jorge daruich hospital de clínicas san martín universidad de buenos aires hepatitis c resultados...

Jorge Daruich

Hospital de Clínicas San MartínUniversidad de Buenos Aires

Hepatitis CHepatitis C

Resultados terapéuticos Resultados terapéuticos PEG IFN 2a 40 KDPEG IFN 2a 40 KD

12º Reunión Anual Unidades Centinela Hepatitis Virales

“Hacia un Programa Nacional”

Hepatitis C¿Cuál es el mejor tratamiento?

Interferón Peguilado (peg interferón) + Ribavirina

(Consenso AAEEH, 2001)

(Consenso Francés, AFEF, 2002)

(Consenso NIH , USA, 2002)

¿Qué significa PEG?

PEG: PoliEtilenGlicol

PEG: Polímeros inertes, no tóxicos de subunidades repetidas de óxido de etileno,

PEG: puede ser lineal o ramificado

Las proteínas peguiladas conservan su actividad biológica original. Sin embargo, de acuerdo a la longitud del PEG y al

tipo de procedimiento empleado en la conjugación las proteínas peguiladas muestran diferencias en su actividad

biológica

KR Reddy. Ann Pharmacother, 2000. A Kozlowski y col, BioDrugs, 2001. BA Luxon y col, Clinical Therapeutics, 2001.

Peguilación

PEG IFN r40 kDaPEG IFN r40 kDaIFN estándarIFN estándar

Objetivo de la Peguilación

• Farmacocinética mejorada ( t1/2, Cl, Cmax).

• Mínima fluctuación en la concentración plasmática.

• Aumento de la actividad in vivo.

• Disminución de la toxicidad.

• Incremento de la adherencia al tratamiento y mejor calidad de vida de los pacientes.

• Disminución de la immunogenicidad.

• Incremento de la estabilidad físico-química.

Reddy KR. Ann Pharmacother, 2000. Glue P et al. Clin Pharmacol The, 2000. Kozlowski A et al, BioDrugs, 2001.

Luxon BA et al. Clinical Therapeutics, 2002.

PEG IFN alfa-2b (12 KD) PEG IFN alfa-2a (40 KD)

• Cmax luego de 15-44 h• Concentración plasmática

terapéutica durante 96–120h• Reducción de ~7 veces del

clearance renal.• Volumen de distribución: 80

litros• Radio pico-valle: 1:100

• Cmax luego de 72-96 h• Concentración plasmática

terapéutica durante 168 h• Reducción de ~100 veces del

clearance renal.• Volumen de distribución: 6 -

14 litros

• Radio pico-valle: 1.5:2.0

Tipos de IFNs Peguilados

Lineal Ramificado

CM Perry. Drugs, 2001. 2. P Glue y col. Clin Pharmacol Ther, 2000 3. PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002. 4. ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002. 5.

KR Reddy. Ann Pharmacother, 2000; 6. USPI 2002.

PEG IFN alfa 2a 40 KD

JM Harris, Clin Pharmacokinet, 2001

PEG IFN alfa 2b 12 KD

P Glue y col. Clin Pharmacol Ther, 2000

Farmacocinética de los IFNs Peguilados Concentración sérica media luego de múltiples dosis subcutáneasConcentración sérica media luego de múltiples dosis subcutáneas

1500

1000

500

0

0 24 48 72 96 120 144

Co

nce

ntr

ació

n (

pg

/mL

)

168horas DomingoLunes

1.5 g Kg/s

1.0 g Kg/s0.5 g Kg/s

horas Domingo

0

5

10

15

20

25

0 25 50 75 100 125 150 168

Co

nce

ntr

atio

n (

ng

/mL

)

Lunes

180 g Kg/s

IFN estándar y PEG IFN 2a 40KD Fármacocinética y farmacodinamia

Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do IFN peguilado

IFN estándarHCVRNA PEG IFN

2a 40 KD

HCVRNA

Zeuzem et al. Hepatology. 1996,1999; Lam et al. Hepatology. 1999;.Pawlotsky et al. Hepatology. 2000; Zeuzem et al. Gastroenterology. 2001.

Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do

Interferones Peguilados

Los interferones peguilados tienen diferentes propiedades farmacocinéticas. El impacto de estas diferencias en la clínica

no es bien conocido aún

PEG IFN alfa 2a 40 KD

PEG IFN alfa 2b 12 KD

Efecto antiviral de comienzo más rápido, aunque de menor duración

una única dosis semanal es insuficiente para mantener un nivel constante

Efecto antiviral de comienzo más lento, aunque sostenido durante 7 a 9 días

Niveles elevados y estables se obtienen luego de 4 a 8 semanas

JM Harris, Clin Pharmacokinet, 2001

S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:1666-1672

Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C

J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis

Monoterapia

PEG IFN 2a 40KD in combination with RBV: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind,

multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose

SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa)

International, multicenter, randomized, controlled study for the treatment of patients with chronic hepatitis C and

persistently normal ALT level with pegiterferon alfa 2a (40KD) and ribavirin

*Zeuzem S y col. AASLD 2003

Pegylated 40 kD Interferon (PEGASYS®) in Combination With Ribavirin: Efficacy and Safety Results From a Phase III

Randomized, Actively-Controlled Multicenter Study

Fried MW y col. NEJM 2002

Comboterapia


Estudio multicéntrico prospectivo en 531 pacientes con hepatitis crónica C, sin tratamientos previos

48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento

PEG-IFN -2a 180 g sem 48 sem

IFN -2a 6 MUI tiw 12 sem y luego 3 MUI tiw 36 sem (264)

Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C

Características de la población

8685Raza(% blanca)

40.641

Edad media (años)

6767Sexo

(% varones)

PEG-IFN180 g (267)

IFN 6/3 MUI (264)


1215F3/F4(%)

8885Hepatitis crónica(%)

6661Genotipo 1 (%)

7.48.2Viremia –mediana-(106 cp/ml)

PEG-IFN180 g267)

IFN6/3 MUI(264)



00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

PEG IFN -2a 40 kD 180 µg

IFN -2a 6/3 MUI

RV

S (

%)

RV

S (

%)

39%39%

19%19%

PP < 0.001 < 0.001

Hepatitis crónica C. Monoterapia con PEG IFN 2a 40 KD 180 g

S Zeuzem y col. N Engl J Med, 2000 343: 1666-1672

Fatiga 65 60

Cefalea 66 60

Fiebre 52 37

Mialgias 43 42

Envaramiento 43 27

Insomnio 24 18

Náuseas 35 21

Artralgias 29 22

Depresión 23 16

IFN -2a PEG-IFN -2a

+ RBV

Eventos adversos


710Total Suspensión (%)

914Modificación dosis A. Lab (%)

811Modificación dosis E. adversos (%)

PEG-IFN180 g(267)

IFN6/3 MUI(264)

Modificación/Suspensión tratamiento



Estudio multicéntrico prospectivo en 281 pacientes con hepatitis crónica C en estadio cirrótico o precirrótico, sin tratamientos previos

48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento

PEG-IFN -2a 90 g/sem


IFN -2a 3 MUI / TIW

Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis


869188Raza(% blanca)

474747

Edad media (años)

727470Sexo

(% varones)

PEG-IFN180 g (87)

PEG-IFN90 g (96)

IFN 3 MUI(88)


212024Transición Cirrosis(%)

797976Cirrosis (%)

556053Genotipo 1 (%)

2.32.63.2Viremia –mediana-(106 cp/ml)

PEG-IFN180 gn = 87

PEG-IFN90 gn = 96

IFN3 MUIn = 88



0

10

20

30

40

50

Respu

esta

(%

)

PEG 90 g PEG 180 g

43%

(88) (96) (87)

43%

13%

IFN 3 MIU

6%

29%

13%

Fin de tratamientoFin del seguimiento

p=.001

Respuesta virológica


55% (12/22)28% (5/18)10% (2/20)Genotipo 2-3<2 (106 cp/ml)

50% (7/14)22% (4/18)15% (3/20)Genotipo 2-3>2 (106 cp/ml)

