BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Histamin disintesis pada tahun 1907 dan kemudian diisolasi dari berbagai

jaringan mamalia. Hipotesis awal tentang kemungkinan peranan fisiologi histamin

jaringan didasarkan pada kesamaan antara kerja histamin dan gejala syok

anafilaktik serta perusakan jaringan. Pada manusia, histamin adalah perantara

penting dari reaksi alergi cepat dan reaksi peradangan; berperan dalam sekresi

asam lambung; dan berfungsi sebagai neurotransmitter dan neuromodulator.

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu

pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai

proses fisiologis yang penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion

pada kompleks heparin-heparin dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-

antibodi bila ada rangsangan senyawa allergen. Senyawa allergen dapat berupa

spora, debu rumah, sinar UV, cuaca, racun, tripsin, dan enzim proteolitik lain,

deterjen, zat warna, obat makanan dan beberapa turunan amina. Histamin

merupakan produk dekarboksilasi dari asam amino histidin.

1 |” H I S T A M I N ”

BAB II

PEMBAHASAN

1. HISTAMIN

A. Definisi Histamin

Histamin atau beta-imidazoliletilamin atau 4(2-aminoetil)-imidazol

adalah senyawa jenis amin yang terlibat dalam tanggapan imun lokal, selain

itu senyawa ini juga berperan dalam pengaturan fungsi fisiologis di lambung

dan sebagai neurotransmitter.

Pada awalnya histamin besrta asetilkolin memiliki persamaan

dalam sejarahnya, yaitu disintesis secara kimia sebelum diketahui sifat

biologiknya, keduanya disintesa dari ekstraksi ergot. Histamin dibangun dari

substansi kimia asam amino histidin oleh pengaruh enzim histidin

dekarboksilase. Sebagai tanggapan tubuh terhadap patogen, maka tubuh

memproduksi histamin di dalam basofil dan sel mast, dengan adanya

histamin maka terjadi peningkatan permeabilitas kapiler-kapiler terhadap sel

darah putih dan protein lainnya. Hal ini akan mempermudah sel darah putih

dalam memerangi infeksi di jaringan tersebut.

Beberapa fungsi pengaturan di dalam tubuh juga telah ditemukan

berkaitan erat dengan kehadiran histamin. Histamin dilepaskan sebagai

neurotransmitter. Aksi penghambatan reseptor histamin H1 (antihistamin

H1) menyebabkan mengantuk. Selain itu ditemukan pula bahwa histamin

juga dilepaskan oleh sel-sel mast di organ genital pada saat terjadi orgasme.

Pasien penderita schizophrenia ternyata memiliki kadar histamin yang

rendah dalam darahnya. Hal ini mungkin disebabkan karena efek samping

dari obat antipsikotik yang berefek samping merugikan bagi histamin,

contohnya quetiapine. Ditemukan pula bahwa ketika kadar histamin kembali

normal, maka kesehatan pasien penderita schizophrenia tersebut juga ikut

membaik.

2 |” H I S T A M I N ”

B. Receptor Histamin

Histamin bekerja dengan cara berikatan dengan receptor histamin

di sel. Ada 4 jenis reseptor histamin yang telah diidentifikasi, yakni:

Reseptor Histamin H1

Reseptor ini ditemukan di jaringan otot, endothelium, dan sistem

saraf pusat. Bila histamin berikatan dengan reseptor ini, maka akan

menyebabkan vasodilasi, bronkokonstriksi, kontraksi otot halus yang

berhubungan dgn cabang tenggorokan, pemisahan sel endotel

(bertanggung jawab untuk gatal-gatal), rasa sakit dan gatal-gatal berkat

sengatan serangga; reseptor utama yang terlibat dalam gejala alergi rhinitis

dan mabuk.

Reseptor Histamin H2

Ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan

sekresi asam lambung.

Reseptor Histamin H3

Apabila reseptor H3 aktif, maka akan menyebabkan penurunan

pembebasan neurotransmitter, seperti histamin, asetilkolin norepinefrin,

dan serotonin.

