hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi - sfog.se · iufd intrauterin fosterdöd iugr...

SVENSK FÖRENING FÖR OBSTETRIK OCH GYNEKOLOGIARBETS- OCH REFERENSGRUPP

FÖR

HEMOSTASRUBBNINGAR

Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi

Rapport nr 682012

Hem

ostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi

Nr 1*

Nr 2*

Nr 3*

Nr 4*

Nr 5*

Nr 6*

Nr 7*

Nr 8*

Nr 9*

Nr 10*

Nr 11*

Nr 12*

Nr 13*

Nr 14*

Nr 15*

Nr 16*

Nr 17

Nr 18*

Nr 19*

*Upplagan utgången

ARG 68 OMSLAG 56-09-02 23.45 Sidan 2

1

Författare:Fariba Baghaei Koag.centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, GöteborgErik Berntorp Med klin Enh f Hematologi-Koagulation, UMAS, MalmöMåns Edlund Bayer AB, tidigare KK, Danderyds sjukhus, StockholmAino Fianu-Jonasson KK, Karolinska Universitetssjukhuset/HuddingeMargareta Hellgren Obst enh, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, GöteborgMargareta Holmström Koag.mottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset/SolnaUlla Kjellberg Obst enh, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, GöteborgLeif Matthiesen KK, Helsingborgs lasarettPelle Lindqvist KK, Karolinska Universitetssjukhuset/HuddingeChrister Mattsson MölndalMiriam Mints KK, Karolinska Universitetssjukhuset/SolnaEva Nord KK, Karolinska Universitetssjukhuset/SolnaMargareta Nyman KK, Danderyds sjukhus, StockholmPia Petrini Barnkoag., ALB, Karolinska Universitetssjukhuset/SolnaLars Thurn KK, Blekingesjukhuset, KarlskronaEleonor Tiblad KK, Karolinska Universitetssjukhuset/HuddingeMarianne van Rooijen KK, Karolinska UniversitetssjukhusetGisela Wegnelius KK, Södersjukhuset, StockholmEva Östlund KK, Danderyds sjukhus, Stockholm

Redaktionsgrupp:Ragnhild Hjertberg UltraGyn, Läkarhuset Odenplan, StockholmGisela Wegnelius KK, Södersjukhuset, StockholmEva Östlund KK, Danderyds sjukhus, Stockholm

Redaktör: ARGUS Matts Olovsson, KK, Akademiska sjukhuset, UppsalaLayout: Moniqa FrisellTryck: Elanders AB

© Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi

Arbets- och Referensgruppen för Hemostasrubbningar

Nr 682012

Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 1

2

Innehåll

FÖRORD .........................................................5

HEMOSTASMEKANISMER1. Hemostasmekanismer...................................92. Koagulationsmekanismen vid normal

graviditet ....................................................15

OBSTETRIK3. Ärftlig trombofili och graviditet ..................19

Validering av studier Ärftlig APC-resistens (FV Leiden)Mutation i genen för protrombin, G20210A HyperhomocysteinemiÄrftlig antitrombin-, protein C- och protein S-brist: allmäntÄrftlig antitrombin-, protein C- och protein S-brist: vid graviditetAndra sällsynta trombofilier

4. Riskfaktorer för trombos och trombosprofylax vid graviditet ....................29Utredning avseende trombofiliRiskbedömning för trombos i samband medgraviditetTrombosprofylax i samband med graviditetNormaldosprofylaxHögdosprofylaxHereditär antitrombinbristPågående warfarinbehandling före graviditeten/upprepade VTEKvinnor med mekanisk hjärtklaffAnamnes på andra tromboser: Cerebrala tromboser, ovanliga tromboser Komplikation vid behandling och profylaxmed heparin/LMWH:Blödningskomplikationer, osteopeni, allergiRåd angående livsstil

5. Antifosfolipidsyndrom ................................39Behandling vid förekomst av lupus antikoagulans eller kardiolipin/beta2gluko-protein I antikropparVid tidigare tromboembolismVid tidigare enbart obstetriska komplikationerTilläggsbehandling

6. Tromboembolism under graviditet och puerperium – diagnostik och behandling ....43Kliniska symptom: Djup ventrombos, lungemboliLaboratorieundersökningarDiagnostik: Djup ventrombos, lungemboli,sinustrombos/övriga tromboserBehandling: Vid nära förestående förlossning, kirurgisk behandling, trombolys, lokalbehandlingTromboflebit Stråldoser Kompressionsstrumpor

7. Obstetriska komplikationer med förvärvade koagulationsrubbningar............51Ablatio placentaePreeklampsi/eklampsiAkut fettleverFostervattenemboliIntrauterin fosterdödSeptiska infektioner inklusive septisk abortTrombotisk trombocytopen purpuraEssentiell trombocytosDiagnostik av förvärvad hemostasrubbning:Trombocytopeni, koagulationsrubbningar, fibrinolysBehandling av förvärvad hemostasrubbningmed och utan DICSpecifik behandling

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 2

3

8. Stor postpartumblödning...........................63FysiologiPrimär postpartumblödning: Etiologi, uterusatoni, uterusruptur, uterusinversion, placenta previa och placenta accreta/incretaProfylax mot stor postpartumblödningÅtgärder vid etablerad postpartumblödning:Omedelbara åtgärder, medicinska åtgärder,kirurgiska åtgärder, radiologisk interventionTransfusionsbehandling vid stora blödningarBehandling av hemostasrubbningarCell-SalvageTrombosprofylaxSekundär postpartumblödning

9. Trombocytopeni under graviditet ..............79Graviditetsutlöst trombocytopeniIdiopatisk trombocytopen purpura (ITP):Autoantikroppar vid ITP, fostrets och barnetstrombocytvärden, handläggning under graviditeten, handläggning vid förlossningFetal neonatal alloimmun trombocytopeni(FNAIT): Utredning av föräldrarna, handläggning under efterföljande graviditet

10. Blödningssjukdom hos kvinnor – hand-läggning under graviditet och förlossning ..87

11. Graviditet och förlossning hos kvinnor med von Willebrands sjukdom eller anlag för hemofili................................................89

GYNEKOLOGI12. Trombosprofylax inom gynekologi ............91

Indikation för trombosprofylax vid operativa ingreppTrombosprofylax vid IVF-behandlingHyperemesis/dehydreringAdministrering av trombosprofylaxKontraindikationer för trombosprofylaxBlödningskomplikationer vid trombosprofylax

13. Koagulation och inflammation vid upprepade missfall .....................................95IntroduktionReproduktionsimmunologiInflammation och koagulationsaktivering vid missfall

14. Rikliga menstruationsblödningar.............103DefinitionPrevalensEtiologi: Lokala faktorer, lokala endometrie-faktorer, systemisk orsak, hemostasdefekt, iatrogen orsakUtredning vid misstanke om rikliga mens-blödningar: Klinisk utredning, blodproverBehandling av rikliga menstruations-blödningar: Behandling vid hemostasdefekt,kirurgisk behandling, embolisering av arteriauterina, evidensbaserad behandling av rikligamenstruationsblödningar, behandling av intrakavitära förändringar

15. Hormonbehandling och trombos.............113HemostaseffekterRiskmarkörer för arteriell sjukdomRiskfaktorer för trombosAPC-resistensHormonell antikonception och trombosPreventivmedel med enbart gestagenAkut p-pillerHormonell behandling i klimakteriet ochtrombosSelektiva östrogenreceptormodulerare

ADDENDUMObstetrisk epidural/spinalanestesi vid antikoagulantiabehandling och hemostasrubbningar......................................121

TrombosprofylaxTrombosbehandling med heparin/LMWHHemostasrubbningar

APPENDIXKoagulationsfaktorer under graviditet ...........125Koagulationsmottagningar ............................127

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 3

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 4

5

Hemostasförändringar hos kvinnan spelar en central roll i omhändertagandet inom gynekologi och obstetrik. Graviditet och puerperium medför risk för tromboembolisksjukdom och massiv obstetrisk blödning. Viddessa potentiellt livshotande komplikationerkrävs kunskap om den komplicerade koa-gulationsmekanismen för att möjliggöra enadekvat handläggning.

Förändringar i hemostasen förekommer hoskvinnan under graviditet, vid hormonbehand-ling för antikonception, in vitro fertiliseringoch hormonsubstitution i klimakteriet. Ökadkunskap om koagulationsfaktorer och trom-bofili medför att indikationerna för trombos-profylax har vidgats, såväl inom obstetrik somgynekologi. Vid blödningsrubbningar börman beakta såväl medfödda som förvärvadekoagulationsrubbningar såsom von Wille-brands sjukdom och trombocytfunktions-defekt.

Den första rapporten avseende hemostas-rubbningar inom obstetrik och gynekologi,Rapport nr 49, 2004 används av många i vår kliniska vardag. Det har funnits ett behov

av en revidering och även tillägg av nya kapitel rörande antifosfolipidsyndrom, vonWillebrands sjukdom, postpartumblödningaroch EDA/spinalanestesi.

Innehållsförteckningen har gjorts merutförlig med underrubriker för att underlättasökning av olika tillstånd. Varje kapitel inne-håller faktarutor för sammanfattning och/ellerbehandlingsrekommendationer. SFOGs sty-relse har uttryckt önskemål om en strävan mot att ange evidensgradering av innehållet ikommande ARG-rapporter. Eftersom de fles-ta bidragen i denna rapport då redan var skriv-na finns evidensgradering endast i enstakakapitel.

De enskilda kapitlen är framtagna av respek-tive författare. Arbetsgruppen har däreftergemensamt reviderat alla kapitel vid mötensamt årliga arbetsinternat och ansvarar gemen-samt för innehållet i rapporten. Den slutligaredigeringen står redaktionsgruppen för.

Vi hoppas att dokumentet ska leda till ökadkunskap och vara till hjälp och stöd i det dag-liga kliniska arbetet inom både sluten ochöppen vård.

Förord

RedaktionsgruppenRagnhild Hjertberg, Gisela Wegnelius, Eva Östlund

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 5

ADP adenosindifosfatAFL akut fettleverAnti-FXa anti-faktor XaAPC aktiverat protein CAPS antifosfolipid syndromAPTT aktiverad partiell tromboplastintidASA acetylsalicylsyraAT antitrombinATE arteriella tromboembolierBMI Body Mass IndexCHD coronary heart diseaseCNS centrala nervsystemetCPU carboxypeptidaseCRP C-reaktivt proteinD-dimer nedbrytningsprofukt av fibrin,"fibrin D-dimer"DIC disseminerad intravasal koagulationDVT djup ventrombosE enheterEE etinylestradiolELISA enzyme linked immuno sorbent assayF II faktor II (protrombin-(G20210A) mutation)FV faktor VFDP fibrinogendegradationsprodukterFGF fibroblast growth factorFNAIT fetal neonatal alloimmuniseringGAGS glykosaminoglykanerGP glykoproteinerHBS heparin binding siteHELLP hemolys, elevated liver enzymes, low plateletsHemofili blödarsjukaHIF hypoxia-induced factorHIT heparininducerad trombocytopeniHRT hormone replacement therapyHT hormonell terapiHUS hemolytiskt uremiskt syndromICH intracranial hemorrageIL-6 interleukin 6INR international normalized ratioITP idiopatisk trombocytopen purpura

6

Förkortningslista

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 6

IVIG intravenös immunoglobulinIUFD intrauterin fosterdödIUGR intrauterine growth retardationIVF in-vitro fertiliseringKI konfidensintervallLDL low density lipoproteinLE lungemboliLMWH low molecular weight heparin (lågmolekylärt heparin)MAIPA monoclonal antibody immobilization of platelet antigensMRT magnetresonanstomografiMTHFR metyltetrahydrofolatreduktasNO nitrous oxide (kväveoxid)NSAID non-stereoid anti-inflammatory drugOR odds ratioPAI 1 plasminogenaktivator inhibitor 1PAI 2 plasminogenaktivator inhibitor 2PC protein CPGM protrombingen-mutationPK protrombinkomplexPKU phenylketonuriPS protein SPUBS percutaneous umbilical blood samplingSERM selective estrogen receptor modulatorSLE systemisc lupus erythematosisSGA small for gestational ageTAFI thrombin activatable fibrinolysis inhibitorTAT trombin-antitrombinTCRE transcervikal resektion av endometrietTE tromboembolismTEG trombelastografTF tissue factorTFPI tissue factor pathway inhibitorTGF transforming growth factorTIA transitorisk ischemisk attackt-PA tissue plasminogen activatorTPK trombocyter partikel-koncentrationTrombofili ärftlig trombossjukdomTSH tyroidea stimulerande hormonTTP trombotisk trombocytopen purpuraTxA2 tromboxan A2u-PA urokinase plasminogen activatorVEGF vascular endothelial growth factorVTE venös tromboembolismVWF von Willebrandfaktor

7

FÖRKORTNINGSLISTA

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 7

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 8

Hemostas kan definieras som en serie kom-plexa fysiologiska processer med syfte att upp-rätthålla balansen i ett slutet cirkulationssystemvid en kärlskada. Hemostas brukar indelas i treolika steg; den primära hemostasen, den humo-rala koagulationen (sekundär hemostas) samtfibrinolysen. Dessa händelser inträffar dockmer eller mindre samtidigt vid en kärlskada.

Primär hemostas – bildning avtrombocytpluggDen primära hemostasen innefattar vasokons-triktion, trombocytaktivering och trombocyt-aggregation. Trombocyternas viktigaste funk-tion är att förhindra blödning från skador ikärlväggen genom att binda till det skadadeendotelcellslagret (adhesion) och bilda aggre-gat på platsen för skadan. Trombocyterna harflera funktionellt viktiga receptorer (glycopro-teiner). Vid trombocytaktivering sker en form-förändring av trombocyterna som medförexponering av flera olika glycoproteinrecepto-rer med olika egenskaper och negativt laddadefosfolipider på trombocytmembranet.

Trombocytaktivering och trombocytadhesionTrombocytaktivering och adhesion är kom-plexa processer som initieras när trombocyterkommer i kontakt med subendotelial vävnadsom innehåller bland annat kollagen som blott-läggs vid en kärlskada. Interaktionen mellantrombocyter och subendotelet är beroende avglykoprotein (GP)-receptorerna på ytmem-branet. Trombocytadhesionen sker antingengenom direkt bindning av trombocyterna via

receptorerna GPVI och α2β1 till kollagen ellervia indirekt bindning till kollagen med hjälpav von Willebrand faktor (VWF). Vid högshear stress (den kraft som blodkomponenterutövar på kärlväggen) övergår globulär vonWillebrand faktor (VWF) till en bivalent "stav-formad" kedjestruktur som med en domän bin-der till trombocytreceptor GP Ib medan enannan domän i VWF molekylen binder tillexponerat kollagen. VWF fungerar således somett "klister", som bromsar trombocyterna somdärmed ansamlas i anslutning till kärlskadan(figur 1). Eftersom VWF är bundet till faktorVIII kommer även denna koagulationsfaktoratt ansamlas i anslutning till kärlskadan.

9

1. HemostasmekanismerChrister Mattsson och Fariba Baghaei

Figur 1. Schematisk bild av den primära hemostasen. Enkärlskada leder till att trombocyterna via kollagen och VWFadhererar till det skadade området. Kollagen aktiverarsedan trombocyterna vilket leder till en formförändring ochfrisättning av aktiva substanser till exempel ADP som kanaktivera nya trombocyter. Trombocyternas formförändringresulterar också i att fosfolipider och nya receptorer tillexempel fibrinogenreceptorn GPIIbIIIa exponeras på trombocytens yttermembran. Slutligen aggregerar trombo-cyterna genom att de via fibrinogen och den exponeradefibrinogenreceptorn binds samman till en primär trombocyt-plugg som täcker det skadade området.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 9

Fysiologiska agonister som aktiverar trombo-cyterna är arakidonsyra, trombin, kollagen,ADP, adrenalin och tromboxan A2. Aktive-ringen sker genom att en agonist binder till en specifik receptor på trombocytens yta ochinitierar en lång och mycket komplex kedja avintracellulära kemiska reaktioner. Detta lederi slutändan till att trombocyten genomgår enformförändring och negativt laddad fosfolipidsamt nya glycoproteinreceptorer mobiliseras i och på trombocyternas yttermembran.Trombocytaktiveringen leder också till frisätt-ning av en rad aktiva substanser från trombo-cyternas granula. ADP är en av dessa som fri-sätts från Dens Granula vilket medför aktive-ring av flera trombocyter i närheten via ADP-receptorerna P2Y1 och P2Y12. Många avtrombocyternas receptorer är i dag väl karak-täriserade vilket gjort det möjligt att utvecklanya läkemedel som hämmar funktionen avdessa receptorer och därmed trombocytakti-vering. Clopidogrel (Plavix) och Prasugrel(Effient) är exempel på sådana läkemedel somirreversibelt hämmar ADP receptorn P2Y12vilket effektivt förhindrar den naturliga ADP-inducerade trombocytaggregationen. Vidtrombocytaktiveringen frisätts också arakidon-syra från det fosfatidylinositol som finns i cell-membranens inre skikt. Arakidonsyra meta-boliseras av enzymet cyklooxygenas till prosta-glandinendoperoxider. Tromboxan A2 (TxA2)bildas under denna process i trombocyternasom även i mycket låga koncentrationer fram-kallar trombocytaggregation och vasokonstrik-tion. Som framgår ovan är reaktionen beroen-de av enzymet cyklooxygenas som kan häm-mas irreversibelt av acetylsalicylsyra (ASA) vilket i sin tur leder till defekt trombocyt-aggregation.

Nya forskningsrön har visat att oberoendeav den aktivering som sker via exponering avtrombocyterna till subendotelialt kollagen,aktiveras de också av trombin som i sin tur harbildats via aktiveringen av koagulationen.

TrombocytaggregationTrombocytaggregation är det sista steget i denprimära hemostasen. Förutom ovan nämndaaktiveringsreceptorer innehåller trombocyt-membranet även latenta receptorer som akti-veras och exponeras i samband med att trom-bocyterna aktiveras. Exempel på sådana recep-torer är GPIIbIIIa och P-selektin. GPIIbIIIaär receptor för fibrinogen vilket gör att tvåtrombocyter kan sammanbindas via en biva-lent fibrinogenmolekyl. Eftersom det finns ettstort antal GPIIbIIIa receptorer på trombo-cyten kan varje trombocyt bindas till ett stortantal andra aktiverade trombocyter och där-igenom bilda trombocytpluggen. Abciximab(ReoPro), eptifibatid (Integrilin) och tirofiban(Aggrastat) är läkemedel som hämmar trom-bocyternas fibrinogenreceptor GPIIbIIIa ochanvänds bland annat för att förhindra trom-bocytaggregering vid kranskärlsvidgning(PCI) med inläggning av stent.

Trombocytpluggen som bildas i anslutningtill en kärlskada är relativt instabil och behö-ver därför stabiliseras och förankras i anslut-ning till skadan, en process som ombesörjs avden humorala koagulationen, som i slutändanleder till att ett nät av fibrintrådar bildas, somlikt armeringsjärn stabiliserar trombocyt-pluggen.

Koagulationens inledningsfasFlera av koagulationsfaktorerna cirkulerar iblodet i inaktiv form (proenzym) och kan vidbehov aktiveras genom en proteolytisk klyv-ning. Aktiverade koagulationsfaktorer beteck-nas med "a" t ex F VIIa. Liksom aktiveringenav trombocyter initieras koagulationsproces-sen när blodet kommer i kontakt med suben-dotelial vävnad innehållande bland annat vävnadsfaktor, ofta förkortad TF efter det eng-elska uttrycket tissue factor. Exponerad TFbinder FVIIa, som under normala betingelserär det enda koagulationsenzymet som cirku-lerar i plasma i sin aktiva form. FVIIa har i sinfria form en mycket låg proteolytisk aktivitetsom potentieras kraftigt när den binds till TF.

10

CHRISTER MATTSSON OCH FARIBA BAGHAEI

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 10

Det bildade komplexet mellan FVIIa och TFaktiverar sedan FIX till FIXa och FX till FXasom i sin tur aktiverar protrombin (FII) tilltrombin (FIIa). Relativt snabbt kommer dockFXa att bindas till, och hämmas av, TissueFactor Pathway Inhibitor (TFPI). Detta binä-ra komplex binder i sin tur till det binära kom-plexet FVIIa/TF, en reaktion som bildar ettstort komplex mellan fyra proteinmolekyler.På detta sätt sker snabbt en effektiv fysiologiskhämning av koagulationens inledningsfas. Vidheparinbehandling frisätts TFPI från endotel-celler och det är troligt att en del av heparinetsantitrombotiska effekt härrör från frisatt TFPI.Den lilla mängd trombin som bildats innankoagulationens inledningsfas stängs av medhjälp av TFPI, är dock tillräcklig för att spjäl-ka fibrinogen till fibrin varvid koagelbildning-en påbörjas runt den primära trombocytplug-gen. Denna del av koagulationen, som tidiga-re benämndes "externa vägen", kallas i dag förkoagulationens inledningsfas, en process somsker på TF-bärande celler (till exempel fibro-blaster) och genererar endast små mängdertrombin (figur 2).

Koagulationens förstärkningsfasKoagulationens förstärkningsfas sker på deaktiverade trombocyternas yta. Små mängdertrombin som genererats under inledningsfa-sen, aktiverar faktorerna VIII, V och XI. Faktor

IXa, som aktiverats av FXIa, binder samtidigttillsammans med sin aktiverade cofaktor, FVIIIa, och Ca 2+, till exponerade fosfolipiderpå aktiverade trombocyter. På detta sätt loka-liseras koagulationsprocessen till den primäratrombocytpluggen. Det bildade komplexetmellan FIXa och FVIIIa, även kallad tenas-komplexet, är en potent aktivator av FX. I lik-het med FIXa binder sedan FXa tillsammansmed sin cofaktor, FVa och Ca2+, till trombo-cyternas fosfolipider och bildar där ett kom-plex som benämns protrombinaskomplexet.Detta komplex, slutligen, klyver protrombintill trombin. Likt en kärnreaktion, genererarvarje aktiverad koagulationsfaktor i denna pro-cess flera nya aktiverade faktorer för att i slut-ändan säkerställa att en hög trombinkoncen-tration genereras i anslutning till den primärakärlskadan. Dessutom aktiverar trombin nyatrombocyter som frisätter ADP som i sin turaktiverar ännu fler trombocyter. Den primäratrombocytpluggen kommer på detta sätt attväxa samtidigt som den förstärks av nya fibrin-trådar. Denna del av koagulationen som tidi-gare kallades "interna vägen" kallas nu koagu-lationens förstärkningsfas. Den viktigasteendogena hämmaren av koagulationens för-stärkningsfas är antitrombin. Namnet till trotsär även antitrombin en potent hämmare avaktiverad FX, samt till viss del även de aktive-rade faktorerna IX och XI.

11

1. HEMOSTASMEKANISMER

Figur 2. Koagulationens inledningsfas som initieras när faktor VIIa kommer i kontakt med vävnadsfaktorn somexponeras vid en kärlskada. Denna fas avslutas med att trombin omvandlar fibrinogen till fibrin som stabiliserarden primära trombocytpluggen.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 11

Med denna nya syn på koagulationssystemetanser man att trombingenereringen sker i tvåfaser. Först bildas, via inledningsfasen (denexterna vägen), en liten mängd trombin somklyver fibrinogen till fibrin varvid ett fibrin-koagel bildas runt den primära trombocyt-pluggen. Den lilla mängd trombin som bildasunder denna fas kommer också att aktiverakoagulationsfaktorerna VIII, V och XI. Viadenna förstärkningsmekanism bildas en myck-et stor mängd trombin i en andra fas varshuvudsakliga lokalisation är inuti det primärafibrinkoaglet. Denna pol av trombin, sombenämns fibrin- eller clotbundet trombin, ärskyddad från inaktivering av antitrombin. Enviktig funktion för det fibrinbundna trombi-net är att stabilisera det nybildade blodkoa-glet. Detta sker genom att trombin aktiverarkoagulationsfaktor XIII, som är ett enzym somgenererar kovalenta bindningar mellan fibrin-trådarna (figur 3).

Protein C systemetProtein C är nyckelkomponenten i vårt endo-gena antikoagulanssystem, som har till upp-gift att stänga av trombingenereringen när till-räckligt mycket trombin har bildats. Liksom ikoagulationssystemet spelar trombin en cen-tral roll även i protein C systemet genom attdet aktiverar protein C till aktivt protein C(APC). Den vanliga formen av trombin, somspjälkar fibrinogen till fibrin, kan dock inteutföra denna aktivering utan dess strukturmåste "moduleras" vilket sker genom att trom-bin binds till trombomodulin som är ett mem-branprotein på endotelcellerna. I och meddenna inbindning ändras trombinets proteo-lytiska egenskaper och i stället för fibrinogenklyvs nu protein C till APC (aktiverat proteinC). APC binder till en cofaktor protein S ochAPC/protein S- komplexet har egenskapen attinaktivera koagulationsfaktorerna FVa ochFVIIIa via proteolys. De för en normal koa-gulation essentiella tenas- och protrombinas

12


Figur 3. Koagulationens förstärkningsfas (interna vägen). Det trombin som genererats underinledningsfasen aktiverar koagulationsfaktorerna XI, VIII och V. Via tenaskomplexet (FIXa ochdess kofaktor FVIIIa) och protrombinaskomplexet (FXa och dess kofaktor FVa) genereras underdenna fas en stor mängd trombin inuti den primära trombocytpluggen.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 12

komplexen kommer därmed att försvinna frånden färdiga trombytan varvid trombingenere-ringen nedregleras. Eftersom endotelcellerna ismå blodkärl har en mycket högre täthet avtrombomodulin på sin yta än endotelceller istörre kärl, så är protein C systemet specielltviktigt som antikoagulans i mikrocirkula-tionen.

Det fibrinolytiska systemet Det fibrinolytiska systemet är till sin uppbygg-nad betydligt enklare än koagulationssystemet.I plasma finns ett proenzym, plasminogen,som vid behov aktiveras till det proteolytisktaktiva enzymet plasmin. Urokinase och väv-nadsaktivatorn, vanligen förkortad t-PA efterdet engelska namnet tissue-type plasminogenactivator, är två endogena enzymer som kanaktivera plasminogen till plasmin. Båda dessaenzymer, samt streptokinas, ett enzym somutvinns från streptokocker, användes som läke-medel för att snabbt lysera en trombos, somhar uppstått i till exempel ett av hjärtats krans-kärl, vid massiv lungemboli samt vid vissa fallav ischemisk stroke.

I likhet med koagulationen som sker lokaltpå ytan av aktiverade trombocyter i den pri-mära trombocytpluggen är även fibrinolyspro-cessen lokaliserat till det blodkoagel som skalllösas upp av plasmin. När blodkoaglet börjarlyseras genom att fibrintrådarna spjälkas avplasmin så kommer aminosyran lysin att expo-neras på ytan av blodkoaglet. Dessa expone-rade lysinmolekyler fungerar som en "recep-tor" som binder både plasminogen och t-PA.På detta sätt blir det en hög, lokal plasmino-genhalt och t-PA koncentrationen kommer attbli hög i anslutning till koaglet som skall lyse-ras. Det fysiologiska förloppet är således attplasminogen omvandlas av t-PA till plasminlokalt i anslutning till ett fibrinkoagel som skalllyseras (figur 4).

Figur 4. Schematisk bild av det fibrinolytiska systemet somvisar hur plasminogen och t-PA binds till aminosyran lysin i ett fibrinkoagel. Plasmingenereringen sker därför lokalt ianslutning till det koagel som skall lyseras.

Både t-PA men framför allt plasmin kan omde tillåts cirkulera fritt i blodet spjälka livs-viktiga enzymer. För att skydda oss mot dettaregleras det fibrinolytiska systemet av tvåviktiga hämmare, α2- antiplasmin och plas-minogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Bundettill lysin i fibrinkoaglet är dock både t-PA och plasmin skyddade från inaktivering avhämmarna.

Den stora mängd trombin som bildas underförstärkningsfasen har en viktig reglerande rolli den fibrinolytiska processen. En tidigare kändeffekt av trombin är att det aktiverar F XIII,ett enzym (transglutaminas) som tvärbinderpolymeriserade fibrintrådar varvid det bilda-de koaglet får en "tredimensionell" strukturmed en betydligt större hållfasthet. FörutomF XIII aktiverar trombin också fibrinolysregu-latorn Thrombin Activatable FibrinolysisInhibitor (TAFI). TAFI är ett enzym som syntetiseras i levern och spjälkar av lysin frånfibrinkoaglet. Som tidigare nämnts har lysinen viktig roll i den fibrinolytiska processeneftersom denna aminosyra binder bådeplasminogen och t-PA till fibrinkoaglet.Mängden plasminogen och t-PA som binds intill fibrinkoaglet kommer därmed att reduce-ras varvid även plasmingenereringen minskaroch den fibrinolytiska processen nedregleras.Trombinets aktivering av TAFI förstärks i när-varo av trombomodulin.

13

1. HEMOSTASMEKANISMER

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 13

Referenser Coughlin SR. Protease-activated receptors in vascularbiology. Thromb Haemost. 2001;86:298-307.Bouma B, Marx PF, Mosnier LO, Meijers CM.Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI)State of the art article. Thromb Res. 2001;101:329-54.Mann KG. Biochemistry and Physiology of blood coa-gulation. Thromb Haemost. 1999; 82:165-74.Mutch NJ, Robbie LA, Booth NA. Human thrombi con-tain an abundance of active thrombin. ThrombHaemost. 2001;86;1028-34. Medved L, Nieuwenhuisen W. Molecular mechanismof initiation of fibrinolysis by fibrin. Thromb Haemost.2003;89(3):409-19.Dubois C, Panicot-Dubois L, Merrill-Skoloff G, FurieB, Furie BC. Glycoprotein VI-dependent and –indepen-dent pathways of thrombus formation in vivo. Blood.2006;107:3902-6.Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation.N Engl J Med. 2008;359:938-49.Hoffman M, Monroe DM 3rd. A cell-based model ofhemostasis. Thromb Haemost. 2001;85:958-65.

14


FAKTARUTA

En kärlskada repareras primärt genomatt trombocyter adhererar till det skada-de kärlet där de bildar en primär trom-bocytplugg. Denna instabila trombocyt-plugg stabiliseras genom armering medfibrintrådar som snabbt bildas genomaktivering av koagulationen som ledertill generering av trombin. För att dessaprocesser inte skall bli generellt utbred-da så binds koagulationsfaktorerna in tillytan av aktiverade trombocyter ochfibrinbildningen sker därför lokalt ianslutning till kärlskadan.

Bildningen av fibrin balanseras dessutomav hämmare. Bildat fibrin spjälkas sedanav plasmin för att återställa cirkula-tionen.

Trombin har en mycket central roll i koa-gulations- och fibrinolysprocessen.Trombin initierar koagelbildningengenom att spjälka fibrinogen till fibrinsamt förstärker sin egen genereringgenom att aktivera ett flertal koagula-tionsfaktorer. Eftersom trombin också ären mycket potent aktivator av trombo-cyter, kommer dessa att aktiveras ochaggregera till och förstärka det bildadefibrinkoaglet. Genom att aktivera F XIIIoch TAFI påverkar trombin även fibrin-koaglets stabilitet.

Slutligen kan trombin nedreglera sinegen bildning genom att det binder tilltrombomodulin varvid protein C akti-veras till APC, ett proteolytiskt enzymsom inaktiverar de två kofaktorerna FVaoch F VIIIa.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 14

Nivån av flera koagulations- och fibrinolys-faktorer samt deras hämmare förändras undergraviditet (1, 2). Förändringarna leder i all-mänhet, åtminstone teoretiskt, till ökad trom-bosbenägenhet.

Globala testerVanligt förekommande screeninganalyser förkoagulationsmekanismen utgöres av trombo-cyträkning, aktiverad partiell trombintid(APT-tid) och mätning av protrombinkom-plexnivån (PK) uttryckt såsom InternationalNormalized Ratio (INR). Blödningstidanvänds numera inte eftersom metoden ansesalltför osäker (3). Antalet trombocyter vid nor-mal graviditet skiljer sig inte säkert från detsom uppmätts hos icke gravida kvinnor, mendet har rapporterats att det sker en signifikantsänkning av antalet trombocyter med gravidi-tetens längd även om detta torde sakna kliniskbetydelse. APT-tiden, vilken mäter flertalet avkoagulationsfaktorerna i plasma och som kanjämföras med en standardiserad helblods-koagulationstid, är i allmänhet normal undergraviditet. Detta gäller även PK-analysen.APT-tiden förkortas och PK sjunker med graviditetens längd och detta får tolkas somuttryck för en aktiverad koagulationsmeka-nism hos den gravida kvinnan med ökadeplasmanivåer av framförallt faktor VIII, vonWillebrandfaktorn och fibrinogen, men ocksåav faktor VII.

Man har vid graviditet även studerat koa-gulationsmekanismens samlade funktion medmetoder i form av tromboelastografiska meto-der som mäter trombocytfunktion, fibrinbild-ning och fibrinolys (Sonoclot, TEG, Rotem)och metoder som mäter trombingenerering.Vissa av metoderna används till exempel inomhjärtkirurgi och levertransplantation, sombedside-metoder, för att snabbt kunna styrabehandlingen vid koagulationsrubbningar.Med dessa metoder har man kunnat påvisa attdet föreligger en hyperkoagulation vid gravi-ditet (4, 5), det vill säga ett fynd som passarmed vad man har funnit avseende flera andraenskilda koagulationsparametrar.

SpecialkoagulationTrombocyterDet finns inga hållpunkter för förändrad trom-bocytomsättning under graviditet och trom-bocytvolymen är oförändrad. Det finns helleringa hållpunkter för trombocytaktivering (6).Även blödningstiden har rapporterats normalunder okomplicerad graviditet (7). I linje meddetta har också rapporterats oförändrade nivå-er av betatromboglobulin och trombocytfaktor41 (8). Det är viktigt att veta att trombocyto-peni kan uppstå under en normal graviditet,exempelvis i form av immunologisk trombo-cytopen purpura, men också vid den mycketsällsynta åkomman typ 2B von Willebrandssjukdom. Vid denna von Willebrandvariant

15

2. Koagulationsmekanismen vid

normal graviditetErik Berntorp

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 15

har von Willebrandfaktorn en ökad affinitetför trombocyter och kan således ge en ökadaggregation av trombocyter med trombocyto-peni som följd (9).

Prokoagulanta faktorerEn gradvis ökning av plasmafibrinogen skerfrån andra månaden och nivån stiger upp tillcirka 3-6 g/L i slutskedet av graviditeten. Ävenen rad andra koagulationsfaktorer påverkas (1).Höga fibrinogenvärden kan tänkas ge såvälökad viskositet som ökad substrattillgång för

trombin och därmed ge ökad trombosrisk.Traditionellt är fibrinogen särskilt en riskfak-tor på artärsidan, exempelvis för hjärtinfarkt.Protrombin och faktor V påverkas endast obe-tydligt av graviditet emedan faktorerna VII, Xoch XII uppvisar en ökning. Särskilt faktor VIIär en riskfaktor för tromboembolism men, lik-som i fallet med fibrinogen, särskilt på artär-sidan. Faktor VIII-aktiviteten stiger under graviditet och detta gäller också von Wille-brandfaktorn. Såväl faktor VIII som vonWillebrandfaktorn utgör sannolikt riskfakto-

16

ERIK BERNTORP

FörvärvadAPC-resistens

Fibrinogen VIIVIII, X, XII

VWF

AntitrombinProtein S

TFPI

PAI-1Protein C

XI

TrombinbildningF 1+2

TAT

Aktiverad koagulation med ökad trombosrisk

- +

Minskartrombogenicitet

Ökartrombogenicitet

Figur 1. Koagulationsförändringar vid normal graviditet.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 16

rer för såväl venös som arteriell tromboembo-lism. Faktor IX förändras inte mycket undergraviditet, däremot tycks faktor XI sjunka.

Sammanfattningsvis kan man alltså seökning eller oförändrade nivåer av de flestaprokoagulanta faktorer och en sänkning av fak-tor XI. Även faktor XIII sjunker under gravi-diteten men dettas tolkas som en effekt av ökadfibrinbildning under graviditetens gång; fak-tor XIII binder fibrin kovalent så att lösligtfibrin omvandlas till olösligt fibrin. Den pro-koagulanta övervikten ger en ökad trombin-bildning med ökade nivåer i blodplasma avprotrombinfragment 1+2 (F 1+2) och kom-plex av trombin och dess hämmare antitrom-bin (TAT).

Antikoagulanta faktorerNär det gäller de antikoagulanta faktorerna sesibland en lätt sänkning av antitrombin, dockinom normalt referensområde, en oförändradeller lätt stegrad protein C-nivå men en klarsänkning av protein S (1, 2). Nivåerna av pro-tein S har rapporterats återgå till det normalakanske först 12 veckor efter partus. Hämmarenav vävnadsfaktor (TFPI) är sänkt under gravi-ditet och därmed minskar hämningen av koa-gulationens inledningsfas via vävnadsfaktor-faktor VII. Man kan säga att det antikoagu-lanta systemet förändras något i trombogenriktning liksom är fallet med det prokoagu-lanta systemet. Eftersom båda systemen går itrombogen riktning skulle man kunna tänkasig att detta bidrar till ökad risk för venös trom-boembolism under graviditet.

Resistens mot aktiverat protein CResistens mot aktiverat protein C beskrevs1993 av Dahlbäck (10) och den ansvarigamutationen, faktor V Leiden, av Bertina ochmedarbetare 1994 (11). Förekomst av APC-resistens kan mätas på flera olika sätt. I det tra-ditionella testet går analysen till på följandesätt. Till patientplasma sätter man aktiveratprotein C, varefter koagulationen initieras medAPT-tidsreagens och APT-tiden mäts i sekun-der. APC hämmar de aktiva formerna av koa-gulationsfaktor V och VIII (Va samt VIIIa),

innebärande att APT-tiden normalt ungefärfördubblas om man satt till APC jämfört medom man inte satt till APC. Om patientplasmainnehåller en faktor V-molekyl som inte häm-mas av APC blir tidsförlängningen inte likauttalad som om man har en normal faktor V-molekyl, det vill säga kvoten mellan APT-tideni plasma med respektive utan tillsats av APCblir onormalt låg. Vid APC-resistens förelig-ger i allmänhet en förändrad faktor V-mole-kyl till följd av en punktmutation i faktor V-genen 1691 G-A (Faktor V Leiden). Om APC-resistenstestet görs med tillsats av faktor V-friplasma till patientplasman, d v s man späderalla koagulationsfaktorer, utom faktor V, tillnormal nivå blir testet specifikt för patientensfaktor V-molekyl. Numera har DNA-metodikmed direktpåvisning av faktor V-mutationeninförts istället för den plasmabaserade testen.

Det finns andra, förvärvade, orsaker tillAPC-resistens (förvärvad APC-resistens), dären mekanism utgörs av att koagulationsfaktorVIII ökar (vilket är fallet vid graviditet) ochdärmed blir svårare att hämma med APC.Mycket tyder på att en orsak till riskökningenför tromboembolism vid p-pillerbehandlingutgöres av förvärvad APC-resistens och sammakan gälla graviditet även om det framförallt ärvid p-piller som detta studerats med det så kal-lade Rosingtestet (12). I detta test tar man pati-entplasma, sätter till APC, aktiverar koagula-tionsmekanismen och mäter hur mycket trom-bin som produceras i provröret. Rosingtestettycks vara mera känsligt för förändringar i plas-ma innebärande resistens mot APC än vad detAPT-tidsbaserade testet är.

FibrinolysDet fibrinolytiska systemets aktivitet sjunkerunder graviditetens gång men återgår till detnormala inom några dygn efter förlossningen(1,2). En rad förändringar i det fibrinolytiskasystemet bidrar under graviditet till att denfibrinolytiska kapaciteten minskar. Även omproenzymet plasminogen och vävnadsaktiva-torn (TPA) ökar så motverkas detta av en kraf-tig stegring av plasminogenaktivatorinhibitortyp 1 (PAI-1), men även av att den placenta-

17

2. KOAGULATIONSMEKANISMEN VID NORMAL GRAVIDITET

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 17

Referenser1. Bremme K Haemostatic changes in pregnancy Best

Pract Res Clin Haematol. 2003;16:153-68.2. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy

and puerperium. Semin Thromb Hemost. 2003;29(2):125-30.

3. Radulovic V, Svensson P, Hillarp A, Berntorp E.Bleeding time determination is out of date. A non-reliable method which should not be used in routinecare. Läkartidningen. 2008;105(17-18):1278-83.

4. Kjellberg U, Hellgren M. Sonoclot signature duringnormal pregnancy. Intensive Care Med 2000;26:206-11.

5. Sharma SK, Philip J, Whitten CW, Padakandla UB,Landers DF. Assessment of changes in coagulationin parturients with preeclampsia using thrombelas-tography. Anestesiology. 1999;90:385-90.

6. Gatti L, Tenconi PM, Guarneri D, et al. Hemostaticparameters and platelet activation by flow-cytometryin normal pregnancy. Int J Clin Lab Res.1994;24:217-9.

7. Rymark P, Berntorp E, Nordsjö P, Liedholm H,Melander A, Gennser G.. Low-dose aspirin to preg-nant women: single dose pharmacokinetics and influ-ence of short term treatment on bleeding time. JPerinat Med. 1994;22:205-11.

8. Ayhan A, Akkok E, Urman B, Yarali H, Dündar S,Kirazli S. Beta-thromboglobulin and platelet factor4 levels in pregnancy and preeclampsia. GynecolObstet Invest. 1990;30:12-4.

9. Giles AR, Hoogendoorn H, Benford K. Type IIB vonWillebrand’s disease presenting as thrombocytope-nia during pregnancy. Br J Haematol. 1987; 67:349-53.

10. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familialthrombophilia due to a previously unrecognizedmechanism characterized by poor anticoagulantresponse to activated protein C: prediction of a cofac-tor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA.1993;90:1004-8.

11. Bertina RM, Koeleman RPC, Koster T, et al.Mutation in blood coagulation factor V associatedwith resistance to activated protein C. Nature.1994;369:64-7.

12. Rosing J, Tans G, Nicolaes GAF, ThomassenMCLGD, van Oerle R, van der Ploeg PMEN. Oralcontraceptives and venous thrombosis: different sen-sitivities to activated protein C in women usingsecond- and third-generation oral contraceptives. BrJ Haematol. 1997;97:233-8.

13. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, deMoerloose P. TAFI antigen and D-dimer levelsduring normal pregnancy and at delivery. Br JHaematol 2001;115(1):150-2.

