mononuklearinës làstelës daug didesnës uþ Herpes simplex infekuotas làsteles;— bazofiliðki intarpai branduolyje;— smulkûs grûdeliø pavidalo intarpai làsteliø citoplazmoje.Virusas gali paþeisti endocervikines ir/ar egzocervikines gimdos kaklelio srities

làsteles [Hunt J. L. ir kt., 1998].Chlamydia trachomatis. Chlamydia trachomatis yra labiausiai paplitusi lyties takø

infekcija, kuria uþsikreèiama lytiniu keliu. Ði infekcija daþniausiai yra cervicito, endo-metrito ir maþojo dubens uþdegiminës ligos prieþastis.

Citologiniai ðios infekcijos poþymiai (làsteliø citoplazmos vakuolizacija, uþdegi-minis eksudatas su transformuotais limfocitais) nëra labai patikimi [Bernal J. N. ir kt.,1989]. Ði infekcija diagnozuojama su mikrobiologinio tyrimo pagalba.

Retos infekcijos. Amebiazë yra reta moterø lyties takø liga, kurios sukëlëjas Enta-moeba histolytica. 10—20 proc. ðios infekcijos atvejø yra susijæ su navikais [Arroyo G.ir Elgueta R., 1989]. Sukëlëjai yra 10—20 m dydþio mikroorganizmai su smulkiu eks-centriðku branduoliu ir gausia vakuolizuota citoplazma. Ðie mikroorganizmai panaðûs áhistiocitus ir gali bûti interpretuojami kaip dideli histiocitai. Ðiems mikroorganizmamsbûdinga eritrofagocitozë. Entamoeba gingivalis nëra lyties takø patogenas, bet jis yraretkarèiais nustatomas kartu su Actinomyces spp. moterims, kurioms buvo ádëta intrau-terininë kontraceptinë spiralë [de Moraes—Ruehsen M. ir kt., 1980].


93

Granuloma venereum yra lytiniu keliu plintanti, sukelianti opas infekcija, kuridaþniausiai paþeidþia iðorines lyties lûpas ir gali sukelti gimdos kaklelio gleivinësuþdegimà. Bakterijomis infekuoti makrofagai nëra matomi Papanicolaou daþytuosegimdos kaklelio tepinëliuose. Gimzos (Giemsa) bûdu nudaþytuose tepinëliuose matomiintralàsteliniai mikroorganizmai [Chandra M., 1991]. Yra dar viena gimdos kaklelio li-ga, kurià sukelia intralàsteliniai mikroorganizmai, — tai malakoplakija [Kapila K. irVerma K., 1989].

1.9. Reaktyvûs pokyèiai

Reaktyvûs làsteliø pokyèiai, sukelti traumos, infekcijos, hormoninës stimuliacijosar spinduliuotës, gali bûti labai ryðkûs ir imituoti þymius plokðèialàstelinius ir liauki-nius pokyèius. Tai pagrindinë prieþastis, dël kurios ryðkius reaktyvius ir reparaciniusepitelio pokyèius gimdos kaklelio tepinëliuose perþiûri ir tyrimo iðvadà pasiraðo pato-logas. Neteisingos interpretacijos galima iðvengti susipaþinus su bûdingais morfologi-niais vaizdais.

Reaktyvûs pokyèiai, susijæ su uþdegimu ir reparacija. Uþdegimas paveikia plokð-èiàjá ir liaukiná epitelá. Citologiniai liaukinio epitelio pokyèiai dël uþdegimo yra gerokairyðkesni nei plokðèiojo.

Reaktyvioms plokðèiojo epitelio làstelëms bûdingi padidëjæ be hiperchromijosbranduoliai, kuriø membrana taisyklinga. Branduoliø chromatinas smulkiai ir tolygiaigrûdëtas (priedas, 24a ir b pav.). Kartais gali bûti dvibranduoliø ir daugiabranduoliølàsteliø. Uþdegimo atveju làstelëms bûdingas nespecifinis paðviesëjimas apie branduo-lá, kuris skiriasi nuo ÞPV sukelto poveikio maþu paðviesëjimo apie branduolá dydþiu irtuo, kad paðviesëjimà apriboja nesutankëjusi citoplazma (priedas, 25 pav.).