Reseptor Histamin H4

Paling banyak terdapat di sel basofil dan sumsum tulang, juga

ditemukan di kelenjar timus, usus halus, limfa, dan usus besar, dan

berperan dalam chemotaksis.

3 |” H I S T A M I N ”

C. Kimia dan Farmakokinetik Histamin

Rumus kimia histamin adalah 2-(4-imidazol)etilamin. Histamin

dibentuk dari dekarboksilasi asam amino L-histidin, yang dikatalisasi oleh

enzim histidin dekarboksilase. Segera setelah dibentuk, histamin disimpan

atau langsung dinonaktifkan. Tahapan inaktivasi histamin yang pertama

adalah konversi ke metilhistamin dengan katalisator imidazol-N-

metiltransferase, dan kemudian dioksidasi menjadi asam metilimidazolasetat

dengan katalisator diamin oksidase. Cara kedua dalam metabolismenya ialah

konversi histamin langsung ke asam imidazolasetat oleh diamin oksidase.

Meskipun histamin terdapat pada berbagai jaringan,

penyebarannya tidak merata. Histamin jaringan umumnya terikat dalam

bentuk granul dalam mast cell atau basofil; kadar histamin dalam jaringan

berbandingan langsung dengan jumlah mast celsl yang dikandungnya.

Bentuk ikatan histamin secara biologik tidak aktif, tetapi, berbagai

rangsangan dapat merangsang pelepasan histamin mast cells, sehingga amin

yang bebas dapat bekerja pada jaringan sekitarnya.

Mast cells banyak terdapat di sekitar jaringan yang berpotensi

mudah mengalami kerusakan—hidung,mulut,dan kaki—permukaan dalam

alat tubuh; dan pembuluh-pembuluh darah, terutama pada bagian yang

mendapat tekanan atau percabangan. Mast cells dari berbagai jaringan

berbeda-beda. Beberapa mast cells yang terdapat di mukosa saluran cerna

serupa dengan di jaringan ikat, tetapi yang lainnya menunjukkan sifat yang

berbeda.

Histamin sel yang tidak dikandung mast cells terdapat dalam

berbagai jaringan, termasuk otak dengan fungsi sebagai neurotransmitter.

Badan sel saraf histaminergik dijumpai dalam nukleus tuberomamilar

hipotalamus posterior dengan proyeksi ke berbagai arah. Neurotransmitter

histamin endogen bekerja dalam otak untuk pengaturan neuroendokrin,

kardiovaskular, termoregulasi, dan kesadaran.

4 |” H I S T A M I N ”

D. Penyimpanan dan Pelepasan Histamin

Mast cells dan basofil manusia, tempat penyimpanan granul,

mengandung kompleks histamin dengan polisakarida sulfat, heparin atau

kondroitin sulfat, dan suatu protein asam. Bentuk ikatan ini dapat dilepaskan

dengan berbagai mekanisme, antara lain:

Pelepasan Secara Imunologik

Mekanisme patofisiologi pelepasan histamin mast cells dan basofil

yang utama adalah secara imunologik. Sel-sel ini, jika disensitisasikan

oleh antibodi IgE yang melekat pada membran permukaan, akan

mengalami degranulasi setelah berhubungan dengan antigen yang sesuai.

Pelepasan tersebut memerlukan energi dan kalsium. Dalam peristiwa

degranulasi ini histamin, ATP, dan perantara lain yang terdapat bersama-

sama dalam granul sekretori, dilepaskan secara simultan. Beberapa

senyawa, terutama ATP, akan meningkatkan degranulasi mast cells

selanjutnya melalui mekanisme parakrin atau autokrin. Mast cells yang

sudah mengalami degranulasi itu akan kembali menumpuk histamin

setelah beberapa hari atau minggu. Histamin yang dilepaskan dengan

mekanisme ini merupakan perantara dalam tipe alergi yang cepat (Tipe I).

Zat yang dilepaskan dalam reaksi imun dengan perantara IgG atau IgM

akan mengaktifkan komplemen dan juga melepaskan histamin dari mast

cells dan basofil.

