Hiperglicemia como fator de risco para desenvolvimento da retinopatia da

prematuridadeHyperglycemia as a risk factor for the development of retinopathy of prematurity

Shakir Mohamed, Jeffrey C Murray, John M Dagle and Tarah Colaizy BMC Pediatrics 2013, 13:78

Apresentação: Caroline Dias

Coordenação: Fabiana Alcântara de Moraes Altivo Residente de UTI PediátricaUnidade de Neonatologia do

HRAS/HMIB/SES/DFwww.paulomargotto.com.br

Brasília, 13 de junho de 2014

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Aqui e Agora!Hyperglycemia as a risk factor for the development of retinopathy of

prematurity.Mohamed S, Murray JC, Dagle JM, Colaizy

T.BMC Pediatr. 2013 May 16;13(1):78.

Histórico• A retinopatia da prematuridade (ROP) é uma

doença vascular proliferativa da retina que afeta principalmente bebês prematuros e é uma das principais causas de perda de visão em crianças1.

• Prematuros que nascem com baixo peso ao nascimento e idade gestacional menor são particularmente mais vulneráveis2.

• Além de fatores de risco genéticos que estão associados com o desenvolvimento de ROP3-5, há também fatores de risco ambiental estabelecidos para ROP, incluindo a exposição ao oxigênio e a prematuridade extrema6.

Histórico• A hiperglicemia é um fator de risco ambiental recém-

relatado para ROP. A hiperglicemia, comumente definida como nível de glicose no sangue maior do que 125 mg/dL ou o nível de glicose no plasma superior a 150 mg/dl ou, que ocorre com frequência em recém nascidos prematuros.

• Em um estudo realizado por Dweck et al7 , verificou-se que 86% dos recém-nascidos com peso de nascimento menor que 1100g apresentaram hiperglicemia, com o risco mais alto de ser hiperglicêmico dentro das primeiras 24 horas após o nascimento.

• Dados de uma análise de coorte do estudo NIRTURE8 demonstrou que 80% das crianças com muito baixo peso ao nascer apresentaram níveis de glicose > 8 mmol /L ( > 144 mg / dL) e 32% tinham níveis de glicose > 10 mmol / L ( > 180 mg / dL ) > 10 % das vezes na primeira semana de vida.

Histórico• Estudos recentes têm mostrado uma associação entre

hiperglicemia neonatal e aumento do risco de morte e morbidade em prematuros de muito baixo peso ao nascer9,10, aumento da morbidade e mortalidade em recém-nascidos prematuros com enterocolite necrosante11, e tem se mostrado um fator de risco para morte e redução da substância branca em prematuros12.

• Além disso, estudos anteriores já demonstraram uma associação entre hiperglicemia e o desenvolvimento de ROP13-15.

O objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre a duração da hiperglicemia e o desenvolvimento de ROP em uma coorte maior de bebês prematuros

nascidos com menos de 32 semanas de gestação.

Métodos

• Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo para avaliar a relação entre hiperglicemia e desenvolvimento de ROP, com ajuste para múltiplos fatores de risco.

• Foi realizada análise retrospectiva dos prontuários de todas as crianças menos de 32 semanas de idade gestacional, internados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal da Universidade do Hospital de Iowa entre 2003-2007 em que foi realizada a triagem oftalmológica para ROP.

• O rastreio oftalmológico inicial foi realizado em todos os pacientes com idade gestacional inferior a 32 semanas ou peso ao nascer menor que 1500 gramas e o acompanhamento ficou a critério do oftalmologista.

Métodos

• A severidade ROP foi estabelecida pela Classificação Internacional da ROP16 e o estágio mais severo de ROP foi registrada .

• Informações demográficas ( peso ao nascer, idade gestacional, escores de Apgar, sexo, tipo de parto, uso de esteróides pré-nata , uso de esteróides neonatal, tamanho para a idade gestacional ) foram extraídos do prontuário do paciente. Os episódios de sepse, a presença de hemorragia intraventricular (HIV), presença de persistência do canal arterial (PCA) , enterocolite necrosante-ECN (fase da ECN ≥ Estágio de Bell II17) e o número de dias de ventilador foram registrados também.

• Sepse foi definida como qualquer cultura positiva (sangue , urina ou líquido cefalorraquidiano) ocorrida em qualquer período da internação.