Reaktyvioms endocervikinëms làstelëms bûdingas didesnis branduolio dydþio svy-ravimas nei plokðèiojo epitelio làsteliø. Liaukiniø làsteliø branduoliai gali padidëti ke-turis ir penkis kartus. Daþnai jie bûna su stambiais branduolëliais (priedas, 26a ir bpav.). Tokie pokyèiai susijæ su Aria—Stella reakcija nëðtumo metu [Benoit J. L. ir KiniS. R., 1996], endocervikiniais polipais, uþdegimu.

Analogiðkas vaizdas gali bûti ir dël mikroliaukinës hiperplazijos, kurià sukelia ora-liniai kontraceptiniai preparatai. Detaliai iðtyrinëta ir apraðyta mikroliaukinë hiperpla-zija histologinëje medþiagoje taip pat gali bûti sunkiai diferencijuojama nuo adenokar-cinomos. Citologiðkai liaukiniø làsteliø iðvaizda gali varijuoti nuo normaliø iki ryðkiaiatipiniø ir daþnai turëti vakuolizuotà citoplazmà [Yahr L. J. ir Lee K. R., 1991] (prie-das, 27 pav.). Gerybinæ ðiø làsteliø prigimtá atskleidþia smulkus, tolygiai grûdëtas bran-duolio chromatinas.


94

Reparaciniai làsteliø pokyèiai atsiranda paþeidus gimdos kaklelio epitelá, kai re-zervinës làstelës, iðklojanèios paþeistà vietà, proliferuoja. Reparacija gali bûti tipinë iratipinë. Apie tipinæ reparacijà liudija suplokðtëjæ làsteliø klodai (priedas, 28 pav.). Làs-telëms bûdingi padidëjæ branduoliai su stambiais branduolëliais, kartais mitozëmis.Branduoliai klode pasiskirsto tolygiai. Reparuojanèiø làsteliø struktûros atrodo kaipsrûvanèios. Labai kompaktiðkuose làsteliø kloduose paprastai nëra pavieniø vëþio làs-teliø. Vis dëlto kai kuriais atvejais reparacija gali bûti su tokia ryðkia atipija, sutampan-èiais, susigrûdusiais làsteliø branduoliais, ðiurkðèiu, netaisyklingu chromatinu, kad ky-la abejoniø dël ðio proceso gerybiðkumo. Tokiais atvejais pakitimus geriausia vertintikaip “atipines plokðèiojo (liaukinio) epitelio làsteles (ASC ar AGC) su atipinës repara-cijos poþymiais”.

Reparacijà reikia skirti nuo:— plokðèialàstelinës karcinomos; — endocervikinës adenokarcinomos.Jonizuojanèiosios spinduliuotës sukelti pokyèiai. Jonizuojanèioji spinduliuotë

làstelëse sukelia pokyèius, kurie laikui bëgant iðnyksta arba persistuoja ilgà laikà.Citomorfologija (priedas, 29 pav.):— làstelës didelës, neáprastos iðvaizdos;— normalus branduolio—citoplazmos santykis;— citoplazmos vakuolizacija;— daugiabranduolës làstelës;— reparacijos bruoþai.Làsteliø pokyèiai, susijæ su intrauterinine kontraceptine spirale. Intrauterininës

kontraceptinës spiralës sukelti pokyèiai gali bûti dvejopi — paveikiamos endocervikinësar endometriumo làstelës [Fornari M. L., 1974].

Citomorfologija (priedas, 30 pav.):— vakuolizuotos làstelës;— smulkios làstelës, primenanèios làsteles esant HSIL.Pirmuoju atveju pakitusios làstelës primena adenokarcinomos làsteles. Atipinës

liaukinës làstelës gali bûti pavienës—izoliuotos ar sudaryti smulkias grupes. Làstelës yrasu gausia, vakuolizuota citoplazma ir gali bûti þiedo formos. Branduoliai padidëjæ, hi-perchromiðki (intensyviai nusidaþæ), branduolio chromatinas ðiurkðtus su matomaisbranduolëliais.

Antruoju atveju matomos smulkios pabiros làstelës su padidëjusiais branduoliais irdideliu branduolio/citoplazmos santykiu. Jos panaðios á HSIL làsteles, taèiau esant po-kyèiams, susijusiems su kontraceptine spirale, làstelëse yra branduolëliai [Gupta P. K.ir kt., 1978]. Esant uþdegimui, greta liaukiniø làsteliø pakitimø citologiniuose prepara-


95

tuose gali bûti ir reparaciniø pakitimø. Klinikinë informacija apie pacientës kontracep-tikø vartojimà padeda teisingai interpretuoti ðiuos pokyèius kaip gerybinius.