14. Lindqvist PG, Svensson PJ, Dahlbäck B, Marsal K.Factor V Q506 mutation (activated protein C resis-tance) associated with reduced intrapartum blood loss– a possible evolutionary selection mechanism.Thromb Haemost 1998;79(1):69-73.

deriverade hämmaren typ 2 (PAI-2) spelar enroll. De övriga fibrinolyshämmarna såsomalfa2-antiplasmin och trombinaktiverbar fibri-nolysinhibitor (TAFI) påverkas mycket lite aven normal graviditet. Teoretiskt kan förän-dringarna i fibrinolysen ge ökad risk för venöstrombos även om kopplingen mellan nedsattfibrinolys och venös tromboembolism delvishar ifrågasatts (13). Fibrindegradations-produkten (FDP) ökar något under andra hälf-ten av graviditeten men drabbar inte alla ochökningen är liten. I linje med detta uppvisaräven D-dimer en gradvis ökning. För-ändringarna av FDP och D-dimer avspeglaren ökad fibrinbildning under graviditet.

18

ERIK BERNTORP

FAKTARUTA

Sammanfattningsvis aktiveras koagula-tionsmekanismen under graviditet itrombogen riktning vilket sannoliktbidrar till den ökade trombosrisken(Figur 1). Å andra sidan torde för-ändringarna minska blödningsrisken,något som åtminstone i äldre tider kanha varit viktigt ur kvinnans och barnetssynpunkt (14). Förändringarna kan tol-kas såsom en effekt på leverfunktionenav stigande östrogennivåer under gravi-diteten. Förändringarna är diskreta ochhar ensamma ingen stor klinisk betydel-se, men vid samtidig förekomst av ärftlig trombofili och/eller vid förekomstav exempelvis trombogena omgivnings-faktorer kan de få en roll som symptom-utlösande faktor.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 18

Venösa tromboemboliska komplikationer(VTE) är en av de enskilt största orsakerna tillmaternell död under graviditet med en inci-dens på 1-2 per 100 000 graviditeter. I Sverigeär förekomsten av VTE 13/10000 gravidite-ter, varav hälften inträffar under hela gravidi-teten och andra hälften efter förlossningen.Under den senaste 15-årsperioden har kun-skapen om ärftliga trombofilier i samband medutvecklandet av VTE ökat efter nya upptäck-ter. Kvinnor med ärftliga trombofilier har enkontinuerlig störning i koagulationsbalanseni riktning mot hyperkoagulation vilket med-för en livslång ökad risk for trombos. Nu hit-tas ärftlig trombofili hos 50-75 procent avVTE i samband med graviditet (Tabell 1).Placentacirkulation har lågt tryck och låg-resistent flöde liknande den venösa cirkulatio-nen. Hypotetiskt skulle den intervillösa pla-centacirkulationen ha en ökad benägenhet till mikrotrombotisering hos kvinnor medtrombosbenägenhet. Detta är bakgrunden tilldiskussionen om att kvinnor med ärftlig trom-bofili skulle ha en ökad risk for graviditets-komplikationer.

Validering av studier Anledningen till att endast prospektiva kohort-studier inkluderas är att retrospektiva fall-kontrollstudier påverkas mer av bias av olika slag. De typer av bias som får mest in-verkan är: felklassificering, "kom ihåg" bias, publikationsbias, och val av kontrollgrupp.Publikationsbias vid "billiga" fall-kontrollstu-dier beror på att risken att negativa resultataldrig publiceras, sannolikt orsakat av bådeförfattare och tidskrifter. Större och "dyrare"kohortstudier publiceras även vid negativtresultat. I studier rörande FV Leiden är urva-let av kontrollgruppen av största intresse dåförekomsten varierar avsevärt både geografisktsamt mellan befolkningsgrupper. Bias kan lättintroduceras, om man till exempel väljer kvin-nor som är inneliggande på BB som kontrol-ler kommer det att visa en för låg frekvensbärarskap i kontrollgruppen på grund av attkvinnor med FV Leiden ligger inne kortare tidefter förlossningen. Detta beror sannolikt på att de blöder mindre vid förlossningen (1).En annan typ av bias som lätt introduceras i

19

3. Ärftlig trombofili och graviditetPelle Lindqvist och Ulla Kjellberg

Tabell 1. Förekomst av trombofilier i Sverige, samt förekomst bland tromboser.

Förekomst Uppskattad förekomsthos kvinnor med VTE

(procent) (procent)FV Leiden heterozygot 11 34FV Leiden homozygot 0.3 10Protrombinmutationen heterozygot 2 9Protrombinmutationen homozygot <0.1 1MTHFR mutationen (hyperhomocysteinemi) 10 15Antitrombin 0.02 2Protein C 0.2 2Protein S 0.1 1

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 19

retrospektiva studier - speciellt studier med ettfåtal fall - är att indexkvinnor inkluderas, detvill säga att man har hittat två eller tre bärareav FV-mutationen som hade tillväxthämning,och gör därefter en studie där dessa inklude-ras. En riskuppskattning blir i detta fall kraf-tigt överskattad, speciellt om materialet är liteteller att prevalensen FV Leiden är låg. När mani familjestudier beräknar risken för att kvin-nor med trombofili skall utveckla VTE, stu-deras kombinationen av trombofili samt here-ditet for trombos (det vill säga risken vid tvåriskfaktorer). Det är känt, att kombinationerav riskfaktorer är förknippade med en högrerisk än enstaka riskfaktorer.

Ärftlig APC-resistens (FV Leiden) Aktiverat protein C (APC) resistens upptäcktes1993 och den molekylära orsaken till ärftligAPC-resistens visades vara en singelmutationi genen för koagulationsfaktor V (FV Leiden)(2). Bärare av denna mutation har en försäm-rad inaktivering av aktiverade koagulations-faktorer V och VIII. Detta medför en livslångökad risk för venös trombos. Bärarskap av FVLeiden är vanlig hos kaukasier, men prevalen-sen varierar mycket. I Sverige är förekomsten8-15 procent, i Mellaneuropa 4-7 procent ochi Sydeuropa 2-4 procent. Mutationen finnsinte, eller är mycket sällsynt, i Afrika,Sydamerika och Sydostasien. I Sverige är bärar-frekvensen vid trombos ca 40-50 procent, iTyskland ca 25 procent samt i Japan 0 procent(3). Dessa skillnader är viktiga att beakta vidjämförelse mellan olika studier.

Tromboemboliska komplikationerDe största prospektiva studierna visar att ris-ken för VTE ökar 5-10 gånger under gravidi-tet (4-6). Hos icke-gravida kan man uppskatt-ningsvis räkna med en fem-faldig riskökningför VTE hos heterozygota bärare av FV Leidenoch 20 gånger ökad risk för homozygota bära-re (7). Den höga förekomsten i populationengör, trots en måttlig riskökning, att bärarskap

av FV Leiden är den i särklass mest betydelse-fulla orsaken för antalet fall av trombos iSverige. Minst 45 procent av kvinnor i Sverigesom får trombos i samband med graviditet ärbärare av FV Leiden (3).

GraviditetskomplikationerPreeklampsiProspektiva kohortstudier har visat att inci-densen av preeklampsi är 3,8 procent hos bära-re av FV Leiden gentemot 3,2 procent hos icke-bärare (relative risk (RR) = 1,2 (95 procent CI0,9-1,7) (6, 8).

Liten-för-tiden (SGA)Incidensen av SGA hos bärare av FV Leidenvar 3,8 procent jämfört med 4,3 procent föricke-bärare (RR = 0,92, 95 procent CI = 0,6-1,4) (6, 8). Det finns således ingen skillnad irisken för preeklampsi eller i viktavvikelse mel-lan bärare och icke-bärare av FV Leiden (4).

Ablatio placentae Risken för ablatio hos bärare av FV Leiden är1,3 procent och 0,8 procent för icke-bärare(OR = 2,3, 95 procent CI 0,9-5,7) (8).

MissfallEnligt större cohortstudier eller fall-kontrollstudier finns ingen skillnad mellan bärare ochicke-bärare av FV Leiden när det gäller tidigtmissfall. Risken för sent missfall/intrauterindöd förefaller vara något ökad vid bärarskapav FV Leiden (8). Kvinnor med upprepademissfall (0,4 procent till 0,8 procent av popu-lationen) har tilldragit sig stort intresse. Tvåstora randomiserade studier har nyligen visatatt LMWH + Lågdos ASA inte förbättrar san-nolikheten till levande födda barn (9, 10).

BlödningskomplikationerFlera prospektiva studier har visat halverad riskför stora blödningar/anemi efter förlossninghos bärare av FV Leiden i förhållande till icke-bärare (1, 6, 11). Bärare av FV Leiden kan his-toriskt sett ha en evolutionär fördel genom attfärre kvinnor förblöder vid förlossningen (1),

20

PELLE LINDQVIST OCH ULLA KJELLBERG

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 20

vilket kan förklara den höga förekomsten avFV-mutationen bland kaukasier.

Resultaten av en stor metaanalys av pro-spektiva studier (8) visar att den tidigare van-liga åsikten att FV Leiden orsakar graviditets-komplikationer (annat än tromboembolism)är felaktig, men att det finns en ungefär dub-blerad risk för sent missfall/intrauterin död.Det finns dock inte evidens för en rutinmäs-sig användning av antikoagulantia för att und-vika graviditetskomplikationer hos dem somär bärare av FV Leiden.

Mutation i genen för protrombin, G20210A En mutation i protrombingenen (G20210Aeller PGM) förekommer hos 2-4 procent avkaukasierna (12). Mutationen leder till en ökadblodkoncentration av protrombin, vilket resul-terar i en cirka femfaldigt livslång ökad riskför venös trombos. Det finns en omvändutbredning av PGM i Europa, jämfört medFV Leiden. Förekomsten ligger på 4 procent iSydeuropa och 2 procent i Nordeuropa, menär låg hos afrikaner samt hos ursprungsbefolk-ningen från Amerika (12). PGM anses ha upp-stått hos en individ för cirka 30 000 år sedan.Variationerna i förekomst tros bero på ett resul-tat av folkvandringar. Bärare av PGM har ofta-re FV Leiden-mutationen än icke-bärare (13).

TromboembolismStudier hos icke-gravida visar en cirka 5-faldig riskökning av tromboemboliska kom-plikationer men det finns inte visat under graviditet.

GraviditetskomplikationerI första hand redovisar vi utfallet från meta-analysen av prospektiva kohortstudier (8).

PreeklampsiI prospektiva kohortstudier har bärare av PGMen incidens på 3,5 procent att drabbas av pre-eklampsi jämfört med icke-bärarna som hade

3,0 procent (RR = 1,25, 95 procent CI 0,79-1,99) (8). Det finns med andra ord ingen ökadrisk för preeklampsi vid bärarskap av PGM.

Liten-för tiden (SGA) Den absoluta risken för SGA var 5.4 procentför bärare av PGM och 5,7 procent för icke-bärare (8). Det är därmed osannolikt att SGAär relaterat till bärarskap av PGM.

HyperhomocysteinemiFolsyra är involverat i DNA-syntesen ochmetabolismen av homocystein och metionin.Homocystein är en aminosyra som är nödvän-dig för cell och vävnadstillväxt. Den essentiel-la aminosyran metionin, som kommer frånanimalieprodukter, behövs för adekvat homo-cysteinmetabolism. I den nödvändiga trans-formationen mellan dessa två aminosyror ärflera enzymer involverade såsom folsyra, vita-min B12, vitamin B6 samt cystathionin-B-syntetas. Brist på något av dessa enzymer kanorsaka ett tillstånd med ökade homocystein-värden, hyperhomocysteinemi. Brist kan orsa-kas dels av suboptimalt intag med kosten,genetiska polymorfismer (till exempelMTHFR), samt av läkemedel som bland annatmetotrexat. Under graviditet finns ett kraftigtökat behov av folsyra, vilket kan medföraaggravering av hyperhomocysteinemi. Brist påfolsyra under embryogenesen har rapporteratsöka risken för spina bifida, myelomeningoce-le, läppgomspalt samt hjärtmissbildningar.Genom extra tillskott av folsyra kan homocys-teinkoncentrationen i blodet minskas. Sedande första studierna kom som påvisade en rela-tion mellan folsyresupplementering och miss-bildningar är man överens om att tillskott medfolsyra periconceptionellt halverar risken förneuralrörsdefekter. Initialt fanns misstankarom att folsyretillskott skulle öka risken för tvil-lingar men detta visade sig bero på att maninte justerat för IVF-graviditet (14,15).Hyperhomocysteinemi är även relaterat till enökad risk för ablatio. Folat- eller multivitamin-supplementering minskar risken ablatio förmed 30 procent (16). Kvinnor med tidigare

21

3. ÄRFTLIG TROMBOFILI OCH GRAVIDITET

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 21

ablatio rekommenderas folsyretillskott. Definitionen av hyperhomocysteinemi

måste bedömas i förhållande till patientensålder, eventuell graviditet och aktuell labora-toriemetod (17). Under graviditet sjunkerhomocysteinvärdena till cirka halva normal-värdet (18, 19). Höga homocysteinvärden kanrelativt enkelt och billigt sänkas med tillförselav folsyra (5 mg), och eventuellt med vitaminB12 samt vitamin B6.

TromboembolismDet finns en två till fem-faldig riskökning hosicke-gravida kvinnor för trombos (17). En för-höjd nivå i blodet av homocystein misstänksge en ökad risk för både arteriell och venöstrombos. Det saknas fortfarande tillförlitligadata om risken under graviditet.

GraviditetskomplikationerDet är rapporterat en ökad förekomst av pre-eklampsi, tillväxthämning, ablatio, intraute-rin död, missfall samt upprepade missfall vidhyperhomocysteinemi (20).

Ärftlig antitrombin-, proteinC- och protein S-brist:AllmäntAntitrombin (AT), protein C (PC) och pro-tein S (PS) har en central roll för kontroll avblodkoagulationen. Brist på AT, PC eller PSmedför en ökad benägenhet att insjukna iVTE. Brittiska hematologförbundet rekom-menderar testning av ärftlig trombofili vidvenös trombos före 45 års ålder, retrombos,retromboflebit, trombos med ovanlig lokali-sation, oförklarlig neonatal trombos, arterielltrombos före 30 års ålder, uttalad ärftlighet förtrombos samt upprepad intrauterin fosterdöd.I Socialstyrelsens riktlinjer för vård av VTEfrån 2004 rekommenderas utredning vid VTEhos personer under 50 år, recidiverande VTE,samt vid VTE hos person med ärftlighet förVTE. Mutationer i gener, som kodar för dessaproteiner, kan resultera i en lägre halt av dessa

ämnen i plasma, typ I-brist. Proteinet har dåen normal funktion, men bildas långsammareeller bryts ned snabbare. Andra mutationerkan resultera i en nedsatt funktion hos protei-net men normal koncentration i plasma, typII-brist. För båda bristtillstånden kan perso-ner med mutationer ha koncentration respek-tive aktivitet i nedre referensområdet. Vidscreening kan man hitta släkter utan VTE menmed brist. Antingen har olika mutationer olikaklinisk valör eller finns andra genetiska skill-nader, som förstärker eller försvagar effekten.Då det förekommer en mängd mutationer igenerna för AT, PC och PS, som medför brist,är det ur ekonomisk synvinkel ej praktisktgenomförbart att fastställa ärftlig brist medDNA analys. Istället krävs minst två medlem-mar i samma släkt med låg halt/aktivitet samtförekomst av VTE hos minst en släktmedlem.Detta benämns familjär, ärftlig eller sympto-matisk brist till skillnad från asymptomatisk.Man talar även om symptomatisk respektiveasymptomatisk fenotyp. Tillstånden är sällsyn-ta och geografiska variationer stora.

Ärftlig antitrombinbristTrombin är det viktigaste enzymet i blodkoa-gulationen. Trombinaktiviteten i blodet måsteregleras mycket noggrant för att förhindraokontrollerad fibrinbildning i kärlsystemet.Trombininnehållet i en milliliter plasma skul-le, i brist på hämmare, koagulera hela blodvo-lymen inom några minuter. Antitrombin (AT)bildas i levern och plasmakoncentrationen ärca 150 mg/L. Halveringstiden är tre dagar.Både koncentrationen och aktiviteten anges iprocent av medelvärdet hos friska kontrollereller i kIE/L, där 1 kIE/L motsvarar 100 pro-cent. AT är den viktigaste hämmaren av trom-bin, faktor IXa och faktor Xa men även av fak-tor XIa och faktor XIIa, och bildar ett stabilt1:1 komplex med dessa proteaser. AT inakti-verar också plasmin och kallikrein. Dessutomhar AT antiinflammatoriska, antiproliferativa,antiangiogenetiska samt antivirala egenskaper.ATs bindningreaktion till trombin, faktor IXaoch faktor Xa är långsam men katalyseras av

22


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 22

glykosaminoglykaner (GAGS) som påskyndarprocessen ca 2000 gånger. Kommersiellt hepa-rin är en blandning av GAGS, utvunnet fråntarmslemhinna hos nötboskap eller gris. Ärft-lig AT-brist beskrevs första gången 1965 (21).Vid typ I-brist har man en låg halt i blodet,oftast 40-70 procent. Den förekommer endasti heterozygot form och ärvs autosomalt domi-nant. Den ger en 20-faldig riskökning för VTE(22). Sannolikt är homozygot form ej förenligmed överlevnad. Mutationer, som påverkar denaktiva ytan (reactive site, RS) på AT, medfören nedsatt förmåga att kontrollera trombinetsaktivitet (typ IIa-brist och typ IIb-brist ellertyp II RS). Dessa är mycket ovanliga och gersamma riskökning för VTE som typ I.Mutationer, som påverkar bindningsstället förheparin (typ II HBS-brist), ger endast en fyr-faldig riskökning för VTE (22). Den vanligas-te analysen för AT är funktionell och mäterinaktivering av trombin i närvaro av heparin.Vid patologiskt resultat skall patienten remit-teras till koagulationsmottagning (se Appendix2) för vidare utredning och framtida planering.Minst 80 olika mutationer har hittills hittats igenen för AT. Nymutationer är sällsynta.

Prevalensen av AT-brist typ I har uppskat-tats till 1:4 400 och av typ II till 1:630 (23).De flesta av personer med typ II HBS-brist vardock kliniskt asymtomatiska.

Prevalensen av ärftlig AT-brist hos patien-ter under 45 år med VTE har befunnits varacirka 6 procent (24). Hos ungefär en tredjedelav dem som insjuknar i VTE, sker den förstaepisoden spontant. Hos resten finns en övrigriskfaktor, såsom graviditet, immobilisering,p-piller eller trauma. Venösa tromboser medatypisk lokalisering är relativt vanliga. En ökadfrekvens av arteriella tromboser hos individerhomozygota för typ II HBS-brist har hittats.Den årliga risken att insjukna i VTE är störstvid 20 till 30 år. Vid 55 års ålder har 85 pro-cent insjuknat (25). Antikoagulantiaeffektenav heparin är beroende av AT. Detta måstebeaktas vid behandling av patienter med AT-brist. Vid låga AT-nivåer uppkommer hepar-inresistens. AT kan tillföras som koncentrateller genom transfusion av plasma. Som pro-

fylax mot VTE till icke-gravida ges vitamin K-antagonister. AT-nivån påverkas ej under nor-mal graviditet. Däremot kan den sjunka vidpreeklampsi, sepsis, akut VTE, heparinbe-handling, dissiminerad intravasal koagulation(DIC), lever- eller njursjukdom.

Ärftlig protein C-bristÄrftlig PC-brist vid VTE rapporterades förstår 1981 (26). Hos 10 000 blodgivare hittadesheterozygot PC-brist hos 1:300 (27). De fles-ta hade dock ingen ökad förekomst av VTE isläkten. Plasmakoncentrationen av PC är nor-malt cirka 3-5 mg/L. Både koncentrationenoch aktiviteten anges i procent eller i kIE/L (seAT). Vid ärftlig PC-brist brukar aktiviteten avPC vara 30-70 procent. Aktivering av PCmedieras av trombin-trombomodulinkomplexpå intakt kärlendotel. Härigenom förhindrasatt fibrin bildas utanför skadat endotel. Denhögsta koncentrationen av trombomodulinfinns i kapillärendotelet. PC bildas i levern och syntesen är beroende av vitamin K.Halveringstiden för PC är ca 8 timmar. VidPC-brist måste vitamin K-antagonister insät-tas långsamt under bibehållet heparinskydd.Annars blir initialt nettoeffekten en aktiveringav koagulationen på grund av att koncentra-tionen av PC sjunker hastigt medan koncen-trationen av faktorerna II, IX och X sjunkerlångsamt. Dessa faktorer har halveringstiderpå över 40 timmar. Detta kan leda till trom-botisering i mikrocirkulationen: "Drug-indu-ced skin necrosis".

Ärftlig PC-brist finns i typ I form och typ II form, den senare är mycket ovanlig. Flerän 150 mutationer i genen för PC har hittatsoch nya mutationer är ej ovanliga. Både hete-rozygota, homozygota och dubbelt heterozy-gota patienter har rapporterats. Homozygotaeller dubbelt heterozygota patienter (incidens1:500 000) kan insjukna med svåra tromboser,"purpura fulminans" redan i neonatalperio-den. PC-brist i dominant form medför 5-10ggr ökad risk för trombos (22). Den förekom-mer hos ca 7 procent av patienter under 45 årsom insjuknar med VTE (24). Insjuknande

23


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 23

före puberteten är sällsynt. Vid 50 års ålderhar ca 80 procent insjuknat med VTE (25).Hos 50 procent har insjuknandet skett spon-tant. Nivån ändras vanligen ej under normalgraviditet, men kan sjunka vid preeklampsi,lever och njursjukdom, medicinering medvitamin K-antagonist samt vid DIC. PC kantillföras som koncentrat eller genom transfu-sion av plasma.

Ärftlig protein S-bristSyntesen av protein S (PS) är liksom den avPC K-vitaminberoende och sker i levern.Plasmakoncentrationen av PS är normalt cirka25 mg/L. Ungefär 60 procent av PS är bundettill ett protein, C4b-bindande protein. FrittPS fungerar som kofaktor till aktiverat PC.Koncentrationen av totalt eller fritt PS ellerPS aktivitet i plasma anges i procent av medel-värdet hos friska personer. Vid ärftlig PS-bristses en ca 50 procentig reduktion av både frittoch bundet PS. PS-brist finns i två varianter:typ I med sänkt totalhalt i plasma, typ II medsyntes av ett abnormt PS. Typ II är mycketovanlig. Ärftlig PS-brist beskrevs första gång-en 1984 (28). Fjorton mutationer vid typ I-brist samt fyra vid typ II-brist har hittats. PS-brist ärvs autosomalt dominant. Hos homo-zygota personer kan det ge purpura fulminansi nyföddhetsperioden (se PC). Vid provtag-ning av 3 788 friska blodgivare uppskattadesprevalensen av ärftlig PS-brist till mellan 0,03- 0,13 procent (29).

PS-brist ger en ca tiofaldig riskökning förVTE, ofta spontant insjuknande och ofta vidrelativt ung ålder, dock sällan under 15 år (22).Upprepade tromboser är vanligt. Hos patien-ter under 40 år med VTE finner man PS-bristhos cirka 8 procent. Halveringstiden för PS iplasma är 60 timmar, varför risken inte är likastor för hudnekroser vid insättning av kuma-rinpreparat, som vid PC-brist. Under gravidi-tet minskar både total och fri halt av PS ochnormaliseras inte förrän tre månader efter för-lossning (se appendix). Detta måste beaktasvid trombofiliutredning under graviditet ellerpuerperium. PS kan sjunka vid DIC, akut

VTE, inflammatoriska sjukdomar, graviditet,leversjukdom, antifosfolipidsyndrom samt vidmedicinering med vitamin K-antagonist ellerkombinerade p-piller.

Ärftlig antitrombin-, proteinC- eller protein S-brist: vidgraviditetDå AT-, PC- och PS-brist är ovanliga tillstånd,finns inga prospektiva studier av VTE ellerkomplikationer under graviditet. Tolkning avresultaten försvåras av att olika definitioner påbrist används. I många undersökningar ärandelen kvinnor med brist i kontrollgruppenanmärkningsvärt hög. Sällan anges vilken typav brist man funnit och ofta finns bara ett prov-tagningstillfälle. För att ställa en säker diagnosbör "brist" verifieras med kontrollprov efterett antal månader. Flertalet trombofili-utred-ningar är utförda två månader postpartum, dåPS ännu inte normaliserats. AT och PC kansjunka vid preeklampsi och det är okänt närnivån normaliseras (30). I kohortstudier menej i fallkontrollstudier uppfylls kriterierna påhereditär trombofili, det vill säga minst tvåbristpatienter samt en VTE i samma släkt. Ikohorterna kan dock finnas andra okända till-stånd, som ger en ökad risk för VTE. Samtidigförekomst av faktor V Leiden eller protrom-bingenmutation ökar risken flerfaldigt förVTE hos personer med AT-, PC- eller PS-bristoch sänker medelåldern för första insjuknan-det. Förekomst av både selektionsbias ochpublikationbias kan ej uteslutas. Det är såledessvårt att med hjälp av utförda studier dra säkraslutsatser om hur stor risken är för VTE ellergraviditetskomplikation hos en kvinna med"brist". En systematisk litteraturgenomgånghar utförts och som kan fås av författaren.

Tromboembolism Till kvinnor, utan egen genomgången VTE,ges vid AT-brist profylax under graviditet ochpostpartum samt vid PC- eller PS-brist vidkomplikationer och postpartum. Detta med-för att det saknas prospektiva studier angåen-

24


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 24

de risken för VTE under graviditet vid AT-,PC- eller PS-brist. Däremot finns ett antalretrospektiva kohortstudier samt fall-kontroll-studier. Då totala incidensen av VTE är lågunder graviditet, är studierna små, vilket med-för svårighet i att få konklusiva resultat. I tvåkohortstudier, där probander ej var inklude-rade, beräknades risken för att insjukna medVTE under graviditet till 3 respektive 30 pro-cent vid AT-brist, 2 respektive 5 procent vidPC-brist och 7 respektive 9 procent vid PS-brist (31, 32). Vid genomgång av 72 000 gravi-diteter fann man 62 kvinnor, som insjuknademed VTE (33). Femtio av dessa utreddes avse-ende på AT-, PC- och PS-brist. Med hjälp avtidigare undersökningar, där man fastställtincidensen av dessa tillstånd hos sammabefolkning, beräknades risken för VTE undergraviditet till 36 procent vid AT-typ I-brist, 2procent vid AT-typ II-brist och 0,9 procentvid PC-brist. Man fann ingen kvinna med PS-brist. Sannolikt är dessa risker något under-skattade då sex kvinnor uteslöts på grund avatt diagnosen enbart var ställd kliniskt.Kvinnor med AT-brist insjuknade ofta myck-et tidigt under graviditeten, medan kvinnormed PC- eller PS-brist ofta insjuknade underpuerperiet. I övriga studier var ett avsevärtantal probander inkluderade. Det innebär attmånga av de kvinnor som insjuknade egentli-gen drabbades av retrombos. Att tidigare hahaft en VTE innebär en klart ökad risk föråterinsjuknande.

PreeklampsiEn kohortstudie, som inkluderade kontroll-grupp, samt sju fall-kontrollstudier har publi-cerats. I kohortstudien inkluderades 60 kvin-nor med 188 graviditeter och med AT-, PC-eller PS-brist och 69 kontroller med 202 gra-viditeter. Man fann preeklampsi i 1,6 procentrespektive 1,0 procent av graviditeterna, ickesignifikant skillnad (34). I en fall-kontrollstu-die, inkluderande 406 kvinnor med svår pre-eklampsi samt 402 med lätt preeklampsi, fannman ingen skillnad i frekvens av AT-, PC- ellerPS-brist hos fall och kontroller (35). Samman-taget i de övriga sex fall-kontrollstudierna

inkluderades 435 kvinnor med PE samt 513kontroller. Bland fallen fann man två kvinnormed AT-brist, en med PC-brist samt 26 medPS-brist, och bland kontrollerna ingen medAT-brist, ingen med PC-brist samt18 kvinnormed PS-brist; ingen signifikant skillnad.

PlacentaavlossningEndast en fall-kontrollstudie har publicerats.I denna inkluderades 23 kvinnor, som drab-bats av placentaavlossning samt 44 kontroller.Man fann ingen med AT- eller PC-brist menPS-brist hos tre av fallen och hos fyra av kon-trollerna. Således ingen signifikant skillnad.

Intrauterin tillväxthämningTre fall-kontrollstudier har publicerats. I dessastudier har man olika kriterier för IUGR. I tvåfall-kontrollstudier fann man ingen kvinnamed AT- eller PC- brist men samma frekvensav PS-brist i fall- respektive kontrollgruppen.I en tredje fall-kontrollstudie som inkludera-de kvinnor med tidig, svår IUGR fann maningen kvinna med AT- eller PC-brist men PS-brist hos 5 av de 26 fallen men inte hos någonav kontrollerna. Blodproverna var dock tagna8 veckor postpartum och kontrollerades ejsenare.

Missfall, habituell abort och intrauterin fosterdödDet finns ingen kohortstudie med kontrollermen fem fall-kontrollstudier har publicerats.De studier där annan anledning till missfalleller intrauterin fosterdöd (IUFD) ej uteslu-tits beaktades ej. Gränsen mellan missfall ochIUFD varierar och i många studier slår manihop missfall med IUFD, trots att bakomlig-gande orsaker skiljer sig åt.

I en undersökning av 232 kvinnor medIUFD och 464 kontroller hittades ingen kvin-na med AT-brist, en kvinna med PC-bristbland fallen och en i kontrollgruppen samt 11kvinnor med PS-brist bland fallen och en ikontrollgruppen. Odds ratio för PS typ I-bristvar 22 (95 procents CI 2,8-170). Alla kvinnormed PS-brist var dock också homozygota förC677T-mutation. Bland 40 kvinnor med oför-

25


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 25

klarlig IUFD och 80 kontroller fann maningen med AT- eller PC-brist. Tre kvinnorbland fallen hade PS-brist men ingen i kon-trollgruppen (P=0.04). I ytterligare en studiepå 18 kvinnor med IUFD och 44 kontrollerhade ingen AT- eller PC-brist samt tre respek-tive fyra PS-brist, icke signifikant skillnad.

I en studie på 500 kvinnor med habituellabort hittades ingen med AT-, PC- eller PS-brist. I en studie på 145 med habituell aborthittades ingen signifikant skillnad mellan pre-valensen av AT-, PC- eller PS-brist bland falloch kontroller.

Andra sällsynta trombofilierMutationer i genen för fibrinogen kan ge upp-hov till låg koncentration av fibrinogen (hypo-eller afibrinogenemi) eller fibrinogen med ned-satt eller förändrad funktion (dysfibrinogene-mi). Cirka 250 patienter med dysfibrinogene-mi har rapporterats (36). 55 procent av dessavar asymtomatiska, 25 procent hade en ökadblödningstendens medan 20 procent hade enökad risk för trombos. Framför allt såg manen ökad risk för stor postpartumblödning,habituell abort och placentaavlossning.Förvärvad fibrinogenbrist ses framför allt vidstor blödning.

Brist på faktor XIII är associerat till ökadrisk för habituell abort. Både fibrinogen ochfaktor XIII spelar en väsentlig roll för implan-tation, placentation och ärrläkning (37). Efteroperation bör koncentrationen av fibrinogenvara mer än 1 g/L för att ärrvävnad skall få till-fredställande hållfasthet, och för hemostas vidpågående blödning mer än 2 g/L.

Brist på faktor XII ses ofta hos kvinnor medhabituell abort och placentaavlossning. Bristpå faktor XII kan vara både medfödd och för-värvad. Vid antifosfolipidsyndrom kan auto-antikroppar mot faktor XII förekomma (38). Mutation i genen för plasminogenaktivator-inhibitor-1 har hittats i ökad frekvens hos kvin-nor med graviditetskomplikationer. Sannoliktförekommer ännu okända mutationer i generför övriga ämnen som deltar i den hemostatis-ka balansen.

26


FAKTARUTA 1Ärftlig APC-resistens (FV Leiden)

Medför 5 gånger ökad risk för venöstrombos för heterozygot bärare och 20gånger ökad risk för homozygot bärare(1).

Medför halverad risk för stor blödningvid förlossning (1).

Medför inte ökad risk för preeklampsioch SGA (1).

Medför inte ökad risk för tidigt missfalli den allmänna populationen (1).

Bristfällig kunskap beträffande sent miss-fall och fetal död (4).

LMWH ± lågdos ASA förbättrar inteutfallet vid upprepade missfall (1). Gällerej vid antifosfolipidsyndrom.

FAKTARUTA 2Bärarskap av Protrombinmutationen

G20210A

I avvaktan på större konklusiva studierbedömer vi att riskmönstret vid pro-trombingenvarianten liknar riskmön-stret vid FV Leiden.

Medför ökad risk för venös trombos förheterozygot bärare (2).

Medför inte ökad risk för preeklampsieller SGA (2).

Bristfällig kunskap beträffande ablatioplacentae och sent missfall/intrauterinfosterdöd (4)

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 26

EvidensgraderingVärdering av den vetenskapliga dokumenta-tionens kvalitet och bevisvärde (1-4). (1) starktvetenskapligt stöd, (2) måttligt stöd, (3) svagtstöd, (4) vetenskapliga underlaget är bristfäl-ligt eller saknas helt.

Referenser1. Lindqvist PG, Dahlback B. Carriership of Factor V

Leiden and evolutionary selection advantage. CurrMed Chem. 2008;15:1541-4.

2. Dahlbäck B. Blood coagulation. Lancet. 2000;355:1627-32.

3. Bokarewa MI, Bremme K, Blombäck M. Arg506-Gln mutation in factor V and risk of thrombosisduring pregnancy. Br J Haematol. 1996;92:473-8.

4. Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsal K, Grennert L,Luterkort M, Dahlback B. Activated protein C resis-tance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost.1999 Apr;81:532-7.

5. Dizon-Townson D, Miller C, Sibai B, Spong CY,Thom E, Wendel G, Jr., et al. The relationship ofthe factor V Leiden mutation and pregnancy outco-mes for mother and fetus. Obstet Gynecol. 2005Sep;106:517-24.

6. Kjellberg U, van Rooijen M, Bremme K, HellgrenM. Factor V Leiden mutation and pregnancy-rela-ted complications. Am J Obstet Gynecol. 2010Nov;203(5):469.e1-8.

7. Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Nordest-gaard BG. Factor V Leiden and the risk for venousthromboembolism in the adult Danish population.Ann Intern Med. 2004 Mar 2;140:330-7.

8. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, LindqvistPG, Dizon-Townson D, Said J, et al. The associa-tion of factor V leiden and prothrombin gene muta-tion and placenta-mediated pregnancy complica-tions: a systematic review and meta-analysis of pro-spective cohort studies. PLoS Med. 2010;7:e1000292.

9. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, HuttenBA, Verhoeve HR, Hamulyak K, et al. Aspirin plusHeparin or Aspirin Alone in Women with RecurrentMiscarriage. N Engl J Med. Mar 24.

10. Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L,Thomson A, Greaves M, et al. SPIN: the ScottishPregnancy Intervention Study: a multicentre rando-mised controlled trial of low molecular weight hepa-rin and low dose aspirin in women with recurrentmiscarriage. Blood. 2010 Mar 17.

11. Clark P, Walker ID, Govan L, Wu O, Greer IA. TheGOAL study: a prospective examination of theimpact of factor V Leiden and ABO(H) blood groupson haemorrhagic and thrombotic pregnancy outco-mes. Br J Haematol. 2008 Jan;140:236-40.

12. Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, Arruda VR,Aiach M, Siscovick DS, et al. Geographic distribu-tion of the 20210 G to A prothrombin variant.Thromb Haemost. 1998 Apr;79:706-8.

13. Ehrenforth S, Zwinge B, Scharrer I. High prevalen-ce of factor V R506Q mutation in German throm-bophilic and normal population. Thromb Haemost.1998 Mar;79:684-5.

27


FAKTARUTA 3Hyperhomocysteinemi

Medför ökad risk för missbildningar (1)

Medför lätt ökad risk för trombos hosicke-gravida (2)

Medför ökad risk för ablatio (2)

Risken för ablatio sjunker 30 procent vidsupplementering med folsyra/multivita-min (2)

FAKTARUTA 4Ärftlig antitrombin-, protein C- och

protein S-brist

Medför kraftigt ökad risk för VTE undergraviditet och postpartum (2).

Befintliga studier stödjer inte hypotesenatt ärftlig antitrombin-, protein C- ochprotein S-brist skulle medföra ökad riskför preeklampsi, intrauterin tillväxthäm-ning, placentaavlossning, missfall ellerintrauterin fosterdöd (3).

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 27

14. Kallen K. Maternal smoking and twinning. TwinRes. 1998;1:206-11.

15. Vollset SE, Gjessing HK, Tandberg A, Ronning T,Irgens LM, Baste V, et al. Folate supplementationand twin pregnancies. Epidemiology. 2005Mar;16:201-5.

16. Nilsen RM, Vollset SE, Rasmussen SA, Ueland PM,Daltveit AK. Folic acid and multivitamin supple-ment use and risk of placental abruption: a popula-tion-based registry study. Am J Epidemiol. 2008 Apr1;167:867-74.

17. den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GM, BrietE, Reitsma PH, et al. Hyperhomocysteinemia as arisk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med.1996 Mar 21;334:759-62.

18. Khong TY, Hague WM. The placenta in maternalhyperhomocysteinaemia. BJOG. 1999 Mar;106:273-8.

19. Lopez-Quesada E, Vilaseca MA, Lailla JM. Plasmatotal homocysteine in uncomplicated pregnancy andin preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2003 May 1;108:45-9.

20. de la Calle M, Usandizaga R, Sancha M, MagdalenoF, Herranz A, Cabrillo E. Homocysteine, folic acidand B-group vitamins in obstetrics and gynaecolo-gy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003 Apr25;107:125-34.

21. Egeberg O. On the natural blood coagulation inhi-bitor system. Investigations of inhibitor factors basedon antithrombin deficient blood. Thromb DiathHaemorrh. 1965;14:473-89.

22. Kearon C, Crowther M, Hirsh J. Management ofpatients with hereditary hypercoagulable disorders.Annu Rev Med. 2000;51:169-85.

23. Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Islam SI, Daly ME,McCall F, et al. Prevalence of antithrombin defici-ency in the healthy population. Br J Haematol.1994;87:106-12.

24. Hirsh J, Piovella F, Pini M. Congenital antithrom-bin III deficiency. Incidence and clinical features.Am J Med. 1989;87:34S-8S.

25. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in here-ditary antithrombin III, protein C, or protein S defi-ciency. A cooperative, retrospective study.Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostasefor-schung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:742-8.

26. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ,Wideman C. Deficiency of protein C in congenitalthrombotic disease. J Clin Invest. 1981;68:1370-3.

27. Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, Islam SI, McCallF, Poort SR, et al. Prevalence of protein C deficien-cy in the healthy population. Thromb Haemost.1995;73:87-93.

28. Comp PC, Nixon RR, Cooper MR, Esmon CT.Familial protein S deficiency is associated with recur-rent thrombosis. J Clin Invest. 1984;74:2082-8.

29. Dykes AC, Walker ID, McMahon AD, Islam SI,Tait RC. A study of Protein S antigen levels in 3788healthy volunteers: influence of age, sex and hormo-ne use, and estimate for prevalence of deficiencystate. Br J Haematol. 2001 Jun;113:636-41.

30. Gilabert J, Fernandez JA, Espana F, Aznar J, EstellesA. Physiological coagulation inhibitors (protein S,protein C and antithrombin III) in severe pree-clamptic states and in users of oral contraceptives.Thromb Res. 1988;49:319-29.

31. Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, Zanardi S,Huisman MV, Kindt I, et al. Frequency of pregnan-cy-related venous thromboembolism in anticoagu-lant factor-deficient women: implications for prop-hylaxis. Ann Intern Med. 1996 Dec 15;125:955-60.

32. Vicente V, Rodriguez C, Soto I, Fernandez M,Moraleda JM. Risk of thrombosis during pregnan-cy and post-partum in hereditary thrombophilia.Am J Hematol. 1994;46:151-2.

33. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID,McCall F, Conkie JA, et al. Risk factors for preg-nancy associated venous thromboembolism.Thromb Haemost. 1997;78:1183-8.

34. Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, Zanardi S,Hilsman MV, Girolami A, et al. The risk of abor-tion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, andprotein S-deficient women. Thromb Haemost.1996;75:387-8.

35. Mello G, Parretti E, Martini E, Mecacci F, La TorreP, Cioni R, et al. Usefulness of screening for conge-nital or acquired hemostatic abnormalities in womenwith previous complicated pregnancies.Haemostasis. 1999;29:197-203.

36. Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogene-mia and thrombophilia. Report on a study of theSSC Subcommittee on Fibrinogen. ThrombHaemost. 1995;73:151-61.

37. Inbal A, Muszbek L. Coagulation factor deficienci-es and pregnancy loss. Semin Thromb Hemost. 2003Apr;29:171-4.

38. Braulke I, Pruggmayer M, Melloh P, Hinney B,Kostering H, Gunther E. Factor XII (Hageman) defi-ciency in women with habitual abortion: new sub-population of recurrent aborters? Fertil Steril.1993;59:98-101.

28


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 28

Förekomsten av venösa tromboemboliskakomplikationer (VTE) i samband med gravi-ditet i Sverige uppskattas till 13 per 10 000varav hälften diagnostiseras under de första 12veckorna efter förlossningen (1). VTE är enav de vanligaste orsakerna till maternell död(2, 3) och orsakar också morbiditet i form avposttrombotiskt syndrom hos upp till 50-60procent av de drabbade (4, 5). Den trombos-profylax som idag används under graviditet ärdagliga subkutana injektioner med lågmole-kylärt heparin (LMWH) och kompressions-strumpor. Utifrån en beräkning av riskpoängbedöms risken för kvinnan att få VTE och manföljer lämpligen riktlinjer för om och hureventuell trombosprofylax skall ges. Ettlitet antal specialfall låter sig inte gruppe-ras enligt riskpoängsskalan utan bedömshelt enkelt ha en ”mycket hög risk” ochdenna grupp diskuteras separat i slutet avkapitlet. Sist redovisas komplikationer tilltrombosprofylax samt livsstilsinformationvid tidigare VTE.

Utredning avseende trombofiliKvinnor med tidigare VTE, eller uttaladhereditet (förstagradssläkting eller fleranära släktingar) rekommenderas utredningavseende hereditär trombofili, det vill sägaantitrombin, protein C, fritt protein S,APC resistens (FV Leiden), protrombing-enmutation, och eventuellt homocystein.Under graviditet uppvisar fritt protein Soch homocystein cirka 50 procent lägrevärden även hos friska kvinnor utan trom-

bofili. Dessutom tas vid tidigare VTE prov förförvärvad trombofili genom bestämning avförekomst av antikroppar för lupus antikoa-gulans och kardiolipin/beta2 glykoprotein I.

Riskbedömning för trombos i samband med graviditetFör att underlätta bedömningen av behov avtrombospropfylax under graviditet och puer-perium har ett scoringsystem skapats genomatt lägga ihop tyngden av olika riskfaktorer(tabell 1) för VTE under graviditet och puer-perium (6).