Dengan mekanisme kontrol umpan balik negatif yang diperantarai

oleh reseptor H2, histamin dapat mengatur pelepasannya dan perantara-

perantar lainnya dari mast cells yang telah tersensitisasi pada beberapa

jaringan. Pada manusia, mast cells yang terdapat pada kulit dan basofil

memperlihatkan mekanisme umpan balik yang negatif ini ; mast cells paru

tidak demikian. Jadi, histamin dapat bekerja membatasi reaksi alergi dalam

darah dan kulit.

Histamin endogen juga mempunyai peranan sebagai modulator

dalam berbagai respons peradangan dan imun. Barangkali, histamin

5 |” H I S T A M I N ”

berperan dalam respons peradangan akut. Pada kerusakan jaringan,

histamin yang keluar menyebabkan vasodilatasi lokal dan kebocoran

plasma yang mengandung perantara peradangan akut (komplemen, protein

C reaktif), antibodi, dan sel peradangan (neutrofil, eosinofil, basofil,

monosit, dan limfosit). Histamin menghambat lepasnya kandungan

lisosom serta beberapa fungsi limfosit T dan B. Umumnya fungsi ini

dikerjakan melaluli perantara reseptor H2, dengan meningkatkan cAMP

intraseluler. Pelepasan peptida dari saraf sebagai respons terhadap

peradangan barangkali juga demodulasi oleh histamin, yang dalam kasus

ini melalui reseptor presinaptil reseptor H3.

Pelepasan Secara Kimiawi dan Mekanik

Amin tertentu, di antaranya morfin dan tubokurarin, dapat

menggeser histamin dari kompleks heparin-protein dalam sel. Pelepasan

dengan cara ini tidak membutuhkan energi dan tidak ada hubungannya

dengan kerusakan atau degranulasi mast cells, hilangnya granul dari mast

cells juga akan melepaskan histamin, karena ion natrium dari cairan

ekstraseluler akan segera menggantikan amin dari kompleks tersebut.

Kerusakan mast cells secara kimiawi dan mekanis akan menyebabkan

degranulsi dan lepasnya histamin. Senyawa 48/80 suatu polimer diamini

eksperimental, secara khusus melepaskan histamin dan mast cells jaringan

melalui proses degranulasi eksositotik yang menggunakan energi dan

kalsium.

E. Farmakodinamik Histamin

a. Mekanisme Kerja

Histamin melakukan kerja biologiknya oleh kombinasi dengan

reseptor seluler spesifik yang terdapat pada permukaan membran. Ketiga

reseptor histamin berbeda yang sudah diketahi itu disebut sebagai H1,

H2, serta H3. Ketiga subtipe reseptor itu termasuk pada suatu reseptor

famili reseptor yang besar, mempunyai tujuh daerah rentang membran

dan asosiasi intraseluler dengan protein G. Struktur reseptorH1 dan H2

6 |” H I S T A M I N ”

telah ditetapkan. Dalam otak reseptor H1 dan H2 terdapat dalam

membran pascasinaptik, sedangkan reseptor H3 lebih banyak pada

presinaptik. Aktivasi reseptor-reseptor presinaptik ini dikaitkan dengan

berkurangnya pelepasan transmiter, termasuk histamin sendiri,

norepinefrin, serotonin, dan asetilkolin. Aktivasi reseptor H1 yang

terdapat pada sel endortel dan sel otot polos, biasanya menimbulkan

peningkatan hidrolisis fosfoinositol serta peningkatan kalsium

intraseluler. Aktivasi reseptor tipe H2 yang terdapat pada mukosa

lambung, otot jantung, dan sel-sel imun, meningkatkan cAMP

intraseluler. Aktivasi reseptor H3 yang terdapat pada berapa daerah

susunan saraf pusat, menurunkan pelepasan dari saraf histaminergik,

kemungkinan diperantarai oleh penurunan influks kalsium.

b. Sistem Jaringan dan Organ dari Pengaruh Histamin

Histamin memeberikan efek yang kuat pada otot polos dan otot

jantung, pada sel endotel tertentu dan sel saraf, dan pada sel-sel skretorik

lambung. Sensitivitas histamine berbeda sekali antar spesies.