Liaukinës làstelës po gimdos paðalinimo. 2 proc. citologiniø tepinëliø, paimtø iðmakðties moterø, kurioms paðalinta gimda, nustatomos liaukinës làstelës, panaðios á en-docervikines gimdos kaklelio làsteles [Tambouret R. ir kt., 1998] (priedas, 31 pav.). To-kie radiniai daþnesni tepinëliuose moterø, kurios po operacijos buvo gydytos jonizuo-janèiàja spinduliuote. Tai ðios spinduliuotës sukelta plokðèiojo epitelio metaplazija.Làstelës atrodo gerybinës. Atvejai, kai minëtos làstelës yra nustatytos moterims, ku-rioms gimda paðalinta dël endometriumo ar gimdos kaklelio vëþio, vertinami atsargiau.Tepinëliø tyrimo iðvadoje tokiais atvejais siûloma paþymëti “tepinëlyje nustatytos liau-kinës làstelës po gimdos paðalinimo”. Kai histerektomija yra supracervikinë, liaukinëslàstelës á Pap tepinëlius ið makðties gali patekti nuo gimdos kaklelio bigës.

Kiti gerybiniai pokyèiai. Tubinë metaplazija endocervikinëje srityje daugeliu atve-jø atrodo kaip normalios endocervikinës srities làstelës, tik su blakstienëlëmis. Kartaisgali bûti padidëjæs branduolio ir citoplazmos santykis, ðvelni branduolio hiperchromija.Kai làstelës neturi blakstienëliø, tokie pokyèiai gali bûti klaidingai vertinami kaip HSILar þymûs liaukiniai pokyèiai [Novotny D. B. ir kt., 1992]. Blakstienëlës daþniausiai ro-do gerybinæ làsteliø prigimtá, bet yra labai retø endocervikinës adenokarcinomos atve-jø, kai naviko làstelës yra su blakstienëlëmis [Young R. H. ir Scully R. E., 1993]. Endo-metriozë yra kita liga, galinti imituoti tubinæ metaplazijà.

1.10. Tepinëliai, paimti ið makðties moterø, kuriø motinos nëðtumo metu vartojo dietilstilbestrolio

Moterys, kuriø motinos nëðtumo metu vartojo dietilstilbestrolio (DES), kad apsi-saugotø nuo gresianèio persileidimo, turi didesnæ rizikà susirgti ávairiomis ligomis.Treèdalis tokiø moterø turi makðties epitelio adenozæ — t.y. liaukas makðtyje. Daþniau-siai nustatomas gleives gaminantis liaukinis epitelis, reèiau matomas tubinis ar endo-metriumo epitelis. Minëta patologija diagnozuojama nustaèius metaplazavusias liauki-nes làsteles tepinëliuose, paimtuose nuo makðties sienos.

Dukterø, kuriø motinos vartojo DES, ðviesialàstelinë makðties karcinoma yra reta,bet sunkiausia komplikacija.

1.11. Plokðèiojo epitelio patologija

Plokðèialàsteliniai intraepiteliniai pokyèiai (SIL). SIL sàvoka plati. Ji apima iki-navikinius gimdos kaklelio pokyèius, anksèiau vadintus displazijomis, karcinomà in si-

LIETUVOS MOKSLAS

96

tu ir gimdos kaklelio intraepitelines neoplazijas (CIN). Invazyvi plokðèialàstelinë kar-cinoma glaudþiai susijusi su SIL. Negydomi SIL laikui bëgant gali progresuoti á vëþá.Invazyvø vëþá ir SIL sieja bendri rizikos veiksniai. Svarbiausi jø — lytinio gyvenimoanamnezë ir ÞPV infekcija, kuri nustatoma SIL ir invazyvaus vëþio atvejais. Ðios dvipatologijos turi vienodus chromosomø rinkinio pokyèius, kurie nustatomi pasitelkusvaizdo analizæ ir citogenetinio tyrimo metodus. Galiausiai SIL morfologiðkai labai pri-mena vëþá. Daþnai histologiniame audinio pjûvyje SIL nustatomi greta invazyvausvëþio. Skiriasi tik serganèiø pacienèiø amþius. Moterys, kurioms diagnozuojamas SIL,yra 10 metø jaunesnës nei moterys, serganèios gimdos kaklelio vëþiu.