29

4. Riskfaktorer för trombos och trombosprofylax vid graviditet

Pelle Lindqvist, Margareta Hellgren och Eva Nord

Tabell 1. Olika riskfaktorer och dess odds ratios (ORs) för VTE (1,2). Förekomst Graviditet Postpartum

procent OR ORÖvervikt1 >28 BMI 12,8% 5 5Trombos hereditet Ja 5,1% 5 5Ålder <20 2,5% 1,0 2,5

>20-<35 85,2% 1,0 1>35 12,4% 1,0 1,2

Rökning Ja 21,0% 1,2 1,2Paritet Förstgravida 41,3% 2,3 1,1

1 barn 35,4% 1 12 barn 15,8% 1,3 1,7>2 barn 7,3% 2,6 1,8

Preeklampsi Ja 2,0% 3Kejsarsnitt Ja 11,0% 4,9FV Leiden Ickebärare 89,1% 1 1

Heterozygoter 10,6% 5 5Homozygoter 0,3% 25-100 25-100

Protein S eller protein C brist 0.1% 5-25 5-25Protrombingenmutationen 2,0% 5 5Hyperhomocysteinemi 2-5 2-51 Kvinnor med initialvikt > medel + 1SD i BMI bedöms som överviktiga (2)

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 29

Den relativa risken för trombos har beräknatsvid ett antal riskfaktorer för trombos. Ett fler-tal riskfaktorer ger en cirka femfaldigt ökadrisk för trombos i samband med graviditet(tabell 1), de tre sistnämnda är bara en risk-faktor under puerperiet. I modellen har en risk-faktor med fem gånger ökad risk för trombosfått en poäng. Kvinnans riskpoäng räknas utgenom att poängen läggs ihop (faktaruta 1).En kvinna med två poäng har, grovt uppskat-tat, 25 gånger ökad risk för trombos och vidtre poäng har risken ökat till 125 gånger.Kvinnor med tidigare trombos, eller antifos-folipid syndrom (APS) utan VTE, får fyrapoäng oavsett andra riskfaktorer. En special-grupp är kvinnor med tidigare upprepadetromboser, mekaniska hjärtklaffar, antitrom-binbrist, APS med tidigare VTE eller pågåen-de kontinuerlig warfarinbehandling. Dennagrupp går inte att poängsätta utan klassifice-ras som att de har en ”mycket hög risk” ochde beskrivs separat. Totala poängsummanutgör riskpoäng och ligger till grund förbedömning av när och hur trombosprofylaxskall ges. Nivån kan givetvis läggas olika meni faktaruta 2 presenteras arbetsgruppensrekommendationer. Andelen kvinnor medriskpoäng 2 i en gravid population är 0,9 pro-cent under graviditet och 4,0 procent post par-tum. Anledningen till detta är att kejsarsnitt,preeklampsi och ablatio höjer risken för VTEenbart post partum. Andelen kvinnor i popu-lationen med riskpoäng 3 är 0,3 procent postpartum. Det är viktigt att i god tid identifieradenna lilla grupp (ca 4 procent) kvinnor medökad risk (> riskpoäng 2) för trombos endastpostpartum och skriva ner en vårdplan.

Fördelen med ett scoringsystem är att ris-ken relativt lätt kan uppskattas hos en kvinnaoch samtidigt kan typ av profylax beslutas. Detfinns svagare riskfaktorer som inte beaktas idenna modell, till exempel rökning, blodgruppannan än 0, duplex, varicer och paritet. Riskenför VTE ökar för rökare med 20 procent ochökar med antalet cigaretter per dag (1). Ålderunder 20 år visar sig vara en riskfaktor för trom-bos under graviditet. Möjligen kan detta bero

på att dessa unga kvinnor inte varit utsatta fören liknande risksituation för VTE tidigare. Detfinns också andra scoringmodeller för trom-bosriskbedömning (7, 8).

Trombosprofylax i sambandmed graviditetRisken för VTE beräknas enligt faktaruta 1.Kvinnor med upprepade tromboser, kroniskwarfarinbehandling, APLA med VTE och ATbrist bedöms som "mycket hög risk" och skallalla ha högdosprofylax utom de med meka-nisk hjärtklaff som behöver terapeutiskbehandling med LMWH, se speciellt avsnitt idetta kapitel. Trombosprofylax ges sedan bero-ende på vilken riskgrupp kvinnan hamnar i.För eventuell profylax vid legal och spontanabort, extrauterin graviditet och IVF-behand-ling inklusive överstimulering, se gynekolo-gisk trombosprofylax. Trombosprofylax vidriskpoäng upp till ≥ 4 för VTE och i frånvaroav behov att följa antikoagulantiaeffekt medanti- FXa aktivitet kan skötas via specialist påMVC och en tydlig vårdplanering skall göras.Vid mycket hög risk för VTE behandlas kvin-norna alltid i samråd med koagulationskun-nig obstetriker eller koagulationsspecialist.

Tidpunkt för insättande av trombosprofylaxFarmakologisk behandling kombineras alltidmed kompressionsstrumpor. Knästrumpa är van-ligen tillräcklig. Kompressionsstrumpor skallanvändas så tidigt som möjligt under gravidi-teten, till och med minst 12 veckor post par-tum (se kapitel 6). Vid posttrombotiskt syn-drom användes grad 2 kompressionsstrumpa.

Vid tidigare VTE, eller riskscore > 4, påbör-jas trombosprofylax så snart graviditet konfir-merats, se faktaruta 2. Vid antitrombinbristeller annat tillstånd med "mycket hög risk"kan trombosprofylax övervägas redan före kon-ception. Vid trombosprofylax endast postpar-tum (riskscore 2-3) påbörjas profylax 4 tim-mar efter förlossning. Vid komplikationer star-

30

PELLE LINDQVIST, MARGARETA HELLGREN OCH EVA NORD

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 30

tas trombosprofylax individuellt. Vid antiko-agulantiabehandling med warfarin före gravi-diteten skall denna medicinering ersättas medhögdosprofylax med LMWH före graviditets-vecka 6, se nedan. Warfarin har teratogeneffekt framför allt under graviditetsvecka 6-12och cerebrala effekter har vid långtidsuppfölj-ning rapporterats hos barn till mödrar sombehandlats med warfarin under graviditet (9).Under graviditet och efter vaginal förlossningges injektioner av LMWH vanligtvis i bukväg-gen. Efter laparatomi eller problem med injek-tioner i bukväggen ges injektion på lårets fram-sida.

Effekt av och säkerhet vid LMWH-profylaxRecidivfrekvensen av venös trombos utantrombosprofylax varierar mellan 0-20 procent,i medeltal runt fem procent under graviditetrespektive postpartum. Vid antitrombin-, pro-tein C- och protein S- brist och APLA bedömsrecidivfrekvens vara högre. LMWH är första-handspreparat för medikamentell trombospro-fylax och passerar inte över placentabarriäreneller till modersmjölken (10). LMWH-profy-lax förebygger cirka 90 procent av VTE hoskvinnor med tidigare en trombos (11). Godeffekt rapporteras även i blandade material avgravida kvinnor med tidigare VTE (12-14).Trombosprofylax ges med varierande styrkaberoende på indikation. I detta kapitel kom-mer att behandlas en-dos och två-dos regimer,här kallade normal- respektive högdos-profy-lax.

NormaldosprofylaxUnder graviditetTrombosprofylax till kvinnor med måttlig/högrisk för VTE i gruppen < 90 kg (i tidig gravi-ditet) kan ges med normaldos hela gravidite-ten utan monitorering av antikoagulantiaef-fekt (faktaruta 3). Före insättande av trombos-profylax kontrolleras APTT, PK(INR) ochtrombocytantal och vid behov görs komplet-tering av trombofiliutredning. Trombocyt-

antal (TPK) kontrolleras två veckor efter startav trombosprofylax för att utesluta heparinin-ducerad trombocytopeni (se slutet av kapit-let). Vid kroppsvikt mer än 90 kg rekommen-deras en kontroll av anti-FXa-aktivitet tre tim-mar efter injektion, omkring 2 veckor efterstart av trombosprofylax. Anti-FXa-aktivitetmotsvarande 0,20-0,45 E/ml eftersträvas. Vidbehov av justering av dos minskas eller höjsdenna med en halv normaldosprofylax. Vidhögre dygnsbehov övervägs tvådos förfarande.Ny kontroll av anti-FXa efter dosändringutförs efter två veckor. Vid adekvat anti-FXaaktivitet initialt behövs inga ytterligare kon-troller, om inte en onormal viktökning ellerobstetriska komplikationer tillstöter. Rådetmed skilda doseringar beroende på vikt är base-rat på farmakokinetiska studier och kliniskaerfarenheter av trombosrecidiv (15-17). Vid läkarbesök graviditetsvecka 34-36 infor-meras den gravida kvinnan om gällande tids-intervall mellan tidpunkt för spruta till even-tuell ryggbedövning, förlossningsplaneringdokumenteras och information om livsstil ges.Korttidsprofylax, som ges vid tillfällig riskfak-tor (till exempel gipsning) under graviditet, envecka post partum eller 6 veckor post partum,indicerar inte monitorering av anti-FXa akti-vitet, eller annan provtagning. Trombos-profylax kan vara aktuellt till högriskpatientervid flygresa samt är aktuellt vid dehydreringoch operation. Korttidsprofylax under gravi-ditet avslutas när risksituationen inte är aktu-ell längre.

Vid förlossningenVid ankomsten till förlossningsavdelningenkontrolleras APTT, PK(INR) och TPK förbedömning av generell blödningsrisk samt tid-punkt för senaste injektion av LMWH anteck-nas. För användning av EDA eller spinalanes-tesi, se addendum.

Vid spontant värkarbete görs uppehållunder aktivt värkarbete och nästkommandeinjektion ges 4 timmar efter partus.

Vid induktion ges LMWH på samma sätt. Vid sectio startas trombosprofylax med

LMWH 4 timmar efter okomplicerad opera-

31

4. RISKFAKTORER FÖR TROMBOS OCH TROMBOSPROFYLAX VID GRAVIDITET

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 31

tion. Dextranbehandling skall inte ges efterlångtidsprofylax med LMWH på grund av attdet ökar blödningsbenägenheten med risk förstor blödning vid partus. Första veckan efterkejsarsnitt ges injektionen i låret för att und-vika hematom i såret.

PostpartumEfter partus ges samma dos LMWH som undergraviditeten. Morgon- eller kvällsdos använ-des beroende på när partus inträffat. LMWHpåbörjas 4 tim efter partus och fortsätts vanli-gen en eller sex veckor beroende på riskpoäng.Vid onormalt efterförlopp individualiserasdosen första dygnet. Om warfarin övervägs vidprotein C och S brist startas warfarin med lägredos och LMWH behålls minst en vecka. Dessakvinnor sköts i samråd med koagulationsex-pertis. Vid nedsatt njurfunktion kan tinzapa-rin (Innohep) övervägas eftersom detta inteutsöndras via njurarna i samma grad som andraLMWH (18).

Kvinnor med mycket högrisk för VTEHögdosprofylaxUnder graviditetHögdosprofylax ges till kvinnor med uppre-pade tromboser, kronisk warfarinbehandling,vid APS med tidigare VTE samt till kvinnormed medfödd antitrombinbrist. Vid resttill-stånd efter utbredd embolisering eller trom-botisering kan högdosprofylax övervägas.Högdosprofylax innebär att en mätbar anti-koagulantiaeffekt är önskvärd dygnet runt.LMWH ges i två doser per dygn. Doserings-anvisningar i tabellen är initialdoser.Monitorering av antikoagulantiaeffekt behövsoch anti-FXa aktiviteten bestäms. En nivå på0,1-0,2 E/ml eftersträvas före injektion.Effekten kontrolleras varannan månad. Omanti-FXa aktiviteten ligger under 0,1 E/ml ökasi första hand kvällsdosen med en halv normal-dosprofylax (faktaruta 3).

Vid förlossningenVid ankomst till förlossningen kontrollerasAPTT, PK(INR), antitrombin och TPK.Tidpunkt för senaste LMWH-injektion note-ras.

Vid spontant värkarbete reduceras dosentill en halv normaldosprofylax 2-3 gånger perdygn. Om ASA är insatt under graviditetenskall det finnas en vårdplan angående fortsattbehandling under och efter förlossningen.

Vid induktion och kejsarsnittVid planerat kejsarsnitt ges profylax som vidspontant värkarbete, och den sista prepartalaLMWH-dosen ges 24 timmar före operationVid höga doser LMWH under graviditetenkan en successiv sänkning övervägas dagarnaföre induktion eller kejsarsnitt beroende påtidigare uppmätt anti-FXa aktivitet. EDA/spi-nal anestesi är kontraindicerat för denna pati-entgrupp, se addendum.

PostpartumEfter partus höjs dosen LMWH till prepartalnivå förutom hos kvinnor med hereditär anti-trombinbrist (se nedan). Kvinnor som före gra-viditeten stod på behandling med vitamin K-antagonister (warfarin) kan med fördel fort-sätta med LMWH och ställas över poliklinisktförslagsvis efter 2-4 veckor. Detta underlättaranknytning av barnet eftersom det blir min-dre kontroller med LMWH jämfört med war-farin. Om LMWH-profylax ges i högdosunder puerperiet rekommenderas monitore-ring av anti FXa aktivitet (prov före spruta)inom en vecka för att undvika blödningskom-plikationer. Effekten av LMWH dubblerasvanligen post partum (15). NSAID-preparatskall inte ges som smärtstillning post partumtill kvinnor som står på högdosprofylax efter-som det ökar blödningsrisken.

Hereditär antitrombinbrist Under graviditetDessa kvinnor skall alltid skötas i samråd medkoagulationsspecialist. Start av trombosprofy-lax med LMWH skall ske så snart som möj-

32


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 32

ligt efter att graviditeten är konstaterad vidhereditär antitrombin (AT)-brist med ellerutan tidigare VTE. VTE inträffar hos dessakvinnor ofta mycket tidigt under graviditeten.Under graviditeten ges LMWH med mätbartanti-FXa aktivitet under hela dygnet, det villsäga högdosprofylax. Det krävs ofta högredoser av LMWH än till andra kvinnor. Hosdessa patienter är det viktigt att använda enmetod vid bestämning av anti-FXa aktivitetssom inte innebär tillsats av AT. Kontroll avanti-FXa aktivitet samt mätning av AT-nivågörs efter en veckas profylax. Regelbundenkontroll av AT rekommenderas under gravi-diteten, initialt före trombosprofylax och där-efter en gång per månad. Vid obstetriska kom-plikationer kontrolleras AT akut för ställ-ningstagande till substitution med AT-kon-centrat. Att helt avsluta behandling med anti-koagulantia vid normal AT-aktivitet kan hosdessa kvinnor fortfarande vara förenligt medökad risk för trombos eftersom det inte ärovanligt med kombinerade kända eller okän-da trombofilier. Observera att samtidig tillför-sel av heparin och AT ökar effekten av hepa-rin/LMWH. Dosen behöver vanligen sänkasvid normalisering av antitrombinaktivitet hosdessa patienter för att minska risken för blöd-ningskomplikationer (se nedan).

Vid förlossningenBehandling vid partus planeras i samråd medkoagulationsspecialist. Vid partus övervägsAT-koncentrat för att normalisera AT-aktivi-tet tills den motsvarar minst 1.0 E/ml (100procent av normalplasma). Antal enheter sombehöver ges beräknas enligt följande: kg x (100procent minus aktuell AT-nivå i procent). Närman uppnått önskad AT-aktivitet ges LMWHsom vid halv normaldosprofylax x 2 vid för-lossning. AT aktivitet bestäms i navelsträngs-blod och om misstanke på AT brist hos bar-net ges behandlig i samråd med koagulations-specialist. Det nyfödda barnet har cirka 50procent av en vuxens AT aktivitet. Risken ärhög för tromboemboliska komplikationer hosbarn med AT brist speciellt vid asfyxi och andraneonatala komplikationer (19).

PostpartumVanligtvis står kvinnor med tidigare VTE pålivslång behandling med orala antikoagulan-tia. Vid behandling med warfarin före gravi-diteten påbörjas denna ett dygn efter partussamtidigt som behandling med LMWH, mot-svarande normaldosprofylax ges dagligen vidnormal AT-aktivitet tills INR ligger inom tera-peutisk intervall och behandling getts underminst fem dagar. Tillförsel av AT-koncentratindividualiseras i puerperiet. Trombosprofylaxges i puerperiet minst 12 veckor med täta kon-troller av INR. Om INR <2 ges LMWH tillsINR >2. Antikoagulantiaeffekten bör då varamotsvarande den som var under graviditetenoch den kontrolleras/styrs genom bestämningav anti-FXa aktivitet.

Pågående warfarinbehandling föregraviditeten/upprepade VTEKvinnor med pågående behandling med vitamin K-antagonister, vanligen warfarin(Waran), skall i tidig graviditet, före gravidi-tetsvecka 6, sättas över på högdosprofylax medLMWH (se högdosprofylax).

Kvinnor med APLA syndrom ochtidigare VTE För behandling av dessa kvinnor, som behö-ver högdosprofylax med LMWH och samti-dig behandling med acetylsalicylsyra(ASA), sekapitel 5.

Kvinnor med mekaniska hjärtklaffproteserBehandling av kvinnor med mekaniska hjärt-klaffproteser utgör ett speciellt problem undergraviditet, förlossning och puerperium. Fort-satt behandling med warfarin (Waran) mini-merar risken för klafftromboser (3,9 procent),ökar riskerna för missbildningar (6,4 procent)och graviditetskomplikationer (cirka 30 pro-cent). En ökad risk för sequele i CNS hos fostret beroende på blödningar (7,6 procent)föreligger likaså under hela graviditeten vid

33


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 33

warfarinbehandling (9). Om LMWH användspå grund av mekaniska hjärtklaffar skall dettages i behandlingsdos fördelat på två doser. Dåden här gruppen av kvinnor är liten, i Sverigecirka fem kvinnor per år, skall behandlingenalltid skötas i nära samarbete mellan kardio-log, obstetriker och koagulationsspecialist.

Anamnes på andra tromboserCerebrala tromboserDessa patienter sköts i samråd med neurolog.Det finns inte mycket data publicerade beträf-fande cerebrala tromboser under graviditet.Störst risk för recidiv torde föreligga post par-tum (20). Vår egen bedömning är att vid tidi-gare genomgången cerebral venös trombos(sinustrombos) och graviditet skall trombos-profylax ges med LMWH till och med minst6 veckor post partum. Om det finns kardio-lipinantikroppar (av IgG typ) av måttlig tillhög nivå och/eller lupus antikoagulans ges ävenlågdos ASA (Trombyl) 75 mg dagligen. Vidmåttlig hyperhomocysteinemi räcker vanligenbehandling med folsyra (1-5mg/d) och/ellerVitamin B12. Vid höga homocysteinnivåerbehövs individuell bedömning i samråd medendokrinolog. Vid genomgången cerebral arte-riell trombos ges alltid profylax med lågdosASA och i vissa fall, men speciellt vid trombo-fili, kan profylax med LMWH vara indicerad.För dosering se ovan. Vid transitorisk ische-misk attack (TIA) skall behandling med låg-dos ASA övervägas. Trombosprofylax vid arte-riell trombos eller TIA skall fortgå minst 12veckor post partum.

Ovanliga tromboserKvinnor med tidigare trombos i vena brachia-lis, axillaris, jugularis, njurvenstrombos ellerovarica skall ha profylax med LMWH.Retinalvenstromboser sköts tillsammans medoftalmolog. Tidigare porta-, lever- och mesen-terialvenstromboser är mycket sällsynta ochskall skötas i samråd med koagulationsspecia-list och gastroenterolog. Vid dessa senare till-

stånd föreligger risk för oesofagusvaricer medökad risk för svåra blödningar under gravi-diteten.

Komplikation vid behandling och profylax med heparin/LMWHBlödningskomplikationerKontakta koagulationsexpert.Vid blödning är det bäst att om möjligt väntapå minskad effekt av antikoagulantia och sam-tidigt kontakta koagulationsspecialist. Vid all-varlig blödning kan protaminsulfat ges för attminska antikoagulantiaeffekten. Protamin-sulfat minskar effekten av LMWH, men tarinte helt bort den. Det är viktigt att inte över-dosera protaminsulfat då detta i sig självt kange en ökad blödningsbenägenhet vid över-dosering.

Vid trombosprofylax med heparin/LMWHär det ovanligt med blödningskomplikationerfrånsett mindre blödningar såsom hematomvid injektionsställe. Blödningsbenägenhetenär relaterad till dos av heparin/LMWH (10).Komplikation indicerar kontroll av TPK,APTT, PK(INR), och anti-FXa aktivitet. Vidstor allvarlig blödning utsätts trombosprofy-lax tills blödningen är under kontroll.Observera dock att helt utsättande av trom-bosprofylax ökar risken för recidiv av venöstromboembolism även om blödning förelig-ger. Det är viktigt att i detta läge åter initieraLMWH när blödningen är under kontroll. Videnstaka tillfällen kan en övergång till intra-venös infusion av ofraktionerat heparin meden APTT förlängning på 5-10 sekunder varaatt föredra eftersom denna behandling snabbtkan minskas vid behov. Observera att APTTvarierar beroende på metod.

OsteopeniUrkalkning av skelettet med kotfrakturer somföljd rapporteras hos 2-3 procent av de sombehandlas med heparin under graviditet (21).Dock förekommer också spontana kotfraktu-rer under graviditet. Risken för osteoporotis-

34


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 34

ka komplikationer är väsentligen lägre vidLMWH jämfört med ofraktionerat heparin(10). Risken för osteoporotiska komplikatio-ner vid LMWH är mycket låg. Skelettröntgenär indicerad vid symtom från ryggen och miss-tanke på kotfraktur. Vid uttalad osteopeni ellerkotfrakturer övervägs fortsatt trombosprofy-lax med warfarin post partum. Observera dockatt även warfarin kan ge viss urkalkning av ske-lettet varför symtom bör beaktas även vidbehandling med orala antikoagulantia.Adekvat kalciumtillförsel under graviditetenär viktig.

AllergiAllergiska reaktioner består vanligen av lokalirritation vid injektionsstället. Ett byte av typav LMWH kan prövas, men det hjälper intealltid. Vid utebliven förbättring och vid all-varligare allergier mot heparin/LMWH kandanaparoid (Orgaran) eller fondaparinux(Arixtra) användas (10).

Vid misstanke på heparininducerad trom-bocytopeni (HIT) analyseras förekomst avantikroppar mot heparin. Vid stark misstankepå eller säkerställd HIT skall heparin/LMWHutsättas omedelbart. Detta livshotande till-stånd innebär en antikroppsmedierad trom-bocytkonsumtion med utbredd paradoxaltrombotisering. Behandling ges initialt meddanaparoid (Orgaran) eller fondaparinux(Arixtra) under graviditet och postpartumäven med warfarin.

Råd angående livsstilKvinnor med tidigare en trombos har omkringen procent årlig risk för retrombotisering (11).Alla kvinnor med tidigare eller aktuell VTEbör informeras om möjligheterna att självkunna påverka sin trombosrisk genom så kal-lade livsstilsråd. Regelbunden motion halve-rar risken för trombos (22). Motion kanrekommenderas i form av att gå i snabb takt,gärna 30 minuter om dagen, förutom arbetet.Simning och vattengymnastik fungerar braända fram till förlossningen. Kvinnor medaktiva solvanor löper en lägre risk än de somväljer att inte sola (23). Brist på D-vitaminpåverkar koagulationen i riktning mot en ökadtrombosbenägenhet och risken för VTE är 50procent högre under vintermånaderna (decem-ber-februari) än under resten av året (23). Densannolika effekten är att en stor andel avbefolkningen har en brist på D-vitamin speci-ellt under vintern. Rökning ökar risken förvenös trombos och rökare skall rekommende-ras att sluta (1). Normalviktiga kvinnor löperen mindre risk för blodpropp än överviktiga(BMI 25-30) och en mycket mindre risk änobesa (BMI 30+). Genom att hålla sig nor-malviktig, gärna genom motion, kan riskenför blodpropp hållas nere (22).

35


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 35

36


FAKTARUTA 1

Riskpoäng summeras till ett riskscore Riskpoäng 1p 2p 3p >4p5

Riskökning 5ggr 25ggr 125ggr 10% absolut riskHeterozygot FV Leiden Prot S brist Homo FV Leiden Tidigare VTE Heterozygot protrombin mut Prot C brist Homo Protrombin APLA utan VTE6

Övervikt1 Immobilisering4

KejsarsnittHereditet för VTE2

Ålder >40 årPreeklampsiHyperhomocysteinemi3

AblatioInflammatorisk tarmsjukdom Annan större riskfaktor mut = mutation, VTE = venös tromboembolism, FV = faktor V, Homo = homozygot APLA = Antifosfolipidsyndrom med lupus antikoagulans eller kardiolipinantikroppar, 1. Övervikt = (BMI >28 tid graviditet) vid inskrivning MVC (referens 2)2. VTE hos 1:a grads släkting <60 år 3. Homocystein >8 under graviditet 4. Vid gipsbehandling eller strängt sängläge rekommenderas korttidsprofylax 5. Kvinnor med tidigare VTE eller APLA utan VTE får 4 poäng oberoende av annan risk6. Kvinnor med APLA skall ha tillägg av lågdos ASA, se behandlingsdel

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 36

37


FAKTARUTA 2

Handlingsplan baserat på riskscore (summan av riskpoäng i Faktaruta 1)Riskscore 1 Ingen åtgärd

Riskscore 2 Korttidsprofylax postpartum (minst 7 dagar), samt korttidsprofylax i samband med tillfällig riskfaktor.

Riskscore 3 6 veckors profylax postpartum

Riskscore 4 Antepartumprofylax, samt minst 6 veckors postpartumprofylax*

Mycket hög risk Högdos antepartumprofylax, samt minst 12 veckors postpartumprofylax

SpecialtillståndHereditär Högdosprofylax LMWH plus antitrombinkoncentrat* vid antitrombinbrist komplikationer/partus,

Individuell behandlingsplan, start före eller direkt graviditet är känd

APLA Högdosprofylax LMWH plus ASA 75 mg x1 * Antepartum profylax påbörjas i tidig graviditet.

Ovariellt överstimuleringssyndrom (OHSS) skall ha normaldosprofylax 6 veckor efter hemgång.

Kvinnor med upprepade tromboser, kronisk warfarinbehandling, APLA med VTE och AT brist bedöms som "mycket hög risk" och skall ha högdosprofylax.

FAKTARUTA 3

Dosering av lågmolekylärt heparin vid trombosprofylax Kroppsvikt* Dalteparin Tinzaparin Enoxaparin

(Kg) (Fragmin) (Innohep) (Klexane) s.c. enh/24h s.c. enh/24h mg/24h

Riskscore = 2 till >4 Normaldosprofylax < 90 5000 4500 40

> 90 7500** 75 enh/kg 60 "Mycket hög risk" för trombos***

< 50 2500 x 2** 20 x2 Högdosprofylax 50 -80 5000 x 2 175enh/kg 40 x2

> 80 7500 x 2** 60 x2 * Inskrivningsvikt på mödravården ** Initialdoser *** Skall ha mätbart anti Fxa aktivitet under hela dynet, dvs > 0.1E/ml före nästa dos

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 37

Referenser1. Lindqvist P, Dahlbäck B, Marsál K. Thrombotic risk

during pregnancy: a population study. ObstetGynecol. 1999;94:595-9.

2. Knight M. Antenatal pulmonary embolism: risk fac-tors, management and outcomes. BJOG. 2008Mar;115:453-61.

3. Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic dis-ease and pregnancy. N Engl J Med. 2008 Nov6;359:2025-33.

4. Rosfors S, Noren A, Hjertberg R, Persson L, LillthorsK, Torngren S. A 16-year haemodynamic follow-upof women with pregnancy-related medically treatediliofemoral deep venous thrombosis. Eur J VascEndovasc Surg. 2001 Nov;22:448-55.

5. McColl MD, Ellison J, Greer IA, Tait RC, WalkerID. Prevalence of the post-thrombotic syndrome inyoung women with previous venous thromboembo-lism. Br J Haematol. 2000;108:272-4.

6. Lindqvist PG, Torsson J, Almqvist A, Bjorgell O.Postpartum thromboembolism: severe events mightbe preventable using a new risk score model. VascHealth Risk Manag. 2008;4:1081-7.

7. Chauleur C, Quenet S, Varlet MN, Seffert P,Laporte S, Decousus H, et al. Feasibility of an easy-to-use risk score in the prevention of venous throm-boembolism and placental vascular complicationsin pregnant women: a prospective cohort of 2736women. Thromb Res. 2008;122:478-84.

8. Chauleur C, Gris JC, Laporte S, Rancon F, VarletMN, Decousus H, et al. Use of the Delphi methodto facilitate antithrombotics prescription duringpregnancy. Thromb Res. 2010 Aug;126:88-92.

9. Wesseling J, Van Driel D, Heymans HS, RosendaalFR, Geven-Boere LM, Smrkovsky M, et al.Coumarins during pregnancy: long-term effects ongrowth and development of school-age children.Thromb Haemost. 2001 Apr;85:609-13.

10. SBU, Blodpropp - förebyggande, diagnostik ochbehandling av venös tromboembolism. Stockholm:SBU - Statens beredning för medicinsk utvärdering;2002.

11. Lindqvist PG, Bremme K, Hellgren M. Efficasy ofobstetric thromboprophylaxis and the long-term riskof recurrences. Acta Obstet Gynaecol scand. 2010.

12. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weightheparins for thromboprophylaxis and treatment ofvenous thromboembolism in pregnancy: a systema-tic review of safety and efficacy. Blood. 2005 Jul15;106:401-7.

13. Ni Ainle F, Wong A, Appleby N, Byrne B, ReganC, Hassan T, et al. Efficacy and safety of once dailylow molecular weight heparin (tinzaparin sodium)in high risk pregnancy. Blood Coagul Fibrinolysis.2008 Oct;19:689-92.

14. Andersen AS, Berthelsen JG, Bergholt T. Venousthromboembolism in pregnancy: prophylaxis andtreatment with low molecular weight heparin. ActaObstet Gynecol Scand. 2010;89:15-21.

15. Blomback M, Bremme K, Hellgren M, Siegbahn A,Lindberg H. Thromboprophylaxis with low mole-cular mass heparin, 'Fragmin' (dalteparin), duringpregnancy--a longitudinal safety study. BloodCoagul Fibrinolysis. 1998 Jan;9:1-9.

16. Blomback M, Bremme K, Hellgren M, Lindberg H.A pharmacokinetic study of dalteparin (Fragmin)during late pregnancy. Blood Coagul Fibrinolysis.1998 Jun;9:343-50.

17. Norris LA, Bonnar J, Smith MP, Steer PJ, SavidgeG. Low molecular weight heparin (tinzaparin) the-rapy for moderate risk thromboprophylaxis duringpregnancy. A pharmacokinetic study. ThrombHaemost. 2004 Oct;92:791-6.

18. Schmid P, Fischer AG, Wuillemin WA. Low-mole-cular-weight heparin in patients with renal insuffi-ciency. Swiss Med Wkly. 2009 Aug 8;139:438-52.

19. Seguin J, Weatherstone K, Nankervis C. Inheritedantithrombin III deficiency in the neonate. ArchPediatr Adolesc Med. 1994 Apr;148:389-93.

20. Lamy C, Hamon JB, Coste J, Mas JL. Ischemic stro-ke in young women: risk of recurrence during sub-sequent pregnancies. French Study Group on Strokein Pregnancy. Neurology. 2000 Jul 25;55:269-74.

21. Dahlman TC. Osteoporotic fractures and the recur-rence of thromboembolism during pregnancy andthe puerperium in 184 women undergoing throm-boprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynecol.1993;168:1265-70.

22. Lindqvist PG, Epstein E, Olsson H. The relations-hip between lifestyle factors and venous thrombo-embolism among women: a report from the MISSstudy. Br J Haematol. 2009 Jan;144:234-40.

23. Lindqvist P, Epstein E, Olsson H. Does an activesun exposure habit lower the risk of venous throm-botic events? A D-lightful hypothesis. JTH.2009;7:605-10.

38


ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 38

Antifosfolipidsyndromet (APS) är den bästdokumenterade kopplingen mellan immun-systemet och koagulationsaktivering och är etttillstånd med ökad risk för arteriella och venö-sa tromboser samt obstetriska komplikationer,såsom upprepade missfall, prematuritet, svårpreeklampsi, och fosterdöd. I mycket sällsyn-ta fall av APS under graviditet kan det snabbtuppstå multipla organskador på grund av gene-rell trombotisering. Detta tillstånd kallas”katastrofalt antifosfolipid syndrom” och harhög mortalitet (1-3).

APS beror på produktion av antikropparriktade mot fosfolipider i cellmembranernasom leder till aktivering av komplement rik-tat mot trofoblaster (4-6). Histologiskt ses iplacenta tecken på trombos, infarkt och inflammation, vilket resulterar i försämrad per-fusion med risk för tillväxthämning och foster-död (5). För definition av APS se faktaruta 1.

Obstetriska komplikationer korrelerar bästmed kardiolipinantikroppar. Förekomst avkardiolipinantikroppar utan relation till beta2-glykoprotein I anses ha mindre betydelse vidlägre titrar av kardiolipinantikroppar än kar-diolipinantikroppar som är relaterade tillbeta2-glykoprotein I. Beta2-glykoprotein I-antikroppar ökar i sig risken för tromboem-boliska komplikationer (TE). Andra antikrop-par är lupus antikoagulans, som medför en för-längd APTT trots ökad trombosrisk (6). Vidlupus antikoagulans är risken stor för arterielloch venös TE hos kvinnan. Förlängningen avAPTT vid förekomst av lupus antikoagulansger in vitro hämning av aktivering av koagu-lationen och är inte någon markör för ökadblödningsbenägenhet. Därutöver finns andraantikroppar riktade bland annat mot annexin

V, fosfatidylserin och andra fosfolipider. Dessaantikroppar eftersöks inte i vårt land men väli andra länder. Annexin V är ett lokalt placen-tärt antikoagulans och antikroppar mot dennasubstans orsakar tromboser och infarkter i pla-centa. Betydelsen av antikroppar riktade motfosfolipiderna fosfatidylserin och fosfatidylet-anolamin är mer osäker. Risken för komplika-tioner vid APS ökar med stigande antikropp-stitrar. För verifiering av APS behövs uppre-pad provtagning med minst 12 veckors inter-vall eftersom övergående låga antikroppstitrarkan förekomma utan betydelse (faktaruta 1).

Trots potential för komplementaktiveringförekommer ingen extensiv vävnadsskada i pla-centa vid normala graviditeter beroende påbland annat komplementreglerande proteiner(DAF, MCP, CD59) i placenta. Men vid anti-fosfolipidsyndromet blir komplementaktive-ringen genom antikropp-antigen komplex ochvävnadsskada så omfattande att komplemen-treglerande proteiner inte kan motverka des-truktionen (6, 7). APS är en inflammatorisksjukdom som förstärks av koagulationssyste-met genom vävnadsfaktorn (TF = tissue fac-tor). Komplementfaktor C3 är ett centralt ele-ment i komplementkaskaden och den genere-rar genom klyvning av komplement faktor 3(C3), dels C3a som leder till anafylatoxi ochdels C3b som leder till opsonisering. Klyvningav C3a inducerar C5a som dels attraherar fago-cyter till inflammationen dels ökar TF-uttrycket på neutrofila leukocyter och mono-cyter. När C5a binds till receptorer på neutro-fila leukocyter frisätts fria radikaler, cytotoxis-ka enzymer och inflammatoriska cytokinersom i sin tur ledar till placentaskada och foster-död (8, 9,10) (figur 1).

39

5. AntifosfolipidsyndromLeif Matthiesen och Margareta Hellgren

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 39

Fosfolipidantikroppar kan inducera apop-tos (celldöd), aktivera endotelceller och trom-bocyter och därmed aktivera blodkoagulatio-nen. Fosfolipidantikroppar kan också bindatill trofoblaster och påverka syncytiebildning,trofoblastinvasion och hormonproduktion.APS finns dels isolerat och dels tillsammansmed andra autoimmuna sjukdomar, specielltSLE.

Behandling vid förekomst av lupusantikoagulans eller kardiolipin-beta2-glykoprotein I-antikroppar Tidigt insatt farmakologisk behandling, föregraviditet eller så snart graviditet bekräftas,kan förbättra den obstetriska utgången ochsamtidigt skydda den gravida kvinnan mot TE.Noggrann övervakning av tillväxt av fostretoch täta kontroller för att tidigt upptäcka pre-eklampsi är nödvändigt i denna patientgrupp.Trots behandling finns en ökad risk för tidigaoch sena missfall, prematuritet, intrauterin fos-terdöd och ökad morbiditet hos modern (fak-taruta 2).

Vid tidigare TE Vid tidigare förekomst av TE hos kvinnanrekommenderas idag en kombinerad behand-ling med lågdos acetylsalicylsyra (ASA), 75-160 mg, och heparin/lågmolekylärt heparin(LMWH) (11). Det är kontroversiellt huruvi-da hög eller normaldosprofylax är indicerad.Troligtvis är en högdosprofylax att föredra (sekapitel 4).

Vid tidigare enbart obstetriska komplikationerVid tidigare enbart obstetriska komplikatio-ner rekommenderas ibland endast behandlingmed ASA, 75 -160 mg dagligen. Kombina-tionsbehandling med ASA och heparin/LMWH rekommenderas av vissa centra ävenvid frånvaro av tidigare TE hos modern omdet föreligger höga titrar av kardiolipinanti-kroppar eller kombination med beta 2-glyko-protein I- antikroppar och/eller lupus antiko-agulans (10). Bedömning av hög titer av anti-kroppar varierar med metod och laboratori-um så denna bedömning måste göras lokalt.

TilläggsbehandlingOm inte behandling med ASA/LMWH lyck-as bör kvinnorna behandlas mer intensivt ochi samarbete med reumatolog, hematolog ochkoagulationsspecialist.

Kortikosteroider kan vara indicerade vidaktiv SLE för immunsuppression. Intravenösbehandling med gammaglobulin eller plasma-feres kan försökas vid misslyckanden av gravi-diteter vid ovan rekommenderad behandlingmen det saknas bekräftelse på effekt genomrandomiserade studier. I speciella fall medmycket höga antikroppstitrar kan ocksåimmunsuppresiv behandling vara indicerat.

Behandling vid förekomst av andra fosfolipidantikroppar Val av behandlingsstrategi är en kontroversiellfråga då kunskapen är otillräcklig för att kunnage välgrundade rekommendationer.

40

LEIF MATTHIESEN OCH MARGARETA HELLGREN

Figur 1. Mekanismer för antifosfolipidsyndrom. Under utveckling av placenta blottläggs fosfolipider itrofoblasternas cellmembraner. Sensibiliserade IgG-antikroppar riktade mot fosfolipiderna aktiverar kom-plementfaktor C3 som sedan inducerar C5a. C5aattraherar och aktiverar neutrofila leukocyter medhjälp av tissue factor (TF). Aktivering av neutrofilaleukocyter resulterar i produktion av fria radikaler,cytotoxiska enzymer och inflammatoriska cytokinersom leder till placentaskada.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 40

41

5. ANTIFOSFOLIPIDSYNDROM

FAKTARUTA 1

Definition av antifosfolipidsyndrom(APS) enligt uppdaterade Sapporo kriterier. APS föreligger om minst ett kliniskt kriterium och ett laboratorie-kriterium uppfylls.

Kliniska kriterier 1) Arteriell eller venös tromboembolism2) Obstetrisk morbiditet a) Ett eller flera oförklarliga missfall med

normalt foster efter v 10 b) En eller fler prematura födslar vid

eklampsi/svår preeklampsi eller till-växthämning på grund av placenta-insufficiens med normalt foster före v 34

c) Tre eller fler oförklarliga missfall förev 10

Laboratoriekriterier1) Lupus antikoagulans vid två tillfällen

med minst 12 veckors mellanrum2) Kardiolipinantikroppar IgG och/eller

IgM ak i medelhög titer (>40 GPL altMPL eller >99:e percentilen) vid tvåtillfällen med minst 12 veckors mel-lanrum.

3) Beta2-glykoprotein-I ak IgG och/ellerIgM (vanligen >99:e percentilen) vidtvå tillfällen med minst 12 veckorsmellanrum.

FAKTARUTA 2Behandling vid antifosfolipidsyndrom

APS med tidigare TE 1) 75-160 mg ASA dagligen2) Högdosprofylax med LMWH, se

kapitel 43) Påbörja LMWH och ASA före kon-

ception och ge den minst till och med12 veckor postpartum

APS utan tidigare tromboemboliskakomplikationer (TE)1) 75-160 mg acetylsalicylsyra (ASA)

dagligen2) LMWH enligt normaldos för profy-

lax övervägs, se kapitel 43) Påbörja LMWH/ASA så snart gravi-

diteten blir känd och ge den till ochmed minst 12 veckor postpartum

4) Vid tidigare misslyckad graviditet medbehandling enligt 1-3 enligt ovanpåbörjas profylax före konception.

Observera! Patienter med lupus anti-koagulans och kardiolipin/beta2glyko-protein I- antikroppar i hög titer harkvarstående risk för både venös och arte-riell tromboembolism även efter gravi-ditet och puerperium. Dessa remitterastill reumatolog/internmedicinare förfortsatt uppföljning. De fortsätter medASA 75-160 mg dagligen som profylaxmot framför allt arteriella TE.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 41

Referenser1. Carrington B, Sacks G, Regan L. Recurrent miscar-

riage: pathophysiology and outcome. Curr OpinObstet Gynecol. 2005; 17: 591 – 597.

2. Pandey MK, Rani R, Agrawal S. An update in recur-rent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet.2005; 272:95 – 108.

3. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006;vol 368, august 12: 601 – 611.

4. RCOG. The investigation and treatment of coupleswith recurrent spontaneous miscarriage. Guidelinesno17. May 2003. 1 - 13.

5. Redecha P, Tilley R, Tencati M, Salmon JE,Kirchhofer D, Mackman N, et al. Tissue factor: alink between C5a and neutrophil activation in antip-hospholipid antibody induced fetal injury. Blood.2007; 110(7): 2423 – 2431.

6. Triplett DA. Lupus antikoagulans , diagnosis andmanagement. Curr Hematol Reports. 2003;2:271-2.

7. Shamonki JM, Salmon JE, Hyjek E, Baergen R.Excessive complement activation is associated withplacental injury in patients with antiphospholipidantibodies. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196(2)167.e1–167.e5.

8. Mackman N. Role of Tissue Factor in hemostasis,thrombosis, and vascular development. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2004; 24:1015–1022.

9. Abbas AK, Lichtman AH (2003). Cellular and mole-cular immunology (5th ed.) 563p. Philadelphia:Saunders Girardi G, Bulla R, Salmon JE, TedescoF. The complement system in the pathophysiologyof pregnancy. Molecular Immunol. 2006; 43:68 –77.

10. Mak A, Cheung M W-L, Cheak A A, Ho R C .Combination of heparin and aspirin superior to aspi-rin alone in enhancing live births in patients withrecurrent pregnancy loss and positive anti-phopho-lipid antibodies: a meta-analysis of randomized con-trolled trials and metaregression. Rheumatology AdvAcc. 2009;dec:1-8.