1. Sistem Kardiovaskuler

Pada manusia, suntikkan atau infus histamin akan

menurunkan tekanan darah sistolik dan siastolik serta meningkatkan

curah jantung. Perubahan tekanan darah akut tersebut disebabkan

oleh pengaruh langsung vasodilator histamin pada arteriola dan

sfingter prekapiler, peningkatan curah jantung disebabkan

rangsangan histamin pada jantung dan refleks takikardi. Muka

merah, perasaan panas dan sakit kepala dapat terjadi pada pemberian

histamin, sesuai dengan adanya vasodilatasi. Vasodilatasi yang

disebabkan histamin setidaknya diperantarai oleh lepasnya EDRF

(endothelium-derived relaxing factor). Penelitian terhadap antagonis

reseptor histamin menunjukkan reseptor H1 dan H2 aktif dalam

respons kardiovaskular untuk dosis tinggi, karena kombinasi antara

obat penghambat reseptor H1 dan H2 lebih efektif mencegah kerja

7 |” H I S T A M I N ”

histamin dibanding dengan kerja dari salah satu penghambat itu

sendiri. Namun, pada manusia, efek kardiovaskular histamin dosis

rendah biasanya diantagonisasi oleh antagonis reseptor H1 itu

sendiri.

Edema merupakan akibat kerja histamin pada reseptor H1

adalah pembuluh mikrosirkulasi, terutama pembuluh pascakapiler.

Efek ini berkaitan dengan peningkatan permeabilitas dinding

pembuluh yang disebabkan separasi sel endotel, sehingga

menimbulkan transudasi cairan dan molekul seukuran protein kecil

ke dalam jaringan perivaskuler. Efek ini menimbulkan urtikaria

(biduran) yang menunjukkan lepasnya histamin dalam kulit.

Beberapa kajian baru tentang sel endotel menunjukkan bahwa akting

dan miosin dalam sel bukan otot berkontraksi akibat influks kalsium

yang disebabkan oleh obat-obat seperti histamin. Kontraksi iniakan

mengakibatkan separasi endotel dan meningkatkan permeabilitas.

Efek langsung histamin pada jantung adalah meningkatkan

kontraktilitas dan kecepatan pacu jantung. Efek ini diperantarai oleh

reseptor H2. Pada otot atrium manusia, histamin dapat menurunkan

kontraktilitas; pengaruh ini diperantarai oleh reseptor H1.

Kepentingan fisiologik dari kerja jantung ini tidak jelas. Efek

kardiovaskular ini dapat juga diperoleh dari lepasnya histamin

endogen dari mast cells. Banyak tanda-tanda dan gejala

kardiovaskular dari anafilaksis merupakan akibat dari pelepasan

histamin, meskipun perantara lain juga terlibat.

2. Otot Polos Saluran Gastrointestinal

Histamin menyebabkan kontraksi otot polos usus dan

kontraksi ileum marmot akibat histamin ini merupakan bioasai baku

untuk histamin. Usus manusia tidak sama sensitifnya dengan marmot

tapi dosis besar histamin dapat menyebabkan diare, sebagai akibat

efek tersebut. Kerja histamin tersebut melalui reseptor H1.

8 |” H I S T A M I N ”

3. Otot Polos Bronki

Baik pada manusia atau marmot, histamin menyebabkan

bronkokonstriksi yang diperantarai oleh reseptor H1. Pada marmot,

efek ini menyebabkan kematian dari toksisitas histamin, tetapi pada

manusia biasa, bronkokonstriksi yang diikuti pemberian histamin

dosis biasa tidak begitu nyata. Tidak demikian halnya dengan

penderita asma yang lebih sensitif terhadap histamin.

