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IDENTIFICATIONEVALUATION D’UN SIGNALEMENT
ET DECLENCHEMENT D’UNE ALERTECours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance
Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du MarocPr. R. Soulaymani-Bencheikh
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INTRODUCTION
L’objectif principal de la pharmacovigilance :
génération précoce d’hypothèses ou de signaux relatifs aux effets indésirables des médicaments
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DEFINITION DU SIGNAL
Hypothèse quand à l’existence possible d’une association entre la prise d’un médicament et la survenue d’un événement générée par un ensemble de données
associations non connuesassociations connues dont l’incidence augmente
Critères considérés graviténombre de cas (répertoriés)notoriétéaugmentation de fréquence constatée
En pratique, on parlera de signal quand un paramètre (nombre de cas d’un événement, taux d’incidence, etc.) s’écarte de ce qui était attendu ou admis
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DÉTECTION DES SIGNAUX
Rôle du Centre International OMS de Pharmacovigilance :- Base de données UMC : + 3 Millions de notifications et
200 000 notifications / an
Rôle des Centres Nationaux de Pharmacovigilance
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DETECTION SIGNAL
Passe par 2 étapes:
Formulation Hypothèse : Génération Qualitative du signal
Validation hypothèse : Génération Quantitative
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Génération Qualitative du signal
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SOURCES DE SIGNAUX
Notification spontanée par des professionnels de santé +++++
Observations à un niveau individuel ou dans un contexte populationnel
Publications scientifiques
Surveillance hospitalière intensive
PEM (Prescription Event Monitoring)
Etudes épidémiologiques !plutôt utilisées pour valider les hypothèses
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SITUATIONS FAVORISANT LA GENERATION QUALITATIVE DE SIGNAUX
CLUSTER d’événements cliniques avec 1 ou plusieurs de ces caractéristiques:
Une faible fréquence d’apparition spontanée
Présence de signes ou syndromes atypiques
Survenant chez des patients ayant des caractéristiques communes:(age, sexe, région, histoire maladie, médicament)
Événements habituellement induits par les médicaments (allergie, agranulocytose, syndrome de Stevens Johnson)
Fréquence importante d’exposition au médicament
Événements avec 1 ou plusieurs de ces caractéristiques:- nombre de cas observés importants- délai de survenue suggestif(réaction immédiate, ré administration
positive) ou effet dose dépendant- mécanisme pharmacologique plausible
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Exemple: Allergie à l’héparineFDA le 11/02/08Plusieurs cas d’allergie graves / Héparine sodique: SIGNAL
Les résultats des premières analyses de la qualitépharmaceutique sur les lots retirés montrent la présence anormale d’une substance, la chondroïtine persulfatée
Alerte internationale : contrôle des héparines
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Génération Quantitative de signaux
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GÉNÉRATION QUANTITATIVE DE SIGNAUX
À PARTIR DES BASES DE CAS NOTIFIÉSHypothèse nulle = un médicament donné n’a pas d ’effet
indésirable particulier les effets notifiés sont aléatoires et ne concernent pas un
médicament plus qu’un autre
les médicaments ont le même profil (à taux de notification constant)
•Hypothèse alternative = proportionnellement, un Effet est notifié plus souvent avec un médicament de la base qu’avec les autres
Génération de Signal = mesure de Disproportionalité
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GÉNÉRATION QUANTITATIVE DE SIGNAUX
À PARTIR DES BASES DE CAS NOTIFIÉSMéthodes utilisées en routine par les centres Nationaux de Pharmacovigilance
Méthode Cas non cas ; Proportional Reporting Ratio
(MCA, LAREB Foundation,Centres Français)
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BCPNN ( Bayesian Confidence Propagation Neural Network)
( Uppsala Monitoring Center)
GÉNÉRATION AUTOMATIQUE DES SIGNAUX
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Méthode Uppsala : BCPPN
Tous les 3 mois,Pour chaque couple médicament-effet, calcul de l’ "information component " et de son intervalle de confiance au fil du temps
Si l’IC est positif supérieur à 0, la probabilité du couple médicament-effet Observée est supérieure à la probabilitéattendueSi l’IC est égal à 0, la probabilité Observée du couple médicament-effet est égale à la probabilité attendue
PattenduPobservélog 2=IC
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CONDUITE PRATIQUEen cas de détection d’un signal par un centre National de Pharmacovigilance
1. Décrire de façon détaillée les cas marquants et formuler votre hypothèse
2. Recherche bibliographique exhaustive sur le sujet
3. Compléter les éléments manquants pour avoir des observations de qualité et défendre votre hypothése (suivi patients, ….)
4. Consulter l’UMC
5. Contacter le fabricant pour étudier le dossier d’AMM
6. Evaluation et réevaluation des données disponibles
Ronald H.B.Meyboom and al;Drug safety 1997jun;16(6):355-365
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7. Présenter un rapport complet de toutes ces informations
Base pour prendre une décision
Information des prescripteurs
Publication
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DEFINITION ALERTE
Un signal, après validation constitue une alerte devant entraîner une prise de décision ou la mise en place d’une étude adaptée.
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ROLE DES SYSTEMES NATIONAUX DE PHARMACOVIGILANCE
Tous les systèmes nationaux de Pharmacovigilance doivent être habilités à gérer
Alerte Nationale
Alerte Internationale
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ALERTE
EVALUATION ALERTE
PRISE DE DECISION
GESTION D’UNE ALERTE
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SOURCE ALERTE ?