Sudëtinga tiksliai iðtirti SIL biologinæ eigà. Etikos reglamentai draudþia á tyrimøkontrolines grupes átraukti moteris esant SIL, ypaè — HSIL [Chang A. R., 1990], kadan-gi bûtø nusikalstama leisti pokyèiams progresuoti á invazyvø vëþá. Daugumoje dabarti-niø moksliniø darbø tyrinëjamas LSIL progresavimas iki HSIL. Moksliniais tyrimaisárodyta, kad LSIL á invazyvø vëþá progresuoja labai retai. Biopsija, kurios metu yra vi-siðkai ar ið dalies paðalinami audiniai, kuriuose yra ikinavikiniai gimdos kaklelio poky-èiai arba biopsijos sukeltas uþdegimas, iðkreipia natûralià tiriamojo proceso biologinæeigà [Koss L. G. ir kt., 1963]. Pakartotinë histologinë biopsija ar pakartotinis Pap tyri-mas, siekiant nustatyti tolesnæ proceso eigà, neatspindi visø ikinavikiniø pokyèiø eigosdësningumø. Ávairûs autoriai nurodo skirtingus SIL diagnozës ir pokyèiø laipsniovertinimo kriterijus [Kiviat N. B. ir kt., 1999]. Nustatyta, kad 50 proc. ir daugiau LSILregresuoja ir tik 1 proc. progresuoja á vëþá [Östör A. G., 1993], taèiau HSIL reèiau re-gresuoja ir daþniau progresuoja á vëþá (2 lent.).

2 lentelë. Intraepiteliniø pokyèiø biologinë eiga [Östör A. G., 1993]

Lytiniu keliu plintantis ÞPV paaiðkina sàsajà tarp lytinio gyvenimo anamnezës irrizikos susirgti gimdos kaklelio vëþiu [Kiviat N. B. ir kt., 1999]. Pritaikius naujausiasðiuolaikinës molekulinës biologijos technologijas, ÞPV nustatytas beveik visuose gim-dos kaklelio vëþio mëginiuose [Walboomers J. M. ir kt., 1999]. ÞPV pirmiausia buvonustatytas paèioje plokðèiojo epitelio làstelëje. Pirmà kartà ði neáprasta ÞPV virusu in-

Intraepiteliniai pokyèiai

Regresuoja, proc.

Persistuoja, proc.

Vystosi iki CIN 3, proc.

Vystosi iki invazyvaus vëþio, proc.

LSIL (CIN 1) 57 32 11 1

HSIL (CIN 2) 43 35 22 5

HSIL (CIN 3) 32 < 56 — > 12


97

fekuota làstelë apraðyta 1940 metais ir pavadinta “ikivëþiniø làsteliø kompleksu”. Ma-nyta, kad ðios làstelës tiesiogiai “virsta” vëþiu [Ayre J. E., 1949]. 1960 metais minëtasautorius prabilo apie virusinæ tokiø làsteliø pokyèiø etiologijà. Eksfoliacinës citologijosatlase ðias làsteles pavaizdavo ir Papanicolaou, pavadinæs jas “diskariotinëmis” [Papa-nicolaou G. N., 1954]. 1956 metais L. G. Kosas (L. G. Koss) ir G. R. Durfis (G. R. Dur-fee) suteikë joms koilocitø pavadinimà. “Koilos” graikø kalboje reiðkia tuðtumà, duobæ,kuri matoma viruso paþeistose pavirðinio/tarpinio sluoksnio plokðèiojo epitelio làstelë-se [Koss L. G. ir Durfee G. R., 1956]. Po dviejø deðimtmeèiø dvi nepriklausomosmokslininkø grupës árodë “koilocitø” sàsajà su virusu [Meisels A. ir Fortin R., 1976;Purola E. ir Savia E., 1977]. Po to, taikant ultrastruktûrinius metodus, atlikta keliolikaimunohistocheminiø ir in situ hibridizacijos tyrimø [Hills E. ir Laverty C.R., 1979; Me-nezes G. ir kt., 2001]. Tyrimø metu koilocituose nustatytas ÞPV (priedas, 32 pav.). Pa-skelbus ðiuos mokslinius duomenis tyrëjai toliau siekë atskirti koilocitus nuo CIN[Meisels A. ir Fortin R., 1976]. Po ilgø tyrimø tapo aiðku, kad atskirti koilocitus nuodisplazijø neámanoma [Bonfiglio T. A. ir Stoler M. H., 1988]. Tuomet buvo ieðkomasàsajos tarp ÞPV ir invazyvaus gimdos kaklelio vëþio [Matlashewski G. ir kt., 1987;McCance D. J ir kt., 1988; Dyson N. ir kt., 1989]. Neabejojama, kad lytiniu keliu plin-tanèios ÞPV infekcijos vaidmuo gimdos kaklelio vëþio patogenezëje yra vienas pagrin-diniø [Kiviat N. B. ir kt., 1999]. ÞPV tiesiogiai gali turëti átakos làstelëms daugintis beisukelti daugumà patologiniø procesø, kurie laikui bëgant transformuojasi á vëþá [AlaniR. M. ir Munger K., 1998]. ÞPV poveikis làstelëje gali bûti:

