hepatitis c jorge daruich hepatología - hospital de clínicas universidad de buenos aires gedyt
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Hepatitis C
Jorge DaruichHepatología - Hospital de ClínicasUniversidad de Buenos Aires
GEDyT
Hepatitis C
El virus
Epidemilogía
Historia natural
Diagnóstico
Tratamiento
E1/E2
Envolturalipídica
RNA
Cápside(core)
Hepatitis C. El virus
Capacidad para persistir en el huésped
HCV . Características
3’NC5’NC
NS3NS2C E2E1 NS4A NS4B NS5BNS5Ap7
Familia Flaviviridae, género Hepacivirus
Virus RNA monocatenario con polaridad (+)
Hepatotrópico primario
Capacidad replicativa en células linfoides
Producción (1010 - 1012 viriones/día) – VT½: 2.7 h
Mecanismo patogénico: inmunomediado y directo
A Neumann. Science 1998. J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005
Hepatitis C y enfermedad crónica
Evasiónde laRespuestaInmune
Variabilidad genómica
Baja inmunogenicidad
Interacción de proteínas virales
Infección extrahepática
Mecanismos de persistencia
A Neumann. Science 1998
J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005
HCV. Genotipos
P Simmonds 1998.
Clado 1HCV - 1
HCV - Tr
NZLI
JK049EUKI 480
JK045
EUHK2
HC – G9
HCV - J
ED43
HC-J8
3a
5a
1c
1a1b4a2b
2aClado 2
Clado 3
(G 3 y 10)
Clado 5
Clado 6
(G 6,7,8,9,11)
HC-J6BEBEt
3b
6a
2c
Clado 4
HCV. Genotipos en la ArgentinaGenotipos HCV en infecciones crónicas
Técnica INNO LiPA II - (n=963)
J Daruich y col. AAEEH 1999
G1G No 1
Hepatitis C. Los “hechos”
Infectados crónicos: 140-170 millones (~3 % de la población)
Riesgo de cronicidad: 45 - 95%
Riesgo de cirrosis: ~20% a los 20 años ~30% a los 30 años
Mortalidad vinculable a cirrosis: 2–5%/año
Incidencia de HCC en cirrosis: 1 – 7%/año
Curación: ~55%
Anti HCV. Prevalencia en Bancos de Sangre
1,16
1,01
0,67
0,780,740,780,790,78
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1,1
1,2
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Anti HCV (+)
Centros 387 465 457 454 421 387 266 391
Donantes 352394 466175 457482 442456 430890 371092 378527 462766
O Fay y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005.
An
ti H
CV
(+
) (%
)
Fuente N Prevalencia
Estudios por demanda espontánea en población general: FAPLHE (1996) (1) 7107 2.8% CTSP (1997-1998) (2) 5460 3.4%
CABA (1996) (3) 666 5.6%
Salta (2000) (4) 722 3.3%Estudios en población general: Derqui, Bs. As. (2003) (5) 1472 0.87%Estudios por demanda espontánea en poblaciones con sospecha de elevada endemicidad: O´Brien, Bs. As. 1999)(6)
1817 (79% de la población)
5.6% Weelright, Santa Fe (2004) (7) 1814 (31% de
la población) 4.9%
1- Hospitales: Clínicas, Ramos Mejía y Méndez (Bs. As.) 2- Sur de Santa Fe y Entre Ríos (Gualeguay). 3- Argerich, Muñiz, Udaondo, y Malbrán (Bs. As.). 4- Hospitales del Milagro (Salta) y Muñiz y Malbrán (Bs. As.). 5- O¨Flaherty y col. AAEEH 2005. 6- Soria y col, AAEEH 2001 ). 7- Bessone y col. , AAEEH 2005.
HCV. Prevalencia en la Argentina
Hepatitis C. Vías de transmisión
Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19)
A- Transfusional
Riesgo transfusional: 1/100000 (prevalencia: 0,001%)
Eficiencia: 67% (min 45 – max 100)
B- Drogadicción endovenosa
Prevalencia: 33 – 67%
Eficiencia: elevada
Inhalatoria: 18 - 41%
C- Transmisión nosocomial
Procedimientos invasivos: FCC, cirugía, diabéticos
Eficiencia: baja
Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19)
C- Transmisión sexual
Prevalencia: 0,4 – 28%Eficiencia: baja (variable)
RiesgoTipo de práctica
Número de parejas
Duración
D- Transmisión vertical
Coinfección HIV: 10 - 30%Eficiencia: baja (<10%)
E- Otras vías de transmisión
Parenterales no aparentes: convivientes (30)%Esporádicas: 10 – 40%
Hepatitis C. Vías de transmisión
HCV. Transmisión sexual
Mayor prevalencia en promiscuos sexuales
Homosexuales: 4-8%
Baja prevalencia en parejas sexuales estables
Parejas de hemofílicos (Argentina<0,3%)
Thomas DL, Lemon SM. Infectious Diseases and Their Etiologic Agents. Chapter 143, Hepatitis C, 1999. J Rey y col. AAEEH 1994. Fundación de la
Hemofilia Argentina, 1999. C Vandelli y col. Am J Gastroenterol 2004; 99:855-859.