11% (2/19)12% (3/26) 0% (0/21)Genotipo 1<2 (106 cp/ml)

10% (3/29)0% (0/32) 0% (0/25)Genotipo 1>2 (106 cp/ml)

29% (25/87)13% (12/96)6% (5/88)Global

PEG-IFN180 g

PEG-IFN90 g

IFN3 MUI

Cirrosis / Genotipos HCV. RVS


IFN3 MUIn = 88

PEG-IFN90 gn = 96

PEG-IFN180 gn = 87

Modificación dosis (%)

29 25 37

Suspensión por EA o Lab (%)

10 11 13

Total Suspensión (%)

27 19 23

Modificación/Suspensión tratamiento


En pacientes con cirrosis HCV compensada



IFN -2a 3 MUI / TIW

Tratamiento RVS

6%

13%

29%


Pegylated 40 kD Interferon (PEGASYS®) in Combination With Ribavirin: Efficacy and Safety Results From a Phase III Randomized, Actively-

Controlled Multicenter Study



Objetivos

Comparar eficacia y seguridad de:

PEG-IFN -2a + Ribavirina

IFN -2b + Ribavirina

En pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previo

PEG-IFN -2a + placebo

72

TratamientoBiopsia Biopsia

SeguimientoSeguimiento

0 48- 4Semanas

ScreenScreen

PEG-IFN -2a 180 g sc s +Placebo

IFN -2b 3 MIU sc tiw +RBV 1000-1200 mg vo d

PEG-IFN -2a 180 g sc s + RBV 1000-1200 mg o d

Diseño

IFN -2b+ RBV

(n = 444)

PEG-IFN -2a+ Placebo(n = 224)

PEG-IFN -2a+ RBV

(n = 453)Edad 42.3 42.4 42.8Varones 68% 73% 71%Peso (kg) 78.9 78.1 79.6Genotipo 1 64% 64% 66% 2 y 3 31% 33% 31%

HCV RNA(106 cp/ml) 5.9 6.0 6.1Cirrosis 15% 12% 12%


59%69%

52%

0

20

40

60

80

100

% R

V

IFN -2b + RBV

PEG-IFN -2a+ Placebo

PEG-IFN -2a+ RBV

P = 0.001

P = 0.01

P = 0.063

Respuesta virológica. Fin de tratamiento

224444

453

30%

56%

45%

0

20

40

60

IFN -2b + RBV

PEG-IFN -2a+ Placebo

PEG-IFN -2a+ RBV

P = 0.001

Respuesta virológica sostenida%

RV

S

224

444

453

% R

VS

01020304050607080

Genotipo 1 Genotipo 2-3

285298

37%

21%

46%

145

145140

61%

45%

76%

69

PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV

PEG-IFN -2a + RBV

P = 0.001

P = 0.054 P = 0.008P = 0.001

P = 0.001 P = 0.016

RVS. Genotipos HCV

n = 390 (86%)

n = 63(14%)

2 log10

o HCV RNA (-)

Yes

No

Sem 12 (N = 453)n = 253(65%)

RVS

n = 137 (35%)

No RVS

n = 2(3%)

RVS

n = 61 (97%)

No RVS

PEG-IFN -2a + RBV. Predictibilidad de RVS

n = 184 75%RVS

n = 390 (86%)

n = 245 (63%)

> 80%

compliancen = 61

No RVS

n = 69

n = 76

RVS

No RVS

n = 145 (37%)

< 80%

compliance

48%

65%Respondedores S 12


n = 184 75%RVS

n = 390 (86%)

n = 245 (63%)

> 80%

compliancen = 61

No RVS

n = 69

n = 76

RVS

No RVS

n = 145 (37%)

< 80%

compliance

48%

65%Respondedores S 12


56%

%

Eventos adversos Alteraciones del Lab

5.7%

0.9%

9.4%

0.9%

6.9%

2.6%

0

5

10

15

20

25

30

PEG IFN -2a + Placebo

IFN -2b + RBV

PEG IFN -2a + RBV

Suspensión de tratamiento

Fatiga 44 55 54

Cefalea 52 52 47

Fiebre 38 56 43

Mialgias 42 50 42

Envaramiento 23 35 24

Insomnio 23 39 37

Náuseas 25 33 29

Artralgias 29 25 27

Depresión 20 30 21

IFN -2b + RBV

PEG-IFN -2a

+ PlaceboPEG-IFN -2a

+ RBV

Eventos adversos

SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa)