— tiesioginis poveikis làstelëms daugintis;— centrosomø sudvigubëjimo efektas;— telomerazës reguliacijos sutrikimai.Plokðèialàsteliniø intraepiteliniø pokyèiø skirstymas pagal laipsnius. Pagal Bet-

hesdos sistemà SIL skirstomi á neþymius (LSIL) ir þymius (HSIL) pokyèius. LSIL — taiÞPV infekcijos sàlygotas trumpalaikis epitelio paþeidimas, kuriam bûdinga nedidelëonkogeninë rizika. Prieðingai, HSIL yra susijæ su ilgalaike, persistuojanèia ÞPV infek-cija ir pasiþymi didele progresavimo iki vëþio tikimybe.

Histologiðkai LSIL skirstomi á plokðèiàjà kondilomà ir neryðkià displazijà. Jø abie-jø citologinis vaizdas vienodas, todël skirstyti ðià patologijà morfologiðkai neracionalu[Sherman M. E. ir kt., 1992; Lee K. R. ir kt., 1997].

LSIL — tai neryðki pavirðinio ir tarpinio sluoksnio plokðèiojo epitelio displazija.Citologiðkai jai bûdingos pakitusios pavirðinio ir tarpinio sluoksnio plokðèiojo epiteliolàstelës, kurios gali bûti su ÞPV infekcijai bûdingais paþeidimo poþymiais (koilocitais)ar be jø (priedas, 33 pav.). Neryðki displazija citologiðkai pasireiðkia làsteliø branduoliøpadidëjimu, skirtingu jø dydþiu, ðiek tiek netolygia branduolio membranos forma ir


98

kontûru. Làsteliø branduoliuose chromatinas sutankëjæs, branduolëliai neryðkûs ir be-veik nematomi. Neryðkios displazijos atveju tiriant citologiðkai gali bûti nustatomi koi-locitai. Tai pavirðinës ir tarpinës plokðèiojo epitelio vienbranduolës, daþnai dvibran-duolës làstelës su hiperchromiðkais pilkais tankaus degeneruoto chromatino branduo-liais. Branduolëliai neryðkûs ir beveik nematomi. Tipiðki koilocitai citoplazmoje turiplaèià, aiðkiai apibrëþtà ertmæ, apsuptà sutankëjusios citoplazmos su padidëjusiais ati-piniais branduoliais (kartais branduoliai gali bûti ir nepadidëjæ). Tokie làsteliø pokyèiai,kai nëra charakteringø branduolio pakitimø poþymiø, bet yra tipiðkas paðviesëjimas ci-toplazmoje, yra susijæ su LSIL. Dalis LSIL gali bûti ragëjanèio tipo — tiriant citolo-giðkai matoma ryðkiai oranþinës spalvos citoplazma ir raginiai perlai (priedas, 34 pav.)

Atliekant citologiná tyrimà, LSIL làsteles sunku diferencijuoti nuo:— reaktyviø plokðèiojo epitelio làsteliø;— làsteliø su nespecifiniu praðviesëjimu;— reaktyviø endocervikiniø làsteliø;— atipiniø nenustatytos reikðmës plokðèiojo epitelio làsteliø (ASC—US).Kolposkopija atliekama vadovaujantis citologinio gimdos kaklelio tyrime nustaty-

tu LSIL. Tyrimo metu matomus átartinus pokyèius rekomenduojama tirti pasitelkustikslinæ biopsijà [Wright T. C. Jr. ir kt., 2002] (3 pav.).


3 pav. Moterø prieþiûra esant neþymiems plokðèialàsteliniams

intraepiteliniams pokyèiams (LSIL)

99

Tirti ÞPV nerekomenduojama dël didelio tyrimo jautrumo (83 proc.). Histolo-giðkai nepatvirtinus SIL, rutininës diagnostinës ekscizinës procedûros (aukðto daþnioelektroekscizinë kilpa su elektroniniu varþos reguliatoriumi ar abliacinës procedûros)nepatartinos. Kai kolposkopija nepatenkinama arba patenkinama, o pokyèiai vis dar ne-matomi ir jeigu pacientë nëra nëðèia, rekomeduojama bioptuoti endocervikinæ sritá.Moterø, kurioms nustatyti LSIL, prieþiûra esant specialiai bûklei pateikta 4 ir 5 pa-veiksluose.