Métodos• HIV foi classificada pelo radiologista pediátrico que

atendeu o paciente e o mais alto grau foi registrado. A presença de um canal arterial persistente (PCA) foi determinada por ecocardiografia padrão interpretada por um cardiologista pediátrico de acordo com nossas diretrizes clínicas/rotinas da UTIN.

• Todos os recém-nascidos <28 semanas de idade gestacional foram avaliadas para PCA entre os dias 5 a 7 de vida, independentemente dos sintomas e as crianças ≥ 28 semanas de idade gestacional foram avaliadas entre dias 5 a 7 de vida se o RN apresentasse algum sopro consistente com um PCA.

Métodos• Neste estudo a hiperglicemia foi definida como o

número de dias com pelo menos um nível de glicose no sangue superior a 150 mg/dl. Foram determinados os níveis de glicose do sangue total usando a tecnologia de oxidação da glicose (ABL800 Flex, Radiometer America Inc. , EUA).

• Dias de hiperglicemia foram escolhidos para análise ao invés de escolher o mais alto nível de glicose registrado, a fim de minimizar confusões devido a diferenças no número de medições laboratoriais obtidas em bebês menores e mais doentes em comparação aos maiores, prematuros saudáveis .

Métodos• Análise univariada inicial foi realizada para avaliar

os fatores de risco clínicos individuais associados com o desenvolvimento de ROP utilizando tanto um teste t de Student para comparação de médias de agrupamento ou teste exato de Fisher para comparação de valores categóricos.

• A partir desta análise univariada inicial, uma análise de regressão logística múltipla foi realizada para determinar o efeito da hiperglicemia sobre o desenvolvimento da ROP , ajustado pelos fatores significativos de risco clínicos.

Métodos• Primeiro, foi estabelecida a relação entre

qualquer grau de ROP versus Sem ROP, ajustando para fatores de risco clínicos associados com ROP na análise univariada.

• Este foi o resultado primário do presente estudo. Além disso, outras análises foram realizadas para avaliar a relação entre a hiperglicemia a diferentes graus de ROP.

• Toda a análise estatística foi realizada usando SAS V.9.2 (SAS Institute Inc. , Cary , NC , EUA). Aprovação da Universidade de Iowa Institutional Review Board foi obtida para o acesso à informação clínica necessária para este estudo.

Resultados• Nós identificamos 582 crianças com menos de

32 semanas de idade gestacional que foram submetidas a triagem oftalmológica para ROP. No geral, 412 lactentes não tinham qualquer grau de ROP e 170 tinham ROP (57 com estágio I, 65 com estágio II , e 48 com estágio III).

• Não houve casos de Estágio IV ou V de ROP no estudo. Não há crianças neste estudo que receberam terapia de insulina para hiperglicemia.

Análise univariada

• A Tab. 1 descreve os resultados da análise univariada. Não surpreendentemente, os recém-nascidos com ROP diagnosticados apresentavam menor peso ao nascer e idade gestacional em comparação com aqueles sem ROP, e eram mais prováveis de ser afetados por um PCA, sepse neonatal e hemorragia intraventricular.

• Recém-nascidos com ROP foram mais propensos a ter doença pulmonar significativa e receberam mais terapia de glicocorticóides pós-parto do que aquelas sem ROP.

Análise univariada

• Não houve diferenças entre indivíduos com ROP e não ROP com relação as variáveis de parto, sexo ou surgimento de enterocolite.

• Recém-nascidos com ROP experimentaram maior número médio de dias com hiperglicemia (7 contra 2 , p = <0,0001).

Regressão logística múltipla

• A partir desta análise univariada, uma análise de regressão logística múltipla foi realizada para analisar a combinação de hiperglicemia com ROP, contando com o ajuste para outros fatores de risco significativos, como mostrado nas Tabelas 2, 3. Primeiro foi investigado ROP como ROP versus sem ROP algum, incluindo toda a população de estudo.

O risco de ser diagnosticado com ROP aumentou em 7% para cada dia adicional de hiperglicemia.

Regressão logística múltipla

• Na Tab. 2, ao comparar sem ROP com todas os graus do ROP:-idade gestacional: (OR 0,745, IC 95% [0.634, 0.877], p= 0,0004)-dias de hiperglicemia: (OR 1,073, IC 95% [1.004, 1.146), p=

0,04] -e dias recebendo ventilação mecânica (VM): (OR 1,012, IC 95%

[1.000, 1.025], p= 0,05)

permaneceram significativamente associados com ROP depois do ajuste para outros fatores de risco.