42

LEIF MATTHIESEN OCH MARGARETA HELLGREN

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 42

Under graviditet ökar frekvensen djup ven-trombos (DVT) och lungemboli (LE). Riskenför DVT ökar cirka tio gånger i samband medgraviditet men under puerperiet är risken högst(1). I Västeuropa är LE orsak till mödramor-talitet vid 1-2 per 100 000 graviditeter (1-3).Att trombosrisken ökar beror dels på förän-dringar i koagulationssystemet, dels på för-långsammat blodflöde i venerna, som påver-kas av såväl progesteron som av minskat åter-flöde på grund av mekaniska hinder. Undergraviditeten är det betydligt vanligare medbäckentrombos, 70 procent av tromboserna,jämfört med nio procent hos en icke-gravidpopulation (4). Vänstersidig ileofemoraltrom-bos är vanligast, 80 procent, vilket delvis sam-manhänger med att vänster vena iliaca kankomprimeras av höger arteria iliaca och arte-ria ovarica.

Kliniska symtomDjup ventrombosDet som skiljer djup ventrombos i benen hosgravida jämfört med icke-gravida är att trom-bosen oftare sitter proximalt. Proximala ven-tromboser leder till skador på venösa klaffaroch ger venös insufficiens senare i livet.En bäckentrombos kan, innan den ger totalavstängning, ge symtom i form av diffusa buk-och ryggsmärtor eller ischiasliknande smärtaoch kan därför vara svår att diagnosticera.

Femoralis/bäckentrombos orsakar vid totalocklusion svullnad av hela benet, ömhet i ljum-sken eller nedre delen av buken och smärta vidbelastning av benet.

Underbenstrombos ger i regel svullnad ochömhet i vaden. Ofta kan man känna en ökadkonsistens över kärlsträngen. Homans teckenkan finnas. Varicer ger två till tre gånger ökadrisk för DVT.

Lungemboli Klassiskt symtom vid en stor lungemboli ärplötslig andnöd och ofta smärta i bröstet.Högerkammarbelastningen kan leda till akuthjärtstillestånd och död. Mindre lungemboli-er kan orsaka diffusa symtom såsom andfådd-het och ibland smärta vid djupandning samthosta och hemoptys. Hos gravida kvinnor medoklara symtom enligt ovan måste man ha diag-nosen lungemboli i åtanke. Kvinnor med diag-nosen pneumoni som ej tillfrisknar normaltskall också misstänkas ha lungemboli (5).

LaboratorieundersökningarD-dimer går inte att använda för uteslutandeav venös tromboembolism (VTE) under gra-viditet till skillnad från hos icke-gravida. D-dimer kan öka till minst det dubbla på grundav fysiologiska förändringar under normal gra-viditet. Både normal nivå av D-dimer vid VTEliksom förhöjd nivå utan trombos förekom-

43

6. Tromboembolism under graviditetoch puerperium

– diagnostik och behandlingMargareta Nyman och Eva Östlund

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 43

mer. Andra markörer som trombin-antitrom-bin komplex, lösligt fibrin och protrombinfragment 1+2 är förhöjda under normal gra-viditet (6,7). Leukocytos och stegring av CRPkan förekomma och behöver således inte beropå infektion.

DiagnostikDet är viktigt att säkerställa diagnosen trom-boembolism eftersom en fördröjning kan ledatill en mer utbredd trombos, eventuellt medsequelae, och/eller lungemboli. Det är ocksåviktigt att få en korrekt diagnos eftersom falsktpositiv VTE-diagnos påverkar kommande gra-viditet, val av preventivmedel (både för kvin-nan själv och eventuella döttrar), postmeno-pausal östrogensubstitution och andra situa-tioner med risk för VTE (5).

Djup ventrombosVid klinisk misstanke på tromboembolismkrävs objektiv undersökning för diagnos.Ultraljudsundersökning är idag förstahands-metod. Rekommendation är att följa hela kär-

let från vena poplitea hos gravida och även flö-den i bäckenet (8). Diagnostik av trombos ivener distalt om vena poplitea är mindre säkermed ultraljud. Vid oklart svar kan man kom-plettera med flebografi. Är misstanken svagkan man i stället göra om ultraljudsundersök-ningen efter några dagar; om man har två nega-tiva ultraljud kan man avskriva trombosdiag-nosen (9). Vid ultraljudsundersökning avfemoralis/bäckentrombos kan man ibland fåett falskt positivt fynd på grund av yttre kom-pression av kärlen i slutet av graviditeten.Därför skall patienten också undersökas i sido-läge (8). Bäckentrombos kan konfirmeras medMRT utan kontrast för att undvika falskt posi-tivt svar och också för att klarlägga övrebegränsningen av trombosen. Jodhaltiga kon-trastmedel kan påverka thyroidea såväl hos fos-ter som hos moder (10). Risken förefaller dockliten (11). TSH bestäms numera på barnet isamband med PKU-test.Vid stark klinisk misstanke på DVT som ej

kan verifieras vid första undersökningen, börman göra om undersökningen efter någradagar och behandla under tiden (figur 1).

44

MARGARETA NYMAN OCH EVA ÖSTLUND

Ultraljud

Positiv Negativ

Behandla

Flebografi vid misstankeunderbenstrombos

MRT vid misstankebäckentrombos

Upprepa ultraljudefter några dagar

Ej konklusiva fyndeller negativa fyndmed kvarståendetrombosmisstanke

Klinisk sannolikhetsbedömning

Figur 1. Diagnostik av djup ventrombos hos gravida.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 44

LungemboliCirkulatoriskt påverkad patient med misstänktlungemboli skall kontrolleras avseende syrgas-mättnad (POX) och/eller blodgasanalys.Hjärtultraljud och EKG görs med frågeställ-ning högerkammarbelastning. Vid cirkulato-riskt stabil patient kan symtomatologin varamycket okarakteristisk. Lungröntgen kan dif-ferentiera mot pneumoni, men oklar feber ochförhöjt CRP kan förekomma både vid pneu-moni och lungemboli.

Perfusions/ventilationsscintigrafi eller spi-ral-CT används för diagnostik av lungemboli.Lungscintigrafi har bättre diagnostiskt värdehos gravida än hos äldre patienter där eventu-ell hjärt/lungsjukdom kan påverka resultatetoch försvåra bedömningen. Tillförsel av halvamängden isotop rekommenderas (5). Eftersomisotopen utsöndras via urinen rekommende-ras patienten att tömma blåsan ofta efterundersökningen.

Spiral-CT är den diagnostiska metod somär vanligast och kan användas hela dygnet.Jodkontrasten kan förorsaka hypothyreos hosfostret samt hyperthyreos hos modern. Dettabör kontrolleras efter förlossningen, se ovan.Stråldosen mot fostret är mindre vid CT änvid lungscintigrafi, men dosen mot modernsbröst är högre och risken för bröstcancer högre (12).

Små perifera lungembolier kan missas bådevid spiral-CT och scintigrafi. Därför är detviktigt att komplettera undersökningen medultraljud av benen för att hitta eventuell embo-likälla om undersökningen är negativ för lung-emboli (figur 2).

Tabell 1. Stråldoser mSv (milli-Sievert) (enligt StatensStrålskyddsinstitut).

Undersökning Effektiv dos Fosterdostill patienten

Lungscintigrafi- enbart perfusion 1.5 0.2- perfusion och ventilation 2.4 1Lungröntgen 0.1 <0.1Lungarteriografi 6.6 <0.1CT thorax 7.5 <0.1SpiralCT thorax 2.5 <0.1CT ben hos gravida 0.8 <0.1Flebografi, unilateral (inklusive bäckenet) 3.5 3Colon 10 10Urografi 4 3Ländryggrad 1.8 2.5Bäckenmätning 0.5 0.5Naturlig bakgrundsbestrålning/år 1 0.7Bentäthetsundersökning (helkropp) 0.01-0.3Mammografi 3.0

45

6. TROMBOEMBOLISM UNDER GRAVIDITET OCH PUERPERIUM – DIAGNOSTIK OCH BEHANDLING

Negativ – eventuellt nytt ultraljud om några dagar

Eventuellt ultraljud ben

Sprial-CT Lungscintigrafi

Positiv – behandla Positiv – behandlaNegativ Negativ

Positiv – behandla

Figur 2. Diagnostik av akut lungemboli hos gravida.

Där man har möjlighet att göra scintigrafi vid alla tidpunkter på dygnet kan man föredra att göraultraljud ben innan man gör scintigrafi för att eventuellt slippa utsätta fostret för röntgenstrålning.

ARG 68 56-09-02 23.32 Sidan 45

Sinustrombos/övriga hjärntromboserDetta tillstånd är ovanligt (1 av 10 000 gra-vida) och ger ofta diffusa kliniska symtom.Risken är störst postpartum. Svår huvudvärk,illamående och medvetandeförändringar, ochäven kramper förekommer. MRT eller dator-tomografi används för diagnostik. Det är syn-nerligen viktigt att diagnosen ställs tidigt efter-som det är hög mortalitet vid obehandlat till-stånd (13). Sinustrombos skall alltid handläg-gas i samråd med neurolog.

Behandling Provtagning avseende trombofili bör göras förebehandlingsstart. Följande analyser utförs:protrombingenmutation och Faktor V muta-tion, fritt protein S och protein C, antitrom-bin, homocystein, lupus antikoagulans ochkardiolipin/beta2glykoprotein I-antikroppar. Om provtagning ej blivit utförd akut kan detgöras i ett senare skede. Protein S är sänktunder graviditet och protein C kan öka något.Analys av lupus antikoagulans kan påverkas avheparin/LMWH. Vid utbredd trombotiseringkan antitrombin vara sänkt. Vid behov av kon-troll av någon av analyserna görs detta tidigast12 veckor efter graviditet (13).

Effekten av antikoagulantia kan påverkas avnjur-och leverfunktionen varför dessa skallundersökas.

Heparin eller lågmolekylärt heparin är deantikoagulantia som används under graviditeteftersom dessa medel inte passerar placenta-barriären. Dikumarolpreparat (Waran) passe-rar placenta och kan orsaka missbildningar itidig graviditet och blödningar hos fostretsenare under graviditeten och skall därför und-vikas (14).

Ofraktionerat heparin ges initialt till pati-enter med lungemboli där trombolys kan bliaktuell och initialt vid vena cava tromboseroch sinustrombos (15). Vid ökad blödnings-benägenhet eller misstanke om behov av kirur-gi eller trombolys ges ofraktionerat heparin.För övrigt ges LMWH (16,17). 25-30 procenthögre dos behövs ofta under graviditet jäm-

fört med icke-gravida. LMWH måste alltidmonitoreras och anti-FXa skall ligga 0.2-0.3E/ml före injektion och 0.6-1.0 E/ml tre tim-mar efter injektion. Medeldosering hos pati-ent med vikt 70 kg brukar vara dubbel nor-maldos för profylax x 2. Den terapeutiskabehandlingen med LMWH ges under minsten månad. Därefter ges reducerad dos i formav högdosprofylax under resten av gravidite-ten och minst sex veckor post partum.Högdosprofylax ges ofta med LMWH-injek-tioner två gånger dagligen i dos som ger mät-bart anti-FXa hela dygnet, 0.1-0.2 E/ml föreinjektion. Behandling vid partus och i puer-periet, se kapitel 4. Den totala behandlingsti-den bör vara minst lika lång som hos icke-gra-vida och dikumarolpreparat kan ges efter för-lossningen, särskilt om längre behandlingstidplaneras (18).

Vid lungemboli med instabil hemodyna-mik eller tromboser i vena cava rekommende-ras sängläge ett dygn och därefter mobilise-ring. Övriga trombospatienter mobiliserasfritt.

Behandling av trombos/lungembolivid nära förestående förlossningOm patienten får en VTE vid tiden för för-lossningen bör heparindropp ges, initialt medAPTT 70-140 sekunder. Under värkarbetetminskas dosen och heparindropp ges med målatt ha lätt förlängd APTT, 5-10 sekunder övernormalgränsen. Vid lungemboli eller bäcken-trombos kan man försöka fördröja förloss-ningen något eller några dygn om det går.APTT följs tätt, förslagsvis var sjätte timmeunder partus. Enstaka fallbeskrivning där mangett heparin endast post partum förekommer(19).

Kirurgisk behandlingVid bäckentrombos med cirkulationsstörningi extremitet övervägs trombektomi. Trombek-tomi med arteriovenös fistel har utförts undergraviditet utan allvarliga komplikationer. Detfinns inga kontrollerade studier som visar bätt-

46


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 46

re resultat med kirurgi än med enbart anti-koagulantiabehandling under graviditet be-träffande senkomplikationer (20, 21).

Vena cava filter används mycket sällan iSverige. Indikation för filter kan föreligga vidupprepade LE eller stor proximal trombos ochsamtidig kontraindikation till antikoagula-tionsbehandling, till exempel akut operationeller vid omedelbart förestående förlossning.Temporärt filter används i dessa situationer.

TrombolysTrombolysbehandling skall ges vid hemody-namisk instabil lungemboli på samma indika-tion som till icke-gravida och då användsrekombinant tissue plasminogen activator (t-PA (Actilyse). Vid lungemboli rekommende-ras bolusdos på 10 mg Actilyse följt av infu-sion med 40 mg Actilyse på en timme.Trombolys ges vid sinustrombos också påsamma indikation som hos icke-gravida ochövervägs även vid infarkt. Det kan vara livräd-dande. Läkemedel för trombolysbehandling(streptokinas, urokinas, t-PA) passerar inte pla-centa. Det påverkar därför inte barnet ochmedför ingen risk för missbildningar, men enökad risk för ablatio placentae finns.Trombolys ger ökad blödningsbenägenhetframför allt om behandlingen sker vid ellerinom 3-4 veckor efter partus. Trombolys skallalltid ges i samråd med van internmedicinskkollega/neurolog (22,23).

LokalbehandlingKompressionsstrumpa rekommenderas efteren DVT för att motverka posttrombotiskt syn-drom och recidiv (24). MABS™ eller TED™kompressionsstrumpa rekommenderas ochhelst kompressionsstrumpa även på andrabenet under graviditeten Vid hög trombosövervägs initialt hög kompressionsstrumpa.Strumporna provas ut individuellt efter mät-ning av vad- och ankelomfång. De tillverkas iolika klasser med olika tryck vid ankeln, mätti mm Hg. Initialt används klass I strumpa.Efter en månad, då ödemet på benet minskat,

görs ny måttagning för kompressionsstrumpaklass II. Denna bör användas under två år efterdet att trombosen diagnosticerats.Sahlgrenska Universitetssjukhuset har ettomfattande vårdprogram för djup ventrom-bos, kallat Strumpskolan, med detaljeradinformation såväl till vårdpersonal som tillpatienter.

Tabell 2. Kompressionsstrumpor, klassindelning ochanvändningsområde.

Klass Kompression Användningsområdemm Hg

I 15-21 Första strumpa vid akut trombos.Trombosprofylax

II 23-35 En månad efter akut trombos. Lymfödem. Venös insufficiens

III 36-45 Enligt ovan vid svårare problemIV Mer än 50 mm Total klaffinsufficiens.

Elefantiasis.

TromboflebiterUtbredda eller migrerande tromboflebiterbehandlas med terapeutiska doser LMWH itvå veckor, därefter individuell handläggning.Se kapitel trombosprofylax inom obstetrik.Vid lokalisation nära perforanter eller proxi-malt görs ultraljudsundersökning för att ute-sluta DVT. Vid symtomfrihet och beroendepå graviditetslängd kan seponering övervägas.Underbindning av vena saphena magna skallej göras.

47


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 47

48


FAKTARUTA

Förekomst• Trombosrisk ökar tiofaldigt under graviditet och puerperium• Bäckentrombos är vanligt, majoriteten på vänster sida

Diagnos• Objektiv diagnostik är viktig!• Diagnostiken skall drivas extensivt• Djup ventrombos:

– Ultraljud – Flebografi vid osäker underbenstrombos – Magnetresonanstomografi vid osäkerhet om bäckentrombos föreligger och för bestäm-ning av övre begränsning av bäckentrombos

• Lungemboli – Spiral-CT, alternativt perfusions/ventilationsscintigrafi– Initialt hjärtultraljud vid misstänkt lungemboli och allmänpåverkan

• Provtagning för koagulationsutredning skall utföras om möjligt före insättande av behand-ling

Behandling• Vid DVT ges LMWH direkt

Förslag till initial behandlingsdos vid LMWH: Fragmin 125 E/kg kroppsvikt x 2Anti-F Xa-aktivitet eftersträvas före injektion 0.2-0.3 E/ml plasma och 0.6-1.0 E/ml plasma 3 timmar efter injektionReducerad dos med anti-F Xa-aktivitet motsvarande 0.1-0.2 E/ml plasma övervägs efter4-6 veckors behandling

• Vid lungemboli där trombolys kan bli aktuellt, vena cava trombos och sinustrombos initial behandling med ofraktionerat heparin intravenöst i minst 24 tim, APTT efter-strävas 1.5 – 2 gångers förlängning.LMWH ges därefter med anti-F Xa-aktivitet 0.6-1.0 E/ml 3 timmar efter injektion underminst en månad och till symtomförbättring; därefter högdosprofylax med en anti-FXa0.1-0.2 E/ml före injektion, fram till förlossningen.

• Reduktion av LMWH under partus, vanligen Fragmin 2500 E x 2-3 förlossningsdygnet• Total behandlingstid vanligen 6-12 månader men alltid minst 6 veckor post partum.

Vid ny graviditet skall patienten ges trombosprofylax med LMWH.• Dikumarolpreparat är kontraindicerade under graviditet men kan ges post partum.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 48

Referenser1. Drife J. Report on Confidential Enquiry into

Maternal Deaths in the United Kingdom 2000-2002HMSO;London 2004.

2. Högberg U, Innala E, Sandström A. Maternal mor-tality in Sweden, 1980-1988. Obstet Gynecol. 1994;84:240-4.

3. Samuelsson E, Hellgren M, Högberg U. Pregnancy-related deaths due to pulmonary embolism inSweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86:435-43.

4. Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL,Farmer RDT. Venous thromboembolism in preg-nancy and the puerperium: incidence and additio-nal risk factors from a London perinatal database.Br J Obstet Gynaecol 2001;108:56-60.

5. Blodpropp – förebyggande, diagnostik och behand-ling av venös tromboembolism SBU-rapport 152:III,2002.

6. Bremme K, Östlund E, Almqvist I, et al. Enhancedthrombin generation and fibrinolytic activity in nor-mal pregnancy and in the puerperium . ObstetGynecol 1992;80:132-7.

7. Kjellberg U, Andersson NE, Rosen S et al. APC resis-tance and other haemostatic variables during preg-nancy and puerperium. Thromb Haemost1999;81:527-31.

8. Le Gal G, Prins A-M, Righini M et al. Diagnosticvalue of a negative single complete compressionultrasound of the lower limbs to exclude the diag-nosis of deep venous thrombosis in pregnant or post-partum women: A retrospective hospital based study.Thromb Res 2006;118:691-7.

9. Lensing AWA, Prandoni P, Prins MH, Büller HR.Deep vein thrombosis. Lancet 1999;353:479-85.

10. Pennington JA. A review of iodine toxicity reports.J Am Diet Assoc. 1990;90:1571-81.

11. Bourjeily G, Chalhoub M, Phornphutkul C et al.Neonatal thyroid function: effect of a single expo-sure to iodinated contrast medium in utero.Radiology 2010Sep;256(3):744-50.

12. Remy-Jardin M, Remy J. Spiral CT Angiography ofthe Pulmonary Circulation. Radiology 1999;212:615-36

13. Blombäck M m fl. Koagulationsnytt 2007, femteutgåvan, Stockholm, Natur och Kultur, 2006.

14. Bates SM, Ginsberg JS. Anticoagulants in pregnan-cy: fetal defects. In: Greer IA, ed. Bailliere´s clinicalobstetrics and gynaecology – thromboembolic dise-ase in obstetrics and gynaecology. London:BailliereTindall 1997:479-88.

15. Hellgren M, Nygards EB. Long-term therapy withsubcutaneous heparin during pregnancy. GynecolObstet Invest. 1982;13:76-89.

16. Thompson AJ, Walker ID, Greer IA. Low molecu-lar weight heparin for immediate management ofthromboembolic disease in pregnancy. Lancet1999;353:932.

17. Bremme K, Bryngelsson AL. Low molecular weightheparin (LMWH) for management of thrombem-bolic disease in pregnancy. Haemostasis 2000;30:30-37.

18. McKenna R, Cole ER, Vasan U. Is warfarin sodiumcontraindicated in the lactating mother? J Pediatr1983;103:325-7.

19. Ghanny S, Crowther M. Management of deep veinthrombosis diagnosed during active labour. ThrombRes 2010

20. Törngren S, Hjertberg R, Rosfors S et al. The long-term outcome of proximal vein thrombosis duringpregnancy is not improved by the addition of surgi-cal thrombectomy to anticoagulant treatment. EurJ Vasc Endovasc Surg. 1996;12:31-6.

21. Rosfors S, Norén A, Hjertberg R et al. A 16-yearhaemodynamic follow-up of women with pregnan-cy-related medically treated iliofemoral deep venousthrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001;00:1-8.

22. Patel RK, Fasan O, Arya R. Thrombolysis in preg-nancy Thromb Haemost 2003Dec;90(6):1216-7.

23. Holden EL, Ranu H, Sheth A, Shannon MS,Madden BP. Thrombolysis for massive pulmonaryembolism in pregnancy--a report of three cases andfollow up over a two year period. Thromb Res. 2011Jan;127(1):58-9.

24. Büchtemann AS, Steins A, Volkert B, Hahn M,Klyscz T, Jünger M. The effect of compression the-rapy on venous haemodynamics in pregnant women.Br J Obstet Gynaecol 1999;106:563-9.

49


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 49

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 50

Nedsatt trombocytfunktion eller otillräckligtantal trombocyter orsakar akut blödning. Vidbrist på koagulationsfaktorer ses både akutaoch fördröjda blödningskomplikationer.

Vid höga nivåer av koagulationsfaktorereller brist på hämmare till koagulationen ökar risken för trombos och fibrinbildning.Fibrinolysen aktiveras alltid vid fibrinbildning,men kan också primärt aktiveras genom fri-sättning av fibrinolysaktivatorer. Vid överskottpå vävnadsaktivator (plasminogenaktivator, t-PA), brist på plasminogenaktivator hämmare(PAI) och brist på antiplasmin ökar risken förblödningar. Vid brist på t-PA och/eller ökadhalt PAI ökar risken för trombos och fibrin-bildning.

Vid disseminerad intravasal koagulation(DIC) föreligger en aktivering av koagulationoch fibrinolys med samtidig generell mikro-trombotisering och blödning. Det är viktigtmed tidig upptäckt och behandling. DICresulterar vid utbredd mikrotrombotisering iuttalad konsumtion av trombocyter och koa-gulationsfaktorer, inklusive fibrinogen, ochökad sekundär fibrinolys. Detta kan ge blöd-ningar. DIC är ett livshotande tillstånd, somutan behandling har dödlig utgång på grundav multipel organdysfunktion, och samtidigblödning (1 ). Mortalitet vid DIC beror van-ligen på att den utlösande orsaken inte går attbehandla. Lyckligtvis är detta mycket ovanligtvid obstetrisk DIC. Diagnostik av DIC skergenom klinisk bild och upprepad provtagning.Det har skapats scoringsystem avseende diag-nostik av DIC hos icke-gravida patienter.

Detta kan inte användas för gravida kvinnoreftersom normalvärden för flera av de analy-ser som ingår i scoringsystemet är annorlundaunder graviditet. Den viktigaste behandling-en vid DIC är eliminering av underliggandeorsak. Understödjande symptomatisk behand-ling syftar till att vinna tid för åtgärdande avgrundsjukdomen.

Även vid normal förlossning konsumeraskoagulationsfaktorer och trombocyter och enökad fibrinolys förekommer postpartum (2,3).

Ablatio placentaeVid ablatio placentae aktiveras koagulationeni det retroplacentära hematomet och det bil-das koagler lokalt. Detta kan medföra en när-mast total konsumtion av fibrinogen. Genomöppetstående blodkärl i myometriet kan koa-gulationsaktiverande substanser passera in iblodbanan, vilket resulterar i DIC hos cirka25 procent av alla kvinnor med ablatio pla-centae. Graden av DIC beror på storleken påavlossning och hemostasrubbningen pro-gredierar under tiden fram till förlossningen.Vid en total avlossning föreligger alltid någonform av koagulopati. Vid mindre avlossningdär expektans övervägs, ses vanligen över-gående trombocytsänkning och D-dimer-stegring. Vid mindre ablatio är processen själv-begränsande och normalisering av hemosta-sen ses inom 24-48 timmar efter partus. Detär viktigt att följa hemostasen. Vid progresseller utebliven förbättring av hemostasen, vidblödning eller trombotisering ges behandling

51

7. Obstetriska komplikationer med förvärvade hemostasrubbningar

Margareta Hellgren

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 51

i första hand med våt- eller lagrad plasma.Färskfrusen plasma ,som innehåller instabilakoagulationsfaktorer, kan ges i senare skede. Den fibrinolytiska förmågan ökar efter pla-

centas avlossning och uttalad fibrinolys är van-lig vid ablatio (4). Det kan vara nödvändigtatt ge fibrinolyshämmare vid blödning. Vidsvår konsumtion kan också fibrinogenkoncen-trat vara nödvändigt efter initial tillförsel avplasma, och ibland antitrombinkoncentrat.

Den viktigaste behandlingen vid allvarlighemostasrubbning på grund av ablatio placen-tae är förlossning och utrymning av uterus.Under tiden som detta pågår substitueras förförluster.

Om det bedöms att patienten kan förlösasvaginalt görs tidig amniotomi. Vaginal för-lossning eftersträvas vid intrauterin fosterdöd,men vid omogen cervix kan blödning ochutdraget förlopp kräva sectio på maternell indikation. Vid sectio och hemostasrubbningär det viktigt med atraumatisk teknik.Vid större avlossning och fördröjd utrymning avuterus, vid hypovolemi och/eller vid samtidigpreeklampsi, är det inte ovanligt med njurska-dor. Vanligast är akut tubulär nekros på grundav hypovolemi och DIC, men ibland före-kommer kortikal nekros (5,6).

Preeklampsi/eklampsiPreeklampsi/eklampsi är ett inflammatoriskttillstånd med endotelcellsdysfunktion ochgenom skador på endotel sker en aktivering avtrombocyter och koagulation (6). Därvid orsa-kas en låggradig DIC, som initialt är balanse-rad och inte visar sig vid bestämning av rutin-mässiga laboratorieanalyser såsom APTT, PK,trombocyter, D-dimer eller antitrombin. Denökade konsumtionen av trombocyter ochkoagulationsfaktorer balanseras initialt av enökad syntes. Vid preeklampsi kan fibrinogen-nivån vara förhöjd på grund av en akutfas-reaktion. Det sker en successiv fibrinbildning,i framför allt njurar och lever. Ökad turnoverav trombocyter och fibrinogen samt antitrom-bin har påvisats (7). Vid allvarligare former avpreeklampsi/eklampsi sker en övergång till

subakut/akut DIC med sjunkande trombocyt-antal och fibrinogennivåer samt konsumtionav antitrombin. Genom ökad frisättning avPAI-1 från endotelceller dämpas fibrinolysen.Så småningom stiger dock nivån av D-dimeroch blir högre än normalt. Detta är ett teckenpå ökad fibrinbildning och fibrinolys. Densenare aktiveras för att ta bort fibrin och mot-verka dålig funktion hos njurar, placenta ochlever. Vid preeklampsi minskar PAI-2 så detlokala försvaret mot blödningar vid placentaminskar, vilket skulle kunna bidra till denökade risken för ablatio placentae (8).

Vid preeklampsi med koagulationsrubb-ningar är det viktigt att behandla hypertonineftersom högt blodtryck och ökad blödnings-benägenhet kan bidra till svåra intrakraniellablödningar med fatal utgång. Intrakraniellablödningar hos patienter med ökad blödnings-benägenhet blir diffusa och svåra att utrymma.

Vid nefrotiskt syndrom och vid leverpåver-kan kan mycket låga antitrombinnivåer före-komma beroende på förluster, nedsatt syntesoch konsumtion. Vid subnormala nivåer avantitrombin föreligger ökad risk för venöstromboembolism, om det inte förligger sam-tidig brist på koagulationsfaktorer. Vid nefro-tiskt syndrom föreligger en ökad risk för venöstromboembolism (VTE) även vid normala ATnivåer delvis på grund av trombocytaktiveringoch förhöjda nivåer av fibrinogen, faktor VIIIoch von Willebrands faktor och dessutom ökadviskositet i plasma (9). Preeklampsi är en risk-faktor för VTE i puerperiet. Någon form avtrombosprofylax är indicerad vid subnormalaantitrombinnivåer, men det är osäkert hurLMWH påverkar antitrombinets anti-inflam-matoriska effekt, vilken troligen är viktig föratt förhindra progress av preeklampsin. Det ärmest logiskt att vid preeklampsi och sänkt anti-trombinaktivitet tillföra antitrombin i form avplasma eller antitrombinkoncentrat. Dennabehandling behöver dock studeras mer innangenerell rekommendation kan ges.

Vid HELLP sker trombocytkonsumtionibland mycket snabbt. I levern bildas mikro-tromber periportalt och det kan uppstå sub-kapsulära blödningar och i värsta fall lever-

52

MARGARETA HELLGREN

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 52

ruptur. Det förekommer ibland mycket lågaantitrombinnivåer men sällan brist på fakto-rer ingående i protrombinkomplex (10). Avde som utvecklar HELLP har 15-20 procenten isolerad HELLP utan blodtrycksstegringoch proteinuri. HELLP-syndromet har ett två-puckligt naturalförlopp med övergående för-bättring. Behandlingen består av tillförsel avplasma, trombocytkoncentrat, eventuellt anti-trombinkoncentrat och vid svårare formeräven koagulationsfaktorkoncentrat. Exspek-tans under sträng övervakning av moder ochfoster kan tillåtas vid klinisk förbättring ochstabilisering av hemostasen. Vid allvarliga till-stånd eller försämring hos modern eller fosterföreligger indikation för förlossning. Det skeralltid en försämring under de första dagarnapost partum, vilket måste beaktas vid förloss-ningsplanering. Behandling med kortison harrapporterats men fler studier krävs innanrekommendationer om detta kan ges. Plasma-feres och levertransplantation har använts vidutdragna förlopp. Även vid svår leverpåverkantillfrisknar kvinnan utan framtida men om denakuta situationen kan hanteras. Recidiv vid nygraviditet har rapporterats hos ungefär 5 pro-cent. Vid en ny graviditet är det därför viktigtatt följa trombocytantal och transaminaserunder andra och tredje trimestern vid oklarasubjektiva besvär.

Akut fettlever i samband med graviditetAkut fettlever förekommer vid cirka en per 20 000 graviditeter (10). Denna leverkompli-kation skiljer sig från HELLP avseende kliniskbild genom uttalat illamående och mer sjuk-domskänsla, mindre epigastralgier och van-ligtvis icterus. Orsaken till detta tillstånd ärokänd, men en gendefekt, GLU474GLNmutation, som påverkar syntesen av lång-ked-jade fettsyror hos barnet, har relaterats till akutfettlever hos modern (11). Akut fettlever bestårav centrilobulär fettnekros i levern och ned-satt funktion av hepatocyterna hos modern.Tidigare rapporterades 75-80 procent morta-

litet. Idag, med bättre intensivvård och möjlig-het till levertransplantation, har mortalitetensjunkit till 20-30 procent. Den perinatala mor-taliteten rapporteras till 20-50 procent (10).

Vid akut fettlever försämras snabbt levernsfunktion med allvarlig hemostasrubbning ochblödningar, vanligen gastrointestinala. Snabbförsämring av allmäntillstånd, feber, allvarlig,och mycket svårbehandlad hypoglykemi kanförekomma. Behandlingen består av förloss-ning efter korrektion av hemostasrubbningoch hypoglykemi. I enstaka fall har levertrans-plantation varit nödvändig. Hemostas-rubbningen är ett resultat av minskad syntes,ökad förlust och konsumtion vid blödningar.Den behandlas genom tillförsel av såväl trom-bocyter som koagulationsfaktorer inklusivefibrinogen. Hämmare till koagulationen kanockså behövas för att förhindra hyperkoagula-bilitet. Detta kan åstadkommas genom att geplasma och vid låga antitrombin nivåer över-vägs även antitrombinkoncentrat (12). Vidförsämrad syntes av koagulationsfaktor ochhämmare kan dock en balans finnas mellandessa. Denna rubbning behöver bara behand-las om blödningar förekommer eller invasivaingrepp eller förlossning är aktuellt. Anti-fibrinolytisk behandling kan också vara nöd-vändig eftersom leverinsufficiens minskarinaktiveringen av fibrinolysen. Om intensiv-vård i det akuta skedet lyckas, sker tillfrisk-nandet utan bestående leverskada. Recidiv harrapporterats vid ny graviditet.

FostervattenemboliEn uppskattad incidens är en per 20-30 000förlossningar. Upp till tio procent av mater-nella dödsfall beror på denna fruktade kom-plikation och mödramortaliteten har rappor-terats till omkring 60-90 procent (13).Etiologin anses vara tillträde av fostervattentill mammans cirkulation och liknas vid enanafylaktoid reaktion följt av DIC och blöd-ningar. Amnion är mycket rik på vävnadsfak-tor, som snabbt kan aktivera blodkoagulatio-nen. Initialt ses en frisättning av vasoaktivasubstanser från trombocyter och den pulmo-

53

7. OBSTETRISKA KOMPLIKATIONER MED FÖRVÄRVADE HEMOSTASRUBBNINGAR

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 53

nella cirkulationen påverkas som vid massivlungembolism. Den pulmonella hypertensio-nen och generell hypotension orsakas genomfrisättning av flera olika vasoaktiva substanser.Reaktionen har likheter med den som ses vidanafylaxi och septisk chock. Cor pulmonalekan utvecklas snabbt och kvinnan avlider i totalcirkulationssvikt. Om kvinnan överlever deninitiala fasen (vid måttlig- liten mängd amniontill cirkulationen) tillstöter svårbehandladblödning post partum med bilden av DIC. Viden registerstudie i USA rapporterades att 12av 40 kvinnor med hjärtstillestånd kunde åter-upplivas, men endast tre överlevde utan neu-rologiska sequeale (14). Hjärtstilleståndinträdde inom minuter efter symtomdebut.Tidigare allergiska eller atopiska tillstånd rap-porteras hos cirka 40 procent av de drabbadekvinnorna. Förekomst av manligt foster varvanligare. I samma registerstudie kunde detinte ses något samband mellan förlängt värk-arbete, oxytocin och fostervattenemboli.

Behandlingen av fostervattenemboli byggerpå empiri. Initialfasen behandlas genom inten-sivvård och hjärt-lungräddning. Kväveoxid-inhalation och kortison i högdos skulle kunnavara värdefullt, men studier avseende detta sak-nas. DIC behandlas enligt gängse principer.Heparin har föreslagits som initialbehandling,men används sällan på grund av den ökade risken för blödningskomplikationer. Snabbtillförsel av hämmare i form av antitrombinoch protein C skulle kunna vara att föredra urblödningsrisksynpunkt liksom för att minskaden inflammatoriska reaktionen, men någrastudier avseende denna behandlingsform finnsinte.

Intrauterin fosterdödVid intrauterin fosterdöd sker en trombotise-ring i placenta. Konsumtion av koagulations-faktorer inklusive fibrinogen kan leda till fibri-nogennivåer på mindre än 0,5 g/L (15,16).Livshotande blödningar kan inträffa vid för-lossningen eftersom det krävs fibrinogen påmer än 2,0-2,5 g/L för en acceptabel hemos-tas och sårläkning. Allvarliga koagulations-

rubbningar ses mycket sällan i Sverige. TPKoch fibrinogen kontrolleras inte regelbundetpå dessa patienter, men det rekommenderasåtminstone kontroll inför partus. Vid verifie-rad hemostasrubbning består behandlingen avplasma och ibland fibrinogenkoncentrat.

Vid flerbörd med död av ett foster kan koagulationsrubbning uppträda. Där önske-mål finns att fortsätta graviditeten kan behand-ling med LMWH försökas om konsumtionuppstår. Om behandlingen avbryter konsum-tionen av trombocyter och koagulationsfakto-rer inklusive fibrinogen, kan exspektans över-vägas under noggrann övervakning. Vid fort-satt progress av hemostasrubbning ges substi-tution och det är indicerat med förlossning.

Septiska infektioner inkluderande septisk abortI samband med graviditet och puerperiumökar risken för DIC vid svårare infektioner.Hemostasen aktiveras lättare än vid icke-gra-vida tillstånd och den dämpade fibrinolysenminskar också förmågan att lösa upp bildatfibrin. Vid septiska tillstånd är fibrinogenni-vån redan förhöjd på grund av akutfasreaktionoch då kan nivån av fibrinogen initialt vidhemostasrubbning vara normal eller hög. Vidsvårare infektioner har heparin prövats profy-laktiskt och har kunnat förhindra DIC vid sep-tisk abort (5). Observans på hemostas är indi-cerat och trombosprofylax med LMWH börövervägas. Vid DIC kan behandling medaktivt protein C- och antitrombinkoncentatutan LMWH/heparin övervägas i samråd medkoagulationsspecialist.

Trombotisk trombocytopenpurpuraTrombotisk trombocytopen purpura (TTP) ärtillstånd med generell trombocytaktivering,trombocytopeni och bildande av trombocyt-pluggar i mikrocirkulationen, framför allt cere-bralt (17,18). Cerebral påverkan, kramper,feber och medvetandestörning alternativt njur-

54

MARGARETA HELLGREN

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 54

insufficiens förekommer. Tillståndet är vanli-gare sent under tredje trimestern och postpar-tum. TTP kan initialt vara svår att skilja frånsvår preeklampsi/HELLP. Tillståndet förbätt-ras inte av förlossning. Utan behandling ärmortaliteten närmast total men genom plas-maferes och tillförsel av plasma kan mortali-teten reduceras till omkring 25 procent. Ingengenerell DIC ses initialt, men kan tillstöta.Etiologin till detta tillstånd är brist påADAMTS 13 och förekomst av stora vonWillebrand monomerer. Dessa orsakar entrombocytaktivering och aggregation ochmikroangiopatisk hemolys. Normalt bryts destora von Willebrand monomererna ner avmetalloproteaser men vid medfödd eller för-värvad brist förekommer minskad aktivitet avmetalloproteaser framför allt ADAMTS 13.Bristen på metolloproteas resulterar i minskadspjälkning av stora von Willebrand monome-rer, vilka anses vara anledning till TTP.ADAMTS 13 kan bestämmas vid klinisk kemilaboratorierna i Malmö (MAS) och påSahlgrenska. Behandling sker i samråd medhematolog och består av tillförsel av plasma,plasmaferes, kortikosteroider och i vissa fallcytostatica. TTP kan recidivera.

Essentiell trombocytosEssentiel trombocytos, trombocytantal mer än600 x109/L men vanligen över 1 miljon x109/L,är en myeloproliferativ sjukdom. Den innebären ökad risk för trombotisering och blödning-ar på grund av defekta trombocyter, trots för-höjt trombocytantal (19,20). Obstetriskakomplikationer är framför allt tidiga sponta-na missfall (19,20). Från ett italienskt registerrapporteras fem VTE vid 122 graviditeter (20).Utredning görs och behandling ges i samrådmed hematolog. Behandlingen sker individu-ellt med cytostatika, interferon och antitrom-botisk behandling med ASA, som kombinerasmed LMWH vid akuta eller tidigare trombo-emboliska komplikationer.. Svåra komplika-tioner under graviditet har rapporterats (20),men med adekvat behandling kan graviditetgenomföras om sjukdomen är stabil. Essentiel

trombocytos skall inte sammanblandas medreaktiv trombocytos som förekommer post-partum. Denna når sällan samma nivåer ochgår tillbaka utan behandling.

En sammanfattning av de olika hemostas-rubbningarna vid ovanstående komplikatio-ner visas i faktaruta 1.

Diagnostik av förvärvad hemostasrubbningFöljande laboratorieanalyser rekommenderasvid misstanke på förvärvad hemostasrubbning:trombocytantal (TPK), aktiverad partielltromboplastintid (APTT), protrombinkom-plex (PK(INR)), antitrombin och D-dimer.Vid blödning bestäms också fibrinogen. Detär viktigt att initialt upprepa provtagning med2-6 timmars intervall (faktaruta 2).

Vid svåra komplikationer under graviditetoch vid förlossning är det önskvärt att ome-delbart kunna få en samlad bild av hemostasen.Detta kan fås med viskoelastiska metoder/tromboelastografi ex. TEG™ eller Rotem™(21-23). Dessa metoder innebär en samtidigbedömning av trombocytantal, koagulationoch fibrinolys. Det finns idag inte någon brametod för att snabbt bedöma trombocytaggre-gation eller adhesion. Viskoelastiska meto-der/tromboelastografi görs på helblod och speglar mer den hemostas som förekommer in vivo än enskilda laboratorieanalyser.Information erhålls inom 10-20 minuter jäm-fört med rutinanalyser som tar minst entimme. Initial behandling och uppföljning avbehandling kan ske med vägledning av trom-boelastografi. Enskilda analyser rekommende-ras som komplement för uppföljning av hemo-stasrubbningen. Vid mycket allvarliga kom-plikationer kan det vara värdefullt att analyse-ra även andra än ovan nämnda koagulations-och fibrinolysvariabler. Koagulationsspecialistkontaktas vid dessa tillstånd.

TrombocytopeniVid utredning av trombocytopeni kontrolle-ras det erhållna trombocytantalet i EDTA med

55


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 55

bestämning av trombocytantal i citratplasmaför att upptäcka eventuell pseudotrombocyto-peni. Denna har ingen funktionell betydelsein vivo utan beror på in vitro-reaktioner (24).

KoagulationsrubbningarFörlängd APTT ses vid lupus antikoagulans(fosfolipidantikroppar), vid antikroppar motenskilda koagulationsfaktorer det vill säga för-värvad hemofili, vid låga nivåer av koagula-tionsfaktor V, VIII, IX, X, XI och XII samtprotrombin och fibrinogen (< 1.5 g/L ) (25).Låga koncentrationer av koagulationsfaktorerorsakas av konsumtion eller minskad syntes.Först vid en koagulationsfaktorhalt omkring20 procent av det normala påverkas APTT.

Fibrinogen, faktor V och VIII kan ocksåvara låga på grund av ökad fibrinolys .

Förhöjt PK(INR) (sänkt halt av protromb-inkomplex) orsakas av nedsatt syntes vid lever-skador, av ökad konsumtion vid svår DIC ochav vitamin K-brist på grund av minskadresorption vid gallvägssjukdomar och dålignutrition (25).