PEG IFN 2a 40KD in combination with RBV: efficacy and safety results from a phase III,

randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and

RBV dose

Seguimiento sin tratamiento: 24 semanas

PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 800 mg d, 24 sem

PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 1000/1200 mg d, 24 sem

PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 1000/1200 mg qd, 48 sem

PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 800 mg d, 48 sem

A

B

D

C

Población: 1284 pacientes con hepatitis crónica C

Diseño

8001000/1200

800

1000/ 1200

Varones (%) 68 66 63 66

Edad (años) 41 42 43 43

Peso (kg) 78 77 77 77

24 sem 48 sem

HCV RNA(x106 cp/ml) 5.0 5.5 7.2 6.1

Genotipo 1 (%) 49 42 69 62

Cirrosis /fibrosis 3 (%)

21 25 25 26


24 semanas 48 semanas

RV

S (

%)

29%

41% 40%

51%

n=101 n=118 n=250 n=271

PEGASYS®

RBV 800PEGASYS®

RBV 1000/1200PEGASYS®

RBV 800PEGASYS®

RBV 1000/1200

0

10

20

30

40

50

60

Genotipo HCV 1. RVS


RV

S (

%)

16%

26%

35%

46%

n=50 n=47 n=190 n=186

PEGASYS®RBV 800

PEGASYS®RBV 1000/1200

PEGASYS®RBV 800

PEGASYS®RBV 1000/1200

Genotipo HCV 1 viremia elevada. RVS

0

10

20

30

40

50

41%

51% 53%61%

n=51 n=71 n=60 n=85

PEGASYS®

RBV 800PEGASYS®


RBV 800PEGASYS®

RBV 1000/1200

Genotipo HCV 1 viremia baja. RVSR

VS

(%

)


0

10

20

30

40

50

60

70

78% 78%73% 77%

n=106 n=162 n=111 n=165

PEGASYS®

RBV 800PEGASYS®


RBV 800PEGASYS®

RBV 1000/1200

RV

S (

%)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Genotipo HCV 2 y 3. RVS

RV

S (

%)

61%65%

50%

n=436 n=321 n=115

Global Hepatitis crónicasin cirrosis

Cirrosis

PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg durante 48 semanas

Cirrosis HCV. RVS

0

10

20

30

40

50

60

70

%

Eventos adversos Alteraciones del Lab

3.7%

0.9% 1.0%

12.4%

2.7%

0

5

10

15

20

25

30

3.5%

14.2%

1.9%

PEGASYS® + RBV 800 mg, 24 sem

PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg, 24 sem

PEGASYS® + RBV 800 mg, 48 sem

PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg, 48 sem

Suspensión de tratamiento

Susp

ensi

ón (

%)

7% 6%

18% 19%

PEGASYS®

RBV 800PEGASYS®


RBV 800PEGASYS®

RBV 1000/1200

0

5

10

15

20

25


Ribavirina. Suspensión de tratamiento

Síntesis

RVS global: 61%RVS Genotipo 1: 51%

RVS Genotipo 1 viremia alta: 46%

RVS Genotipo 1 viremia baja: 61%

RVS Genotipo 2-3: 78%

RVS Cirrosis: 50%RVS Hepatitis crónica sin Cirrosis: 65%

Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado

Hepatitis crónica C con ALT normal

Zeuzem S y col. AASLD 2003

514 pacientes

Grupo A: PEG IFN 2 a 40 KD 180 g/s + RBV 800 mg/d 24 semanas (n 221)

International, multicenter, randomized, controled study for the treatment of patients with chronic

hepatitis C and persistently normal ALT level with pegiterferon alfa 2a (40KD) and Ribavirin