OMSAFSSAPSFDAEMEAMinistère JaponCentre National de Pharmacovigilance
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ALERTE
EVALUATION ALERTE
PRISE DE DECISION
EVALUATION ALERTE
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ÉVALUATION SCIENTIFIQUE
Des partenariats actifs entre tous les intervenants:les experts scientifiques, les professionnels de la santél'industrie, d'autres organismes de réglementation les consommateurs
EXAMEN APPROPRIÉ DES RISQUES ET DES AVANTAGESPOUR FOURNIR TOUS LES RENSEIGNEMENTS ESSENTIELS SUR LES EI
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ALERTE
EVALUATION ALERTE
PRISE DE DECISION
PRISE DE DECISION
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CRITERES A CONSIDERER
- selon la nature, la gravité et la fréquence de l'effet,
- selon l'utilisation prévue du produit de santé,
- les avantages découlant de son utilisation par rapport aux risques :Rapport bénéfice /Risque
- la disponibilité d'autres thérapies.
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LES MESURES RÉGLEMENTAIRES POSSIBLESPeuvent être effectuées par les Autorités de santé, le promoteur du produit de santé ou par
les deux parties.
Étude de sécurité après autorisation de mise sur le marché
Enquête;
Modification des RCP (ajout de contre-indications, de mises en garde,de précautions ou de renseignements supplémentaires sur les EI
Modification de l'emballage afin de déterminer clairement les risques et les consignes relatifs à l'utilisation du produit;
Diffusion de renseignements sur les risques aux professionnels de la santé et aux consommateurs (p. ex. lettres, avis, publications, sites Web spécialisés);
Ajout de « mises en garde » dans les feuillets d'information destinés aux patients;
Suspension d’AMM;
Retrait du marché
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Propositions Actions Réglementaires
Ministre de la santé
Evaluation du risqueSurveillance
AlerteInformation
Professionnels de santé
Comité Technique
NOTIFICATION
Centre Internationalde
Pharmacovigilance( UMC
Patient
CENTRE NATIONAL DE PHARMACOVIGILANCE
Evénementindésirable
Commission Nationale de Pharmacovigilance
Avis technique
ORGANISATION DU SYSTEME MAROCAIN DE PHARMACOVIGILANCE
Fabricant
Décision
NOTIFICATION
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DECLENCHEMENT ET GESTION D’UNE ALERTE
AU MAROC
ALERTEALERTE
ALERTE NATIONALEALERTE INTERNATIONALE
O.M.S. – Europe - Autres
PRISE DE DECISION UNIVOQUE
A l’échelle internationale
PRISE DE DECISON HETEROGENE
Selon les pays
APPLICATION DE LA DECISION
INTERNATIONALE
Réunion de la commission Nationale de
pharmacovigilance (CNPV)
Réunion de la CNPV
-Analyse de la Banque de données Nationale.-Confrontation avec les données bibliographiques.-Discussion avec l’Industrie.- Enquête par le Centre National de pharmacovigilance
EVALUATION PAR EVALUATION PAR COMITE TECHNIQUECOMITE TECHNIQUE
RRÉÉUNION DE LA CNPVUNION DE LA CNPV
DECISIONDECISION
DECISIONDECISION
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OBJET
DECISIONS
SOURCE: CSM /AFSSAPS / 2005
ALERTE DIANTALVIC® : Association Dextropoxyphéne +Paracétamol
Risque intoxication patent en GB et en Suéde : 300-400 Décès/an
• Retrait de l’AMM en GB et en Suède• Enquête en France auprés des Centres Anti poisons : aucun risque n’a été identifié pour la santé publique semblable à celui observé en Suède et au Royaume-Uni. Par conséquent, l’Afssaps n’envisage pas de prendre des mesures particulières concernant cette association.•Au Maroc, les Autorités Sanitaires ont décidé de :
- Sensibiliser les médecins à ne prescrire les spécialités à base de DXP/PC qu’en deuxième intention pour traitement des douleurs d’intensitémodérée à intense lorsque les antalgiques de moindre puissance se sont révélés inefficaces.
- Rappeler aux pharmaciens que ces médicaments appartiennent à la liste I et ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale stricte.pas
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OBJET
DECISIONS
ALERTE :VACCIN HEPATITE B
•En France: plusieurs notifications d'atteintes neurologiques démyélinisations: la responsabilité de la vaccination contre l'hépatite B était suggérée par la chronologie
EVALUATION ALERTE
• Evaluation du lien de causalité : imputabilité « douteuse »,chronologie compatible• Observations ont été revues par un ou plusieurs expert(s) neurologue(s):évaluation difficile• l'Afssaps a bénéficié des informations apportées par une association de malades (Revahb) qui lui a transmis les cas de ses membres :évaluées par experts•UMC: 265 cas Français/364 : aucun signal détecté
•Enquête officielle de pharmacovigilance en France concernant les effets indésirables des vaccins contre l'hépatite B a été mise en place en juin 1994 : non concluante•Modification RCP Genhevac® (Français): possibilité de survenue d'atteintes démyélinisantes du système nerveux central ainsi qu'une précaution d'emploi spécifique chez les patients atteints de sclérose en plaques.•L’OMS : « ces données ne remettent pas en cause l'évaluation du bénéfice risque du vaccin contre l'hépatite B et les recommandations en matière de politique vaccinale ».
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OBJET
EVALUATION
SOURCE: CMPV 2005
ALERTE FLUCLOXACILLINE INJECTABLE AU MAROC
22 cas de nécrose cutanée avec 2 amputations
-Évaluation au cas par cas, imputabilité plausible pour 20 cas (sauf cas amputés :injection artérielle ?)
-De nombreux cas décrits dans littérature avec pénicillines injectable:propriétés physico chimiques mises en cause
DECISION
-Enquête
-Modification RCP: Respecter les modalités de dilution produit et rajout des risques de thrombose veineuse et artérielle potentiels