Vid lokal eller generell koagulation konsu-meras inte bara koagulationsfaktorer och trom-bocyter utan också antitrombin, som är en avkroppens viktigaste hämmare av blodets koa-gulation. Antitrombin hämmar förutom blod-koagulationen också inflammatoriska reaktio-ner och dämpar cytokineffekter (26). Dennaeffekt minskar vid samtidig närvaro av hepa-rin. Prostacyclin frisätts från endotelceller avantitrombin (27). Mycket låga antitrombin-nivåer understigande 0,50 E/L motsvarandemindre än 50 procent av normal plasma kanförekomma vid obstetriska komplikationer(12). Behandling med antitrombinkoncentrathar i en mindre studie förbättrat det obstetris-ka utfallet vid svår och tidigt debuterande pre-eklampsi (28). Fler studier avseende dennabehandling behövs.

Förvärvad antitrombinbrist ökar troligenrisken för trombotisering. Det är dock intekänt om förvärvad antitrombinbrist innebärsamma höga risk för VTE som hereditär anti-trombinbrist. Den ökade risken för VTE vid

förvärvad antitrombinbrist kan balanserasgenom konsumtion av koagulationsfaktoreroch trombocyter vid blödningar och vid lever-skador. Vid behov att tillföra koagulations-faktorer och trombocyter ökar troligen riskenför DIC och VTE om mycket låg antitromb-inaktivitet kvarstår. Detta gäller särskilt vidtillförsel av koagulationsfaktorkoncentrat.Ökad risk föreligger speciellt vid tillförsel avprotrombinkomplexkoncentrat. Hur stor ris-ken är vid tillförsel av större mängder fibrino-gen är okänt.

Protein C är en annan viktig hämmare, somaktiveras av trombomodulin i kärlväggen. Föratt aktiverat protein C skall kunna hämma fak-tor V och VIII behövs en co-faktor protein S.Acrocyanos vid svår DIC och perifera nekro-ser ses vid exempelvis meningokock- ochstreptokocksepsis och beror troligen på bristande protein C-aktivitet i mikrocirkula-tionen. Vid svår DIC, vid nedsatt leverfunk-tion och vid septiska tillstånd som ovan kanlåga nivåer av protein C förekomma. Protein C-brist behandlas i samråd med koagulations-specialist. Betydelsen av förvärvad protein C-brist vid obstetriska komplikationer är inteklarlagd.

Tissue factor pathway inhibitor, TFPI ochTFPI-2 är hämmare till initiering av koagula-tionen genom att hämma vävnadsfaktor-fak-tor VII komplexet. TFPI-2 kallas i äldre litte-ratur för placenta protein -5 och bildas av syn-cytiotrofoblaster. TFPI och TFPI-2s betydel-se i samband med graviditet studeras vid pre-maturbörd och preeklampsi och preliminäradata talar för att dessa hämmare har betydelsevid båda komplikationerna (29,30). Någonspecifik behandling vid brist tillstånd finnsinte idag.

FibrinolysVid fibrinbildning sker en aktivering av fibri-nolysen. Den vanligaste metoden, somanvänds för bestämning av detta, är bestäm-ning av D-dimer. Förekomst av ökad mängdD-dimer är ett resultat av fibrinbildning intra-eller extravasalt. Ofta är detta kombinerat med

56

MARGARETA HELLGREN

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 56

en ökad fibrinolys, som behövs för att åter-ställa blodflödet i mikrocirkulationen. Nivånav D-dimerer normaliseras oftast av sig självdå en ökad fibrinbilding upphör. En ökningav D-dimer skall ses som ett svar på kroppensbortskaffande av fibrin från mikrocirkulatio-nen och en naturlig process vid svår sjukdom.Endast vid blödning finns anledning attbehandla ökad fibrinolys, D-dimer stegring,med fibrinolyshämmare.

Faktaruta 3 visar lägsta normala nivå av koa-gulationsanalyser under sista trimestern vidnormal graviditet och lägsta nivåer som behövsför adekvat hemostas. Hemostasrubbningenökar med antal påverkade parametrar. Det kanvara svårt att tolka resultat och kontakt rekom-menderas med koagulationsspecialist vid svåratillstånd.

Behandling av förvärvad hemostasrubbning med ochutan DIC Det är svårt att studera dessa heterogena pati-entgrupper och därför bygger rekommenda-tionerna avseende behandling huvudsakligenpå fallserier och klinisk beprövad erfarenhet.Behandling bör vid svåra fall ske i samråd medkoagulationsspecialist.

Vid alla koagulationsrubbningar med blöd-ningar eller pågående trombotisering är detviktigt att så snabbt som möjligt undanröjaden bakomliggande orsaken och korrigera denstörda hemostasen. Korrigering av hemosta-sen ger en tidsfrist så att andra åtgärder exem-pelvis förlossning och kirurgi hinns med ochandra medel, exempelvis antibiotika, hinnerverka. Det är en fördel att korrigera hemostas-rubbningar före förlossningen eftersom dennai sig själv innebär en aktivering av koagulationoch fibrinolys.

En snabb tillförsel av tillräcklig mängd avde komponenter som saknas krävs för att höjanivån i plasma över konsumtion och erhållaadekvat hemostas. Tillförseln skall ges tillhemostatisk balans och inte till hyperkoagu-labilitet, vilket ökar risken för venös trombo-

embolism. Hemostasen kan snabbt förbättrasgenom tillförsel av koagulationsfaktor- ochhämmarkoncentrat utan risk för överväts-kning. Trombosprofylax är viktigt så snartblödning och blödningsrisk är under kontroll.Behandling av blödningar har alltid prioritetföre trombosprofylax.

Specifik behandlingBehandling vid förvärvad koagulationsrubb-ning med eller utan DIC kan alltid påbörjasmed färsk plasma, cirka 10-15 ml/kg kropps-vikt, som tillför instabila koagulationsfaktorersåsom faktor V och VIII samt övriga koagula-tionsfaktorer och hämmare. Så snart som möj-ligt tillförs färskfrusen plasma, som är en bätt-re källa för instabila koagulationsfaktorer.Lagrad plasma kan användas för tillförsel avde vitamin-K beroende faktorerna, fibrinogenoch hämmarna protein C och S, antitrombinoch fibrinolyshämmare. För normalisering avlåg fibrinogennivå behövs fibrinogenkoncen-trat vid nivåer under 2-2,5 g/L. En enhet plasma höjer fbrinogennivån med omkring0.25 g/L och 1g Hemocomplettan® höjerfibrinogennivån med omkring 0.5 g/L.Genom tillförsel av koncentrat kan korrige-ring ske utan överbelastning av cirkulationen.Vid plasmabehandling kan lungkomplikatio-ner med svår andninginsufficiens inträffa såkallad TRALI. Detta beror på antikropps-reaktion och risken kan minskas genom till-försel av plasma från enbart män, som harmindre förekomst av antikropparna.

Vid tillförsel av fibrinogen och koagula-tionsfaktorkoncentrat är det viktigt att enbalans bibehålls inom hemostasen. Förvärvadbrist på antitrombin kan normaliseras med lag-rad plasma, men vid uttalad brist med nivåerunder 0,5 E/L (mindre än 50 procent av nor-mal plasmanivån) kan antitrombinkoncentratges för snabb normalisering utan risk för över-belastning av cirkulationen.

Protein C-systemets hämmare tillförsgenom plasma eller protein C koncentrat.

Trombocytkoncentrat är indicerat vid all-varlig trombocytopeni. Spontana blödningar,

57


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 57

till exempel intrakraniella blödningar, kaninträffa vid trombocytantal mindre än 20 x109/L. Vid trombocytantal mindre än 50 x109/L föreligger en ökad blödningsrisk vid par-tus, vid andra invasiva ingrepp och vid extremhypertoni (risk för hjärnblödning). Maximaleffekt av trombocytkoncentrat erhålls efter 3-4 timmar. Vid konsumtion är effekten av trom-bocytkoncentrat mindre och det krävs flertrombocyter för att nå önskad effekt. Det före-ligger risk för infektioner vid behandling efter-som denna blodprodukt förvaras i rumstem-peratur. Trombocyttillförsel kan innebära riskför ytterligare aktivering av koagulationen vidDIC liksom sensibilisering och bildande avantikroppar. Funktionen hos trombocyter kanvariera från unga aktiva trombocyter vid ITPtill dåligt fungerande äldre trombocytpopula-tioner.

Vid uttalad fibrinolys och samtidig blöd-ning kan fibrinolysen dämpas genom tillför-sel av fibrinolyshämmare i form av tranexam-syra (Cyklokapron). Vid kraftig fibrinolys kan

plasma och fibrinogen behövas på grund avnedbrytning av fibrinogen, fibrin, faktor Voch VIII genom plasmin. Upprepad behand-ling med fibrinolyshämmare vid DIC kan teo-retiskt minska bortskaffandet av fibrin i mikro-cirkulationen och risk för en försämring avorganfunktion, till exempel njursvikt, skulledå kunna öka. Det är kontraindicerat medfibrinolyshämmare vid blödningar i urinvägareftersom koagelbildning där kan ge svåra kom-plikationer.

Desmopressin (Octostim), som frisätterfaktor VIII, von Willebrands faktor och t-PA,kan vara indicerat vid ärftliga eller förvärvadetrombocytopatier som vid behandling medASA, NSAID eller Dextran, njur- och lever-insufficiens. Svår trombocytopeni medför enförsämrad effekt av desmopressin. Den anti-diuretiska effekten av desmopressin är nöd-vändig att beakta. Kontroll av S-Na (>130mmol/L) och diures är viktigt vid behandlingmed desmopressin. Risk finns för kramper.

58

MARGARETA HELLGREN

FAKTARUTA 1Obstetriska komplikationer med hemostasrubbningar

Obstetrisk komplikation Utspädning Konsumption Syntesdefekt DICAblatio placentae X X XPreeklampsi/eklamspiinklusive HELLP X (x) XAkut fettlever X XFostervattenemboli X X XIntrauterin fosterdöd XSepsis XTTP X (X)x=förekommer (x)= kan förekomma efter initial fas

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 58

FAKTARUTA 2Diagnostik av förvärvade hemostasrubbningar

A Tromboelastografi (TEG/Rotem) akutprovtagning, initialt svar inom 10-20 minuterB Enskilda laboratorieanalyser, följs initialt var 2-6 timme

LaboratorieanalysTillstånd APTT PK(INR) TPK Antitrombin Fibrinogen D-dimer TEG/

Rotem

Graviditet ↓= ↓ =(↓) = ↑ ↑ ↑=

Partus = =↓ =↓ =↓ ↓ ⇑ =↓

Puerperiet = = ↑ ↑ ↑ ⇓ =

Konsumtion/utspädning =↑ =↑ ↓⇓ ↓⇓ ⇓ = ⇓

DIC ↓↑ ⇑ ↓, ⇓ ↓⇓ ↓⇓ ↑⇑ ⇑⇓

TTP = = ⇓ = = = -

= oförändrad, ↓ minskar, ↑ ökar, ⇓ minskar markant, ⇑ ökar markant.

59


FAKTARUTA 3Koagulationsanalyser i tredje trimester vid normal graviditet och

gränser för normal hemostas

Laboratorieanalys Tredje trimestern Gräns för normal hemostasAPTT, s Kort, normal normalPK, INR < 1.0 < 1.6TPK, x 109/L > 150 > 50-70Fibrinogen, g/L > 3.0 > 2.0-2.5 D-dimer, mg/l < 2.0 *Antitrombin, IU/L > 0.80 ** Dessa analyser påverkar hemostasen, men absolut nivå för normal hemostas är svår att

ange.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 59

60

MARGARETA HELLGREN

FAKTARUTA 4Specifik behandling vid hemostasrubbning

Preparat Dosering

Färskfrusen plasma Cirka 10-15 ml/kg kroppsvikt, snabbt initialt.

Färsk plasma Cirka 10-15 ml/kg kroppsvikt, initialt.

Lagrad plasma Som ovan vid behov av vitamin K-beroende och stabila koagulationsfaktorer, antitrombin, protein C.

Fibrinogenkoncentrat Vid fibrinogen < 2-2,5 g/L och blödning eller risk för blödning ges 2-4 g. Om låg AT nivå dessutom substitution med plasma eller AT koncentrat.

Trombocytkoncentrat Vid TPK < 20 x 109/L för att förhindra spontanblödning. Vid TPK < 50 x 109/L vid blödning eller risk för detta.

Antitrombinkoncentrat Övervägs vid AT nivå mindre än 0.50 kIE/L eller mindre än 50 procent av normal plasma.

Protein C koncentrat Protein C ges vid svår sepsis i samråd med koagulationsexpert.

Koagulationsfaktorkoncentrat Tillförsel olika koagulationsfaktorkoncentrat ges alltid i samråd med koagulationsexpert.

Tranexamsyra Ges i enstaka doser 10-20 mg/ kg långsamt iv tillsammans med plasma vid blödning och kraftig fibrinolys. Obs! Kontraindicerat vid blödningar från övre urinvägarna. Försiktighet vid DIC och misstanke på tromboembolisk komplikation.

Desmopressin Ges vid trombocytopati, ASA-dextranblödning, njur- och leverinsufficiens, dosering, se FASS. Obs! Antidiuretisk effekt. Risk för kramper.

Vid svårare hemostasrubbning skall patient alltid skötas i samråd med koagulationsexpert.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 60

61


Referenser1. Levi M , Toh CH, Thachil J, Watson HG.

Guidelines for the diagnosis and management of dis-seminated intravascular coagulation. Br J Haematol.2009;145:24-33.

2. Bremme K. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol. 2003;16:153- 68.

3. Sharma SK, Philip J, Wiley J. Thromboelastographicchanges in healthy parturients and post partumwomen. Anesth Anal J. 1997; 85: 94-8.

4. Nolan TE, Smith RP, Devoe LD. A rapid test forabruptio placentae: Evaluation of a D-dimer latexagglutination test. Am J Obstet Gynecol. 1993;169:265-9.

5. Bonnar J. Massive obstetric haemorrhage. BailliersBest Prac Res Clin Obstet Gynecol. 2000;14:1-18.

6. Thachil J, Toh C-H. Disseminated intravascular coa-gulation in obstetric disorders and its acute haema-tological management. Blood Reviews. 2009;23:167-76.

7. Paternoster DM, Fantinato S, Manganelli F et al.Efficacy of AT in preeclampsia; a case-control pro-spective trial. Thromb Haemost. 2004; 91: 283-9.

8. Koh SC, Anandakumar C, Montan S et al.Plasminogen activators, plasminogen activator inhi-bitors and markers of intravascular coagulation inpreeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 1993; 35: 214-21.

9. Singhal R, Scott Brimble K. The thromboemboliccomplications in the nephrotic syndrome: Pathologyand clinical management. Thromb Res. 2006;118:397-407.

10. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology.2008;47:1067-76.

11. Browning MF, Levy HL, Wilkins-Haug LE, LarsonC, Shih VE. Fetal fatty acid oxidation defects andmaternal liver disease in pregnancy. Obstet Gynecol.2006;107(1):115-20.

12. Castro MA, Goodwin TM, Shaw KJ et al.Disseminated intravascular coagulation and anti-thrombin III depression in acute fatty liver of preg-nancy. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174 :211-6.

13. Conde-Agudelo A, Romero R. Amniotic fluid embo-lism:an evidence-based reviewAm J Obstet Gyencol. 2009;201:445.e1-13.

14. Clark SL, Hankins GDV, Dudley DA et al. Amnioticfluid embolism: Analysis of the national registry. AmJ Obstet Gynecol. 1995; 172: 1158-69.

15. Maslow AD, Breen TW, Sarna MC, et al. Prevalenceof coagulation abnormalities associated with intrau-terine fetal death. Can J Anaest. 1996;43:1237-43.

16. Tempfer CB, Brunner A, BentZ EK et al.Intrauterine fetal death and delivery complicationsassociated with coagualopathy: a retrospective ana-lysis of 104 cases. J Womens Health( Larchmt).2009;18:469-74.

17. McMinn JR, George JN. Evaluation of women withclinically suspected thrombotic thrombocytopenicpurpura-hemolytic uremic syndrome during preg-nancy. J Clin Apheresis. 2001; 16: 202-9.

18. Proia A, Paesono R, Torcia F et al. Thromboticthrombocytopenic purpura and pregnancy: a casereport and a review of the literature. Ann Hematol.2002; 81: 210-4.

19. Niittyvoupio R, Juvonen E, Kaaja R et al. Pregnancyin essential thrombocythaemia: experience with 40pregnancies. Eur J Haematol. 2004;73:431-6.

20. Melillo L, Tieghi A, Candoni A, et al. Outcome of122 pregnancies in essential thrombocythemia pati-ents: A report fron the Italian registry. Am J Hematol.2009;84:636-40.

21. Kjellberg U, Hellgren M. Sonoclot signature duringnormal pregnancy. Intensive Care Med. 2000; 26:206-11.

22. Huissoud C,Carrabin N, Benchaib M, Fontaine Oet al. Coagulation assessment by rotation thrombo-elastography in normal pregnancy. ThrombHaemost. 2009;101:755-61.

23. Huissoud C, Carrabin N, Audibert F et al. Bedsideassessment of fibrinogen level in postpartu haemor-rhage by thromboelastometry. BJOG. 2009;116:1097-1102.

24. Onder O, Weinstein A, Hoyer LW. Pseudo-thrombocytopenia caused by platelet agglutinins thatare reactive in blood anticoagulated with chelatingagents. Blood. 1980; 56: 177-82.

25. Blombäck M. Koagulationsnytt. Natur och Kultur.2006.

26. Uchiba M, Okajima K, Murakami K et al.Attenuation of endotoxin-induced pulmonary vas-cular injury by antithrombin III. Am J Physiol. 1996;270: 921-30.

27. Yamauchi T, Umeda F, Inoguchi T et al.Antithrombin III stimulates prostacyclin produc-tion in human endothelial cells. Thromb Res. 1990;59: 895-904.

28. Maki A, Kobayashi T, Terao T et al. Antithrombintherapy in severe preeclampsia. Results of a double-blind randomized placebo-controlled trial. ThrombHaemost. 2000; 84: 583-90.

29. Xiong Y, Zhou Q, Jiang F et al. Changes of plasmaand placental tissuepathway inhibitor-2 in womenwith preeklmapsia and normal pregnancy.Thrombosis Research. 2010;125:e317-22.

30. Erez O, Romero R,Vaisbuch E, Kusanovic JP Hightissue factor activity and low tissue factor pathwayinhibitor concentrations in patients with pretermlabor. J Maternal-Fetal and Neonatal Med.2010;23:23-33.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 61

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 62

Stor postpartumblödning kan vara en livs-hotande komplikation till både vaginal för-lossning och sectio. Ur ett globalt perspektivär det en av de vanligaste orsakerna till mater-nell mortalitet och morbiditet. I världen avli-der över 500 000 kvinnor varje år i sambandmed graviditet och förlossning varav en fjär-dedel orsakas av blödning (WHO). I Sverigeoch andra höginkomstländer är mödramorta-liteten vid denna komplikation 1 per 100 000jämfört med i vissa utvecklingsländer där mor-taliteten uppges vara ända upp till 22 per 1000förlossningar (1-3). I höginkomstländer ärpostpartumblödning tillsammans med trom-boembolism och hypertension en av de tre van-ligaste direkta orsakerna till maternell död (4).Under de senaste åren har en ökad incidens avpostpartumblödning rapporterats från vissahöginkomstländer, vilket inte kunnat förkla-ras av ålder eller sectiofrekvens (5).

Den totala blödningsmängd som rapporte-ras vid en förlossning i Sverige är den blöd-ning som uppmäts direkt vid partus och framtill placentas avgång tillsammans med denblödning som registreras under de nästkom-mande 2 timmarna.

Postpartumblödning indelas i:Primär blödning: Onormal blödning inom 24 timmar post partum .Sekundär blödning: Onormal blödning efter24 timmar och upp till 6 (-12) veckor postpartum.

Enligt WHO är en postpartumblödning enblodförlust på 500 ml eller mer. Enligt diag-nosklassifikation ICD10 registreras i Sverigeenbart postpartumblödningar över 1000 ml.Onormal blödning mer än 1000 ml förekom-

mer i 1-15 procent av alla förlossningar (6).En blodförlust över 1000 ml är fysiologisktsignifikant och kan påverka hemodynamiken(7), men i höginkomstländer klarar de flestakvinnor en sådan blödning utan speciellaåtgärder. Hos nyförlösta kvinnor med anemi,hjärtsjukdom, dehydrering, svår preeklampsieller annat tillstånd som negativt påverkarhemodynamiken kan dock en mindre blöd-ningsmängd vara betydelsefull och kräva akti-va åtgärder.

FysiologiDen ökade blodvolymen och hyperkoagulabi-litet som normalt uppstår under graviditetenbidrar till den gravida kvinnans förmåga atthantera de blödningar som uppstår i sambandmed förlossning. Under graviditeten ökarblodvolymen med 40-50 procent på grund aven ökning av framförallt plasmavolymen.Erytrocytmängden ökar med ca 20 procentoch en fysiologisk anemi uppstår. Den totalablodvolymen i liter hos en gravid kvinna kanskattas till 8,5-9 procent av vikten i kg (8). Vidkraftig övervikt överskattas dock blodvolymengenom denna beräkning.

I slutet på graviditeten är blodflödet till livmodern och placenta 600-700ml/min.Blödningen från uterus är huvudsakligen arte-riell och det leder snabbt till stora mängder ifrånvaro av normal uteruskontraktion ochhemostas. Vid ohämmad blödning i 5 min kandetta innebära en blodförlust på 3,5 L. Enblödning betraktas som livshotande när denöverstiger 40 procent av beräknad blodvolym(9). Detta förkommer i ca 0,3 procent av allaförlossningar (7,10). Jämfört med en icke-

63

8. Stor postpartumblödningLars Thurn och Margareta Hellgren

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 63

gravid kvinna tolererar en kvinna i sambandmed förlossning en större blodförlust innanblodtrycket/puls påverkas, men när detta välinträffar kan det snabbt övergå till cirkulato-risk svikt och chock. En sänkning av det systo-liska blodtrycket ses ibland först efter en blod-förlust motsvarande 25-30 procent av totalablodvolymen. Vid komplikation ligger oftanyförlösta kvinnan med benen i benstöd, vil-ket också försenar kliniska tecken på hypovo-lemi. Ofta underskattas blödningsmängdenvid vaginal blödning, men vid sectio har enöverskattning av blödningsmängden iställetrapporterats (11-13).

Primär postpartumblödningEtiologiRiskfaktorer för stor postpartumblödning kanuppdelas i antenatalt kända och de som upp-står vid förlossningen. En sammanfattning avdessa ges i faktaruta 1 (4, 14,15).

Orsaker till primär postpartumblödningsammanfattas ofta med 4T enligt Tone,Trauma, Tissue och Thrombin, se tabell 1(SOG Canada 2002).

Tabell 1. Orsaker och fördelning av postpartumblödningenligt 4T.

Orsak FördelningTone Atoni 50 – 80 procentTrauma Förlossningsskador 15 – 35 procentHematomUterusrupturUterusinversionTissue Placentaretention 10 procentPlacenta previaPlacenta accretaTrombin Koagulationsrubbning 1 procent

UterusatoniUterusatoni är den absolut vanligaste orsakentill postpartumblödning.

Korsande muskelfibrer i myometriet, så kal-lade naturliga ligaturer, kontraheras i olika gradoch riktning efter förlossning, vilket aktivt

komprimerar de blodkärl som försörjt placen-ta. De vanligaste orsakerna till uterusatonisammanfattas i tabell 2.

Ablatio placentae orsakar i första hand enantenatal blödning, men är även associeratmed en efterföljande uterusatoni. I extremfal-let pressas blodet från det retroplacentära rum-met in i myometriet och skadar muskelfibrer-na; Couvelaire uterus.

Tabell 2. Vanligaste orsaker till uterusatoni.

1. Uttänjd livmoder: Flerbörd, makrosomi, polyhydramniosoch vissa fostermissbildningar

2. Sekundär värksvaghet, förlängt utdrivningsskede speciellt i samband med oxytocinstimulering

3. Multipara: mer än III-para4. Infektion: chorioamnionit, septikemi5. Anatomiska strukturella förhållanden: myom, uterus-

missbildningar, placenta previa6. Ablatio placentae och uterusinversion7. Hypotermi8. Läkemedelspåverkan. Betamimetika, isofluran,

magnesiumsulfat, nifedipin och NSAID

Uterusruptur Total uterusruptur som involverar hela uterus-väggen inklusive serosan rapporteras i 0.07procent av alla graviditeter. Risken ökar eftertidigare sectio eller annan uteruskirurgi, spe-ciellt vid induktion med prostaglandiner. Efterett tidigare sectio är risken 0.35 procent (16).Omkring en tredjedel av kvinnorna utvecklarcirkulatorisk svikt med tecken på hypovole-misk chock (17).

UterusinversionTotal eller partiell uterusinversion är en säll-synt men allvarlig komplikation vid förloss-ning. Tillståndet orsakar ofta riklig blödning(94 procent) och kan utlösa kraftig vaso-vagalreaktion med cirkulatorisk chock (40 procent)(18). Det är viktigt med snabb reponering. Detanses att aktiv lösning av placenta innan repo-nering orsakar mer blödning och försämradhemodynamik.

64

LARS THURN OCH MARGARETA HELLGREN

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 64

Placenta previa och placenta accreta/incretaFörekomst av placenta preavia har ökat troli-gen till största delen beroende på högre sec-tiofrekvens och högre maternell ålder.Nullipara med placenta previa har en risk föraccreta på 1-3 procent. I USA uppges inciden-sen av accreta vara mellan1 per 2500 till 1 per533 förlossningar (19). Risken för accreta ökarefter varje sectio även om placenta inte liggeröver den tidigare hysterotomin. Risken är 5gånger högre om placenta ligger över hystero-tomin. Vid samtidig previa och tidigare sectioökar risken för accreta dramatiskt (figur 1).Placenta previa med eller utan accreta är idagden vanligaste indikationen och står för 45procent av alla peripartala hysterektomier (20).

Accreta kan indelas i olika stadier, accreta(80 procent) med ytlig inväxt i myometriet,increta (15 procent) med djupinväxt avtrophoblaster i myometriet och percreta (5 procent) med växt av trofoblastvävnadgenom hela myometriet med överväxt på när-liggande organ som urinblåsa och tarm. Oftaanvänds bara indelningen placenta accreta ochpercreta. Diagnos ställs med ultraljud och färg-doppler samt ibland med magnetkamera vidbakväggsplacenta eller vid behov att avgöradjupinväxt.

Vid misstanke på placenta accreta planeraselektivt sectio och patienten informeras om

risken för hysterektomi. Förlossningen plane-ras av ett multidisciplinärt team bestående avoperativt erfaren obstetriker, kärlkirurg, uro-log, anestesiolog, radiolog och koagulations-specialist. I förberedelsen inför sectio övervägsuretärkatetrar, preoperativt inlagda katetrar iarteria iliaca-uterina med möjlighet till radio-logisk intervention och eventuellt cellsaver (sesenare i detta kapitel). Vid sectio är det viktigtatt undvika incision i placenta, vilket oftastinnebär fundusincision. Om inte placenta lossnar spontant eller lätt efter ett kort drag inavelsträngen rekommenderas att denna kvarl-ämnas i uterus. Fortsatt handläggning bestårav hysterektomi med placenta in utero alter-nativt selektiv resektion och konservativbehandling med metotrexat. Det senare äromdiskuterat och risken för efterföljande kom-plikationer i form av smärtor, blödning ochallvarlig infektion är stor. Hysterektomi fårofta utföras i ett senare skede.

Profylax mot stor postpartum blödningFöre partusRedan på MVC tillfrågas den gravida kvinnanom blödningsbenägenhet. Vid anamnes påblödningsbenägenhet eller tidigare onormalpostpartumblödning utreds detta i god tid före

8. STOR POSTPARTUMBLÖDNING

Antal sectio

0

20

40

60

80

1 2 3 4 5

Placentaaccretaprocent

med Previa

ej Previa

Figur 1. Risk för placenta accreta vid upprepade sectio.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 65

beräknad partus. Risken för recidiv av storpostpartumblödning är 8-10 procent (21).Obehandlad hypothyreos medför en ökad riskför förvärvad brist på von Willebrand faktoroch postpartumblödning (22). För utredningse faktaruta 2. Vid hemostasrubbningar följskvinnans hemostas under graviditeten bero-ende på avvikelse vid utredning och behand-lingsplan för åtgärder vid blödning och för-lossning görs tidigt i graviditeten. Hemostasenoptimeras före partus.

Vid tidigare sectio och lågt sittande placen-ta i aktuell graviditet skall riskbedömning förplacenta accreta göras.

Vid obstetriska komplikationerVid obstetriska komplikationer med hemo-stasrubbningar, till exempel HELLP är det vik-tigt att om möjligt korrigera hemostasrubb-ningen före partus eftersom själva förlossning-en ytterligare aktiverar hemostasen och ökarkonsumtionen av koagulationsfaktorer ochtrombocyter.

Vid partusAktiv handläggning av förlossningens tredjeskede minskar blödning och innebär behand-ling med läkemedel som kontraherar uterusdirekt efter att barnet framfötts, kontrolleratdrag i navelsträngen, tidig avnavling samt där-efter tryck mot uterus (6). Detta har rappor-terats minska andelen blödningar mer än 500ml, med 60 procent jämfört med expektativhandläggning. Blödningar mer än 1000 mlminskade med 20 procent. Tidig avnavling äromdiskuterat och görs inte idag på många kli-niker på grund av risk för anemi och minska-de järndepåer hos barnet (23-25).

Behandling med enbart oxytocin (Synto-cinon) vid aktiv handläggning minskar riskenför blödning mer än 500 ml med 40 procent(26). Om inte sekundär värksvaghet och stimulering med oxytocin har förekommitunder förlossningen har oxytocin bättre ellerlika god profylaktisk effekt som metylergome-trin (Metergin) eller misoprostol (Cytotec).Oxytocin ger minst biverkningar (27).

Åtgärder vid etablerad stor postpartumblödningFörsta timmens åtgärder spelar stor roll förprognosen vid postpartumblödning.

Omedelbara åtgärder Barnmorskan bedömer blödningsmängd ochkvinnans tillstånd inkluderande blodtryck,puls, och allmäntillstånd. Obstetriker ochanestesiolog larmas vid snabb onormal blöd-ning eller tecken på allmän påverkan hos dennyförlösta kvinnan. Aortakompression kanvara livräddande. I faktaruta 3 redogörs fördessa omedelbara initiala åtgärder. När orsa-ken till blödningen diagnostiserats vidtarmedicinska och eventuella kirurgiska åtgärder.Flertalet av nedanstående åtgärder sker samti-digt men tas här upp i separata stycken.

För algoritm för handläggning och proto-koll vid stor postpartumblödning se figur 2.

Provtagning för hemostas och för organ-funktion görs samtidigt som andra åtgärder,se faktaruta 4. Målvärden för adekvat hemos-tas anges i faktaruta 5.

Medicinska åtgärderNedan anges läkemedel vid atoni samt fibri-nolyshämmare. Övriga läkemedel tas uppunder rubriken behandling av hemostasrubb-ningar vid stor blödning.

Oxytocin (Syntocinon) är förstahandsme-del vid atonisk postpartumblödning och gerrytmiska kontraktioner av framförallt den övredelen av uterus (28). Halveringstiden är 4 min.Rekommenderad dos är 8,3 µg (5 enheter) somlångsam bolusinjektion eller 8,3-16,6 mikro-gram (5-10 enheter) intramuskulärt eller sominfusion i 100ml NaCl. Vid behov av ytterli-gare oxytocin ges 50-66,4 µg (30-40 enheter)som infusion i 500 ml NaCl med hastigheten120ml/h. Oxytocin har en antidiuretisk effekt.

Vid oxytocin, som intravenös bolusdos, hartecken på myokardischemi med ST påverkanpå EKG noterats (2,29). 16,6 µg (10 enheter)oxytocin intavenöst som bolusdos sänkermedelartärblodtrycket med cirka 30mmHg.

66


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 66

Oxytocin skall därför ges med försiktighet sominfusion till instabila patienter med lågt systo-liskt blodtryck och hypovolemi.

Oxytocin skall om möjligt undvikas vidhjärtsjukdom och om nödvändigt alltid gessom infusion.

Metylergometrin (Methergin) stimulerarhela uterus till en ihållande kontraktion.Halveringstiden är 30 min och rekommende-rad dos är 0,2 mg intravenöst eller intramus-kulärt. Denna dos kan vid behov upprepas 4gånger.

Kontraindikationer: Svår preeklampsi,hypertoni, lever och njurskador.

Karboprost (Prostinfenem) är ett prosta-glandin F2alfa -preparat, som kontraherar helauterus. Prostinfenem ges när inte oxytocin och metylergometrin ger tillräcklig effekt.Rekommenderad dos är 0,25 mg intramusku-lärt. Alternativt administrationssätt är intra-mural injektion enligt klinisk praxis. Detta kanupprepas 5 gånger med 20 minuters intervall.

Kontraindikation: Astma, kan orsaka svårbronkospasm.

Misoprostol (Cytotec) är ett prostaglandinE1-preparat. Det är mindre effektivt än oxy-tocin och metylergometrin vid postpartum-blödning (1). Bästa effektiva dos och adminis-trationssätt är oklart. Peroral tillförsel ger snab-bare men kortare effekt än rektal/vaginal admi-nistration. Under narkos ges misoprostol rek-talt. Rekommenderad dos är 600-1000 µg ochkan upprepas efter 2 tim.

Kontraindikation: Allergi mot misoprostol.Tranexamsyra (Cyklokapron) är en synte-

tisk serinproteasinhibitor som kompetitivthämmar aktivering av plasminogen och för-hindrar att plasmin bildas. Tranexamsyra däm-par den oftast ökade fibrinolysen men ökarinte risken för tromboembolism. FDP (fibrin-nedbrytningsprodukter) vid fibrinolys försäm-rar kontraktiliteten i myometriet. Tranexam-syra ges som en dos redan innan andra trans-fusioner påbörjats.

Rekommenderad dos är 2 gram intravenöst,långsamt 1ml/minut.

Vid kvarstående diffus blödning efter sub-stitution med blod och plasmaprodukter kan

dosen upprepas alternativt infusion ges (kon-takta koagulationsspecialist).

Vid snabb intravenös tillförsel förekommerblodtrycksfall och illamående.

Kontraindikationer: Blödning i urinvägar;försiktighet vid mikrotrombotiskt syndromoch DIC.

Kirurgiska åtgärderVid fortsatt onormal blödning postpartumtrots initial handläggning och adekvat admi-nistration av läkemedel enligt ovan är nästasteg kirurgiska åtgärder. Skillnaderna i behand-lingsframgång mellan de olika metoderna ärinte stora. Totalt finns vid denna rapport 46publicerade studier med minst 5 inkluderadefall. Metodernas genomsnittliga framgång atthäva blödningen och undvika hysterektomivarierar mellan 84.0- 91,7 procent (tabell 3)(30). Ballongtamponad är den minst invasivametoden och kräver mindre resurser än de övri-ga och bör av den anledningen komma först.

Tabell 3. Hämning av blödning vid kirurgiska åtgärder isamband med postpartumblödningar.

Metod Ackumulerat mean Min-max,procent procent

Arteriell embolisering 90.7 85.7-94.0Ballongtamponad 84.0 77.5-88.8Kompressionssuturer 91.7 84.9-95.5Kärlligaturer (devaskularisering) 84.6 81.2-87.5

Manuell placentalösning och sutureringVid kvarsittande placenta och blödning utförsmanuell placentalösning.

Vid fortsatt blödning efter placentaavgångkan kvarsittande placentarester eller stora koa-gler spänna ut uterus och försämra kontrak-tionen. Manuell exploration av uterus måstedå utföras. Ultraljud kan ibland vara behjälp-ligt vid dessa misstankar.

Vaginalrift och cervixrift sutureras. Vid dif-fus blödning eller mindre rift kan tamponadmed adrenalinlösning användas.

67


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 67

BallongtamponadVid atoni och utebliven effekt av bimanuelluteruskompression och administering av läke-medel kan uterus tamponeras. Detta åstad-koms genom olika intrauterina ballongkatetrareller genom att packa uterus med varma steri-la dukar. Med en kateterballong kan uterussnabbt tamponeras även utan narkos. Bakri™,Sengstaken-Blakemore™- och Rusch™-katet-rarna har använts i olika studier med gott resultat (30).

Katetern appliceras antingen via vagina ellervia uterus vid sectio (31). Hela ballongen skapassera cervix vid införande via vagina och bal-longen fylls därefter med kroppsvarm koksalt-lösning upp till ca 500 ml. Katetern kan sittaintrauterint i maximalt 24 timmar. Underdenna tid ges uterotonika och antibiotika-profylax rekommenderas.

För att undvika att ballongen åker ut förtidigt kan en vaginaltamponad läggas.

”Tamponade test” (32) identifierar snabbt depatienter, som behöver laparotomeras vid svårpostpartumblödning. Patient med utebliven

snabb normalisering av blödning trots adek-vat medicinsk behandling och intrauterintapplicerad ballongkateter behöver laparo-tomeras.

Bakri™ katetern har även kombinerats medkompressionssuturer av uterus (33) sk sand-wich teknik. Rekommenderad fyllnadsvolymär då 100-200ml och att katetern tas bort redanefter 10-12 timmar.

Packning av uterus med sterila varma dukartar längre tid, är mer smärtsamt och kan döljaytterliggare blödning längre upp i uterus. Enkateter med fylld ballong döljer ingen ytter-liggare blödning. Vid borttagning av dukarnakrävs oftast att patienten är sövd eller får annaneffektiv smärtlindring, vilket inte behövs vidballongkateter.

Laparotomi och kompressionssuturerI samband med laparotomi utförs aortakom-pression och enligt klinisk erfarenhet kan engummislang temporärt runt cervix strypablodtillflödet till uterus och ge tid för mer per-

68


Figur 2. Beskrivning av B-Lynchsutur Figur 3

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 68

manenta åtgärder. Christopher B Lynch varden förste som rapporterade fortlöpande suturpå uterus för att erhålla kontinuerlig kompres-sion, se Figur 2 (34). Det finns ett antalbeskrivna varianter på kompressionsuturer ochdärigenom har enligt en sammanställning från2007 hysterektomi kunnat undvikas i 82 pro-cent (35).

Modifieringar på Lynchsuturen har beskri-vits där Hayman är en förenklad variant sominte förutsätter att hysterotomi gjorts och sombeskrivits lika effektiv (övre bilden i figur 3)(36).

Cho beskrev multipla square suturer (37)och Marasinghe en variant som förhindrar attsuturen glider av fundus och komprimerar denanteriora väggen mot den posteriora med engenomgripande sutur i fundusområdet (undrebilden i figur 3) (38).

Pyometra, synekier och Aschermans syn-drom har rapporterats vid square suturer (39)och nekroser samt suturerosioner vid B-Lynchsuturer (40). Dock har efterföljande lyckadegraviditeter rapporterats i flera studier av demsom behandlats med kompressionssutur(35,41).

Jämförande studier mellan val av suturtek-nik och typ av suturmaterial saknas.

Arbetsgruppen för denna rapport rekom-menderar att man på respektive klinik väljeren av dessa olika kompressionsuturer som mani övningssituationer lär ut till kolleger och sertill att alla blir förtrogna med.

Radiologisk interventionGenom profylaktisk ballongockludering avkärl eller akut selektiv embolisering av arteriauterina kan blödningar behandlas (30,42). Detär viktigt att kärlligaturer inte görs före en radi-ologisk intervention.

Uppföljning av patienter med arteriellembolisering vid postpartumblödning har intevisat på någon påverkan på fertiliteten.Allvarliga sällsynta komplikationer är ische-miska skador på urinblåsa och glutealmuskel.Bäckeninfektion har också rapporterats (43).

KärlligaturerKärlligaturer kan övervägas vid utebliven effektav kompressionssuterer och om radiologiskintervension inte är möjlig. Arteria uterina stårför 90 procent av blodtillförseln till uteusmedan arteria ovarica står för resterande 10procent. Genom att stegvis ligera både arteriauterina och eventuellt arteria ovarica bilateralthar man rapporterat mycket god blödnings-kontroll (44,45). Ligering av arteria iliacainterna uppges ge blödningskontroll i 40-60procent och är ett mer komplicerat ingreppmed risk för skada på vena iliaca, arteria iliacaexterna och uretär (46). Detta bör därförendast utföras av operatör med vana av bäck-en och kärlkirurgi.

HysterektomiHysterektomi måste tidigt övervägas om inteövriga åtgärder haft effekt.

Det är viktigt att, om möjligt, ha normali-serat - förbättrat hemostasen innan hysterek-tomin påbörjas.

Vid atoni utförs subtotal hysterektomimedan man vid accreta eller preavia måsteöverväga total hysterektomi även om dettainnebär större komplikationsrisk. Hysterek-tomi postpartum förekommer vid 0,2-1,4per1000 förlossningar och är vanligare i sam-band med sectio (20).

Bukpackning och chockbyxaBukpackning görs när inga andra åtgärder fårstopp på blödningen eller inför transport tillannat sjukhus eller röntgen för embolisering.Vid behov av längre transport av dessa blö-dande patienter kan chockbyxa användas föratt kraftigt minska blödningen.

Lokala hemostatika vid diffus blödningDiffus blödning i lilla bäckenet trots normali-sering av hemostasen kan bero på en ökad lokalfibrinolys. Det finns idag lokala medel att

69


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 69

applicera för att erhålla lokal hemostas, tillexempel oxiderad cellulosaväv (Surgicel), koa-gulationsfaktorbaserade preparat som Tisseeleller Floseal och Tachoseal, som är en kombi-nation av koagulationsfaktorer och koagula-tionsaktiverande gelatin.

Transfusionsbehandling vidstora blödningar De vätskor som ges skall vara kroppstempe-rerade för att undvika nedkylning, vilket nega-tivt påverkar de flesta enzymsystem i kroppeninklusive koagulationen och effekten av rFVIIa(Novoseven). Det finns för- och nackdelar medbåde kristalloida lösningar och kolloider. Detviktiga är snabb volymersättning av blodför-lusten (47). Vid preeklampsi begränsas tillför-seln av stora mängder kristalloida lösningar(max 2000ml) och istället ersätts med blod-produkter.

Vid blödning postpartum mer än 1,5 –2 Lbehövs substitution med blod, plasma och såsmåningom trombocyter. Studier har visat atttillförsel av erytrocyter/plasma/trombocyter iett förhållande 4:4:1 förbättrar resultatet vidstor blödning (48).

Redan ett Hb under 90 g/L innebär en kraf-tig försämring av koagulationsförmågan del-vis beroende på att trombocyter inte når endo-telväggen på normalt sätt. Erytrocyter med-verkar till att trombocyterna inte cirkulerarcentralt i blodbanan.

Blod och plasmaprodukter skall ges tillsam-mans för att snabbt höja halten av faktorer iblodet. Samtidigt måste acidos korrigeras tillpH mer än 7.2 och patienten hållas varm vidtemperatur mer än 36˚C. Rekommendationerför blod-plasma produkter redovisas i faktaru-ta 6 och målvärden för optimal hemostas i fak-taruta 5.