Bronkokonstiksi yang terjadi pada pasien tersebut barangkali

merupakan respons hiperaktif saraf, karena pasien itu juga sensitif

terhadap rangsangan lainnya, dan respons histamin dapat dihambat

oleh obat penghambat otonom seperti obat penghambat ganglion dan

antagonis reseptor H1. Tes provokasi dengan menggunakan histamin

isap dalam dosis yang ditingkatkan bertahap, penting untuk diagnosa

hiperaktivitas bronkus pada pasien yang dicurigai sebagai penderita

asma atau fibrosis kista. Pasien ini lebih sensitif 100 sampai 1000

kali terhadp histamin dibandingorang sehat lain.

4. Otot Polos Alat-Alat Lain

Pada manusia, umumnya histamin mempunyai efek kurang

penting pada otot polos mata dan saluran genitourin. Namun wanita

hamil yang mengalami anafilaksis dapat keguguran akibat kontraksi

yang disebabkan histamin, dan pada beberapa spesies sensitivitas

uterus itu cukup baik digunakan sebagai dasar bioasai.

5. Ujung-ujung saraf

Histamin merupakan perangsang kuat untuk ujung saraf

sensoris terutama yang memperantarai perasaan sakit dan gatal. Efek

yang diperantarai H1 ini merupakan komponen penting dari respons

urtikaria dan reaksi terhadap sengatan insek. Beberapa bukti

9 |” H I S T A M I N ”

menunjukkan bahwa konsentrasi lokal yang tinggi juga dapat

mengadakan depolarisasi ujung-ujung saraf referen.

6. Jaringan sekretorik

Histamin sudah lama diketahui sebagai perangsang kuat

untuk sekresi asam lambung, pepsin lambung, dan produksi faktor

intrinsik. Efek ini disebabkan aktivasi reseptor H2 pada sel parietal

lambung (Sewing,1986) atau sel jaringan yang berdekatan (Meyzey,

1992) serta dikaitkan dengan peningkatan aktivitas adenilil siklase,

konsentrasi cAMP, dan konsentrasi Ca2+ dalam sel. Perangsangan

lain dari sekresi asam lambung seperti asetilkolin dan gastrin tidak

meningkatkan cAMP walaupun efek maksimalnya dalam

pengeluaran asam dapat dikurangi—bukan dihilangkan— oleh

antagonis reseptor H2. Histamin juga merangsang sekresi dalam usus

halus dan besar. Dalam konsentrasi biasa, histamin tidak benak

pengaruhnya terhadap aktivasi jaringan kelenjar. Konsentrasi sangat

tinggi dapat menyebabkan pelepasan kelenjar medula adrenal.

7. “Respons triple”

Suntikan histamin intradermal dapat menimbulkan respons

khusus wheal-and-flare. Efek itu disebabkan oleh tiga jenis sel yang

berbeda yaitu; otot polos dalam mikrosirkulasi, endotel kapiler atau

vena, dan ujung-ujung saraf sensoris. Pada tempat suntikan, timbul

warna merah karena dilatasi pembuluh halus, yang segera diikuti

wheal edematus pada tempat suntikan dan flare yang tidak teratur di

sekitar wheal. Flare mungkin disebabkan refleks akson. Seperti

dijelaskan diatas, histamin merangsang ujung saraf; impuls yang

terjadi akan diteruskan ke cabang-cabang yang lain dari akson yang

sama tersebut, menyebabkan vasodilatasi melalui pelepasan

neuromediator vasodilator. Sensasi gatal dapat terjadi bersama

dengan efek tersebut. Wheal akibat edema lokal.

10 |” H I S T A M I N ”

Efek lokal yang serupa dapat dibuat dengan suntikan entradermal

liberator histamin (senyawa 48/80, morphin, dsb) atau memberikan

antigen yang sesuai pada kulit orang-orang yang sensitif. Meskipun

efek lokal ini umumnya dapat dihambat dengan memberikan terlebih

dahulu obat penghambat reseptor H1, reseptor H2 kelihatannya juga

ikut berperan.

F. Agonis Histamin Lain

Substitusi kecil pada cincin imidazolhistamin akan mengubah

selektivitas senyawa tersebut secara mencolok terhadap beberapa subtipe

reseptor histamin. Misalnya, 2-metilhistamin relatif lebih selektif untuk

reseptor H1, sedangkan 4-metilhistamin relatif spesifik sebagai agonis H2.