Regressão logística múltipla

• Em seguida, foram realizadas novas análises para explorar a relação da hiperglicemia a diferentes graus de ROP.

• Foram estabelecidos fatores de risco associados ao desenvolvimento de grave (Estágio III) ROP entre todas as crianças (Tabela 3).

- A idade gestacional: (OR 0,69, IC 95 % [ 0,53 , 0,90 ],p = 0,005),

- os dias de ventilação mecânica: (OR 1,01 , IC 95 % [ 1.001 , 1.027 ] , p = 0,04) ,

- e hemorragia intraventricular: (OR 2,0 , IC 95 % [ 1,01 , 4,1 ] p = 0,044)

foram significativamente associados com ROP.

Regressão logística múltipla

Ao estabelecer ROP SEVERA entre os que desenvolveram qualquer ROP (170 ) não foram identificados fatores significativos .

Em nenhuma dessas duas análises a hiperglicemia foi um fator de risco para o desenvolvimento de ROP grave.

Discussão• Este estudo demonstra uma associação entre a duração da

hiperglicemia (definido como número de dias com a glicose de sangue total > 150 mg/dL) e no desenvolvimento de ROP em prematuros com menos de 32 semanas de idade gestacional .

• Há evidências emergentes de que hiperglicemia neonatal é um fator de risco significativo na morbidade e mortalidade neonatal.

• Em um estudo realizado por Kao et al10 avaliando hiperglicemia e morbidade e mortalidade em crianças ( RN) com extremo baixo peso, viu-se que havia uma relação entre a hiperglicemia grave (glicemia>180 mg/dL) e o aumento do risco de morte ou sepse.

Hays et al9 relataram associação entre hiperglicemia com aumento significativo de morte ou desenvolvimento de hmeorragia intraventricular graus

Discussão• Hiperglicemia já foi previamente associada com o desenvolvimento de

ROP. Em um estudo realizado por Garg et al14 avaliando a hiperglicemia e o desenvolvimento de ROP estágios III ou IV foi mostrado que para cada aumento de 10 mg/dL de glicemia média, houve aumento de 2,7 vezes no risco de desenvolver ROP.

• Blanco et al18 encontraram que hiperglicemia foi associada a um aumento de 4,5 vezes na incidência de ROP em uma população hispânica dos bebês com peso extremamente baixo.

• Kaempf et al relataram associação entre uso de insulina e hiperglicemia com estágio mais graves de ROP.

• No presente estudo, a duração da hiperglicemia teve associação com ROP (cada dia em hiperglicemia aumentou em 7% o risco de ROP nos RN de extremo baixo peso sem uso de insulina).

• estudando os RN que não receberam insulina, os autores do presente estudo tiveram a chance de estudar o papel da hiperglicemia na ROP independente da insulina

Discussão

• Curiosamente , no entanto, o estudo não foi capaz de estabelecer uma associação entre a duração da hiperglicemia e a gravidade (Estágio III) de ROP . Utilizando múltipla regressão logística com dois modelos diferentes, a duração da hiperglicemia não foi fator para o desenvolvimento de ROP grave (Estágio III).

• Isso está em contradição com o estudo de Garg et al14 , em que hiperglicemia, como definida pelo mais alto nível de glicose no sangue medida no primeiro mês de vida , teve associação com o Desenvolvimento de estágio III ou IV de ROP; estes autores estudaram especificamente o impacto de glicose em estágios III e IV e incluiu recém-nascidos com o estágio I no grupo de seu estudo de caso-controle.

Discussão

•Semelhante aos resultados do presente estudo, eles também demonstraram significativamente maior número de dias com medições de glicose > 150 mg / dl entre pacientes com ROP ( 8,4 dias versus 5,3 dias , p = 0,028 ), mas não incluíram a duração de hiperglicemia em análise multivariada.

Discussão

• Em adultos, a hiperglicemia desempenha um papel significativo no desenvolvimento de retinopatia diabética proliferativa19.

• Como ROP, retinopatia diabética proliferativa é caracterizada pelo desenvolvimento de novos vasos sanguíneos na retina que pode se estender para dentro do vítreo do olho. Além disso, semelhante a ROP severa, descolamento de retina pode ocorrer devido à contração de tecido fibroso que se forma20.

Discussão• Hiperglicemia pode influenciar a ROP devido ao seu efeito

significativo sobre o fluxo sanguíneo da retina21.• Ratos diabéticos apresentaram melhora do fluxo

sanguíneo na retina com a redução da glicemia, versos ratos diabéticos hiperglicêmcos22.