Þymûs intraepiteliniai plokðèialàsteliniai pokyèiai (HSIL). HSIL pasiþymi didelerizika progresuoti á gimdos kaklelio vëþá [Östör A. G., 1993]. 97 proc. moterø, kuriomsmorfologiðkai diagnozuoti HSIL, nustatomi didelës onkogeninës rizikos ÞPV tipai [So-lomon D. ir kt., 2001]. HSIL — tai vidutinë, ryðki plokðèiojo epitelio displazija ir nein-vazyvi karcinoma, kuri pasireiðkia giliøjø plokðèiojo epitelio sluoksniø paþeidimu.

HSIL citomorfologinis vaizdas:— daþnos parabazinës rûðies làstelës;— atskiros làstelës ar sincitijaus tipo làsteliø grupës (hiperchromiðkos tankios gru-

pës);— branduoliø atipija:— padidëjimas;— netolygus branduolio kontûras;— ryðki hiperchromija;

LIETUVOS MOKSLAS

4 pav. Moterø prieþiûra esant neþymiems plokðèialàsteliniams intraepiteliniams pokyèiams (LSIL) specialios bûklës (pomenopauzë) metu

100

— ðiurkðtus chromatinas;— gali bûti ir ragëjantis HSIL variantas.HSIL pasireiðkia smulkesnëmis, nesubrendusiomis plokðèiojo epitelio làstelëmis.

Làsteliø branduolio dydis toks kaip LSIL atveju, taèiau branduolio ir citoplazmos san-tykis yra didesnis, kadangi paèios làstelës yra smulkesnës (priedas, 35a ir b pav.). Bran-duolio hiperchromija, branduolio chromatino pasiskirstymo netolygumas, membranosnetaisyklingumas yra ryðkesni HSIL nei LSIL paþeidimo atveju. HSIL làstelës citologi-niuose tepinëliuose gali bûti izoliuotos, iðsidësèiusios pabirai (priedas, 35a ir b pav.) ar-ba sudaro kompaktiðkas sincitijaus tipo grupes (kai nematomos làsteliø ribos) (priedas,36 pav.). Abiejø tipø làstelës nebeturi plokðèiajam epiteliui bûdingø diferenciacijospoþymiø. Citoplazmos vakuolës, blyðkumas (priedas, 37 pav.) ir pailga làstelës formasimuliuoja liaukinæ làsteliø prigimtá (priedas, 38 pav.), todël HSIL làsteles sunku dife-rencijuoti nuo liaukiniø. Smulkios nebrandþios, nediferencijuotos làstelës su ryðkiabranduoliø atipija, ragëjanèia ar neragëjanèia citoplazma yra priskiriamos HSIL (prie-das, 39 pav.).

HSIL pokyèius reikia skirti nuo pokyèiø esant:— atrofijai (priedas, 5a pav.) ir tarpinei metaplazijai pereinamuoju epiteliu (priedas,

5b pav.);— spontaniðkai nusilupusiomis endometriumo làstelëmis (priedas, 11 pav.);— tiesiogiai paimtomis su apatinio gimdos kûno segmento epiteliu ar stroma (prie-

das, 13b pav.) ir liaukomis (priedas, 13c ir 40 pav.);— folikuliniam cervicitui (priedas, 15 pav.);— kontraceptinës spiralës sukeltam poveikiui (priedas, 30 pav.);


5 pav. Moterø prieþiûra esant neþymiems plokðèialàsteliniams intraepiteliniams pokyèiams (LSIL) specialios bûklës (paauglystë) metu

101

— atipinëms plokðèiojo epitelio làstelëms galbût susijusioms su þymiais plokðèia-làsteliniais intraepiteliniais pokyèiais (priedas, 41 pav.);

— atipinëms plokðèiojo epitelio làstelëms, galbût susijusioms su atrofija;- adenokarcinomai in situ.Moterø, kurioms citologiðkai nustatytas HSIL, prieþiûros rekomendacijos pateik-

tos 6 pav. Kolposkopijos metu rekomenduojamas visø átartinø pakitimø ir endocerviki-nës srities, taip pat ir endocervikinio kanalo histologinis iðtyrimas.