Betazol— suatu obat yang digunakan untuk testing kemampuan mensekresi

asam lambung— dan impromidin merupakan agonis reseptor H2 dan

antagonis reseptor H3. R-alpha-metilhistamin adalah agonis reseptor H3

yang selektif dan kuat melintasi sawar otak darah, obat ini juga inhibitor

kuat untuk sintesis histamin dan pelepasannya.

2. ANTAGONIS HISTAMIN

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan

kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada

reseptor H-1, H-2 dan H-3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen

antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang

sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi

histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing

interaksi histamin dengan reseptor khas.

Antihistamin sebagai penghambat dapat mengurangi degranulasi sel mast

yang dihasilkan dari pemicuan imunologis oleh interaksi antigen

IgE. Cromolyn dan Nedocromil diduga mempunyai efek tersebut dan digunakan

11 |” H I S T A M I N ”

pada pengobatan asma, walaupun mekanisme molekuler yang mendasari efek

tersebut belum diketahui hingga saat ini.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga

kelompok yaitu :

1. Antagonis H-1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat

reaksi alergi.

2. Antagonis H-2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada

pengobatan penderita pada tukak lambung

3. Antagonis H-3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih

dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan

kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental

Antagonis Reseptos H-1

Antagonis reseptor H-1 adalah senyawa yang secara kompetitif

menghambat histamin pada reseptor H-1 dan telah digunakan secara klinis

dalam beberapa tahun. Beberapa tersedia untuk dijual bebas, baik sebagai

tunggal maupun di dalam formulasi kombinasi seperti pil flu dan pil untuk

membantu tidur.

Antagonis H-1 sering disebut antihistamin klasik atau antihistamin H-1.

antagonis H-1 menghambat efek histamin dengan cara antagonisme kompetitif

yang reversibel pada reseptor H-1. Mereka mempunyai kemampuan yang

diabaikan pada reseptor H-2 dan kecil pada reseptor H-3, contohnya : induksi

kontraksi yang disebabkan histamin pada otot polos bronkioler ataupun saluran

cerna dapat dihambat secara lengkap oleh agen-agen tersebut, tetapi efek pada

sekresi asam lambung dan jantung tidak termodifikasi. Antagonis H-1 dibagi

menjadi agen generasi pertama dan generasi kedua.

Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai efek sedatif yang relatif kuat,

karena agen generasi pertama lebih mempunyai sifat menghambat reseptor

autonom. Sedangkan antagonis H-1 generasi kedua kurang bersifat sedatif

disebabkan distribusinya yang tidak lengkap dalam sistem saraf pusat.

12 |” H I S T A M I N ”

Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai banyak efek yang tidak

berhubungan dengan penghambatan terhadap efek histamin. Sejumlah besar

efek tersebut diduga dihasilkan dari kesamaan struktur umumnya dengan

struktur obat yang mempunyai efek pada kolinoseptor muskarinik,

adrenoreseptor-α, serotonin dan situs reseptor anestetika lokal. Beberapa dari

efek tersebut mempunyai nilai terapeutik dan beberapa lainnya tidak

dikehendaki.

Efek yang tidak disebabkan oleh penghambatan reseptor histamin :

a. Efek sedasi

Efek umum dari antagonis H-1 generasi pertama adalah efek

sedasi. Tetapi intensitas efek tersebut bervariasi. Efeknya cukup

besar pada beberapa agen membuatnya sebagai bantuan tidur dan

tidak cocok digunakan di siang hari. Efek tersebut menyerupai

beberapa obat antimuskarinik.

b. Efek antimual dan antimuntah

Beberapa antagonis H-1 generasi pertama mempunyai

aktivitas mampu mencegah terjadinya motion sickness. Contoh

obatnya : Doxylamine.

c. Kerja antikolinoreseptor

Banyak agen dari generasi pertama mempunyai efek seperti

atropin yang bermakna pada muskarinik perifer.

d. Kerja penghambatan adrenoreseptor

Efek penghambatan reseptor alfa dapat dibuktikan pada

beberapa antagonis H-1, namun penghambatan terhadap reseptor

beta tidak terjadi. Penghambatan terhadap reseptor alfa tersebut

dapat menyebabkan hipotensi ortostatik. Contoh obatnya adalah

Promethazine.

e. Kerja penghambatan serotonin

Efek penghambatan terhadap reseptor serotonin dapat

dibuktikan pada agen antagonis H-1 generasi pertama. Contoh obat :

Cyproheptadine.