• Além disso , tem se demonstrado que a hiperglicemia aumenta a formação de diacilglicerol , que por sua vez aumenta a ativação da proteína C quinase. A proteína quinase C tem um efeito em vários fatores de crescimento diferentes: tais como o fator de crescimento endotelial vascular ( VEGF ) , o que impacta na angiogênese e na permeabilidade vascular23.

• A hiperglicemia, em condições de cultivo de hipóxia tem aumentado a produção de VEGF em células de Müller da retina24,25.

Discussão

• Enquanto os fatores que levam à progressão da ROP não são bem compreendidos, é possível , que a duração da hiperglicemia é um fator para o início da ROP, e outros fatores como: como exposição ao oxigênio e genética - tenham um papel mais crítico nos fatores que influenciem na progressão da doença. Tais como, a duração da hiperglicemia poderia ser mais um fator de risco para o desenvolvimento de leve (Estágio I) ou moderada (Estágio II) ao invés de ROP grave (Estágio III).

• O presente estudo é limitado devido a sua natureza retrospectiva. Embora os autores não tenham demonstrado uma associação entre hiperglicemia e o desenvolvimento de ROP, não foram apresentadas provas de sua causalidade.

Discussão• A questão que permanece é se a hiperglicemia em si é

um fator de risco definitivo ou é um marcador de doença grave.

• Os autores ajustaram para outros marcadores de risco conhecidos que são as doenças mais graves, mas ainda assim há possibilidade de confusão residual.

• No entanto, a retinopatia diabética proliferativa, utilizando como um modelo de uma doença vascular proliferativa da retina, tem mostrado que a hiperglicemia tem um impacto significativo sobre o desenvolvimento e progressão da doença.

Conclusão• Concluindo, os autores mostraram associação

entre a duração da hiperglicemia e o desenvolvimento de ROP em prematuros com menos de 32 semanas de idade gestacional, com o ajuste para múltiplos fatores de risco .

• Se a hiperglicemia é um fator de risco parcialmente modificável, estudos prospectivos serão necessários para avaliar plenamente o impacto da hiperglicemia e do desenvolvimento da ROP

Nota do Editor do site, Dr. Paulp R. Margotto

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Regressão logística multivariada revelou que a hiperglicemia durante as primeiras 24 horas de vida permaneceu como fator de risco para a morte (OR:3,7;IC a 95%:1,3-10,6-p=0,01) e alterações (REDUÇÃO!) da substância branca (OR=3,1; IC a 95%:1,01-9,2 –p=0,04), demonstrada na ressonância magnética

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Diferença significante na mortalidade nos primeiros 28 dias de vida, mesmo corrigidos fatores de confusão (peso de nascimento e idade gestacional): (P = 0.04); maior no grupo tratado precocemente com insulina (11.9% x 5,75%).

Insulina precoce nos recém-nascidos de muito baixo pesoAutor(es): Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL et al. Apresentação: Marília Aires

     

Early insulin therapy in very-low-birth-weight infants. ARTIGO INTEGRAL

Beardsall K et al. N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1873-84.

Então, como evitar e tratar a HIPERGLICEMIA nos pré-termos

extremos?

AMINOÁCIDOS NA PRIMEIRA PRESCRIÇÃO!

No intuito inicial de fornecer calorias e nitrogênio para prevenir o catabolismo e balanço de nitrogênio positivo, iniciar aminoácidos (AA) na primeira prescrição (1,5g/kg). Estes RN apresentam uma perda protéica de 0,5-1g/Kg/dia, causando significante retardo do crescimento e outras morbidades, importantes como a hiperglicemia que resulta de uma diminuição da secreção de insulina em resposta à queda da concentração plasmática de aminoácidos responsáveis pela estimulação da insulina.

Outra forma de entender como a administração precoce de AA previne a

hiperglicemia! Apesar da grande síntese protéica nesta idade, a adequação do AA

excede ao gasto para a síntese protéica e este excesso de AA é oxidado produzindo energia e esta oxidação é documentada pela identificação da uréia no metabolismo destes fetos.

Quando o cordão umbilical é ligado ao nascer, há um corte abrupto de oferta de AA a esta criança e isto leva a um estado que a literatura chama de inanição. Este estado de inanição neste RN prematuro provoca uma produção exagerada de glicose. Por muitos anos, a hiperglicemia foi interpretada como intolerância destes RN a infusões de glicose.