Pakartotinë tyrimø perþiûra (citologija, histologija, kolposkopija) rekomenduoja-ma, kai histologiniu tyrimu nustatomas tik LSIL (CIN 1), bet nepatvirtinamas HSIL.Jeigu diagnozë po perþiûros iðlieka nepasikeitusi ir pacientë nëra nëðèia, tai atliekamadiagnostinë ekscizinë gimdos kaklelio procedûra. Jaunoms reprodukcinio amþiaus mo-terims rekomendojama pakartoti kolposkopijà.

Kai citologinio tyrimo metu HSIL nustatytas nëðèiai moteriai, kolposkopijà ir tiksli-næ biopsijà turi atlikti patyræs klinicistas, o endocervikinis kiuretaþas nerekomenduoja-mas, nes galimas prieðlaikinis vaisiaus vandenø nutekëjimas. Kolposkopiðkai ir histolo-giðkai neradus invazyvaus vëþio poþymiø, moteriai kartojama kolposkopija, bet be biop-sijos, iðskyrus tuos atvejus, kai citologiðkai yra átariamas invazyvus vëþys. HSIL gydy-mas nëðtumo metu nepriimtinas, iðskyrus tuos atvejus, kai yra patvirtintas invazyvusvëþys. Tuomet taikoma diagnostinë ekscizinë procedûra [Wright T. C. Jr. ir kt., 2002].


6 pav. Moterø prieþiûra, esant þymiems plokðèialàsteliniams intraepiteliniams pokyèiams (HSIL)

102

Plokðèialàsteliniø intraepiteliniø pokyèiø nustatymo sunkumai. LSIL hiperdiag-nostika. Svarbu teisingai interpretuoti reaktyvius làsteliø pokyèius kaip neþymø, smul-kø paðviesëjimà citoplazmoje ar dvibranduoles plokðèiojo epitelio làsteles, kurios ma-tomos reaktyviø bûkliø metu. Ikiklimakteriniu laikotarpiu (40—55 metai) moterø Paptepinëliuose gali bûti absoliuèiai gerybiniø plokðèiojo epitelio làsteliø su padidëjusiaisblyðkiais branduoliais [Mantel M. H. ir Lee K. R., 1999]. Ðios làstelës interpretuojamoskaip nesusijusios su plokðèialàsteliniais intraepiteliniais pokyèiais, ypaè kai làsteliøbranduoliø membranos yra taisyklingos, o branduoliai nëra hiperchromiðki. Atvejai,kai pakitusiø làsteliø branduoliø membranos yra netaisyklingos (su arba be branduoliohiperchromijos), sukelia LSIL átarimà ir vertinami kaip ASC—US.

HSIL ir LSIL diferencinë diagnostika. Kai LSIL Pap tepinëlyje nustatomos ir HSILlàstelës, nepriklausomai nuo HSIL ir LSIL làsteliø skaièiaus santykio, tepinëlis klasifi-kuojamas kaip HSIL, t.y. pagal ryðkiausià pokytá.

SIL pokyèiø laipsná sunku nustatyti tais atvejais, kai tepinëlyje yra maþas displazi-niø làsteliø kiekis ar kai kartu su LSIL yra ir retø làsteliø, átartinø dël HSIL. Nustatytiragëjanèio tipo SIL, kai nëra tipiðko HSIL citologinio vaizdo [Faquin W. C. ir kt., 2001)(priedas, 42a ir b pav.), labai sudëtinga. Visais ðiais atvejais vartojama “SIL su nenusta-tyto dydþio pokyèiais” kategorija. Amerikos patologø kolegijos atliktoje apþvalgojeSIL, kuriø pokyèiø dydis nenurodytas, sudarë 3,4 proc. visø SIL diagnoziø [Jones B. A.ir Novis D. A., 1996].

Invazyvios karcinomos ir HSIL diferencinë diagnostika. Dabartiniai kriterijai, lei-dþiantys HSIL atskirti nuo invazyvios plokðèialàstelinës karcinomos, toli graþu netobu-li. Citologiniame tepinëlyje matomi aiðkûs HSIL poþymiai, tiriant audiná histologiðkai,daþnai pasirodo esà invazyvaus plokðèialàstelinio vëþio. Aiðkus ragëjanèio tipo HSILbioptate taip pat verèia susimàstyti citologus, nes ðis HSIL tipas pasiþymi làsteliniu po-limorfizmu, neáprasta làsteliø forma ir ryðkiai ragëjanèia citoplazma, taip padidindamasinvazyvaus vëþio diagnozës tikimybæ remiantis citologine medþiaga.