Transmisión poco eficaz
Monógamos 0.37/1000 personas-año
Baja prevalencia en trabajadoras sexuales
Trabajadoras sexuales: <1%
Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19)
C- Transmisión sexual
Prevalencia: 0,4 – 28%Eficiencia: baja (variable)
RiesgoTipo de práctica
Número de parejas
Duración
D- Transmisión vertical
Coinfección HIV: 10 - 30%Eficiencia: baja (<10%)
E- Otras vías de transmisión
Parenterales no aparentes: convivientes (30)%Esporádicas: 10 – 40%
Hepatitis C. Vías de transmisión
Drogadicción: IV, nasal, bucal y/o anal,
Transfusión y/o transplante de órganos sólidos antes de . . .,Concentrado de factores de la coagulación antes de 1987,
Hemodiálisis,Infección HIV y/o HBV,
Hepatopatías agudas o crónicas,
Hemodonantes negativos con receptores que evolucionan con hepatitis C,
¿Cuándo investigar hepatitis C?
Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso
Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.
¿Cuándo se piensa en una hepatitis C?
¡Cuando hay antecedentes!
¿Cuándo investigar hepatitis C?
Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,
Nacidos de madres HCV (+),
Trabajadores de la salud,
Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso
Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.
Encarcelados, MSM, promiscuos,
Pareja de paciente anti HCV (+),
Vivir en áreas sin precauciones universales,
Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,
¿Cuándo se piensa en una hepatitis C?
¡Cuando hay antecedentes!
Hepatitis C
Nacidos entre 1945 y 1965
20,2%
¿Cuándo se piensa en una hepatitis C?
¡Cuando hay antecedentes!
¿Cuándo investigar hepatitis C?
Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,
Nacidos de madres HCV (+),
Trabajadores de la salud,
Encarcelados, MSM, promiscuos,
Pareja de paciente anti HCV (+),
Vivir en áreas sin precauciones universales,
Con aminotransferasas normales o elevadas
Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,
Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso Argentino
Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.
¿Cuándo investigar hepatitis C?Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,
Nacidos de madres HCV (+),
Trabajadores de la salud,
Encarcelados, MSM, promiscuos,
Pareja de paciente anti HCV (+),
Vivir en áreas sin precauciones universales,
Hipertransaminasemia,
Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso
Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.
Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,
Nacidos entre 1945 y 1965.
¿Cuándo investigar hepatitis C?Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,
Nacidos de madres HCV (+),
Trabajadores de la salud,
Encarcelados, MSM, promiscuos,
Pareja de paciente anti HCV (+),
Vivir en áreas sin precauciones universales,
Hipertransaminasemia,
Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso
Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.
Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,
Nacidos entre 1945 y 1965.
¿Cuándo investigar hepatitis C?
ALT elevada
Investigar enfermedad hepática
Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.
¿Cuándo investigar hepatitis C?
ALT elevada
Investigar enfermedad hepática
Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.
¿Cuándo investigar hepatitis C?
ALT ≥ x2VN inicialmente
Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.
• HBV estudiado en 42,2%: HBsAg (+) 1,7%
• HCV estudiado en 43,9%: Anti HCV (+) 8,7%
¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?
Poblaciones sin o con riesgo...Poblaciones sin o con riesgo...
Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)
¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?
¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?
GRUPO ETARIO
TOTAL DS
%DS
ANTI HCV +
ANTI HCV+ (%)
ANTES 1945 G1 35.992 35,94 303 0,84
1945-1965 G2 3437 3,43 47 1,37
DESPUÉS 1965 G3 60.725 60,63 308 0,57
TOTALES 100.154 698
Rey J et al. AAEEH 2013.
¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?
• Anti HCV (EIA)
• Manifestaciones clínicas
• HCV RNA (PCR)
• Aminotransferasas (ALT)
• Ecografía abdominal
• Biopsia hepática
• Antecedentes
Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales
Gretch DR. Hepatology 1997;26(Suppl 1):43S-47S.