Behandling av hemostasrubbningar Vanligaste anledningen till hemostasrubbningvid stor postpartumblödning är konsumtionav koagulationsfaktorer och trombocyter samtutspädning vid volymsubstitution.

Allvarliga obstetriska komplikationer somablatio placentae, HELLP, fostervattenembolieller septikemi kompliceras också snabbt avdisseminerad intravasal koagulation (DIC).Detta innebär en ökad fibrinbildning generelltintravasalt som resulterar i organdysfunktionsamtidigt med blödningar på grund av bristpå trombocyter och koagulationsfaktorerinklusive fibrinogen och ökad fibrinolys.

Tromboelastografi (TEG eller Rotem) ärviskoelastiska metoder som visar koagulation,delvis trombocytfunktion och fibrinolys inom10-20 minuter se Kapitel 7. Metoden visardock inte trombocyternas adhesion till endo-tel. En eventuell farmakologisk påverkan påtrombocyterna vid behandling med exempel-vis ASA eller andra trombocythämmare kaninte detekteras med dessa metoder. Flera stu-dier framförallt vid lever och thoraxkirurgi harvisat att användandet av TEG/Rotem minskarbehov av transfusion vid stora blödningar (49).Erfarenheterna av metoden i samband medpostpartumblödningar är begränsade. Meto-den kan i framtiden bli ett viktigt verktyg föratt mäta hemostas snabbt nära patienten vidstora blödningar.

Fibrinogen (Haemocomplettan) är idagvirusinaktiverat och studier har visat att fibri-nogen troligtvis är viktigare än trombocytan-tal vid stora blödningar. Ett rekombinant fibri-nogen är under utveckling. Vid flera obstetris-ka komplikationer sker en snabb konsumtionoch nedbrytning av fibrinogen, faktor V ochfaktor VIII genom plasmin. Studier har visatatt tillgång till fibrinogen kan vara avgörandeför resultatet vid behandling av blödnings-komplikationer. Fibrinogen skall finnas lätttillgängligt för en förlossningsavdelning idag.

rFVIIa (NovoSeven) är en rekombinantform av aktiverad faktor VII, vars indikation

70


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 70

är för behandling av blödning eller vid kirur-gi hos patient med hemofili med antikropparmot koagulationsfaktorer (VIII, IX), medföddbrist på FVII eller Glanzmanns trombasteni.rFVIIa har under de senaste åren även använtsutanför dessa godkända indikationer vid svår-behandlade kirurgiska och obstetriska blöd-ningar. rFVIIa verkar lokalt där en kärlskadauppstått och kommer då i kontakt med väv-nadsfaktor (TF) och aktiverade trombocyter .

Komplexet FVII-TF aktiverar FIX och FXvilket i sin tur startar koagulationskaskaden.De nivåer av rFVII som uppnås vid behand-ling aktiverar dessutom direkt FX på ytan avaktiverade trombocyter oberoende av TF,FVIII och FIX.

Behandlingen är idag mycket dyr men ävenmultitransfusioner och vård på intensivvårds-avdelning är kostsamt.

Rekommenderad dos är 0,1 mg/kg intrave-nöst. Denna dos upprepas inte.

För att få avsedd effekt krävs att trombocy-ter är >50x109/L, fibrinogen >1.0g/L, pH >7.1samt att patienten inte är hypoterm.

Antitrombinkoncentrat övervägs om anti-trombinaktiviteten är <0.5 kIE/L. Vid substi-tution med koagulationsfaktorkoncentratinklusive fibrinogen ökar risken för DIC ochvenös tromboembolism liksom risken förorgandysfunktion vid dessa låga AT nivåer.Den allvarliga bristen påverkar både koagula-tionen och den anti-inflammatoriska effekten.Det är svårt att normalisera AT med plasmautan risk för övervätskning.

Dosering (1,0 - aktuell antitrombin aktivi-tet) x kroppsvikt (kg) x 100 enheter ges somintravenös infusion. Maximal infusionshastig-het är 300 enheter/minut.

Desmopressin (Octostim) ges vid blödninghos en del blödarsjuka patienter med vonWillebrands sjukdom och trombocytopatier.

Octostim kan ha effekt vid uremi, levercir-rhos, eller läkemedelsinducerad trombocyto-pati på grund av exempelvis medicinering medASA. För dosering se FASS. Detta läkemedelhar en antidiuretisk effekt och risk finns förvattenintoxikation. Medlet verkar inte viduttalad trombocytopeni.

Cell-SalvageAutolog transfusion med ”Cell-Saving” teknikhar använts i samband med obstetriska blöd-ningar. Fördelarna är minskat transfusions-behov, minskad infektionsrisk och i sin för-längning minskat lagringsbehov av blod. Detfinns idag filter, som till stor del tar bort fos-terceller och andra beståndsdelar från amnion,leukocytfilter (ex LeucoGuard RS) för att min-ska risken för fostervattenemboli och immu-niseringsreaktioner. Separat sug för foster-vatten används. Några säkra fall med foster-vattenembolier har hittills inte rapporterats isamband med Cell-Saver teknik (50). Det åter-förda blodet har låg halt av trombocyter ochkoagulationsfaktorer och består huvudsakli-gen av erytrocyter. Kontroll av hemostasenbehövs när denna teknik används.

CellSalvage accepteras oftast av Jehovas vittne.

TrombosprofylaxDå blödningen är under kontroll är det vik-tigt att trombosprofylax insätts så snart sommöjligt. Trombosprofylax inleds med låg doslågmolekylärt heparin, exempelvis Fragmin2500 enheter x 1-2 eller Innohep 50-75 IE/kgx 1 efter 6-12 timmars observationstid medstabilt Hb och normalisering av hemostasen.

Sekundär postpartumblödningVid patologiska blödningar efter de första 24timmarna upptill 6-12 veckor efter förloss-ningen beror dessa vanligen på placentarestereller retinerade hinnor. Infektion förekommermed och utan blödningar. Det är ur hemostas-synpunkt viktigt att beakta att kvinnor medblödningsbenägenhet, till exempel trombocy-topatier, von Willebrands sjukdom eller spe-cifik brist på enskilda koagulationsfaktorer oftauppträder med sekundära blödningar.

Vid bärarskap av hemofili A och vid mildoch måttlig form av von Willebrands sjukdomkan en låg nivå av faktor VIII respektive von

71


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 71

72


Larma

Säkerställ andningsvägar

02 10L/min

Planläge. Höj benen

Blödningsvagn

2 grova infarter 17G

Överväg: Aortakompression

Uteruskompression

Kontrollera var 15:e min

- Blodtryck, Puls, Andning

Infundera

- 1000-2000ml Ringeracetat

- 500-1000ml Voluven

KAD

Blodprover

Beställ Blod/Plasma

Initialtomhändertagande

Vaginalförlossning Sectio/Laparotomi

Novoseven 0,1mg/kg iv

Ballongkateter i uterus

Orsak?Atoni

Vävnadsskada

Placenta

Hermostasrubbning

Laparotomi

Suturera rifter

Lös placenta/placentatester

Explorera uterus

Revertera uterus

Atoni läkemedelSyntocinon 8,3µg (5 E) iv

Syntocinon 50µg500 NaCl inf

Methergin 0,2mg iv

Prostinfenem 0,25mg im

Cytotec 600µg pr

Hemostas

4:4:1*E-konc 4 EFFP 4 ETPK 1 EFibringen 4g ivTranexamsyra 2g iv

Hb >100g/LTrombocyter >75-100x10

9/L

PK-INR <1.5APTT NormalFibringen >2.5g/LFritt Ca >1.0mmol/LpH >7.2Temp >36°C

1. Ballongtamponad

2. Kompressionssutur

3. Kärlligatur

4. Embolisering

5. Hysterektomi

6. Bukpackning

* Emergency Transfusion Package

Suturera rifterManuell uteruskomprimeringAtoni läkemedel

Massiv blödning

Willebrand faktor stiga under graviditeten, vilket gör att det inte innebära några problemprecis vid förlossningen. Postpartum sjunkervon Willebrand faktor och faktor VIII snabbtdå östrogennivån sjunker. Dessa kvinnor drab-bas då av blödningar efter hemgång från BB.För att undvika sekundära blödningar hos

dessa kvinnor ges i första hand fibrinolyshäm-mare tranexamsyra (Cyklokapron) ungefär 2veckor postpartum. Vid svår vonWillebrandssjukdom och mycket låg halt av faktor VIIIkan det var nödvändigt med faktorkoncentrat,som ges i samråd med koagulationsspecialist.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 72

73


FAKTARUTA 1Riskfaktorer (OR) för stor postpartumblödning

Antentalt kända med mycket hög risk OR(approximerad)

Placenta accreta + previa + sectio 24Ablatio placenta 13Placenta previa 3,3x-12Flerbörd 5Hypertoni/Preeklampsi 1,7x-4

Antentalt kända med hög risk Tidigare postpartumblödning 3Obesitas, BMI>35 2Fetal makrosomi 2Polyhydramnion 2x

Antikoagulatiabehandling 4Äggdonation xÅlder >40års ålder 1,4x

Asiatisk etnicitet 2

Uppstående i samband med förlossningenPlacentaretention 3,5x-5Sectio akut/elektivt 4/2Episiotomi 5Instrumentell vaginal förlossning 2-2,4x

Induktion av förlossning 1,4x-2Förlängt utdrivningsskede 2-3,4x

Feber under förlossning 2Generell anestesi kontra regional anestesi vid sectio 8,15 xxx

(OR för blödning >500ml förutom x = >1000ml, xx = risk 12%,xxx = riskökning vid generell anestesi och sectio (51).

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 73

74


FAKTARUTA 3Omedelbara åtgärder vid stor

postpartumblödning

Initialt omhändertagandeLarma (obstetriker, extra barnmorska,anestesiolog)

Säkerställ andningsvägar och cirkulation(ABC)

Syrgas 10 L/min

Höj patientens ben

Kontroll av blodtryck, puls och allmän-tillstånd

Överväg aortakompression

Två grova intravenösa infarter

Infundera kroppsvarm kristalloid vätska, Ringer-Acetat 1000 – 2000 ml

Töm urinblåsan – KAD

Om en blödningsvagn finns hämtasdenna

Ge Oxytocin 5 – 10 E intravenöst/intra-muskulärt vid behov. Kan upprepas

Utvärdera blödningsorsak

Tag blodprover. Bastest. I övrigt se fakta-ruta 4. Upprepas varannan till var fjärdetimme om blödningen fortsätter

Håll patienten varm

Utse någon att dokumentera händelse-förlopp och åtgärder enligt protokoll

Åtgärder vid fortsatt blödning

Aortakompression/bimanuell uterus-kompression

Beställ blod/plasma/trombocyter

Utförskaffa placenta/placentarester/koagler från uterus och vagina

Uteruskompression (bimanuell)

Ballongtamponad

Vaginal tamponad

Eventuellt chockbyxa

FAKTARUTA 2Utredning vid tidigare stor

postpartumblödning och/eller misstänkt ökad blödningsbenägenhet

Anamnes avseende blödningskomplikation

Menorraghier av oklar genes, hematom, tandextraktionerTidigare operationer och förlossningarHereditet

LaboratorieanalyserAPTT, PK, (INR), TPK

Remiss till koagulationsspecialist så snartsom möjligt vid positiv blödningsanam-nes enligt ovan med eller utan patologi-ska prover.Planering av partus, puerperium ochåtgärder för barnet

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 74

75


FAKTARUTA 6Behandling vid stora blödningar

Cyklokapron 2g långsamt i.v.

E-konc/plasma/trombocytkoncentrat ges i förhållandet 4:4:1 (emergency transfusion package).

Fibrinogenkoncentrat 4g ges om indikation på lågt fibrinogen < 2 – 2.5 g/L föreligger. Detgår inte att med plasma höja fibrinogennivån vid dessa värden utan risk för övervätskning.

Ca2+ tillförs 10 ml efter kontroll av temperatur, pH och fritt Ca2+.

Observera att alla komponenter ges samtidigt för att erhålla god effekt.

Behandlingen följs om möjligt med respektive bed-side metodik på aktuell klinik.

Novoseven övervägs om ovan nämnda åtgärder inte resulterat i minskad blödning.

Novoseven ges 0.1 mg/kg kroppsvikt intravenöst som bolusdos på 2 – 3 min. Om dåingen effekt trots att allt ovan givits och pH och temp är enligt rekommendation är det intelönt att upprepa. För optimal effekt av Novoseven se målvärden i faktaruta 5.

Antitrombinkoncentrat övervägs vid antitrombinaktivitet < 0.5 KIE/L trots transfundering med plasma. Dosering (1.0 – aktuell antitrombinaktivitet) x kroppsvikt (kg)x 100 E ges som intravenös infusion. Maxhastighet 300 E/min.

Octostim kan ha effekt vid uremi, levercirrhos eller läkemedelsinducerad trombocytopati.

FAKTARUTA 5Målvärden för hemostasvariabler

vid stor blödning

Hb >100 g/LTPK >75 – 100 x 109/LPK(INR) <1.5APTT NormalFibrinogen >2.5 g/LFritt Ca >1.0 mmol/LpH >7.2Temp >36˚C

FAKTARUTA 4Provtagning för hemostas och

organfunktion vid stor blödning

Provtagning vid massiv blödning:Hb S-NaTPK S-KPK(INR) KreatininAPTT ALATFibrinogen S-Ca(fritt)Antitrombin Blodgas inkl pHD-Dimer

Temperatur

Tromboelastografi (TEG/Rotem) ommöjligtProvtagning upprepas var 2-4 timme

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 75

76


Referenser 1. Mousa HA, Alfirevic Z. Treatment for primary post-

partum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev.2007 24;1:CD003249. Review.

2. Lewis, G (ed). The Confidential Enquiry intoMaternal and Child Health (CEMACH). SavingMothers’ Lives: reviewing maternal deaths to makemotherhood safer - 2003-2005. The Seventh Reporton Confidential Enquiries into Maternal Deaths inthe United Kingdom. London, 2007.

3. Etuk SJ, Asuquo EE. Maternal mortality followingpost-partum haemorrhage in Calabar a 6-year revi-ew. West African Journal of Medicine. 1997;16:165–9.

4. Green top Guideline 52, Royal College ofObstetricians and Gynecologists, UK, 2009

5. Knight M, Callaghan WM, Berg C, Alexander S,Bouvier-Colle MH, Ford JB, Joseph KS, Lewis G,Liston RM, Roberts CL, Oats J, Walker J. Trendsin postpartum hemorrhage in high resource coun-tries: a review and recommendations from theInternational Postpartum Hemorrhage Collabo-rative Group. BMC Pregnancy Childbirth. 2009;9:55

6. Prendiville WJP, Elbourne D, McDonald SJ. Activeversus expectant management in the third stage oflabour. Cochrane Database of Systematic Reviews.2000; 3: CD000007.

7. Brace, V., Kernaghan, D., and Penney, G. Learningfrom adverse clinical outcomes: major obstetric hae-morrhage in Scotland, 2003-2005. BJOG.2007;114:1388-96.

8. Christopher B-Lynch FRCS (ed) A Textbook ofPostpartum Hemorrhage by FRCOG, p 36, SapiensPublishing, UK, 2006.

9. Jansen AJ, van Rhenen DJ, Steegers EA, DuvekotJJ. Postpartum haemorrhage and transfusion ofblood and blood components. Obstet Gynecol Surv.2005;60:663–71.

10. Bais JM, Eskes M, Pel M, Bonsel GJ, Bleker OP.Postpartum haemorrhage in nulliparous women:incidence and risk factors in low and high riskwomen. A Dutch population-based cohort study onstandard (> or = 500 mL) and severe (> or = 1000mL) postpartum haemorrhage. Eur J Obstet GynecolReprod Biol. 2004;115:166-72.

11. Glover P. Blood losses at delivery: how accurate isyour estimation? Aust J Midwifery. 2003;16:21–4.

12. Stafford I, Dildy GA, Clark SL, Belfort MA. Visuallyestimated and calculated blood loss in vaginal andcesarean delivery. Am J Obstet Gynecol.2008;199:519.1-7.

13. Larsson C, Saltvedt S, Wilkund I, Pahlen S, AndolfE. Estimation of blood loss after cesarean sectionand vaginal delivery has low validity with a tenden-cy to exaggeration. Acta Obstet Gynecol Scand.2006;85:1448–52.

14. Sheiner E, Sarid L, Levy A, Seidman DS, Hallak M.Obstetric risk factors and outcome of pregnanciescomplicated with early postpartum hemorrhage: apopulation-based study. J Matern Fetal NeonatalMed. 2005;18 (3):149-54.

15. Abdalla, H. I., Billett, A., Kan, A. K. S., Baig, S.,Wren, M., Korea, L. and Studd, J. W. W., Obstetricoutcome in 232 ovum donation pregnancies. BJOG.1998; 105: 332–7.

16. Kieser KE, Baskett TF. A 10-year population-basedstudy of uterine rupture. Obstet Gynecol.2002;100:749-53.

17. Smith GC, Pell JP, Pasupathy D, Dobbie R. Factorspredisposing to perinatal death related to uterinerupture during attempted vaginal birth after caesa-rean section: retrospective cohort study. BMJ2004;329:375-7.

18. Poma PA. Recognizing postpartum uterine inver-sion. Contemporary Ob/Gyn. 1996; 41 (6):55-63.

19. Silver RM, Landon MB, Rouse DJ, Leveno KJ,Spong CY, Thom EA, et al. Maternal morbidity asso-ciated with multiple repeat cesarean deliveries.Obstet Gynecol. 2006;107:1226–32.

20. Rossi AC, Lee RH, Chmait RH. Emergency post-partum hysterectomy for uncontrolled postpartumbleeding: a systematic review. Obstet Gynecol.2010;115:637-44.

21. Bonnar, J. Massive obstetric haemorrhage. BaillieresBest Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000; 14:1-18.

22. Michiels JJ, Schroyens W, Berneman Z, van derPlanken M Acquired von Willebrand syndrome type1 in hypothyroidism: reversal after treatment withthyroxine. Clin Appl Thromb Hemost. 2001;7:113–5.

23. Ceriani Cernadas JM, Carroli G, Pellegrini L, OtanoL, Ferreira M, Ricci C, et al. The effect of timing ofcord clamping on neonatal venous hematocrit valu-es and clinical outcome at term: a randomized, con-trolled trial. Pediatrics. 2006;117:e779-86.

24. van Rheenen P, Brabin BJ. Late umbilical cord-clam-ping as an intervention for reducing iron deficiencyanaemia in term infants in developing and industri-alised countries: a systematic review. Ann TropPaediatr. 2004;24:3-16.

25. Rabe H, Reynolds G, Diaz-Rossello J. Early versusdelayed umbilical cord clamping in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev. 2004;4:CD003248.

26. Nordstrom L, Fogelstam K, Fridman G, Larsson A,Rydhstroem H. Routine oxytocin in the third stageof labour: a placebo controlled randomised trial. BrJ Obstet Gynaecol. 1997;104:781-6.

27. McDonald SJ, Abbott JM, Higgins SP. Prophylacticergometrine-oxytocin versus oxytocin for the thirdstage of labour. Cochrane Database of SystematicReviews. 2004;1: CD000201.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 76

28. Blanks AM, Thornton S. The role of oxytocin inparturition. BJOG. 2003;110(suppl 20):46-51.

29. Svanström M. C. et al Signs of myocardial ischae-mia after injection of oxytocin: a randomized dou-ble-blind comparison of oxytocin and methylergo-metrine during Caesarean section. Br. J. Anaesth.2008; 100:683-9.

30. Doumouchtsis Stergios K; Papageorghiou Aris T;Arulkumaran Sabaratnam Systematic review of con-servative management of postpartum hemorrhage:what to do when medical treatment fails. Obstetrical& gynecological survey. 2007;62:540-7.

31. Bakri YN , et al. Tamponade-balloon for ibstetricalbleeding. Int J. Gynecol. Obstet.2001;74:139-142

32. Condous GS, Arulkumaran S, Symonds I,ChapmanR , Sinha A, Razvi K. The ”tamponade test” in themanagement of massive postpartum hemorrhage.Obstet Gynecol. 2003;101:767-72.

33. Nelson WL, John M. O’Brien. The uterine sand-wich for persistent uterine atony: combining the B-Lynch compressionsuture and an intrauterine Bakriballoon. Am J Obstet Gynecol. 2007 ;196(5):e9-10.

34. B-Lynch C, Coker A, Lawal AH, Abu J, Cowen MJ.The B-Lynch surgical technique for the control ofmassive postpartum haemorrhage: An alternative tohysterectomy? Five cases reported. Br J ObstetGynaecol. 1997; 104: 372–375.

35. Baskett TF. Uterine compression sutures for post-partum hemorrhage: Efficacy, morbidity, and sub-sequent pregnancy. Obstet Gynecol. 2007; 110:68–71.

36. Hayman R, Arulkumaran S, Steer P. Uterine com-pression sutures: surgical management of postpar-tum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2002;99:502–6.

37. Cho JH, Jun HS, Lee CN. Hemostatic suturing tech-nique for uterine bleeding during caesarean delive-ry. Obstet Gynecol. 2000; 96:129 – 131.

38. Marasinghe JP, Condous G Uterine compressionsutures for post-partum bleeding with atony; modi-fication of the B-Lynch suture. Aust N Z J ObstetGynaecol. 2009;49:67-70.

39. Wu HH, Yeh GP. Uterine cavity synechiae afterhemostatic square suturing technique. ObstetGynecol. 2005;105:1176-8.

40. Treloar EJ, Anderson RS, Andrews HS, Bailey JL.Uterine necrosis following B-Lynch suture for pri-mary postpartum haemorrhage. BJOG. 2006;113:486–8.

41. Api M, Api O, Yayla M; Fertility after B-Lynch sutu-re and hypogastric artery ligation. Fertil Steril.2005;84:509.

42. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists..The Role of Emergency and Elective InterventionalRadiology in Postpartum Haemorrhage. Good prac-tice No 6, 2007.

43. Badaway SZA, Etman A, Singh M, Murphy K,Mayelli T, Philadelphia M. Uterine artery emboli-zation: The role in obstetrics and gynecology. J ClinImag. 2001; 25: 288–95.

44. AbdRabbo SA. Stepwise uterine devascularisation.Anovel technique for management of uncontrollablepostpartum hemorrhage with preservation of theuterus. Am J Obstet Gynecol.1994;171:694-700.

45. Salvat J et al Vascular ligation for severe obstetricalhemorrhage: review of the literature. J GynecolObstet Biol Reprod (Paris). 2002; Nov;31(7):629-39.

46. Joshi VM, Otiv SR, Majumder R, Nikam YA,Shrivastava M. Internal iliac artery ligation for arres-ting postpartum haemorrhage. BJOG. 2007;114:356–61.

47. Finfer, S., Bellomo, R., Boyce, N., French, J.,Myburgh, J., and Norton, R. A comparison of albu-min and saline for fluid resuscitation in the intensi-ve care unit. N Engl J Med. 2004;350:2247-56.

48. Berntorp E (ed.) Hemostas vid allvarlig blöd-ning.Vårdprogram utarbetat av arbetsgrupp inomSvenska Sällskapet för Trombos och Hemostas(SSTH), 2010.

49. Luddington R J. Thrombelastography/thrombo-elastometry. Clin Lab Haematol. 2005;27:81-90.

50. Allam J, Cox M, Yentis SM. Cell salvage in obste-trics.Int J Obstet Anesth. 2008 Jan;17:37-45.

51. Chang CC, Wang IT, Chen YH, Lin HC. Anestheticmanagement as a risk factor for postpartum hemor-rhage after cesarean deliveries. Am J Obstet Gynecol.2011 Nov;205(5):462.e1-7.

77


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 77

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 78

Maternell trombocytopeni förekommer vid 7procent av alla graviditeter. Definitionen av trombocytopeni i internationella studier angesvanligen till ett trombocytvärde <150x109/L, men i Sverige har idag många laboratorier165x109/L som lägre normalgräns. Den van-ligaste formen är graviditetsutlöst trombocy-topeni som är en mild form med trombocyt-värden (TPK) oftast >110x109/L och före-kommer vid 6 procent av alla graviditeter (1).Andra orsaker till trombocytopeni under gra-viditet är preeklampsi, B-12-brist, dissimile-rad intravasal koagulation (DIC), hemolytiskturemiskt syndrom (HUS), human immunde-ficiency virus (HIV), andra infektioner, läke-medel, systemisk lupus erytematosus (SLE),malignitet, antifosfolipidsyndrom (APS),heparininducerad trombocytopeni (HIT) ochidiopatisk trombocytopen purpura (ITP). Vidoklar isolerad trombocytopeni (TPK<100x109/L) bör utredning övervägas avseendehematologisk malignitet, aplastisk anemi, ITPoch TTP. Utredning görs i samarbete medhematolog. Utredningen kompletteras i förstahand med hemoglobin, totalt antal leukocyteroch differentialräkning av leukocyter (fakta-ruta 1). Isolerad trombocytopeni kan också sesvid SLE.

Graviditetsutlöst trombocytopeniGraviditetsutlöst trombocytopeni definierassom en trombocytnivå mellan 70 och150x109/L upptäckt av en tillfällighet hos engravid, frisk kvinna utan andra tillstånd somkan ge upphov till trombocytopeni. Trombo-cytantalet bör kontrolleras varje till var tredjevecka beroende på trombocytnivån och gravi-

ditetslängden. Kvinnan bör informeras om atttrombocytvärdet bör vara >100x109/L för atthon ska få ryggbedövning vid förlossningen.Trombocytvärdet bör kontrolleras vid inkom-sten till förlossningen. Trombocytantalet åter-går till normala värden inom två månader post-partum.

Idiopatisk trombocytopenpurpura – ITP ITP är en autoimmun sjukdom som vanligendebuterar mellan 15 och 40 års ålder och drab-bar kvinnor tre gånger mer frekvent än män.Incidensen anses vara omkring 2 per 1000 gra-viditeter (2). Diagnosen baseras på långvarigtrombocytopeni (längre än 6 månader), ochuteslutande av andra sjukdomar, som kan getrombocytopeni (se kapitlet 7). Diagnosen ären uteslutningsdiagnos och vid benmärgs-punktion ses normalt eller ökat antal megaka-ryocyter. Autoantikroppar riktade mot trom-bocyter orsakar ökad nedbrytning av trombo-cyter i det reticulo-endoteliala systemet, i syn-nerhet i mjälten, samt ökad perifer destruk-tion. Vid låga trombocytvärden ges behand-lingen med intravenöst immunglobulin ellerprednisolon. Om svår trombocytopeni kvar-står trots denna behandling utförs splenekto-mi vilket vanligen leder till att kvinnans trom-bocytantal (TPK) återgår till normala värden(150 – 400x109/L

Autoantikroppar vid ITPOm kvinnan blivit splenektomerad får honofta normala trombocytnivåer men cirkule-

79

9. Trombocytopeni under graviditet Gisela Wegnelius och Eleonor Tiblad

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 79

rande maternella autoantikroppar kan finnaskvar. Dessa kan passera placenta och i sällsyn-ta fall orsaka fetal trombocytopeni men oftareneonatal trombocytopeni. Endast en under-sökning har visat att närvaro av maternellatrombocytantikroppar kan prognostisera blöd-ningsrisken för det nyfödda barnet, men dettasamband har inte kunnat visas i andra studier(3-5).

Antikropparna vid ITP är av IgG-typ ochbinds till trombocyternas ytantigen. Anti-kropparna kan påvisas med MAIPA-test(monoclonal antibody immobilization of pla-telet antigens). Detta bygger på att trombocy-tantigen binds till monoklonala antikroppar.Sensitiviteten för MAIPA anges till 49 procentoch specificiteten till 78 procent (6). Dettainnebär att många ITP-patienter får falsktnegativa testresultat och för att ställa diagno-sen ITP krävs inte heller att trombocytanti-kroppar kan påvisas. Mätmetoder för trombo-cytantikroppar och dess betydelse har beskri-vits (7). I kliniken har man ingen hjälp av attmäta autoantikroppar vid ITP.

Fostrets och det nyfödda barnetstrombocytvärden vid maternell ITPDet saknas korrelation mellan moderns ochdet nyfödda barnets trombocytvärden (1). Dethar tidigare antagits att ett foster med trom-bocytopeni skulle löpa ökad risk för allvarligblödningskomplikation, speciellt intrakraniellblödning, vid vaginal förlossning (8).

Behandling av modern med intravenöstimmunglobulin eller kortikosteroider i slutetav graviditeten har inte kunnat förebyggatrombocytopeni hos barnet (2,9). Tidigare harman bestämt fostrets trombocytvärde före för-lossningen med hjälp av ultraljudsledd cordo-centes (PUBS = percutaneous umbilical bloodsampling) i sen graviditet för att därefter kunnaplanera kejsarsnitt för dem som hade lågt trom-bocytvärde i navelsträngsprovet (10,11).Frekvensen av komplikationer relaterade tillsjälva provtagningen vid PUBS varierar i olikastudier. Data rapporterade gällande cordocen-tes på gravida kvinnor med ITP från 224 fos-

ter i nio publicerade studier gav en samman-slagen komplikationsfrekvens på 5 procent.Andelen foster i dessa studier med TPK<50x109/L i navelsträngen var 7 procent (12).I en översiktsartikel fastslogs att risken för fetalkomplikation vid cordocentes var större änvinsten eftersom perinatal intrakraniell blöd-ning är en sällsynt komplikation vid ITP hosmodern och därför rekommenderas inte cor-docentes för mätning av fostrets trombocyt-antal (2).

Många har dock visat att den största riskenför trombocytopeni uppstår under de förstadagarna efter födelsen, men kan vara för-dröjd upp till någon vecka (8,11,13). De flesta nyfödda barn har trombocytvärden>100x109/L strax efter födelsen, vare sigmodern är splenektomerad eller ej. I den sven-ska studien av 15 splenektomerade kvinnormed ITP sjönk trombocytvärdet hos sex (40procent) av barnen till under 40x109/L efterdet första levnadsdygnet (12). I en retrospek-tiv genomgång av 119 graviditeter fann manatt hos mödrar med ITP och fler än en gravi-ditet låg det senare födda barnets trombocyt-värden vid födelsen på samma nivå som hosdet tidigare födda (14). Det är viktigt att följatrombocytvärdet hos nyfödda barn till mödrarmed ITP under de första levnadsdagarna, efter-som barnen kan få allvarlig neonatal trombo-cytopeni som kan kräva behandling.

Handläggning under graviditeten avkvinnor med ITP Den gravida kvinnan med ITP handläggs avobstetriker i samarbete med hematolog och neonatolog/barnläkare. Kvinnan har vanligenfått diagnosen ITP före graviditeten och kanäven vara splenektomerad. Behandlingen avITP med splenektomi kan ha skett flera år föreden graviditet och förlossning som ska hand-läggas, och där blödningsproblem inte längreär aktuella för kvinnan. Efter splenektomi ärtrombocytantalet vanligen normalt. Trombo-cytvärdet hos kvinnor med ITP kan sjunkaunder graviditeten och bör följas regelbundet- se vårdprogram i slutet av detta kapitel. En

80

GISELA WEGNELIUS OCH ELEONOR TIBLAD

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 80

patient med ITP och trombocytopeni har”unga” cirkulerande trombocyter som har högblodstillande kompetens. Allvarliga spontanablödningar vid ITP är ovanligt om trombo-cytnivåerna ligger över 10x109/L och blödningvid kirurgi eller förlossning är ovanligt omtrombocytnivån ligger över 50x109/L.

Under graviditeten bör trombocytnivåeröver 50x109/L eftersträvas och inför förloss-ningen helst över 100x109/L. Om behandlingblir aktuell ska denna ges i samråd med hema-tolog.

Behandling ges i första hand med intrave-nöst immunglobulin 0,4 g/kg/d i minst 3 dagaralternativt 0,8 – 1g/kg/d i 1-2 dagar. Dennabehandling har en snabbt insättande effektmen är dyrbar. Biverkningarna är lätt feber ochryggvärk. Alternativ behandling är predniso-lon i dosen 1 mg/kg/d i minst 7-10 dagar.Denna behandling har långsamt insättandeeffekt. Den har många biverkningar såsomhypertoni och förhöjt blodsocker hos modern. Plasmaferes för att reducera mängden trom-bocytantikroppar finns beskrivet hos enstakapatienter med mycket låga trombocytvärden(<10x109/L), vilka inte förbättrats trotsbehandling med både intravenöst immunglo-bulin och prednisolon (15,16). Ett sista alter-nativ som måste övervägas för patienter, sominte svarat på medicinsk behandling, är sple-nektomi på vitalindikation för modern. Ettfåtal fall av splenektomi under pågående gra-viditet finns rapporterade i litteraturen (1,17).Kvinnor med ITP skall under graviditeteninformeras om möjligheten att trombocyter-na hos hennes nyfödda barn kan sjunka till sålåga nivåer att behandling av barnet kan bliaktuellt.

Handläggning inför och vid förlossningen vid ITPBlödningskomplikationer hos barnet har intevisats vara relaterade till förlossningssättet ochdärför bör planerade kejsarsnitt utföras enbartpå gängse obstetriska indikationer. Mödrarmed ITP och mycket låga trombocytnivåerlöper en ökad risk för blödning i samband med

förlossningen, vare sig denna sker vaginalt ellermed kejsarsnitt. Inför förlossningen eftersträ-vas en trombocytnivå på minst 100x109/L.Därmed minskar risken för blödningskompli-kation och det anses vara den lägsta gränsenför att det ska vara lämpligt att anlägga epidu-ralanestesi. Spinalanestesi kan läggas om trom-bocytnivån är minst 80x109/L enligt riktlinjerfrån Svensk Förening för anestesi och inten-sivvård (SFOAI) – se Addendum.

Den trombocythöjande behandlingen skermed intravenöst immunglobulin ett par dagarföre förlossningen. Om behandling med pred-nisolon väljs måste denna startas två veckorföre väntad förlossning. Induktion av förloss-ningen planeras när önskad trombocytnivå äruppnådd.

Vid blödning eller blödningstendens i sam-band med förlossningen kan det bli aktuelltatt ge fibrinolyshämmare såsom tranexamsyra(Cyklokapron). Vid livshotande blödning ellerTPK <50x109/L strax före vaginal förlossningeller kejsarsnitt ges transfusion med trombo-cyter. Effekten förväntas kvarstå endast någontimme eftersom denna patientgrupp har snabbnedbrytning av trombocyter. Trombocyt-koncentratet ska därför ges strax före ett pla-nerat ingrepp med blödningsrisk. En allvarligbiverkning efter tillförsel av trombocyt-koncentrat kan vara lungfunktionsstörninghos modern och aktivering av trombocytanti-kroppar.

Frekvensen intrakraniell blödning vid för-lossningen hos barn till mödrar med ITP kaninte anges, då endast enstaka fall finns beskriv-na. I en artikel redovisades utfallet för 601 barntill mödrar med ITP och sex barn hade intra-kraniell blödning av vilka två var födda medkejsarsnitt (18). Det finns inga publiceraderapporter gällande blödningsrisk på grund avskalpelektrod, skalpblodprov eller instrumen-tell vaginal förlossning. Det kan inte uteslutasatt barnen till mödrar med ITP har trombo-cytopeni. Långvarig förlossning och medelhöginstrumentell extraktion av barnet bör und-vikas.

81

9. TROMBOCYTOPENI UNDER GRAVIDITET

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 81

Fetal neonatal alloimmuntrombocytopeni – FNAITVid fetal neonatal alloimmun trombocytope-ni får en frisk mor med normalt antal trom-bocyter ett barn med trombocytopeni, somkan vara svår. Modern har immuniserats undergraviditeten och bildat alloantikroppar av IgG-typ mot trombocytspecifikt HPA-antigen(human platelet antigen) som fostret har ärvtfrån fadern. HPA-antikropparna från modernkan passera placenta och destruera fostretstrombocyter vilket kan leda till fetal och/ellerneonatal trombocytopeni. Likheter finns medRh-immunisering men en viktig skillnad är att50 procent av immuniseringarna vid FNAITuppstår redan under första graviditeten ochscreening förekommer inte i Sverige.

Föräldrarna bör utredas med typning av trombocyter vid misstänkt FNAITHPA-1a-antigenet finns hos 97,5 procent avden kaukasiska befolkningen. Omkring 2,5procent av gravida kvinnor är vid trombocyt-typning HPA-1a-negativa (= HPA-1b/1b) ochkan utveckla immunisering. FNAIT ansesuppstå vid 1:1100 – 1500 graviditeter och detär den vanligaste orsaken till allvarlig trombo-cytopeni hos fullgångna barn. Detta är ettunderdiagnostiserat tillstånd sannolikt pågrund av bristande kunskaper och stor varia-tion av de nyfödda barnens symtom (19).Allvarlig fetal eller neonatal trombocytopenimed blödningsrisk föreligger om trombocyt-talet är <50x109/L. De kan vara symptomfriaeller visa tecken på blödningsrubbning i formav petekier eller allvarligare symtom såsom gas-trointestinal eller intrakraniell blödning(ICH). Risken för ICH uppges vara 10-20 pro-cent varav hälften sker under fostertiden (20).FNAIT kan också leda till intrauterin foster-död orsakad av blödning. Om ett barn födsmed allvarlig trombocytopeni utan specifikorsak alternativt om ett dödfött barn eller fos-

ter har tecken på svår blödning ska diagnosenFNAIT övervägas.

Båda föräldrarna och barnet bör utredasmed typning av trombocyter och modern ska dessutom testas för förekomst av HPA-antikroppar. Sensitivitet och specificitet är hög avseende anti-HPA-1a immunisering.Inkompatibilitet av trombocytantigen mellanmoder och foster samt påvisade HPA-1a-anti-kroppar hos modern ger diagnosen. Trans-fusionslaboratorium bör kontaktas – se fakta-ruta 3. Om kvinnan är immuniserad kvarstårantikropparna hela livet. Det är angeläget attställa rätt diagnos och att föräldrarna blirutredda eftersom det är stor risk för att immu-nisering uppstår även under efterföljande gra-viditeter. Det är viktigt att göra planering införkommande graviditet.

Handläggning under efterföljandegraviditet och förlossning vidFNAITOm ett nyfött barn har trombocytopeni ochtrombocytimmunisering påvisas kan manöverväga behandling av modern under kom-mande graviditeter. Syftet med behandling äratt förebygga ICH hos barnet. Om det tidiga-re syskonet inte fått ICH rapporteras att 7 pro-cent av de nyfödda får ICH vid FNAIT ommodern inte behandlas. Men om det tidigarefödda syskonet hade ICH uppges risken förICH vara 79 procent utan behandling. Värdetav att följa antikroppskoncentrationer undergraviditet för att förutsäga graden av fetal trom-bocytopeni är under utvärdering bland annati Norge (21).

Incidensen av FNAIT är låg och optimalbehandling samt handläggning under gravidi-tet diskuteras. Därför bör dessa patienter cen-traliseras till ett fåtal enheter i landet, som harerfarenhet av detta tillstånd. Tidigare behand-lingsstrategi med kordocentes för mätning avfostrets trombocytvärden och trombocyttrans-fusion har övergivits på grund av komplika-tionsrisken. Modern kan istället ges regelbun-

82


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 82

den behandling med intravenöst immun-globulin (IVIG) under graviditeten utan attfostrets trombocyter monitoreras.

Hypotesen är att IVIG minskar den trans-placentära transporten av IgG antikroppar ochblockerar bindningen till receptorer på fetalatrombocyter (22). Den obstetriska anamnesen avgör om behandling ska ges och när den skainledas. Förlossningssätt bestäms beroende påanamnes och skattad risk i varje enskilt fall.Kvinnorna ska följas under samtliga gravi-diteter.

Det finns idag ingen profylax mot FNAIT.

83


FAKTARUTA 1

Trombocytopeni förekommer vid 7 procent av alla graviditeter

Graviditetsutlöst trombocytopeni är vanligaste orsaken

Trombocytnivån ligger då mellan 70 och 150x109/L, vanligen högre än 110x109/L

Förslag till utredning av trombocytopeni (TPK<100x109/L) under graviditet:TPK, CRP, Hb, LPK, diff, APTT, PK(INR), kobolamin (B-12) ALAT, kreatininKardiolipin-antikroppar och lupus antikoagulans kan övervägas

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 83

84


FAKTARUTA 2

Hem-ARGs vårdprogram vid maternell ITP – med eller utan tidigare splenektomiKvinnorna informeras om att TPK-nivån kan sjunka under graviditet. Hon ska vara uppmärksam på blödningar från slemhinnor eller petechier i huden.

Kontroll under graviditetenTrombocytnivå >150x109/L – kontroll av TPK varannan månad.Trombocytnivå 100-150 x109/L – kontroll av TPK varje månad.Trombocytnivå 50-100 x109/L – kontroll av TPK varannan vecka. Samarbeta med hematologTrombocytnivå <50x109/L. Kontroll av TPK minst varje vecka. Samarbeta med hematolog.

Behandling under graviditetenSka övervägas om TPK <20x109/L eller vid blödningskomplikation. Trombocytnivå>50x109/L eftersträvas och inför förlossning/sectio om möjligt >100x109/L. Intravenöst immunglobulin 0,4g/kg/d intravenöst i 3 dagar alternativt 0,8-1g/kg/d i 1-(2)dagar –effekt inom 1-3 dygn och liten risk för biverkningar.Prednisolon, 1 mg/kg/d i 7-10 dagar –vanligen långsamt insättande effekt och stor risk förbiverkningar.Om behandlingssvikt och TPK <10x109/L kan splenektomi övervägas på vitalindikation.Fibrinolyshämmare, tranexamsyra (Cyklokapron), ges förebyggande om TPK<100 x109/Lvid blödning.Transfusion med trombocytkoncentrat ges vid livshotande blödning eller vidTPK <50x109/L strax före vaginal förlossning eller kejsarsnitt. Trombocyterna bryts ned snabbt på grund av cirkulerande antikroppar.

FörlossningTag TPK, APTT och PK-INR vid ankomsten till förlossningen.Kejsarsnitt planeras på sedvanlig obstetrisk indikation. Blödningskomplikationer hos bar-nen har inte visats vara relaterade till förlossningssätt. Fetal trombocytopeni kan dock inteuteslutas. Undvik långdragen förlossning och halvhög extraktion.EDA kan läggas om TPK>100 x109/L och spinalanestesi vid TPK>80x109/L.

Det nyfödda barnetCirkulerande autoantikroppar kan passera placenta under graviditeten och förorsaka neo-natal trombocytopeni. ITP är inte ärftligt men det är viktigt att informera modern redanunder graviditeten om risken för övergående trombocytopeni hos barnet. Barnläkare börinformeras under graviditeten och bedöma barnets trombocytvärden efter födelsen. Kontrollera TPK i navelsträngsblod. Barnläkare bör bedöma barnet inom första dygnet.TPK ska följas minst 3 dagar och eventuell behandling sker med immunglobulin.Trombocytnivåerna normaliseras under barnets första månader.