Klinicistai turëtø suprasti, kad citologinë HSIL diagnozë neleidþia atmesti invazy-vaus plokðèialàstelinio vëþio ir tik pasitelkus kolposkopijà bei biopsijà galutinai nusta-tomas pokyèiø laipsnis. Tiriant Pap tepinëlá, dalis citologiðkai nustatytø HSIL turipoþymiø, leidþianèiø átarti invazyvø vëþá. Tokie pokyèiai klasifikuojami kaip “HSIL,invazyvaus vëþio átarimas”.

Plokðèialàstelinis vëþys. Plokðèialàstelinis vëþys yra daþniausias gimdos kaklelionavikas. Daþniausiai serga 45—55 metø amþiaus moterys, bet ðiuo vëþiu gali sirgti 30metø amþiaus ir net jaunesnës moterys [Berkowitz R. S. ir kt., 1979]. Plokðèialàstelinëskarcinomos diferenciacijos laipsnis histologiðkai ir citologiðkai varijuoja nuo gerai ikiblogai diferencijuotø naviko formø su ragëjimo poþymiais arba be jø. Citologiniu tyri-


103

mu galima tiksliai nustatyti daugumà plokðèialàsteliniø karcinomø, bet pasitaiko atve-jø, kai blogai diferencijuotø formø plokðèialàstelinë karcinoma citologiniame tyrimeprimena HSIL ir jà sudëtinga teisingai ávertinti [Rushing L. ir Cibas E. S., 1997].

Plokðèialàstelinio vëþio citomorfologija:— HSIL poþymiai ir:— dideli branduolëliai;— netolygiai pasiskirstæs branduolio chromatinas;— naviko diatezë;— “buoþgalvio” ir “verpstës” pavidalo làstelës su ragëjimo poþymiais citoplazmoje.Plokðèialàstelinë karcinoma citologiniuose preparatuose daþnai yra su nekrotiniu

detritu, kuris atrodo kaip grûdëta amorfinë masë su làsteliø branduoliø fragmentais beieritrocitais ir yra vadinamas “naviko diateze” (priedas, 43 pav.). Tai nespecifinis inva-zyvaus vëþio poþymis. Tokia pati nekrozë gali bûti ir atrofijos atveju ar menstruaciniociklo laikotarpiu. Tepinëlio vaizdas, kai greta nekrozës masës matyti atipinës neáprastos— “buoþgalvio”, “verpstës” — pavidalo plokðèiojo epitelio làstelës su ragëjanèia citop-lazma, yra bûdingas plokðèialàstelinei karcinomai.

Neragëjanèios plokðèialàstelinës karcinomos làstelës primena transformuotasHSIL làsteles (priedas, 44 pav.). Jos turi hiperchromiðkus, netolygiai pasiskirsèiusiochromatino branduolius su branduolëliais. Ragëjanèios plokðèialàstelinës karcinomoslàstelës polimorfiðkos. Jos pasiþymi neáprasta iðvaizda — tai iðtemptos (priedas, 45a ir bpav.), ilgos, verpstës pavidalo làstelës su smulkiu piknotiðku branduoliu, panaðios áskaidulas. Taip pat nustatomos làstelës, turinèios kûnà su branduoliu ir uodega ir pa-naðios á “buoþgalvá”. Tokios làstelës nenustatomos ragëjanèio HSIL atveju.

Daþnai citologiniuose preparatuose esant plokðèialàstelinei karcinomai yra ir HSILlàsteliø.

Skiriamieji morfologiniai mikroinvazyvios plokðèialàstelinës karcinomos ir tolipaþengusio vëþio kriterijai citologinëje praktikoje nepadeda.

Diagnozuojant plokðèialàstelinæ karcinomà reikia diferencijuoti nuo:— HSIL; — atrofijos su reparacija;— reparacijos su atipija (priedas, 46 pav.);— gerybiniø endometriumo làsteliø;— Behceto ligos;— paprastosios pûslinës.Pirmiausia plokðèialàstelinæ karcinomà reikia diferencijuoti nuo HSIL. Diferenci-

juoti padeda ryðkûs làsteliø branduolëliai, naviko diatezë, bet

ii dalis ikivËÞiniai gimdos kaklelio pokyÈiai ......74 vienasluoksniai citologiniai pap...

Documents