AAEEH. Consenso HCV, 2000
Hepatitis C. Diagnóstico
anti HCV (EIA 3)
Sensibilidad y especificidad: 95% Falsos negativos: inmunosuprimidos
anti HCV (RIBA 3)
Prueba suplementariaCostosa y utilidad escasa
HCV RNA (PCR)
Confirma infecciónSensibilidad y especificidad: >95%
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)
Anti HBc / HBs Ag
Otras etiologías
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-)
Anti HBc / HBs Ag
Otras etiologías
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)
(-)
ALT ALT
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-)
ALT ALT
Anti HCVHCV RNA
Otras causas
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA) (+)
Anti HBc / HBs Ag
Otras etiologías
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-) (+)
Anti HBc / HBs Ag
Otras etiologías
ALT ALT
Anti HCVHCV RNA
HCV RNA
Otras causa
s
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-) (+)
ALT ALT
Anti HCVHCV RNA
HCV RNA
(-)Otras causa
s
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-) (+)
ALT ALT
Anti HCVHCV RNA
HCV RNA
(-)
HCV RNA
Otras causas
(-)
Repetir en 3 – 6 meses
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-) (+)
ALT ALT
Anti HCVHCV RNA
HCV RNA
(-)
HCV RNA
Otras causas
(-) (+)
Repetir en 3 – 6 meses
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-) (+)
ALT ALT
Anti HCVHCV RNA
HCV RNA
(-)
HCV RNA
Otras causas
(-) (+)
Repetir en 3 – 6 meses
(+)
¿Cómo investigar hepatitis C?
Anti HCV (ELISA)(-) (+)
ALT ALT
Anti HCVHCV RNA
HCV RNA
(-)
HCV RNA
Otras causas de hepatopatías
(-) (+)
Repetir en 3 – 6 meses
(+)
¿Cuándo investigar HCV con ALT elevada?
En todos los casos
Otras causas
Diagnóstico
Tít
ulo
anti-HCV
ALT
NormalNormal0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
añosaños
mesesmeses
HCV RNA
Clínica (-)
Anti HCV (+)
ALT (+/-)
HCV RNA (+)
Hepatitis Crónica
Síntomas
Hepatitis crónica C
Hepatitis C
Diagnóstico
títu
lo
anti-HCV
ALT
NormalNormal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4añosañosmesesmeses
HCV RNA
Clínica (-)
Anti HCV (-)
ALT (-)
HCV RNA (+)
Hepatitis Aguda
Síntomas
ALT. ¿Es útil estudiarla?
No tanto como antes, pero aún es útil
¿correlación con actividad necroinflamatoria?
ALT persistentemente normal: histología leve, aunque . . . NO SIEMPRE
Útil para monitorear la terapia antiviral
No muestra correlación con el grado de fibrosis
• Anti HCV (EIA)
• Manifestaciones clínicas
• HCV RNA (PCR)
• Aminotransferasas (ALT)
• Ecografía abdominal
• Biopsia hepática
• Antecedentes
Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales
Hepatitis C. Biopsia hepática y terapia
Riesgo de lesión
hepática
Necesidad de biopsia
TerapiaGrupo etario
Bajo Moderada ProbableNiños - jóvenes
Moderado AltaSegún fibrosis
Adultos
Elevado AltaSegún lesión
Ancianos
¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?
Poblaciones sin o con riesgo...Poblaciones sin o con riesgo...
Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)
HCV. Manifestaciones hepáticas
HCVHCV
HCVHCV
HCV. Manifestaciones hepáticas
HCVHCV
HCV. Manifestaciones hepáticas
HCVHCV
HCV. Manifestaciones hepáticas
HCV. Manifestaciones extrahepáticas
HCV. Manifestaciones extrahepáticas
Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.
HCV. Manifestaciones extrahepáticasA- Asociación Fuerte (Por prevalencia y patogenia)
- Crioglobulinemia mixta
B- Asociación débil (Mayor prevalencia que en los controles aunque con datos insuficientes)
- DM
- Gammapatía monoclonal
- Porfiria cutánea tarda
- Liquen plano
- ITP- Síndrome de Sjogren
- Linfoma NH
- Trastornos neurocognitivos
Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.