Exempel på tillgängliga preparat för intravenös tillförsel av immunglobulin: Kiovig, Gammagard, Octagam och Xepol.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 84

85


FAKTARUTA 3Fetal neonatal alloimmun trombocytopeni

Om ett barn föds med uttalad trombocytopeni, alternativt om ett foster eller dödfött barnvisar tecken på inre blödning, ska diagnosen övervägas. Båda föräldrarna bör utredas.1. Blodprov från båda föräldrarna för typning av trombocyter (var sitt EDTA-rör)2. Blodprov från barnet för typning av trombocyter (EDTA-rör)3. Blodprov från modern för analys av trombocytantikroppar (EDTA-rör)

Analyser utförs endast vid ett laboratorium i Sverige:TROLL (Trombocyt- och Leucocytlab)Avdelningen för klinisk immunologi och transfusionsmedicin C2:58Karolinska universitetssjukhuset Huddinge141 86 StockholmTelefon växel: 08-58580000

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 85

Referenser1. Burrows RF, Kelton JC. Fetal thrombocytopenia

and its relation to maternal thrombocytopenia. NEngl J Med. 1993;329:1463-6.

2. Gill KK, Kelton JG. Management of idiopathicthrombocytopenic purpura in pregnancy. SeminHematol. 2000;37:275-89.

3. Samuels P, Bussel JB, Braitman LE, et al. Estimationof the risk of thrombocytopenia in the offspring ofpregnant women with presumed immune thromo-bocytopenic purpura. N Engl J Med. 1990;323:229-35.

4. Burrows RF, Kelton JG. Low fetal risks in pregnan-cies associated with idiopathic thrombocytopenicpurpura. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:1147-50.

5. Cook RL, Miller RC, Katz VL, Cefalo RC. Immunethrombocytopenic purpura in pregnancy: a reap-praisal of management. Obstet Gynecol.1991;78:578-83.

6. Brighton T, Evans S, Castaldi P, Chesterman C,Chong B. Prospective evaluation of the clinical use-fulness of an antigen-specific assay (MAIPA) in ITPand other immune thrombocytopenias. Blood.1996;88:194-206.

7. Winiarski J. Measurement of platelet antibodies:where do we stand? Acta Paediatr Suppl. 1998;424:51-3.

8. Jones RW, Asher MI, Rutherford CJ, Munro HM.Autoimmune (idiopathic) thrombocytopenic pur-pura in pregnancy and the newborn. Br J ObstetGynecol. 1977;84:679-83.

9. Marti-Carvajal AJ, Peña-Marti GE, Comunián-Carrasco G. Medical treatments for idiopathicthrombocytopenic purpura during pregnancy.Cochrane Database Syst rev. 2009 Oct 7;(4):CD007722.

10. Kaplan C, Daffos F, Forestier F, et al. Fetal plateletcounts in thrombocytopenic pregnancy. Lancet.1990;336:979-82.

11. Garmel SH, Craigo SD, Morin LM, Crowley JMD´Alton ME. The role of percutaneous umbilicalblood sampling in the management of immunethrombocytopenic purpura. Prenat Diagn. 1995;15:439-45.

12. Wegnelius G, Elinder G. Idiopatisk trombocytope-ni under graviditet. Risken vid provtagning i navel-stängen sannolikt större än vinsten. Läkartidningen.2001;98:3403-9.

13. Silver RM. Management of idiopathic thrombocy-topenic purpura in pregnancy. Clin Obstet Gynecol.1998;41:436-48.

14. Webert KE, Mittal R, Sigouin C, Heddle NM,Kelton JC. A retrospective 11-year analysis of obste-trical patients with idiopathic thrombocytopenicpurpura. Blood. 2003;102(13):4306-11.

15. Pettersson T, Riska H, Nordstrom D, Honkanen E.Plasmapheresis for idiopathic thrombocytopenicpurpura unresponsive to intravenous immunoglo-bulin. Eur J Haematol. 1987;39(1):92-3.

16. Schneider KM. Plasmapheresis and immunoadsorp-tion: different techniques and their current role inmedical therapy. Kidney Int Suppl. 1998;64:61-5.

17. Griffiths J, Sia W, Shapiro AM, Tataryn I, TurnerAR. Laparoscopic splenectomi for the treatmentof refractory immune thrombocytopenia in preg-nancy. J Obstet Gynecol Can. 2005;27(8):771-4.

18. Payne SD, Resnik R, Moore TR, Hedriana HL, KellyTF. Maternal characteristics and risk for severe neo-natal thrombocytopenia and intracranial hemorrha-ge in pregnancies complicated by autoimmunethrombocytopenia. Am J Obstet Gynecol. 1997;177:149-55.

19. Tiblad E, Westgren M. Fetal neonatal alloimmuntrombocytopeni – underdiagnostiserad komplika-tion. Läkartidningen 2005;102(3):130-32.

20. Van den Akker ESA, Oepkes D. Fetal and neonatalalloimmune thrombocytopenia. Best Pract Res ClinObstet Gynaecology. 2008;22:3-14.

21. Killie MK, Husebekk A, Kjeldsen-Kragh J, SkogenB. A prospective study of maternal anti-HPA 1a anti-body level as a potential predictor of alloimmunethrombocytopenia in the newborn. Haematologica.2008 Jun;93(6):870-7.

22. Murphy MF, Bussel JB. Advances in the manage-ment of alloimmune thrombocytopenia. Br JHaematol. 2007;136(3):366-78.

86


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 86

BakgrundUnder graviditet ändras kvinnans hemostas iprotrombotisk riktning. Många koagulations-faktorer stiger i koncentration under gravidi-teten och vissa koagulationshämmare sjunker.Inte sällan framkommer blödningsanamneshos kvinnor under graviditeten som föranle-der vidare utredning. Hörnstenen i utredning-en är en noggrann blödningsanamnes sominnefattar följande.

Blödningsanamnes• Tendens till blåmärken• Menorrhagi• Näsblödningar• Onormal blödning efter tandextraktion• Onormal blödning efter operation• Transfusionskrävande blödning vid

förlossning• Led-muskelblödning• Ärftlighet• Blödning från magtarm-kanalen eller från

urinvägar

Flera av dessa blödningssymtom är vanligtförekommande i befolkningen och behöverinte tyda på bakomliggande sjukdom.Allvarlighetsgraden i blödningssymtom hos enenskild patient får avgöra vidare utredning (1-4).

LaboratorieproverI basal blödningsutredning ingår kontroll avblodstatus, PK, APTT, fibrinogen, VWF,RCoF akt och FVIII samt eventuellt kapillärblödningstid om denna metod används på detlokala sjukhuset.

Koagulationsprover som tas på en gravidkvinna kan vara svåra att utvärdera på grundav de förändringar som sker av koagulations-faktorer, och man kan alltså inte helt säkertfrikänna från hemostasrubbning vid provtag-ning under graviditet. I sådana fall rekom-menderas att utredning upprepas efter avslu-tad amning.

DiagnoserDe vanligaste diagnoserna som ligger bakomökad blödningsbenägenhet hos kvinnor är såkallad trombocytfunktionsdefekter och vonWillebrands sjukdom typ 1 (mild form).Utöver dessa finns ovanligare sjukdomar somvon Willebrands sjukdom typ 2 och 3, samtovanliga enskilda brister på koagulationsfak-torer (hypofibrinogenemi, FII-brist, FV-brist,FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXIII-brist). I deflesta fall är dessa kvinnor kända och utreddavid någon av landets tre koagulationsmottag-ningar (Stockholm (Karolinska/Solna), Göte-borg och Malmö).

Det är viktigt att observera att anlagsbärareför hemofili A och B kan ha en sänkt nivå av FVIII eller FIX i blodet som gör dessa

87

10. Blödningssjukdom hos kvinnor – handläggning under graviditet

och förlossningMargareta Holmström

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 87

kvinnor blödningsbenägna, vilket bör beaktasoch kontrolleras under graviditet inför förloss-ning.

Provtagning under graviditetKvinnor som är utredda tidigare och fått endiagnos för sin blödningsbenägenhet kontrol-leras i graviditetsvecka 32 då man räknar medatt koagulationsfaktorer stigit maximalt.

Kvinnor med von Willebrands sjukdomprovtas avseende FVIII och VWF, RCoF aktoch eventuellt kapillär blödningstid, om dennaanvändes på det lokala sjukhuset.

Handläggning under förlossningPå basen av de prover som tas i graviditets-vecka 32 görs en plan inför förlossningen av-seende vilka läkemedelsbehandling kvinnanbehöver vid förlossning. Vid trombocyt-funktionsdefekter och von Willebrands sjuk-dom typ 1 räcker i allmänhet att ge tranexam-syra (Cyklokapron) och/eller desmopressin(Octostim). Tranexamsyra ges från värkstarteller inför kejsarsnitt i dosen 10 mg/kg x 3intravenöst alternativt 20 mg/kg peroralt ochbehandlingen ska pågå en-två veckor postpar-tum. Desmopressin ges vanligen efter barnetsfödelse.

Vid svårare former av von Willebrands sjuk-dom eller om effekten av desmopressin är otill-räcklig behövs behandling med koagulations-faktorkoncentrat i samband med och efter för-lossning.

Planering av läkemedelsbehandling görs vid Koagulationsmottagning/Koagulations-centrum och kräver ett multidisciplinärtomhändertagande av kvinnan i samråd medobstetriker och anestesiolog.

I planen ska framgå hur man ställer sig tillepidural-spinalanestesi. Om kvinnan uppvi-sar normala nivåer av FVIII och vonWillebrandfaktorn i graviditetsvecka 32 finnsi regel inga hinder för sådan bedövning, menannars avråds från epidural-spinalanestesi.Kvinnor som har svår form (typ III) av vonWillebrands sjukdom är inte aktuella för epi-

dural-spinalanstesi då deras plasmanivåer avFVIII och von Willebrandfaktorn ej stigerunder graviditet.

Referenser1. Hemostasis and Thrombosis in Obstetrics and

Gynecology. Edited by Paidas M J, Hossain N,Shamsi T S, Rodger M A, Langhoff-Roos J,Lockwood C J. Wiley Blackwell, 2010.

2. Essential Guide to Blood Coagulation. Edited byBlombäck M, Antovic J. Wiley-Blackwell, 2009.

3. Chi C, Lee CA, England A, Hingorani J, Paintsil J,Kadir RA. Obstetric analgesia and anaesthesia inwomen with inherited bleeding disorders. Thrombhaemost. 2009;101(6):1104-11.

4. Demers C, Derzko C, David M, Douglas J; Societyof obstetricians and Gynaecologists of Canada.Gynaecological and obstetric management of womenwith inherited bleeding disorders. Int J GynaecolObstet. 2006;95(1):75-87.

88

MARGARETA HOLMSTRÖM

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 88

Blödarsjuka orsakas av medfödd brist på ellertotal avsaknad av fungerande koagulationsfak-tor VIII (F VIII) (hemofili A), koagulations-faktor IX (F IX) (hemofili B) eller vonWillebrandfaktorn (VWF). Hemofili A och Bär könsbundet nedärvda och drabbar nästanuteslutande pojkar medan von Willebrandssjukdom är autosomalt nedärvt och drabbarbåda könen. Blödarsjuka kännetecknas av en benägenhet för långvariga blödningar.Blödningarna kan uppkomma till synes spon-tant eller efter minimalt trauma. Karakte-ristiskt för svårare former av blödarsjuka är attblödningarna drabbar leder och muskler. Vidframförallt von Willebrands sjukdom, menäven vid hemofili förekommer slemhinne-blödningar.

Hemofili A och B samt svår form av vonWillebrands sjukdom är sällsynta. I Sverigefinns ungefär 800 personer med dessa typer avblödarsjuka. Vården är i dag uppdelad på trehemofilicentra: Karolinska Universitetssjuk-huset/Solna, Sahlgrenska Universitetssjuk-huset i Göteborg och UniversitetssjukhusetMAS i Malmö. Samtliga tre centra har jour-verksamhet dygnet runt för rådgivning tillpatienter och vårdpersonal (se Appendix 2).Hemofili A drabbar ungefär 1 av 10 000 mänoch motsvarande siffra för hemofili B är 1 av30 000. I drygt 50 procent av fallen finns ingenkänd ärftlighet för hemofili, vilket bör beaktas vid utredning av barn med blödnings-benägenhet.

Incidensen av blödarsjuka är väsentligen likai olika delar av världen. En ökning av inciden-sen har noterats i länder där blödningsprofy-laktisk behandling finns sedan länge.Blödarsjuka män har i allt högre grad bildatfamilj och deras döttrar som obligat är anlags-bärare är de kvinnor som skall erbjudas råd-givning inför graviditet och förlossning.

Kvinnor med anlag för hemofili A ellerhemofili B har ungefär 50 procent av normalhalt av F VIII eller F IX. Halten kan såledesvariera mellan 20-70 procent (0,20-0,70IE/ml). Detta innebär att anlagsbärande kvin-nor kan ha värden som vid mild hemofili ochatt normal faktorhalt ej utesluter att man äranlagsbärare. Flickor som är obligata eller möj-liga anlagsbärare för hemofili rekommenderasdärför utredning redan i förskoleåldern avse-ende faktornivå, medan DNA diagnostik kanvänta till tonåren om familjen så önskar. Enfullständig utredning kräver tillgång till släkt-träds-analys, koagulationsanalyser samt indi-rekt eller direkt gendiagnostik. Anlagsbärandekvinnor bör informeras om möjligheterna tillprenataldiagnostik. Rådgivningen bör vara såobjektiv som möjligt och bygga på kunskapom hemofili och genetik. Föräldrarna skallerhålla tillräcklig information för att kunnafatta ett självständigt beslut. Etiken förknip-pad med prenataldiagnostik av hemofili är sär-skilt svår eftersom sjukdomen idag kanbehandlas framgångsrikt med regelbundenblödningsprofylax. En del kvinnor önskar pre-

89

11. Graviditet och förlossning hos kvinnor med von Willebrands sjukdom

eller anlag för hemofili Pia Petrini

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 89

nataldiagnostik även om de inte har för avsiktatt avbryta graviditeten. I dessa situationer börsamma vida indikationer gälla som för andrasjukdomar där prenataldiagnostik erbjuds. Skriftliga rekommendationer angående gravi-ditet och förlossning utfärdas av behandlandeläkare på hemofilicentrum. I dessa ingår köns-bestämning av fostret via ultraljud om könetinte är känt. Analys av F VIII och/eller VWFhos kvinnor med subnormala värden rekom-menderas, då dessa värden stiger under tredjetrimestern varvid den gravida kvinnans vär-den på F VIII och VWF kan normaliseras.Efter förlossningen sjunker dessa värden återvilket kan orsaka långdragna blödningar post-partum. I första hand rekommenderas behand-ling med Cyklokapron (20 mg/kg var 8:etimme peroralt) Vid behov kan även Octostimges. Försiktighet rekommenderas vid uppre-pade doser på grund av risk för elektroly-trubbningar. Observera att F IX inte stiger islutet av graviditeten, varför kvinnor medanlag för hemofili B kan ha större risk för blöd-ningar under förlossning. Octostim påverkarinte F IX nivån varför effekten på dessa kvin-nor är osäker. Vid större blödningar rekom-menderas behandling med F IX koncentratefter kontakt med hemofilicentrum.Vaginal förlossning rekommenderas till dessakvinnor även om det väntade barnet har ellerkan ha hemofili. Underlag för dessa rekom-mendationer erhölls genom en retrospektivstudie där förlossningsjournalen hos barnfödda 1970-1990 i Sverige med moderat ochsvår hemofili granskades. Av 117 förlossning-ar var 104 vaginala. Tretton kvinnor förlöstesvia sectio, men bara två av dessa på grund avkänd hereditet för hemofili. Den vanligasteblödningskomplikationen hos de blödarsjukabarnen var subgaleala blödningar eller kefal-hematom. Tio av de tolv som visade dessa sym-tom förlöstes med sugklocka. Fyra barnutvecklade cerebralblödning. De var samtligasporadiska fall utan känd hereditet (1).Studier från andra länder har visat liknanderesultat och i flertalet hemofilicentra anses intehemofili var en indikation för sectio annat än

om förlossningen blir långdragen eller kom-plicerad. Undvik sugklocka samt skalpelektrod(2).

Om barnet är pojke rekommenderas prov-tagning via navelsträng för analys av APTTsamt F VIII eller F IX. Provet sändes omedel-bart till koagulationslaboratoriet för analys.Föräldrarna bör erhålla svar före hemgång. Vidfastställande av svår hemofili hos barnetrekommenderas ultraljudsundersökning avskallen före hemgång.

Referenser1. Ljung R, Lindgren AC, Petrini P, Tengborn L.

Normal vaginal delivery is to be recommendedfor haemophilia carrier gravidae. Acta Paediatr.1994;83:609-11.

2. Giangrande PL. Management of pregnancy in car-riers of haemophilia. Haemophilia. 1998;4:779-84.

90

PIA PETRINI

FAKTARUTA

- Kontroll av basalnivå F VIII, F IX ellerVWF om ej tidigare känd. Ny kon-troll av F XIII och/eller VWF i 3:e trimestern.

- Könsbestämning av fostret via ultra-ljud om ej prenataldiagnostik ärutförd.

- Hemofili är i sig inte indikation försectio annat än om förlossningen blirlångdragen eller komplicerad.

- Undvik vacumextraktion samt skal-pelektrod.

- Navelsträngsprov på gossebarn medanalys av F VIII eller F IX vid heredi-tet för hemofili.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 90

Sedan föregående rapport från Hem-ARG(2004) har det kommit ett flertal studier somvisar minskad frekvens av lungemboli och djupventrombos efter gynekologisk kirurgi vidtrombosproflax med ofraktionerat eller låg-molekylärt heparin (1,2). Utvecklingen desenaste tio åren har inneburit kortare vårdti-der, ökad andel minimalinvasiv operationstek-nik, utökat antal vaginala hysterektomier ochen minskning av totalantalet hysterektomier,det sistnämnda genom att andra metoder attkomma tillrätta med blödningsproblem harinförts. Det innebär att tidigare rekommen-dationer inte är helt applicerbara idag.

Utvärdering av evidensbaserade studier harförsvårats, vilket illustreras av att The Coch-rane Collaboration:s tidigare review från 2003har dragits tillbaka 2005 och ännu ej uppda-terats (3). I CHEST från 2008 (4) har manfunnit tillräcklig evidens för att kunna gå utmed rekommendationer.

I Sverige registreras gynekologiska opera-tioner kontinuerligt via gynekologiska opera-tionsregistret (Gyn-op-registret) (5).

Indikation för trombosprofylax vidoperativa ingreppVid större operativa ingrepp rekommenderastrombosprofylax vid: tidigare VTE, tromboshos förstagradssläkting, känd trombofili, svår infektion med hög feber, autoimmunasjukdomar, nefrotiskt syndrom och vissa andranjurmedicinska sjukdomar (serumalbu-min<20 g/L), malignitet, re-operation inomen månad, ålder över 40 år (i några studier 50 respektive 60 år), uttalad övervikt (BMI>30

kg/m2), uttalade varicer, p-piller, hormonsub-stitution, graviditet, hjärt/kärl-sjukdom, kro-nisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och ope-rationstid >90 minuter (6-11).

Vad gäller operation med patient i benstödfinns ringa dokumentation, men vi rekom-menderar trombosprofylax vid operationstidöverskridande en timme. Vid laparoskopi utankända riskfaktorer anses inte trombosprofylaxbehövas; däremot om riskfaktorer föreligger(4,12).

Mindre ingrepp såsom abrasio och hystero-skopi torde normalt inte vara indikation förtrombosprofylax.

Patienter med malignitet har ökad risk förVTE. Postoperativt rekommenderas trombos-profylax under minst fyra veckor eller längreom patienten är immobiliserad (13,14). Dettagäller i första hand patienter med ovarialcan-cer, framför allt av endometrioid typ (11), elleravancerad corpus/cervixcancer. Vid cytostati-kabehandling ökar risken för trombos, fram-för allt första månaden enligt di Niso et al (15).Risken förefaller störst vid solida tumörer.Författarna rekommenderar inte trombospro-fylax under hela behandlingstiden, men ytter-ligare studier erfordras för att säkra råd skallkunna ges.

Epidural- och spinalanestesi kan ges till pati-enter som får trombosprofylax i samband medgynekologiska operationer om profylax medLMWH påbörjats antingen kvällen innan ope-ration eller startas tidigast två timmar efteroperationens slut.

Mekanisk trombosprofylax i form av kom-pressionsstrumpor kan vara ett komplementtill LMWH.

91

12. Trombosprofylax inom gynekologiAino Fianu Jonasson och Margareta Nyman

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 91

Trombosprofylax vid IVF-behandlingIVF medför en ökad risk för VTE beroendepå de höga hormondoserna. Såväl arteriellasom venösa tromboser förekommer, de arteri-ella i regel tidigt under behandlingen, medande venösa kan komma betydligt senare (16).Vid IVF, framför allt vid överstimuleringssyn-drom, är det vanligare med tromboser i venajugularis/subclavia. En hypotes är att enansamling av lymfa i brankiom (tumörerutvecklade från rester av gälbågar) som försto-ras av tillflöde av lymfa och trycker på kärlen(17). En annan förklaringsmodell skulle varaatt lymfan i ductus thoracicus innehåller högaöstrogenhalter efter hormonstimuleringen ochskulle då verka i trombosbildande riktning(16).

Indikationer 1. Vid tidigare VTE ges profylax under IVF-

behandlingen och under resten av gravidi-teten enligt kapitel 4.

2. Överstimuleringssyndrom. Patienter i ambu-lant vård ges trombosprofylax till symto-men gått i regress. Om patienten behöversjukhusvård ges trombosprofylax tills över-stimuleringssymtomen gått tillbaka och skages under hela första trimestern. Förlängdtrombosprofylax under resten av gravidi-teten bestäms genom riskfaktorer enligtkapitel 4.

3. Vid hereditet för trombos och/eller känd trom-bofili ska individuell bedömning göras – seSFOG riktlinje som hittas på www.sfog.se/SFOG_riktlinjer. Förlängd trombosprofy-lax ges under graviditeten om ytterligareriskfaktorer föreligger, till exempel obesitas(se kapitel 4) (18).

4. Vid IVF i ostimulerad cykel ges trombos-profylax som vid spontan graviditet (se kapitel 4).

Hyperemesis/dehydreringVid uttalad hyperemesis eller dehydrering avandra orsaker ökar risken för trombos vilketgör att trombosprofylax övervägs (19).

Administrering av trombosprofylaxVid bukkirurgi skall LMWH ges i låret för attundvika onödiga blödningskomplikationer ibukväggen. Vid planerad kirurgi ges LMWH(motsvarande dalteparin 5000 E) kvällen föreoperation, alltid vid malignitetsmisstanke, ellersex timmar efter operationens avslutande. Vidstörre blödning avvaktas med trombosprofy-lax tills blödningen är under kontroll, övervägdärefter att ge reducerad dos av LMWH vartolfte timme i något dygn. Trombosprofylaxges minst sju dagar postoperativt. Längre tidsprofylax kan vara indicerad vid omfattandekirurgi och transfusioner och vid kvarståenderiskfaktorer såsom immobilisering, maligniteteller svår infektion (20,9,10).

Vid operationer som medför att gravidite-ten avslutas tidigt (exeres, utomkvedshavan-deskap) hos patienter som redan står på trom-bosprofylax bör denna behandling fortgåunder fjorton dagar. Hos patienter som stårpå högdosprofylax (se kapitel 4) rekommen-deras längre behandlingstid, fyra veckor såvälvid tidiga som sena avbrytanden eller laparo-tomi.

Trombosprofylax, daglig doseringVikt (kg) Dalteparin Enoxaparin Tinzaparin

(Fragmin) (Klexane) (Innohep)<50 2 500 E 20 mg 3 500 E50 – 90 5 000 E 40 mg 4 500 E**>90 7 500 E* 60 mg* 7 000 E*

* kan eventuellt delas upp i två doser** alternativ dosering enligt FASS

92

AINO FIANU JONASSON OCH MARGARETA NYMAN

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 92

Kontraindikationer för trombosprofylaxLeversjukdom med INR>1.6 Allmän blödningsbenägenhet, exempelvis vonWillebrands sjukdom, trombocytopeni medTPK <100 x 109/L), trombocytopatier. Dessakvinnor sköts i samråd med koagulations-expert.

Vid kirurgi som utlöser riklig blödning avvaktas med trombosprofylax till blödningenär under kontroll.Vid nedsatt njurfunktion skall dosen avLMWH reduceras då det finns risk för acku-mulation. Eventuellt är tinzaparin (Innohep)att föredra framför dalteparin (Fragmin). Vidnedsatt njurfunktion följs effekten av LMWHmed bestämning av anti-FXa-aktivitet.

Hos de patienter som står på warfarin börpreparatet sättas ut vid planerad kirurgi någradagar preoperativt till INR <1.6 och därefterövergång till LMWH. Vid akut kirurgi juste-ras INR till <1.6 med protrombinkomplex-koncentrat och K-vitamin. I denna situationska koagulationsmottagningen kontaktas (seappendix).

Det har tidigare ansetts att antikoagulantiahos patienter med hjärtklaffprotes aldrig fårsättas ut helt. Övergång till LMWH från war-farin rekommenderas nu vid elektiv kirurgi.Vid stor blödning är dock behandlingen avdenna viktigare än bibehållen effekt av anti-koagulantia. Patienterna sköts i samråd medkoagulationsspecialist och kardiolog enligtlokala vårdprogram.

Blödningskomplikationer vid trombosprofylaxBlödningskomplikationer vid trombosprofy-lax kan förekomma och är dosberoende. I enstudie från 2002 har man dock inte funnitnågra statistiska skillnader i blödning mellanen grupp patienter med placebo och en medLMWH-profylax (14). Försiktighet bör iakt-tagas vid högt blodtryck och nyligen genom-gången stroke (21).

93

12. TROMBOSPROFYLAX INOM GYNEKOLOGI

FAKTARUTA 1

Indikation för postoperativ trombos-profylax föreligger vid- tidigare VTE, hereditet, känd trom-

bofili - infektion och hög feber- autoimmun sjukdom och vissa njur-

sjukdomar- malignitet- re-laparotomi inom en månad- ålder över 40 år (50 el 60),

BMI>30 kg/m2

- varicer- graviditet, p-piller, HRT - lång operationstid - transfusionskrävande blödning

FAKTARUTA 2

Indikation för trombosprofylax vid IVF- tidigare VTE, hereditet, trombofili - överstimuleringssyndrom- hereditet, trombofili - se

www.sfog.se/SFOG_riktlinjerDosering individualiseras beroende påindikation

Indikation för trombosprofylax vidhyperemesis och dehydrering Normaldosprofylax med LMWH över-vägs.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 93

Referenser1. Madden S, Porter TF. Deep Venous Thrombosis:

Prophylaxis in Gynecology. Clin Obstet Gynecol. 1999;42(4):895-902.

2. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jorgensen P.Prolonged prophylaxis with dalteparin to preventlate thromboembolic complications in patientsundergoing major abdominal surgery: a multicenterrandomized open-label study. Thromb Haemost.2006;4:2384-90

3. D’Angelo A, Mol BWJ. Anticoagulant and aspirinprophylaxis for preventing thromboembolism aftermajor gynaecological surgery. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2003;(4):CD003679. Review.

4. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al.Preventionof Venous Thromoboembolism: American Collegeof Chest Physicians Evidence-Based ClinicalPractical Guidelines (8th Edition) Chest2008;138:381S-453S.

5. Gynop-registret.6. Stashenko G, Lopes RD, Garcia D, Alexander JH,

Tapson VF. Prophylaxis for venous thromoboem-bolism: guidelines translated for the clinican. JThrombThrombolysis. 2011 Jan;3 1(1):122-32.Review.

7. SBU. Blodpropp – förebyggande diagnostik ochbehandling av venös tromboembolism. 2003:VolymII.

8. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer avseende venöstromboembolism 2004.

9. Huo MH, Muntz J. Extended ThromboprofylaxisWith Low-Molecular-Weight Heparins AfterHospital Discharge in High-Risk Surgical andMedical Patients: A Review. Clin Ther.2009;31(6):1129-41.

10. Rasmussen MS, Jörgensen LN, Wille-Jörgensen P.Prolonged thromboprophylaxis with Low MolecularWeight heparin for abdominal or pelvic surgery.Cochrane Database of Systematic Reviews 2009; 1.Art. No.: CD004318 DOI:10.1002/14651858.CD004318.pub2.

11. Suzuki N, Yoshioka N, Ohava Y et al. Risk factorsfor perioperative venous thromboembolism: a retro-spective study in Japanese women with gynaecolo-gic diseases. Thromb J. 2010;8:7.

12. Nick AM, Schmeler KM, Frumovitz MM et al. Riskof thromboembolic disease in patients undergoinglaparoscopic gynecologic surgery. Obstet Gynecol.2010;116(4):956-61.

13. Kakkar AK. Prevention of venous thromboembo-lism in the cancer surgical patient. J Clin Oncol.2009 Oct 10;27(29):4881-4.

14. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Durationof prophylaxis against venous thromboembolismwith enoxaparin after surgery for cancer. N Engl JMed. 2002;346 (13):975-80.

15. Di Nisio M, Ferrante N, de Tursi M, et al. Incidentalvenous thromboembolism in ambulatory cancerpatients receiving chemotherapy. Thromb andHaemost. 2010;104 (5):1049-54.

16. Chan WS. The ’ART’ of thrombosis: a review ofarterial and venous thrombosis in assisted reproduc-tive technology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009Jun;21(3):207-18.

17. Salomon O, Schiby G, Heiman Z et al. Combinedjugular and subclavian vein thrombosis followingassisted reproductive technology – new observation.Fertil Steril. 2009; 92:620-5.

18. Nelson SM. Prophylaxis of VTE in women – duringassisted reproductive techniques. Thromb Res2009;123 (3):58-S15.

19. Royal College of Obstetricians and GynaecologistsGreen-top Guideline No.37 November 2009.Reducing the risk of thrombosis and embolismduring pregnancy and the puerperium.

20. Abu-Rustum NR, Richard S, Wilton A et al.Transfusion utilization during adnexal or peritonealcancer surgery: Effects on symptomatic venousthromboembolism and survival. Gynecol Oncol2005;99:320-6.

21. Hill J, Treasure T. Reducing the risk of venousthromboembolism in patients admitted to hospital:summary of NICE guidance. BMJ2010;340:c95.

94

AINO FIANU JONASSON OCH MARGARETA NYMAN

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 94

IntroduktionUpprepade missfall definieras som tre eller flerkonsekutiva spontana missfall och i hälften avdessa fall påvisas ingen sannolik orsak.Incidensen för upprepade missfall är ca 1 pro-cent. Efter tre eller fler konsekutiva missfallförsämras prognosen för kommande gravidi-teter (1). De mekanismer som har förknippatsmed upprepade missfall är kromosomrubb-ningar, endokrina sjukdomar, avvikelser i ute-rus och cervix, trombofili, immunologiskarubbningar och kvinnans ålder (2–5).

I den grupp av upprepade missfall där ingenuppenbar förklaring har funnits (härefterbenämnd RSA) har det in vitro och in vivokunnat påvisas ökad inflammatorisk aktiviteti ett samspel med aktivering av koagulations-systemet i placenta och i blodet. Detta kan ledatill generell aktivering av immunsystemet ochinitiering av koagulationskaskaden. Därmedtriggas bildandet av inflammation, trombosoch infarkt i placenta som kan resultera iavstötning av graviditeten (6-10).

Det finns i dag ingen evidensbaserad studieför behandling av RSA (4). RSA behandlasempiriskt - ”på vinst och förlust”- med lågmo-lekylärt heparin (LMWH), acetylsalicysyra,cytokinblockerare, progesteron och kortiko-steroider som man vet kan påverka immun-försvaret och koagulationssystemet (11-16).

Kliniska observationer samt studier i labo-ratoriemiljö på både humana graviditeter ochdjurmodeller indikerar att LMWH kan häm-ma trombos och inflammation samt ha gynn-sam effekt på kärlnybildning (angiogenes) i

placenta. På detta vis främjas moderkakansfunktion ledande till bra graviditetsutfall (6,8, 17). Därmed utgör LMWH ett nytt tänk-bart terapeutisk val vid RSA (15, 16).

Detta kapitel tar upp mekanismerna inominflammation och koagulation som skullekunna påverka graviditetsutfallet negativtledande till upprepade missfall. För andra orsa-ker hänvisas till annan litteratur.

Reproduktionsimmunologi Immunsystemet har en essentiell betydelse förgraviditetsutfallet. Graviditet kan ses somnaturens egen transplantation där kroppsfräm-mande vävnad innefattande foster och placen-ta tolereras under nio månader. För toleransav graviditeten måste immunsystemets av-stötningsreaktioner mot placenta och fosterdämpas samtidigt som kvinnan måste ha ettfungerande försvar mot infektioner (6).

Under normal graviditet är det maternellaimmunologiska svaret på närvaro av placentaoch foster kännetecknad av anti-inflammato-riska cytokiner (figur 1). Denna process star-tar när de embryonalt deriverade trofoblaster-na invaderar livmoderns decidua, myometri-um och vid bildandet av spiralartärerna närden speciella placentacirkulationen mellanmoder och foster skapas (9, 10).

Tolerans av trofoblasterna samt deras inva-sionsdjup och bidrag till den viktiga kärl-nybildningen är noga reglerad av specifikalymfocytpopulationer i uterus. Särskilda ute-rina Natural Killer celler (uNK) och regulato-riska T celler (Tregs) i deciduan har unika

95

13. Koagulation och inflammation vid upprepade missfall

Leif Matthiesen och Lars Thurn

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 95

funktioner som befrämjar kärlnybild-ning i placenta och acceptans av depaternella alloantigena trofoblasterna(18, 19). Som tillägg till ovanståendemekanismer finns åtskilliga molekylersom ytterligare bidrar till tolerans avfoster och placenta (10). Störd angio-genes förekommer vid missfall, tillväxt-hämning, fosterdöd och preeklampsi.Vid dessa graviditetskomplikationerses dominans av pro-inflammatoriskacytokiner (figur 1), reducerat antalTregs och ökad inflammatorisk aktivi-tet hos uNK (9, 10, 17, 19).

Implantationen kan ses som enfysiologisk inflammation där trofob-lasterna med hjälp av pro-inflammato-riska cytokiner, adhesionsmolekyler och uNKceller invaderar deciduan och skapar nya kärlsom ger förutsättning för tillförsel av näringoch syre till fostret. Under implantationenfinns stor risk för exponering av paternella anti-gener lokaliserade i trofoblasternas cellmem-bran med risk för sensibilisering mot dessa.Under normal graviditet nedregleras kvinnansinflammatoriska immunsvar till dominans avtolerans och anti-inflammation för att undvi-ka avstötning av fostret. Mycket talar för attdenna dämpning av inflammatorisk aktivitetunder graviditet styrs av Tregs (20-22). Underslutet av graviditeten uppstår återigen en pro-inflammation ledande till hinnbristning ochvärkstart (9, 10, 17, 19).

Inflammation och koagulationsaktivering vid missfall Om den fysiologiska inflammationen undergraviditet inte är optimalt reglerad uppstår riskför vävnadskada och koagulationsaktiveringliknande den vid sepsis. Oftast finns inga påvis-bara symptom på den ökade inflammatoriskaaktiviteten förutom upprepade missfall. Pro-inflammatorisk aktivitet i uterus eller i blod-cirkulationen kan medföra påverkan på dengravida kvinnans immunsvar mot trofoblas-terna ledande till avstötningsreaktion ochtrombotisering i placenta (6, 10, 22).

Den bäst dokumenterade kopplingen mel-lan immunsystemet och koagulationsakti-vering är antifosfolipid syndromet. Det är etttillstånd med förekomst av antifosfolipid anti-kroppar och ökad risk för arteriella och venö-sa tromboser samt obstetriska komplikationer,som upprepade missfall, fosterdöd, prematu-ritet och svår preeklampsi (se kapitel 7) (2, 3,7, 8, 23, 24).

I detta speciella fall har en kombination avacetylsalicylsyra och LMWH visat sig fram-gångsrikt.

En grupp av kvinnor med ärftliga avvikel-ser i blodets koagulationssystem, trombofili,har ökad risk för tromboemboli. Vanligast ären mutation i faktor V (APC resistens), pro-trombin gen mutationen följd av mutation iprotein C och S samt antitrombin brist (sekapitel 3). Dessa koagulationsdefekter är ofta-re associerade till sena missfall, preeklampsioch fostertillväxthämning än till upprepadetidiga missfall (25).

En kvinna med habituell abort och samti-digt trombofili och utan annan sannolik för-klaring till återkommande missfall bör, enligtförfattarna till detta kapitel, behandlas medlågmolekylärt heparin (LMWH) under kom-mande graviditeter även om hon aldrig självdrabbats av trombos.

Hos majoriteten av par med upprepademissfall kan vi inte påvisa någon orsak, men

96

LEIF MATTHIESEN OCH LARS THURN

Figur 1. Anti-inflammation versus pro-inflammation.Cytokiner med betydelse för balans mellan inflammation och anti-inflammation.IL = interleukin, TGFβ = tumor growth factor β, LIF = leukemia inhibitorfactor, VEGF = vascular endothelial growth factor, IFN–γ = interferon γ,TNF-α = tumor necrosis factor α.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 96

det är i denna grupp det i flera studier har påvi-sats en koppling mellan pro-inflammatoriskreaktivitet och koagulationsaktivering. För-utom infarkter i placenta ses ökad andel cyto-toxiska NK celler, pro-inflammatoriska cyto-kiner (figur 2), komplement aktivering, auto-antikroppar i cirkulationen och decidua.Kvinnor med upprepade missfall har i högre

grad förekomst av ANA vilket indikerar bak-omliggande autoimmun process som kanpåverka placentabildningen (6, 22, 26, 27).

När den normala graviditetens balans mel-lan pro- och anti-inflammatorisk reaktivitetrubbas kan inflammationen komma att domi-nera. Dessutom är koagulationssystemet undergraviditet förskjutet mot trombosbildning. Då

97

13. KOAGULATION OCH INFLAMMATION VID UPPREPADE MISSFALL

{}{ }

Adhesion

Kemotaxi

Endotel-aktivering

Makrofager

Monocyter

Neutrofila

Apoptos

Komplementsystemet

FibrinKoagel

Trombin

Protrombin

TFPI

APC

Antitrombin

1

2

3

3

4

5

67

8

9

10

IL-1

1L-6

IL-8

TNF-α

Trombomodulin

TAFI

tPA

PAI

TF/ VIIa

Xa+V2 +V

VIIa/IXa/XIa/XIIa

-+

Figur 2. Schematisk och förenklad bild av feed-back-meka-nismer inom koagulationssystemet och inflammation 1. Inflammatoriska cytokiner (TNF-, IL-1, IL-6, IL-8) och

komplement inducerar vävnadsfaktorn (TF) på endoteloch granulocyter och därmed aktivera koagulationska-skaden och inflammation.

2. Koagulationsfaktorer (TF, FVIIa, FXa) inducerar sece-nering av fria radikaler från makrofager, uppreglering av adhesionsmolekyler, infiltration av neutrofila och produktion av TNF- och IL-1‚.

3. Trombin, FVIIa, FXa, fibrinogen, fibrin ökar inflammatio-nen genom stimulering av sekretion av inflammatoriskacytokiner, uttrycket av adhesionsmolekyler och kemo-taksi på endotelet.

4. Hög koncentration av tissue factor pathway inhibitor(TFPI) reducerar inflammatoriska cytokiners kapacitetatt inducera trombin produktion.

5. Aktiverad protein C är essentiell som hämmare avinflammation.

6. Inflammatoriska cytokiner hämmar trombomodulin påendotelceller och blockerar därmed protein C aktive-ringen.

7. Antitrombin nivån sänks av inflammatoriska cytokineroch följaktligen ökar trombosrisken.

8. Trombomodulin hämmar adhesion av granulocyter.9. Trombin aktiverbar fibrinolys inhibitor (TAFI) inaktiverar

komplement (C5a) vilket skyddar mot kärlskada.10. Inflammatoriska cytokiner aktiverar plasminogen som

dock hämmas av ökad produktion av plasminogen aktivator inhibitor 1 (PAI-1) ledande till inhibering avfibrinolysen och trombos i mindre kärl.PAI-1 hämmar cell adhesion och migration samt TNF-produktion medan fibrinolys aktivatorer (tPA) har mot-satt effekt.

Koagulation & Inflammation

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 97

uppstår samverkan mellan patologisk pro-inflammatorisk aktivitet och den fysiologiskaförstärkningen av koagulationen som tillsam-mans kan attackera trofoblasterna i placentaoch störa implantationen (6, 8, 21, 24, 26,28).

Det finns i dag inga evidensbaserade studi-er för behandling av upprepade missfall utankänd orsak. LMWH används primärt somantikoagulantia men har även anti-inflamma-toriska egenskaper vilket gör det till ett tänk-bart terapeutisk val även vid upprepade miss-fall (4, 15, 16) (figur 2). Likaledes har manpåvisat lyckade graviditetsutfall hos kvinnormed antifosfolipidsyndrom som har fåttbehandling med LMWH i kombination medacetylsalsylsyra under graviditet (4).

På grund av likheter i den inflammatoriskabild som ses i placenta och i blod båda hoskvinnor med habituell abort utan känd orsakoch hos kvinnor med antifosfolipidsyndromhar detta lett till förslag om behandling med

LMWH i båda patientgrupperna (7, 29).Dessutom finns studier som har visat på attLMWH påverkar angiogenesen positivt underbildningen av placenta (17). Trots avsaknadav evidens i randomiserade kliniska studier hardessa resultat legat till grund för användningav LMWH i flera guidelines vid behandlingav kvinnor med habituell abort utan kändorsak (4, 8, 15, 16, 27, 29). Den optimaladoseringen av LMWH är inte känd, men i flerastudier med positiva graviditetsutfall har mananvänt antikoagulantia i profylaxdos (fakta-ruta).

Om LMWH används ex juvantibus till gra-vida med anamnes på habituell abort utankänd orsak måste behandlingen påbörjas tidigtunder graviditeten - eller teoretisk sett till ochmed före graviditet - för att ha optimal effektpå kärlnybildningen i placenta-decidua (15,16, 17). Behandlingen bör pågå under störredelen av graviditeten då det i denna patient-grupp med upprepade missfall även finns en

98


Klassisk aktiveringAntigen: antikropps-

komplex

LectinaktiveringLectin bunden till

patogena ytor

Alternativ aktiveringpatogena ytor

Rekryterar inflammatoriska

celler

Opsonisering av

patogen

Destruktionav

patogen

Komplementaktivering

Figur 3. Komplementsystemet.Komplementsystemet består av mer än 30 proteiner somvia en kedjereaktion aktiveras till ett försvar mot mikro-organismer och tar bort immunkomplex och nekrotisk vävnad. Komplement aktiveras av: 1) antigen-antikropps-komplex, membranlipider och apoptotiska cellrester (classical pathway), 2) kolhydrater på patogena mikro-organismer (lectin pathway) och 3) främmande cellytor(alternative pathway).