13 |” H I S T A M I N ”

f. Efek parkinsonisme

Hal ini karena kemampuan agen antagonis H-1 generasi

pertama mempunyai efek antikolinergik.

Contoh obat antagonis H-1 generasi pertama dan mekanismenya adalah :

a. Doxylamine

Doxylamine berkompetisi dengan histamin untuk

menempati reseptor histamin 1, mengeblok kemoreseptor,

mengurangi stimulasi vestibular dan menekan fungsi labyrinthine

melalui aktivitas kolinergik pusatnya.

b. Clemastine

Clemastine berkompetisi dengan histamin untuk menempati

reseptor histamin 1 pada efektor di saluran pencernaan, pembuluh

darah, dan saluran pernapasan.

Antagonis Histamin 1 Generasi 2

Pada reaksi alergi, alergen (semacam antigen) berinteraksi dan membentuk

ikatan silang dengan permukaan dari antibodi IgE pada sel mast dan basofil.

Ketika terjadi kompleks sel mast antibodi-antigen, akan memacu terjadinya

degranulasi dan pelepasan histamin (dan mediator lainnya) dari dalam sel mast

maupun basofil. Setelah dilepaskan,histamin dapat bereaksi (menimbulkan efek)

pada jaringan yang terdapat reseptor histamin.

Proses release histamin tidak terjadi secara langsung, melainkan diawali

dengan transduksi signal. Proses transduksi signal adalah proses masuknya

signal ke dalam sel sehingga membuat sel bereaksi dan menimbulkan efek.

Ketika alergen masuk pertama kali ke dalam tubuh, TH-2 limfosit akan

mengeluarkan IL-4, IL-4 menghasilkan signal yang merangsang B-sel (suatu sel

limfosit) untuk menghasilkan antibodi IgE. Ketika alergen menyerang untuk

yang kedua kalinya, IgE berikatan dengan alergen dan dibawa menuju sel mast.

Pada sel mast kompleks IgE-alergen akan terikat pada reseptor Fcε (Epsilon-C

reseptor). Ikatan ini akan menghasilkan signal ke dalam sel yang akan

mengaktifkan enzim fosfolipase. Fosfolipase akan mengubah

14 |” H I S T A M I N ”

phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) menjadi inositol 1,4,5-triphosphate

(IP3) yang akan memobilisasi Ca2+ dari organel penyimpan dalam sel mast.

Ca2+ merupakan second messenger bagi terjadinya kontraksi otot atau

sel. Second messenger inilah yang memacu proses degranulasi sel mast sehingga

histamin akan terlepas.

Histamin bereaksi pada reseptor H-1, dapat menyebabkan pruritus (gatal-

gatal), vasodilatasi, hipotensi, wajah memerah, pusing, takikardia,

bronkokonstriksi, menaikkan permeabilitas vaskular, rasa sakit dan lain-lain.

Histamin merupakan produk dekarboksilasi dari asan amino histidin. Histamin

terdapat dalam sel mast dan leukosit basofil dalam bentuk tidak aktif secara

biologik dan disimpan terikat dalam heparin dan protein basa. Histamin akan

dibebaskan pada reaksi hipersensitivitas pada rusaknya sel dan akibat senyawa

kimia. Antihistamin adalah obat yang mampu mengusir histamin secara

kompetitif dari reseptornya sehingga mampu meniadakan histamin.