Em 2002, Sunehag AL e Haymond MW documentaram cientificamente que não havia um aumento de tolerância à glicose e sim a não necessidade da produção exagerada de glicose, pois não havia inanição quando se acrescentava precocemente AA ao esquema de nutrição parenteral do nosso RN pré-termo extremo.

Boher, 2007

Metabolismo fetal:Aminoácido (AA) grama fetal>AA grama materno

USO DE AMINOÁCIDOS:NA PRIMEIRA PRESCRIÇÃO

HIPERGLICEMIA (Boher, 2007; Sunehag, 2002, Kaempf, 2010)

-fonte energética -síntese proteica (3,8g/kg/dia:700-1000g

Nascimento -corte abrupto da oferta de aminoácidos

da produção insulina hiperglicemia (risco de ROP/ECN) INANIÇÃO produção exógena de glicose

(intolerância a glicose?) Com o AA -sem produção exógena de glicose

-melhora a hiperglicemia iatrogência do prematuro

Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, Editado por Paulo R. Margotto, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013, pgs. 188-192

HIPERGLICEMIA

TRATAMENTO

O uso precoce de aminoácidos, já no primeiro dia de vida

Glicemia > 150 mg%, reduzir TIG (taxa de infusão de glicose)

Glicemia > 200 mg%, reduzir TIG mais rapidamente a 2 mg/kg/min.

Glicemia > 250 mg% persistente: Infusão contínua de insulina: 0,05 – 0,1 U/kg/h (controlar glicemia cada 1 a 2 horas)

–{10 UI/kg em 100 ml SF 0,9% e infundir 1 ml/h da solução = 0,1 UI/kg/hora}

–{5 UI/kg em 100 ml SF 0,9% e infundir 1 ml/h da solução = 0,05 UI/kg/h}

Acompanhar rigorosamente a glicemia e o potássio sérico (risco de hipocalemia).

O uso da insulina permite a manutenção da ingesta calórica, enquanto o tratamento com apenas a redução da oferta de glicose, associa-se com deprivação calórica prolongada.

Suspender terapêuticas, se não essenciais, como aminofilina ou fototerapia e berço de calor radiante (estes exigem maior quantidade de líquidos contendo glicose).

Distúrbios metabólicos do recém-nascidoAutor(es): Paulo R Margotto , Albaneyde F Formiga     

A prospective study on hyperglycemia and retinopathy of

prematurityL Mohsen, M Abou-Alam, El-Dib et al

Journal of Perinatlogy 2014;34:453-557

Mohsen et al, em 2014, em um estudo prospectivo,investigaram se a hiperglicemia (glicemia sanguínea>150mg%) se associa de forma independente de outras comorbidades com ROP; a coorte estudada foi constituída de 65 RN com peso ao nascer <1500g ou ≤32 semanas;31 RN (48%) apresentaram hiperglicemia. Houve mais casos de hiperglicemia no grupo com ROP versos o grupo sem ROP (45% versos 15%-P=0,007).

Os RN com ROP foram comparados com os RN sem ROP em uma análise bivariada. As variáveis significativamente associadas com ROP foram estudadas em um modelo de regressão logística.

Primeiro estudo prospectivo testando a associação entre hiperglicemia eRetinopatia da Prematuridade (ROP)

Muitos fatores tem sido associados a ROP, como idade gestacional, USO DE O2, SUPORTE VENTILATÓRIO E GANHO DE PESO INSUFICIENTE. No entanto, a regressão logística incluindo todas as variáveis significativamente associadas com ROP, a média de glicemia sanguínea na primeira semana de vida foi um fator INDEPENDENTE para ROP (OR:1,77; IC a 95%:1,08-2,86- p=0,024)

Concentrações de glicose na população estudada na primeira semana de vida; linhas sólidasRepresenta os RN com ROP e as pontilhadas, RN sem ROP. Os dados são apresentados em média

Os autores do presente estudo acreditam ser de interesse o estudo do impacto de estratégias que estimulam a produção endógena de secreção de insulina, tais como a precoce introdução de nutrição enteral e a mais agressiva suplementação de aminoácidos na nutrição parenteral e a limitação de infusão de lipídios para minimar a gluconeogênese.

OBRIGADO!

Dra. Carolina Dias, Dr. Paulo R. Margotto e Dra. Aline Damaro de Castro