Grupo B: PEG IFN 2 a 40 KD 180 g/s + RBV 800 mg/d 48 semanas (n 220)

Grupo C: control no tratado (n 73)

Población: 3 grupos características basales similares [genotipo 1(67%, viremia, BMI, lesión histológica)]

Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normales

0

10

20

30

40

50

60

70

30%

52%

Grupo A Grupo B

RV

S (

%)


Respuesta virológica sostenida

Grupo C

P < 0.001


0

10

20

30

40

50

60

70

13%

40%

Grupo A Grupo B

RV

S (

%)


Respuesta virológica sostenida – Genotipo 1

P < 0.001


0

10

20

30

40

50

60

70

72%

78%

Grupo A Grupo B

RV

S (

%)


Respuesta virológica sostenida – Genotipo 2/380

P < 0.045

Eficacia similar a la obtenida en pacientes con ALT elevada


Conclusiones


Cirrosis

0%

20%

40%

PEG-IFN -2a 40 KD 180 g

S Zeuzem

PEG IFN alfa. RVSHCV RNA (-)

39 %

NEJM, 2000

PEG-IFN -2a40 KD 180g

30%

J Heathcote

NEJM, 2000

60%

80%

NEJM, 2000


M Fried

AIM, EP


S Hadjiannis

AASLD, 2003


S Zeuzem

56%61%

52%HC

HCHC

ALT normal

19 %

6 %

30 %

0 %

D Bernstein y col. Hepatology 2002, 35:704-708

Relationship of Health-Related Quality of Life to Treatment Adherence and Sustained Response in

Chronic Hepatitis C Patients

PEG IFN a-2a 40 kD (90, 135 o 180 g 48 sem

Objetivos

Relación entre RVS y QoL

IFN -2a estándar 3 MUI tiw o 6 MUI 12 semanas seguido por 3 MUI tiw (total tratamiento: 48 sem)

en pacientes con hepatitis crónica C

Población: 987 pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previo (68% varones – 59% > 40 años

Diseño

Estudio abierto, randomizado, multicéntrico

Cirrosis/fibrosis en puente: 32 %

FSS y QoL: basal y en las semanas 2, 12, 24, 48 y 72

QoL: SF 36 más 4 ítems específicos para hepatitis

FSS: Escala de severidad de la fatiga

Interrogatorio para evaluar calidad de vida en pacientes portadores de hepatitis

Efficacy of Pegylated (40kDa) Interferon Alfa-2a (PEGASYS™) in Randomized Trials of Patients With

Chronic Hepatitis C, With and Without Cirrhosis: Correlation of Virologic and Histologic Responses With

Baseline Liver Histology and Genotype

1130 pacientes con hepatitis crónica C sin y con cirrosis – sin tratamientos previos

IFN alpha 2a 3 MUI o 6 MUI tiw 12 semanas y luego 3 MUI: 566

PEG IFN alpha 2a 40 KD, 180 ug, sem durante 48 semanas: 564

Geno HCV 1: 63% - Cirrosis: 18% -- Precirróticos: 11% (29%)

P Pockros y col. AASLD, 2000

Fibrosis (Score)

PEG IFN -2a 40kD 180 µg

IFN-2a 3 MUI o IFN -2a 6/3 MUI

P

0, 1 Todos 142/408 (35%) 70/402 (17%) <0.0001

Genotipo 1 69/274 (25%) 19/249 (8%) <0.0001

Genotipo 2-3 71/132 (54%) 50/149 (34%) 0.0007

3 o 4 Todos 45/156 (29%) 10/163 (6%) <0.0001

Genotipo 1 16/90 (18%) 3/96 (3%) 0.0012

Genotipo 2-3 28/63 (44%) 7/66 (11%) <0.0001

Solo 4 28/92 (30%) 7/108 (6%) <0.0001

Genotipo 1 8/51 (16%) 2/64 (3%) 0.0220Genotipo 2-3 19/39 (49%) 5/43 (12%) 0.0003

Resultados

P Pockros y col. AASLD, 2000

jorge daruich hospital de clínicas san martín universidad de buenos aires hepatitis c resultados...

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