Reseptor H-1 disebut juga metabotropik G-protein coupled reseptor. G-

protein yang terdapat dalam reseptor H-1 menghasilkan fosfolipase dan

fosfatidylinositol. Kedua senyawa inilah yang bertindak sebagai penunjuk jalan

histamine sampai ke reseptor H-1. Pelepasan histamin dapat diinduksi oleh

produksi enzim prostaglandin sintase. Sebagai akibatnya terjadi pelepasan

histamine yang berlebihan sehingga menyebabkan vasodilatasi karena histamine

menginduksi endotel vaskuler yang menghasilkan cGMP di otot polos. cGMP

inilah yang menyebabkan vasodilatasi. Efek ini dapat dihilangkan dengan

adanya antagonis histamin H-1 dimana mekanisme kerjanya bersifat inhibitor

kompetitif terhadap reseptor-reseptor histamin.

Antagonis histamin H-1 terdiri dari 3 generasi : generasi 1,generasi 2 dan

generasi 3. Perbedaan antara generasi 1 dan generasi 2 terletak pada efek

samping yang ditimbulkan, generasi 1 menimbulkan efek sedatif sedangkan

generasi 2 pada umumnya non sedatif karena generasi 2 pada umumnya tidak

dapat menembus blood brain barrier(bersifat lipofobik dan bulky), sehingga

tidak mempengaruhi sistem saraf pusat. Selain itu, antihistamin H-1 generasi 2

15 |” H I S T A M I N ”

bersifat spesifik karena hanya terikat pada reseptor H-1. Beberapa obat generasi

2 dapat menghambat pelepasan mediator histamin oleh sel mast.

Obat antihistamin H-1 generasi 2 tidak bisa digolongkan berdasarkan

struktur kimianya karena meskipun memiliki struktur kimia dasar yang sama,

obat tersebut masih memiliki gugus fungsional tambahan yang berbeda. Contoh:

sterfenadine, aztemizole, nuratadine, ketotifen, levokaloastin, mempunyai cincin

piperidin tetapi tidak dapat dimasukkan dalam satu golongan karena mempunyai

gugus fungsional tambahan yang berbeda.

Efek samping antagonis histamin H-1 G2 :

Allergic – photosensitivity, anaphylactic shock, drug rash, dermatitis

Central nervous system* – somnolence / drowsiness, headache fatigue,

sedation

Respiratory** – dry mouth, nose and throat (cetirizine, loratadine)

Gastrointestinal** – nausea, vomiting, abdominal distress (cetirizine,

fexofenadine)

16 |” H I S T A M I N ”

BAB III

PENUTUP

Kesimpulan

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu

pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai

proses fisiologis yang penting dan sebagai neurotransmitter. Histamin bekerja

dengan cara berikatan dengan receptor histamin di sel,yaitu ; Reseptor Histamin

H1, reseptor Histamin H2, reseptor Histamin H3, dan reseptor Histamin H4.

Histamin dilepaskan ke berbagai sistem dalam tubuh manusia secara imunologik

dan secara kimiawi serta mekanik.

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan

kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada

reseptor H-1, H-2 dan H-3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen antibodi

karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi.

17 |” H I S T A M I N ”

DAFTAR PUSTAKA

Gunawan, Sulistia. 2012. Buku Farmakologi dan Terapi FK UI, Edisi 5. Jakarta.

Universitas Indonesia

Baratawidjaja, Karnen G. 2006. Imunologi Dasar Edisi Ke Tujuh. Balai Penerbit

FKUI: Jakarta

Brooks, Geo F. Butel, Janet S. Morse, Stephen A. 2005. Mikrobiologi Kedokteran

Edisi 21. Jakarta: Salemba Medika.

Budi, Imam. 2008. Pemakaian Antihistamin Pada Anak : FK-USU.

Gatotadinugroho. Histamin.ppt. http : www.weebly.com/uploads/4/3/8/0/

(diakses pada tanggal  8 Februari 2015)

Guyton, Arthur Clifton & John E. Hall.2006. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran,

Edisi 11. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Rengganis, Iris. Yunihastuti, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV.

Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI.

Sukandar, Elin Yulinah, ISO Farmakoterapi. 2008. Jakarta: PT. ISFI

18 |” H I S T A M I N ”