HCV. Manifestaciones extrahepáticasC- Asociaciones que requieren confirmación
- Tiroiditis de Hashimoto- Cáncer de tiroides- Síndrome Sicca/CREST- DM- Nefropatía no CM- Ateroesclerosis aórtica- Alveolitis fibrosante
- GNF membranosa/proliferativa
- Mieloma múltiple
- LES- Uveítis/pancreatitis
- S. de Guillian Barre
Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.
HCV. Manifestaciones extrahepáticas
D- Asociaciones (Observaciones) anecdóticas
- Psoriasis- Poliartrititis crónicas- Artritis reumatoidea- Poliarteritis nodosa- Fibromialgia- Urticaria crónica- Prurito crónico- Vitiligo- Úlcera de Mooren- Disfunción eréctil
- Poli/dermatomiosistis- Síndrome de Bechet- Neuropatía central- Neuropatía periférica- Pseudo sarcoma de Kaposi- Miocardiopatía
- Eritema necrolítico acral- Trastornos neurocognitivos- S. de fatiga crónica
¿Existe una asociación real entre el HCV y las MEH o este diagnóstico simultáneo es
sólo una coincidencia?
¿Tiene el HCV un rol etiológico en el desarrollo de las MEH?
¿Son las MEH verdaderas enfermedades autoinmunes?
HCV. Manifestaciones extrahepáticas
Hepatitis Crónica C Genotipo 1. Tratamiento en pacientes naive.
Tratamiento actual de la hepatitis C. Genotipos 2 y 3
Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55
SV
R (
%) 70-80
PEG IFN + RBV 24 S
20
40
60
80
100
Buenos respondedores al tratamiento
Terapia guiada por la respuesta en pacientes con
HCV-2 y 3
Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007;357:124-134. Diago M, et al. Hepatology 2010;51:1897-1903.
RV
S e
n R
VR
(%
)
0
20
40
60
80
100
Global
n= 405
7985
n= 458
P= 0.006
RVS en pacientes con HCV-2/3 con respuesta viral rápida
16 S 24 S
EASL HCV Guideline 2011. RGT in HCV 2/3 patients
HCV RNA Wk 0 4 12
Neg (RVR) Pos
Pos < 2 log
drop or positive at
Wk 24
Neg(EVR)
Stop Tx
48 wksof therapy
12-16 wksof therapy*
24 wksof therapy
Pos > 2 log
drop but negative
thereafter (DVR)Risk factors
(fibrosis, IR)
*Marginally less effective due to higher relapse rates, especially for G3 with high HCV RNA level. EASL Guideline HCV 2011. J Hepatol 2011;55:245-264.
• En pacientes con HCV 2 y 3 la terapia dual con PEG IFN + RBV es la recomendada en la actualidad
• Terapias cortas pueden ser consideradas en una minoría de pacientes altamente seleccionados
• Pacientes con cirrosis no deberían incluirse en un esquema de terapia guiada por la respuesta intratratamiento
Terapia actual en pacientes con HCV 2 y 3. Conclusiones
Hepatitis C Avances terapéuticos en HCV-1
RV
S (
%)
2 716
28
42-52
62-75
IFN 24S IFN 48S
100
PEG+RBV48S
IFN+RBV 24S
PEG+RBV+AAD TGR
20
40
60
80
100
IFN+RBV 48S
CUAD
1.991 2.011
McHutchison JG,1998. Poynard T, 1998. Zeuzem S, 2000. Lindsay KL, 2001. Manns MP, 2001. Fried M, 2002. Hadziyannis SJ, 2004.
Tratamiento en pacientes sin terapia previa
• BOC y TVR, inhibidores de la proteasa HCV NS3/4A
• Aprobados (FDA y EMEA) en asociación con PEG IFN alfa 2a o 2b-RBV
BOC (Fase 3) SPRINT-2: näive HCV-1 RESPOND-2: HCV-1 NR
(Respondedores parciales y RR)
TVR (Fase 3) ADVANCE: Näive HCV-1 ILLUMINATE: TGR en näive
HCV-1 REALIZE: HCV-1 NR (null
responders, RR y Respondedores parciales)
Boceprevir y Telaprevir
Conclusiones• Hepatitis aguda C con HCV RNA detectable en
S12 debe iniciar monoterapia con PEG IFN durante 24S (RVS ~90%)
• Hepatitis crónica C genotipos 2 y 3 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV durante 16S a 48S (RVS ~80%)
• Hepatitis crónica C genotipo 1 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV + Telaprevir o Boceprevir durante 24/28S a 48S (RVS 35% en NR a 67-85% en naïve o RR)
• RVS = Curación