Den biologiska funktionen av komplement åstadkommesav lysering av celler, opsonisering av mikrober, kemotaxioch aktivering av fagocyter. Överdriven celldestruktion viakomplementaktivering förebyggas genom produktion avreglerande proteiner (membrane cofaktor protein, MCP;decay accellerating faktor; DAF; membran attack komplexhämmare, CD59) som uttrycks på trofoblasterna och celler i decidua varvid placenta och fostret skyddas motdestruktion.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 98

ökad risk för sena graviditetskomplikationer.Kvinnor med anamnes på upprepade missfallutan känd orsak bör därför övervakas medextra ultraljudundersökningar under gravidi-teten på grund av ökad risk för preeklampsi,tillväxthämning och fosterdöd (2, 3, 4, 9).

Sammanfattning Mekanismer vid upprepade missfall utan kändorsakNormal graviditet karakteriseras av en immu-nologisk balans mellan inflammation och anti-inflammation för tolerans av foster ochplacenta.

Immunologisk tolerans reglerar trofoblast-ernas invasionsdjup och angiogenes i placenta.

Störd angiogenes förekommer vid missfall,tillväxthämning, fosterdöd och preeklampsi.Vid dessa graviditetskomplikationer ses ökadinflammation och koagulationsaktivering i cirkulationen och i uterus.

Pro-inflammatorisk aktivitet i uterus eller icirkulationen kan medföra påverkan på dengravida kvinnans immunsvar på trofoblaster-na ledande till avstötningsreaktion och trom-botisering i placenta.

Lågmolekylärt heparin hämmar koagula-tionskaskaden och har anti-inflammatoriskaegenskaper vilket gör det till ett tänkbart tera-peutisk val vid upprepade missfall utan kändorsak.

99


Adhesion

Kemotaxi

Trombin

Protrombin

TF/ VIIa

Xa +Va

VIIIa/IXa/XIa/XII

Fibrin

C5a

Ag:Ab5

6

74

3

2

1

LMWH

IL-1

TNFα

IL-6

Figur 4. Effekter av lågmolekylärt heparin på koagulations-systemet och inflammatorisk reaktivitet.Effekt av lågmolekylärt heparin på inflammation och koagulation:1) Blockerar komplementkaskaden via: a) C1q bindning till

immun komplex, b) inhibering av C3b, c) hämning avmembran attack complex och d) inhibering av C5a ochdärmed bindning till receptor på neutrofila och TFinduktion av inflammation (11 – 12, 34).

2) Inhiberar antifosfolipidantikroppars (ex: cardiolipin anti-kroppar) bindning till antigen i cellmembranen (3, 12,26).

3) Inducerar trofoblasternas differentiering, proliferationoch migration i decidua (34).

4) Antagonist mot IFN„ och flera andra pro-inflammatoriskacytokiner (34 - 35).

Effekt av lågmolekylärt heparin på koagulation:5) Blockerar FXa och trombin.6) Aktiverar bindning av antitrombin till TF:FVIIa, FIXa,

FXa och trombin (27, 31). 7) Förebyggar fibrin utfällning, trombos och infarkt i den

etablerade intervillösa cirkulation under senare del avgraviditeten (29, 33).

Effekter av lågmolekylärt heparin på inflammation och koagulation

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 99

100


FAKTARUTABehandlingsförslag vid upprepade missfall utan känd orsak

Start: Patienten bör påbörja behandling så ”tidigt som möjligt” under graviditet och närvaginal ultraljudundersökning påvisar intrauterin levande graviditet. Behandlingen bör pågåunder större delen av graviditeten.

Dosering: 4500 IE Innohep subkutant dagligen. Dosering oberoende av patientens vikt ochändras inte under graviditeten.Den optimala doseringen av LMWH vid upprepade missfall är inte känd.

Blodprover: Trombocyter, PK-INR, APT-tid, Hemoglobin före start med Innohep och efter2 veckor.

Slut: graviditetsvecka 37+0.

Kontroll: Kvinnor med anamnes på upprepade missfall utan känd orsak bör övervakas medextra kontroller under graviditeten på grund av ökad risk för preeklampsi, tillväxthämningoch fosterdöd.Optimalt med samma läkare och barnmorska vid kontrollerna på specialist MVC alternativgynekologisk mottagning.Vaginal ultraljud varannan vecka under första trimestern.KUB och dateringsultraljud enligt avdelningens rutiner.Fostertillväxt, amniotic fluid index och doppler graviditetsvecka 28 och 34.

MVC: Basprogrammet.

Förlossning: Diskussion om induktion ”i fullgången tid” på dels obstetrisk indikation delsav humanitära skäl.

OBS: Det finns i dag ingen evidensbaserad studie för behandling av RSA och det finnsingen vetenskaplig evidens för strategin ovan eller för LMWHs effekt på graviditetsutfallet!

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 100

Referenser1. Stirrat GM. Recurrent miscarriage II: Clinical asso-

ciations, causes, and management. Lancet 1990;336,8717:728-33.

2. Carrington B, Sacks G, Regan L. Recurrent miscar-riage: pathophysiology and outcome. Curr OpinObstet Gynecol. 2005;17:591-597

3. Rai R, Regan L. recurrent miscarriage. Lancet.2006;vol 368, august 12:601-611.

4. The investigation and treatment of couples withrecurrent spontaneous miscarriage. RCOGGuidelines no17, May 2003; 1-13.

5. Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S. Etiologic fac-tors and subsequent reproductive performances in195 couples with a prior history of habitual abor-tion. Am J Obstet Gynecol. 1984;148(2):140-6.

6. Clark DA, Arck PC, Chaouat G. Why did your mot-her reject you? Immunogenetic determinants of theresponse to environmental selective pressure expres-sed at the uterine level. Am J Reprod Immunol.1999;41:5-22.

7. Girardi G, Bulla R, Salmon JE, Tedesco F. The com-plement system in the pathophysiology of pregnan-cy. Molecular Immunol. 2006;43:68-77.

8. Redecha P, Tilley R, Tencati M, Salmon JE,Kirchhofer D, Mackman N, Girardi G. Tissue fac-tor: a link between C5a and neutrophil activationin antiphospholipid antibody-induced fetal injury.Blood. 2007;110:2423-2431.

9. Matthiesen L. Immunsystemet under graviditet.Obstetrik. Editors Hagberg H, Marsal K, WestgrenM. Studentlitteratur 2008;83-91.

10. Thellin O, Coumans B, Zorzi W, Igout A, HeinenE. Tolerance to the foeto-placental graft: ten waysto support a child for nine months. Current OpinImmunol. 2000;2:731-737.

11. Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O, El-Refaiey A-A, Mosbah A. Treatment options andpregnancy outcome in women with idiopathic recur-rent miscarriage: a randomized placebo-controlledstudy. Arch Gynecol Obstet. 2008;278:33-38.

12. Kwak-Kim J, Yang KM, Gilman-Sachs A. Recurrentpregnancy loss: a disease of inflammation and coa-gulation. J Obstet Gynecol Res. 2009;Vol35:609-622.

13. Clark D. Anti-TNF therapy in immune-mediatedsubfertility: state of the art. J Reprod Immunol.2010;85:15-24.

14. Skjöldebrand A-C, Jablonowska B. Upprepade miss-fall. SFOG Rapport nr 64,2010;45-50.

15. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, HuttenBA, Verhoeve HR, Hamulyák K, et al.Aspirin plus heparin or aspirin alone in women withrecurrent miscarriage. N Engl J Med. 2010 Apr29;362(17):1586-96.

16. Mantha S, Bauer KA, Zwicker JI. Low molecularweight heparin to achieve live birth following unex-plained pregnancy loss: a systematic review. JThromb Haemostasis. 2010;8:263 – 268

17. Kalkunte S, Boij R, Norris W, Friedman J, Lai Z,Kurtis J, et al. Preeclampsia is a systemic syndromethat occurs in Sera from Preeclampsia Patients ElicitSymptoms of Human Disease in Mice and Providea Basis for an in Vitro Predictive Assay. Am J Pathol.2010 Nov;177(5):2387-98.

18. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy.Nature Reviews. 2002; 2:731-737.

19. Karimi K, Blois SM, Arck PC. The upside of natu-ral killers. Nature Medicine. 2008;14:1184-1185.

20. Yang H, Qiu L, Chen G, Ye Z, Lu C, Lin Q.Proportional change of CD4+CD25+ regulatory Tcells in decidua and peripheral blood in unexplai-ned recurrent abortion patients. Fertil Steril. 2008;89:656- 661.

21. Mjösberg J. Regulatory T cells in human pregnan-cy. Linkoping University Medical Dissertations No1163, Linköping, Sweden 2010.

22. Levi M, van der Poll T. Two-way interactions bet-ween inflammation and coagulation. TrendsCardiavasc Med. 2005;15:254- 259.

23. Shamonki JM, Salmon JE, Hyjek E, Baergen R.Excessive complement activation is associated withplacental injury in patients with antiphospholipidantibodies. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(2):167.e1-167.e5.

24. Mackman N. Role of Tissue Factor in hemostasis,thrombosis, and vascular development. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2004;24:1015-1022.

25. Rai R. Is miscarriage a coagulopathy?.Curr OpinObstet Gynecol. 2003; 15: 265-268.

26. Norris LA. Blood coagulation. Best Practose ResClin Obstet Gynecol. 2003;17:369-383.

27. Porter TF, Scott JR. Evidence-based care of recur-rent miscarriage. Best Practice Res Clin ObstetGynecol. 2005; 19:85-101.

28. Levi M, de Jonge, van der Poll T. Plasma and plas-ma components in the management of dissemina-ted intravascular coagulation. Best Pract Res ClinHaematol. 2006;19(1):127-42. Review.

29. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin preventsantiphospholipid antibody-induced fetal loss byinhibiting complement activation. Nature Med.2004;10:1222 -1226.

101


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 101

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 102

Omkring 10 procent av alla kvinnor i fertilålder lider av rikliga menstruationer. Rikligamensblödningar (RMB), tidigare benämntmenorragi, är orsak till en stor andel av allaundersökningar och behandlingar inom gyne-kologi. RMB är den vanligaste orsaken till järn-bristanemi bland kvinnor världen över. DåRMB endast är ett symptom på en under-liggande sjukdom är det avgörande att allbehandling föregås av adekvat utredning.

Definition Man har enats om att beskriva menstruatio-nen i fyra kliniska dimensioner: frekvens, regel-bundenhet, varaktighet och volym (figur 1)(1). Genomsnittlig normal menstruations-blödning är 40 ml per cykel och blödning över80 ml per cykel är riklig (2).

PrevalensFörekomst av RMB är cirka10 procent i väster-

ländsk befolkning (3). Prevalensen ökar medåldern till menopaus, ofta med ökande inslagav att blödningarna blir långvariga och oregel-bundna mot slutet. Den subjektiva upplevel-sen av riklig menstruation varierar i olikaundersökningar: i genomsnitt upplever 30 pro-cent av alla kvinnor vid något eller några till-fällen att menstruationen är besvärande riklig(4).

EtiologiUpp till 80 procent av de kvinnor som genom-går behandling för riklig mensblödning harinte någon anatomiskt definierad patologi. En studie i Storbritannien visade att hos 50 procent av de som under 1990-talet genom-gick hysterektomi återfanns ingen patologi iuterus (5). Trots detta bör strävan vara intebara att behandla symtomet utan också att för-söka finna den bakomliggande orsaken.

103

14. Rikliga menstruationsblödningarMiriam Mints och Måns Edlund

Figur 1. Klinisk dimension av menstruation och Deskriptiva termer Normala gränsermenstruationscykel (5-95 procent)Frekvens Ofta förekommande <24 dagar

Normal 24-38 dagarSällan förekommande >38 dagar

Regelbundenhet (variation over 12 månader) FrånvarandeRegelbunden Variation +/- 2 till 20 dagarOregelbunden >20 dagar

Varaktighet (antal dagar) Långvariga >8,0Normal 4,5-8Korta <4,5

Volym av menstruationsblödning (ml) Rikliga >80Normal 5-80Sparsamma <5

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 103

Lokala faktorerMyom hör till de vanligaste tumörerna ochkan orsaka symptom bland annat i form avrikliga menstruationsblödningar och/ellertrycksymptom. Prevalensen av symptomgivan-de myom är 50 procent bland svarta kvinnoroch 35 procent bland vita kvinnor över tret-tio år i USA (6). Jämfört med normalt myo-metrium har myom en högre koncentrationav estrogen- och progesteronreceptorer ocharomataser, enzymer som är viktiga för lokalproduktion av estrogener. Andra faktorer somär associerade med myom är tidig menarcheoch fetma. Risken hos en kvinna att utvecklamyom ökar två till tre gånger om hennes moreller systrar har haft myom (7).

Asymptomatiska myom behöver inte be-handlas. Submukösa eller intramurala myomstår för 40 procent av alla myom och kan orsa-ka rikliga blödningar. Det är inte enbart dennära relationen till kaviteten, utan även myom-associerade förändringar i myometriets kärl-system och kontraktion samt kärlförändring-ar i endometriet som är bidragande faktorertill RMB.

Förekomsten av endometriepolyper ökarmed stigande ålder. Den totala prevalensen avendometriepolyper ligger på 25 procent. Dessaorsakar vaginala blödningar i 13 till 50 pro-cent. Risken för att endometriecancer skautvecklas i endometriepolyper ligger mellan0,8-4,8 procent (8).

Lokala endometriefaktorer Rubbning i prostaglandinbalansenVid undersökningar av endometriet hos kvin-nor med RMB har man funnit förhöjda nivå-er av prostaglandin E2 och F2-alfa, förskjutenkvot PGE2/PGF2 samt förskjuten kvot pro-stacyclin/tromboxane. Delvis kan detta förkla-ra en del av blödningsökningen för kvinnormed myom men det finns studier som visar påett inslag av rubbad prostaglandinblans ävenhos kvinnor med anatomiskt helt normal ute-rus (9).

FibrinolysrubbningEn ökad nivå av plaminogenaktivatorer haråterfunnits i endometriet samt i menstrua-tionsvätska (10) hos kvinnor med RMB.Kausalsambandet mellan dessa förändringaroch RMB är okänt. Behandling med tranex-amsyra har en direkt hämmande effekt på denfibrinolytiska aktiviteten.

Patologisk angiogenes Angiogenes (kärlnybildning) är en grundläg-gande process för kroppens tillväxt från fostertill vuxen. Hämmas fostrets angiogenes upp-står fosterskador (t ex Neurosedyn-skadorna).Mutationer i angiogenes-gener leder till med-födda kärlskador (t ex tie-2 genen) eller aneu-rysm (t ex Osler’s sjukdom, CD105). Upp-byggandet av ny slemhinna i livmodern eftermenstruationen är helt beroende av en funge-rande angiogenes.

Angiogenes är en komplex process därangiopoetiska faktorer utövar sin effekt i enväl reglerad sekvens. Hypoxi är den enskiltvikigaste fysiologiska startsignalen, där cellenssensor för det omgivande syrgastrycket regle-rar halten av hypoxia-induced factor (HIF-1):vid hypoxi ökar intracellulära koncentrationerav transkriptionsfaktorn HIF-1, som då star-tar transskribering av flera gener, bland annatav VEGF (vascular endothelial growth factor).VEGF har därför en central roll vid nybildan-det av blodkärl (11).

VEGF ökar frisättningen av NO från endo-metriets celler, som i sin tur minskar tonus iblodkärlen. VEGF samspelar med koagula-tionssystemet, till exempel ökar VEGF och tis-sue factor (TF) varandras produktion. En bris-tande mängd TF kan medföra ökade blöd-ningar.

Förutom angiopoetiska faktorer finns ettantal angiostatiska faktorer, det vill säga fak-torer som hämmar nybildandet av blodkärl.Nya studier tyder på att RMB uppstår till följdav intensiv angiogenes och ökad frisättning avVEGF och dess receptorer. Detta medför attkärlväggen inte blir stabil nog att motstå detlokala blodtrycket vilket medför ökad blöd-ningsbenägenhet (12).

104

MIRIAM MINTS OCH MÅNS EDLUND

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 104

Systemisk orsakSystemisk orsak har traditionellt betraktatssom ovanlig som bakomliggande orsak till rik-liga mensblödningar. Sambandet mellan hypo-thyreos och RMB har varit välkänt och förkla-rar 1-2 procent av all RMB (13). I övrigt harhemostasrubbningar, medfödda såväl som för-värvade, tidigare betraktats som en uppenbarmen mycket ovanlig orsak till RMB och fram-för allt noterats i samband med att flickor deförsta åren efter menarche uppvisat RMB (14).

HemostasdefektRMB hos flickor i anslutning till menarcheorsakas inte sällan av hemostasrubbningar.Studier visar även en relativt hög frekvens avtidigare icke diagnostiserade hemostasdefek-ter hos vuxna kvinnor med RMB (15). Avkvinnor med RMB har 13 procent vonWillebrands sjukdom (VWD). Utöver dettafinner man trombocytdysfunktion, faktorVIII- och XI- brist (bärare av hemofili A ochB) och avvikande fibrinolys. Upp till 50 pro-cent av alla kvinnor med RMB har avvikandehemostas.

Iatrogen orsakKopparspiral ökar menstruationsblödningenmed 45 procent (16) och blödningsproblemär den vanligaste orsaken till att kopparspiraltas ut. Medicinering med antikoagulantia ökarrisken för riklig menstruationsblödning.Läkemedel som påverkar trombocytfunktio-nen, huvudsakligen NSAID och ASA-prepa-rat, kan påverka menstruationens storlek.

Utredning vid misstanke omrikliga mensblödningarFörsta steget i utredningen av patient medRMB är att fastställa hur stor blödningen är.Den vanligaste metoden som används klinisktär Pictorial Blood Assesment Chart (PBAC)eller mensbedömningsmall (17). Genom attregistrera och poängsätta hur mycket genom-blödda bindor och tamponger som går åt permensperiod kan man få ett mått på om en kvin-na lider av RMB eller ej. Vid en viss summaanses riklig menstruationsblödning föreligga(figur 2).

Den till idag enda helt objektiva metoden

105

14. RIKLIGA MENSTRUATIONSBLÖDNINGAR

Figur 2. BlödningsschemaDet kan ibland vara svårt att veta hur mycket man blöder under sin menstruation. För att ta reda på hur riklig din menstruation är har du fått ett blödningsschema att fylla i.1. Börja med att fylla i smärta i schemat dagen före första menstruationsdagen.2. Notera antal bindor och/eller tamponger per dag genom att sätta ett streck för varje använd tampong/binda, i rutan under den bild som bäst illustrerar hur genomblöddtampongen/bindan är.3. Det finns även kolumner för att rapportera antal levrade blodklumpar och genomblödningar per dag. Sätt streck för antal levrade blodklumpar/genomblödningar per dag.4. I sista kolumnen uppger du om du haft smärta under dagen på grund av din menstruation. Ange smärtans intensitet genom att sätta ett kryss på linjen.Första raden i blödningsschemat visar ett exempel på hur du fyller i schemat.Sänd in blödningsschemat tillsammans med de andra formulären i det frankerade kuvertet.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 105

är insamling av samtlig menstruationsvätskaoch analys av hemoglobininnehållet med alka-liskt hematin metoden (18). Dessvärre ärmetoden dyr och omständlig varför den endastanvänds i begränsad utsträckning för analys iforskningssammanhang.

Klinisk utredningAlla kvinnor som söker för riklig menstrua-tionsblödning bör genomgå en klinisk under-

sökning inför behandling. Exempel på utred-ningsalgoritm beskrivs i figur 6. Gynekologiskundersökning kan utlämnas för den som ej hardebuterat sexuellt. I rutinundersökningeningår också ett vaginalt ultraljud. Intrauterinaförändringar diagnosticeras företrädesvis medhydrosonografi (19). Vid osäkerhet kan kom-plettering med hysteroskopisk undersökningkrävas. Hos kvinnor över 40 år med oregel-bunden blödning bör även en endometrie-biopsi tas (20).

106


Anamnes vid RMBOm menstruationen- Har varit lika riklig sedan menarche*- kräver dubbla mensskydd- leder till sjukskrivning

Om blödningstendes allmänt- får lätt spontana blåmärken- får lätt näsblödning- får ofta tandköttsblödning- riklig/långvarig blödning vid tandextraktion- riklig/transfusionskrävande blödning vid operation eller förlossning- återkommande dåligt blodvärde utan känd orsaksläktingar med något/några av ovanstående symtom

Status / initial utredningGynekologisk undersökning- inspektion och palpation- ultraljud, eventuellt hydrosonografi- eventuellt diagnostisk hysereoskopi- eventuellt upprättande av mensbedömningsmall (pictorial chart)* har RMB förekommit sedan menarche bör man alltid misstänka koagulationsrubbning

Ingen misstanke om koagulationsrubbning

Ingen verifierad koagulationsrubbningeller både koagulationsruggning ochgynekologisk patologi

Medicinsk eller kirurgisk behandlingriktad mot gynekologisk patologi eller”idiopatisk RMB”

Normalkoagulation

Remiss till kaoagulationsmottagningför kompletterande utredning,information och behandling

Avvikande värden i punkt 2-4 vidlaboratorieutredning

Misstanke om koagulationsrubbning

Inledande koagulationsutredning.Provtagning cykeldag 1-71. Blodstatus2. APTT, PK3. Prov för specialanalys med frågeställning om bland annatvon Willebrands sjukdom4. Ange blodgrupp (om känd)5. Ev Blödningstid eller annat trombocytfunktionstest

Figur 3.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 106

BlodproverHemoglobinvärdet och vid behov nivåer avjärndepåer ska analyseras. Thyroideaprover tasvid misstanke på hypothyreos. Om anamne-sen, inklusive hereditet, inger misstanke omkoagulationsdefekt så ska patienten screenasför de vanligaste hemostasrubbningarna såsomVWD, faktor VIII brist och trombocytdys-funktion (figur 3). En av de starkaste predik-torerna för hemostasrubbning är rikliga men-struationsblödningar sedan menarche, någotsom talar emot att den bakomliggande orsa-ken enbart är lokala faktorer i endometriet/uterus (figur 3).

De yttre omständigheterna inklusive tid imenstruationscykeln är av betydelse vid dessaprovtagningar. Stress påverkar nivåerna av vissakoagulationsfaktorer och i anvisningarna frånkoagulationslaboratoriet finns instruktionerom vila inför provtagning. Tidpunkten i men-struationscykeln kan påverka nivåerna av koa-gulationsfaktorer, varför provtagning bör utfö-ras i början av menstruationscykeln lämpligastcykeldag 3-7 (21).

Behandling av rikliga menstruationsblödningarBehandlingen av RMB måste relateras till bak-omliggande orsak med målet att reducera ellereliminera det aktuella symptomet RMB.Således bör all behandling relateras till denbakomliggande orsaken. Flera av dessa bak-omliggande orsaker behandlas dock på sammasätt. Vi bör dock i möjligaste mån angebehandlingseffekt med hänvisning till respek-tive bakomliggande orsak.

Behandling vid hemostasdefektEn expertpanel av gynekologer, hematologeroch laboratorieläkare har arbetat fram en algo-ritm för behandling av RMB orsakade helt ellerdelvis av en hemostasrubbning (figur 4) (22).I Skandinavien har vi sedan länge tillgång tillfibrinolyshämmaren tranexamsyra (Cyklo-kapron, Cyklo-F, Tranone) som minskar blödningen upp till drygt 50 procent. Detta,eventuellt i kombination med DDAVP (Desmopressin) i injektionsform eller nasal

107


Önskemål om bibehållen fertilitet?

Ja

Ja

Nej

Nej

Önskar patienten bli gravid nu?

Hemostatisk behandling1. Antifibrinolys med tranexamsyra2. DDAVP

• intranasalt• subkutant

Hormonell behandling1. Levonorgestrel intrauterint2. Kombinerad kontraceptiva3. Progestiner4. GNRH agonister med add- back behandling

Även minimalinvasiv eller mer radikal kirurgi kan bli aktuell

Figur 4.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 107

inhalation, är den behandling som kan erbju-das kvinnor som inte vill erhålla samtidig anti-konception. Övriga behandlingar omfattarkönssteroider i olika form och har en anti-konceptiv effekt. Exempel är intrauterintlevonorgestrel (Mirena), kombinerade hormo-nella kontraceptiva (peroralt, transdermalteller vaginalt), progestiner (injektioner ellersubkutana inplantat) eller GNRH-agonister(Figur 5).

De mest effektiva av dessa behandlingar ärintrauterint levonorgestrel, kombinerade hor-monella kontraceptiva i förlängda cykler ellerkombinationen estradiol/gestagen. Om cyke-lintervallet med monofasiska kombineradehormonella kontraceptiva förlängs till 3-12månader så kan en blödningsreduktion på upptill 90 procent över tid sannolikt uppnås.

Kirurgisk behandlingDen enda kirurgiska behandlingen som garan-terat kan åstadkomma amenorré är hysterek-tomi. Hysterektomi utförs antingen abdomi-nalt, vaginalt eller laparoskopiskt. Hysterek-tomi innebär en relativt hög risk för kompli-kationer. Mortalitet vid hysterektomi, somutförs på benigna indikationer ligger på en på1000 fall (23) Allvarliga komplikationer somlungemboli, blödning och skador på närlig-gande organ inträffar i 8 procent av fallen.Långtidseffekterna av hysterektomi är otill-räckligt undersökta. Altman et al har visat attrisken för urininkontinens mer än fördubblasefter genomgången hysterektomi (24). Kom-

plikationsfrekvensen skiljer sig inte avsevärtmellan olika teknikerna. Trots 100 procentamenorré, ger ingreppet enbart 93 procentnöjda patienter. Ingreppet kan vara psykisktpåfrestande för en kvinna eller upplevas allt-för definitiv. Därför har flera ”minimalinvasi-va” metoder utvecklats för att behandla RMB.

”Första generationen” av teknik för ablationav endometrium Pionjären bland ”minimalinvasiva” metoderär transcervikal resektion av endometriet medeller utan myom (TCR-E/M). Metoden läm-par sig för uteruskaviteter ≤ 11cm, vid sub-mukösa myom < 5cm, eller polyper. Endo-metrieablation utförs som resektion med bipo-lär diatermislynga alternativt monopolär tek-nik. Till allvarliga peroperativa komplikatio-ner vid TCR hör vätskeresorption, uterusper-foration och blödning, som dock drabbar färreän 2 procent (25). För att minimera de pero-perativa komplikationerna och åstadkommaen förtunning av endometriet. rekommende-ras förbehandling med GnRh-analog i 6-8veckor.

Risken för vätskeresorption betraktas somminimal med utvecklingen av bipolär teknikoch monitorering av in- och utflöde, så kallad”Hysteromat”. Den största fördelen med bipo-lär teknik är att NaCl används som disten-tionsmedium och därför är risken för vätske-resorption med hjärnödem (s.k. TURP-syn-drom) minimal. Dessutom vaporiseras väv-naderna vid användningen av den bipoläratekniken vilket ger bra hemostas.

108


Figur 5.

De mest effektiva medicinska behandlingarna vid ren RMBBehandling Effekt på blödning BiverkningarIntrauterint levonorgestrel 90-96% Oregelbunden blödning.Kombinerade hormonella kontraceptiva, 43-90% Venös trombos, bröstömhet, illamående, viktuppgång,även i förlängda cykler humörpåverkan.Antifibrinolytisk behandling 50-53% Gastrointestinala symptom (illamående,

buksmärta, diarré).NSAIID 25-47% Gastrointestinala biverkningar (gastrit, magsår).

Ökad blödning hos kvinnor med odiagnostiseradhemostasrubbning.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 108

Graviditet kan någon gång inträffa efterendometrieablation varför preventivmedel börrekommenderas till kvinnor som är fertila föreoperation. En långtidsuppföljning (upp tillfem år) av kvinnor som genomgått TCR harvisat att cirka 20-60 procent är amenorhoiskaefter fem år, hälften (50 procent) har oligome-norré, men cirka 12 procent genomgår hyste-rektomi inom 3 år. Den vanligaste orsaken tillhysterektomi är adenomyos och myom. Dessakvinnor har kvarvarande symptom som fort-satt RMB och dysmenorré. Man har påvisat öar av kvarvarande eller rege-nererande endometrium även hos kvinnor medamenorré. Därför bör kvinnor efter endome-trieresektion/destruktion rekommenderas ges-tagentillägg i fall östrogensubstitution gives.

TCR lämpar sig speciellt bra när det före-ligger medicinska risker med laparotomi ellervaginal hysterektomi, till exempel obesitas elleradherenser i buken efter tidigare bukkirurgi.

”Andra generationen” av endometrieablationsmetoder

Utvecklingen av minimalinvasiva metoderhar försökt att inrikta sig på att minimera nack-delarna med TCR, som till exempel lång inlär-ningstid för operatören, vätskeresorption medrisk för hjärnödem och uterusperforation medtill exempel tarmskada som följd.

Intrauterina ballongmetoder som utveck-lats de senaste åren är Cavaterm (WallstenMed), Menotreat (Atos Medical AB) ochThermaChoice (Gynecare). Principen de byg-ger på är att en uppvärmd vätska cirkulerar ien ballong som ligger an mot endometriet. Påså sätt destrueras endometriet under cirka 10minuter. Det krävs ingen förbehandling avendometriet. Behandlingen kan utföras i lokal-anestesi.

Radiovågsbehandling för ablation av endo-metriet används med Nova Sure (Nocapcept)metod. Det är ett 3-D bipolärt nät som är ana-tomiskt riktigt format efter uteruskavitetenmed inställbar längd och bredd. Genomsnittligbehandlingstid är 90 sekunder.

Ett annorlunda tillvägagångssätt för endo-metrieablation är att under ögats kontroll, via

hysteroskop föra in uppvärmd NaCl (90° C)(HTA, BEI Medical Systems).

Gemensamt för alla dessa metoder är att depassar för behandling av essentiella RMB, därman har uteslutit annan intrauterin patologioch där kaviteten är < 11-12 cm.

Embolisering av arteria uterina Embolisering av arteria uterina har använtsöver 20 år vid akuta uterusblödningar. Senasteåren har man börjat använda denna metod sombehandling vid uterusmyom. Tekniken går utpå katetrisering av arteria femoralis och selek-tiv ocklusion av arteria uterina med polyvinylalkohol (PVA) partiklar. Partiklarna ocklude-rar myomkapseln och orsakar ishemi. Flerastudier har visat goda resultat: mellan 40-50procent minskning av myomets storlek ochlindring av RMB med upp till 70-80 procent.Postoperativa komplikationer kan ses hos 40%med så kallat postemboliseringssyndrom vil-ket innebär buksmärtor, feber och leukocytos.Behandlingen är konservativ. Till andra mersällsynta komplikationer hör blödning, trom-bos, aneurysm och neurologiska förändringari benen. Hos cirka 5 procent av dessa kvinnorinträffar förtida menopaus, jämfört med 1 pro-cent efter hysterektomi.

Evidensbaserad behandling av rikliga menstruationsblödningarÅtta studier där kirurgisk och medicinskbehandling av RMB jämförts har inkluderatsi en Cochrane Review (26). De parametrarsom man har jämfört är blödningskontroll,livskvalitet, patienternas tillfredställelse medbehandlingen samt behov av kompletterandebehandling.

De studier som jämfört peroral med kirur-gisk behandling har visat att kirurgisk behand-ling är mer effektiv vad gäller blödnings-kontroll och förbättrad livskvalitet: 53 procentav kvinnorna som var randomiserade till pero-ral behandling hade genomgått kirurgiskbehandling inom två år. När man jämfördeden kirurgiska gruppen med Levonorgestrel-

109


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 109

spiralgruppen (LNG-IUD) visade båda grup-perna likvärdiga resultat. Vid ett års uppfölj-ning visade endometriedestruktionsteknikerbättre resultat än Levonogestrelspiral vad gäl-ler blödningskontroll. Dock var resultaten vidtre års uppföljning jämförbara (26). Ovan nämnda resultat tyder på att LNG-IUDär ett bättre alternativ till kirurgi och peroralhormonbehandling. Dessutom ger endome-trieresektion och ablation bättre blödnings-kontroll än LNG-IUD efter ett år; dock ärresultaten jämförbara vid 2-3 års uppföljning(26).

Effekten av behandling med första ochandra generationens metoder för endometri-eablation är likvärdig och reducerade menstru-ationsmängden hos 90 procent av kvinnorna(26). Till fördelarna med andra generationsmetoder hör kortare operationstid, mindre riskför allvarliga komplikationer och möjlighetenatt utföra ingreppet i lokalanestesi.

Endometrieresektion och abdominal och/eller vaginal hysterektomi har jämförts i femrandomiserade studier (27). Hysterektomi ärbetydligt bättre än övriga metoder för attuppnå blödningskontroll. Minimalinvasivametoder uppvisar goda korttidsresultat medförbättrad livskvalitet men många kvinnor idenna grupp behöver genomgå kompletteran-de kirurgisk behandling (28).

Behandling av intrakavitära förändringarSubmukösa myom är associerade med tredub-blad risk för RMB. Hysteroskopisk resektionav dessa myom resulterar i normalisering avmenstruationsblödningar. Långtidsresultatenär goda; dock beror resultatet på antalet myom,deras storlek och uterusstorleken. Därför ärindividuell handläggning viktig och berorbland annat av kvinnans ålder och familjepla-nering (29).

I likhet med myom kan intrakavitära poly-per också orsaka rikliga menstruationer.Hysteroskopisk polypresektion har visat godaresultat: fortsatta RMB varierar i olika studiermellan 0 procent och 12 procent. En studie

från 2006 rapporterar att hysteroskopisk poly-presektion av med slynga ger 0 procent reci-div jämfört med 15 procent om man extirpe-rar polypen med tång (30).

SammanfattningInför behandling av RMB ska kvinnan utre-das med syfte att finna bakomliggande orsakoch på bästa sätt individualisera behandling-en.

LNG-IUD är lika effektivt i behandlingenav RMB som endometrieablativa metoder.Endometrieresektion är att föredra för kvin-nor med intrakavitära förändringar som polyper och myom och för kvinnor som intevill använda LGN-IUD. Övrig medicinskbehandling minskar blödningsmängden med50 till 90 procent.

Majoriteten kvinnor med rikliga menstru-ationsblödningar vill ha livmodern kvar, var-för minimalinvasiva metoder utveckalts somett alternativ. Den enda kirurgiska behand-lingen som garanterat kan åstadkomma ame-norré är dock hysterektomi. Hysterektomi kanvara förstahandsval i enskilda patientfall ellerhos kvinnor med fortsatta besvär efter endo-metrieablation.

110


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 110

Referenser1. Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, Broder M.

Can we achieve international agreement on termi-nologies and definitions used to describe abnorma-lities of menstrual bleeding? Hum Reprod. 2007Mar;22(3): 635-43.

2. Rybo G. Clinical and experimental studies on men-strual blood loss. Acta Obstet Gynecol Scand.1966;45:Suppl 7:1-23.

3. Oehler MK, Rees MC. Menorrhagia: an update.Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 May;82(5):405-22.

4. Rees MC. Role of menstrual blood loss measure-ments in management of complaints of excessivemenstrual bleeding. BJOG. 1991 Mar;98(3):327-8.

5. Clarke A, Black N, Rowe P, Mott S, Howle K.Indications for and outcome of total abdominal hys-terectomy for benign disease: a prospective cohortstudy. BJOG. 1995 Aug;102(8):611-20.

6. Sumitani H, Shozu M, Segawa T, Murakami K,Yang HJ, Shimada K, et al. In situ estrogen synthe-sized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cellspromotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism. Endocrinology. 2000 Oct;141(10):3852-61.

7. Schwartz SM, Marshall LM, Baird DD. Epide-miologic contributions to understanding the etiolo-gy of uterine leiomyomata. Environ Health Perspect.2000 Oct;108 Suppl 5:821-7.

8. Ben-Arie A, Goldchmit C, Laviv Y, Levy R, CaspiB, Huszar M, et al. The malignant potential of endo-metrial polyps. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2004 Aug 10;115(2):206-10.

9. LiTsang BK, Domingo MT, Spence JE, Garner PR,Dudley DK, Oxorn H. Endometrial prostaglandinsand menorrhagia: influence of a prostaglandin syn-thetase inhibitor in vivo. Can J Physiol Pharmacol.1987 Oct;65(10):2081-4.

111


FAKTARUTAUtrednings- och behandlingsalgoritm kan ge vägledning inför val

av behandling av kvinnor med rikliga blödningar.

Patienter med rikliga regelbundna blödningar premenopausalt, RMB

Anamnes, klinisk undersökning, ultraljud och ev. cytologi med endometriebiopsi

Misstanke omhemostasdefekt/endokrin orsak

Ingen förklarandepatologi i anamnes

eller status

Generelltmyomatös

uterus

Misstanke om intrakaviärtmyom el. polyp/

tjockt endometrium

Koagulations-utredning (fig 3)

samt ev.thyreoideaprover

Ingen patologi påvisad Hydrosonografi ellerdiagnostisk hysteroskopi

Ospecifik behandling: (LGN-IUS, tranexamsyra,kombinerade hormonella

preventivmetoder)+järnsubstitutionSpecifikbehandling med

avseende påhemostasdefekt

Fortsatt riklig blödning

Endometrieablation

Hysterektomi

Fokal förändring

Hysteroskopi+resektion

Komplettera ev. utredningenmed det som ännu inte utförts(hydrosonografi eller koag.utr)

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 111

10. Edlund M, Blomback M, He S. On the correlationbetween local fibrinolytic activity in menstrual fluidand total blood loss during menstruation and effectsof desmopressin. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003Sep;14(6):593-8.

11. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer andother diseases. Nature. 2000 Sep 14;407(6801):249-57.

12. Mints M, Hultenby K, Zetterberg E, Blomgren B,Falconer C, Rogers R, et al. Wall discontinuities andincreased expression of vascular endothelial growthfactor-A and vascular endothelial growth factorreceptors 1 and 2 in endometrial blood vessels ofwomen with menorrhagia. Fertil Steril. 2007Sep;88(3):691-7.

13. Wilansky DL, Greisman B. Early hypothyroidismin patients with menorrhagia. Am J Obstet Gynecol.1989 Mar;160(3):673-7.

14. Claessens EA, Cowell CA. Acute adolescent menor-rhagia. Am J Obstet Gynecol. 1981 Feb 1;139(3):277-80.

15. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, AnderssonO. On the value of menorrhagia as a predictor forcoagulation disorders. Am J Hematol. 1996 Dec;53(4):234-8.

16. Larsson G, Milsom I, Jonasson K, Lindstedt G, RyboG. The long-term effects of copper surface area onmenstrual blood loss and iron status in women fit-ted with an IUD. Contraception. 1993 Nov;48(5):471-80.

17. Higham JM, O'Brien PM, Shaw RW. Assessmentof menstrual blood loss using a pictorial chart. Br JObstet Gynaecol. 1990 Aug;97(8):734-9.

18. Hallberg L, Nilsson L. Determination of MenstrualBlood Loss. Scand J Clin Lab Invest. 1964;16:244-8.

19. Farquhar C, Ekeroma A, Furness S, Arroll B. A sys-tematic review of transvaginal ultrasonography,sonohysterography and hysteroscopy for the inve-stigation of abnormal uterine bleeding in premeno-pausal women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003Jun;82(6):493-504.

20. Farquhar CM, Lethaby A, Sowter M, Verry J,Baranyai J. An evaluation of risk factors for endo-metrial hyperplasia in premenopausal women withabnormal menstrual bleeding. Am J Obstet Gynecol.1999 Sep;181(3):525-9.

21. Blomback M, Konkle BA, Manco-Johnson MJ,Bremme K, Hellgren M, Kaaja R. Preanalytical con-ditions that affect coagulation testing, including hor-monal status and therapy. J Thromb Haemost. 2007Apr;5(4):855-8.

22. James AH, Manco-Johnson MJ, Yawn BP, DietrichJE, Nichols WL. Von Willebrand disease: key pointsfrom the 2008 National Heart, Lung, and BloodInstitute guidelines. Obstet Gynecol. 2009 Sep;114(3):674-8.

23. Neuwirth RS. Cost effective management of heavyuterine bleeding: ablative methods versus hysterec-tomy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2001Aug;13(4):407-10.

24. Altman D, Granath F, Cnattingius S, Falconer C.Hysterectomy and risk of stress-urinary-incontinen-ce surgery: nationwide cohort study. Lancet. 2007Oct 27;370(9597):1494-9.

25. Overton C, Hargreaves J, Maresh M. A national sur-vey of the complications of endometrial destructionfor menstrual disorders: the MISTLETOE study.Minimally Invasive Surgical Techniques--Laser,EndoThermal or Endorescetion. BJOG. 1997Dec;104(12):1351-9.

26. Marjoribanks J, Lethaby A, Farquhar C. Surgery ver-sus medical therapy for heavy menstrual bleeding.Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):CD003855.

27. Crosignani PG, Vercellini P, Apolone G, De GiorgiO, Cortesi I, Meschia M. Endometrial resection ver-sus vaginal hysterectomy for menorrhagia: long-termclinical and quality-of-life outcomes. Am J ObstetGynecol. 1997 Jul;177(1):95-101.

28. Istre O, Qvigstad E. Current treatment options forabnormal uterine bleeding: an evidence-based appro-ach. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007Dec;21(6):905-13.

29. Sutton C. Hysteroscopic surgery. Best Pract Res ClinObstet Gynaecol. 2006 Feb;20(1):105-37.

30. Preutthipan S, Herabutya Y. Hysteroscopic poly-pectomy in 240 premenopausal and postmenopau-sal women. Fertil Steril. 2005 Mar;83(3):705-9.

112


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 112

Användning av läkemedel som innehållerkönshormoner är idag vanligt bland kvinnor iolika åldrar. För närvarande beräknas ungefär400 000 svenska kvinnor använda kombine-rade p-piller och lika många någon form avhormonell substitutionsbehandling (hormonetreatment; HT) i och efter klimakteriet.Eftersom användning av preventivmedel ochHT i de flesta fall inte utgör behandling av ettsjukdomstillstånd är det av extra stor vikt attman beaktar de risker behandlingen innebärför kvinnan, och väger dem mot vinsten medbehandlingen.

HemostaseffekterDirekta koagulationseffekter i samband medhormonbehandling har studerats framför allti samband med peroral tillförsel av etinylös-tradiol tillsammans med progesteron, det villsäga kombinerade p-piller, men effekterna ärväsentligen likartade vid peroral HT. Olikaprogesteronvarianter förefaller modifieraöstrogeneffekten olika mycket, på så sätt attmer androgent profilerade gestgener, till exem-pel levonorgestrel, motverkar vissa av östroge-nets effekter, medan de mer östrogent profile-rade gestgenerna, till exempel desogestrel, sna-rast förstärker östrogeneffekterna.

Peroral östrogentillförsel påverkar plasma-koncentrationen av de flesta proteiner invol-verade i koagulationen i en dosberoende rela-tion. Man har visat att koagulationsfaktorer-na II, VII, VIII och X samt von Willebrand-faktor och fibrinogen ökar samtidigt som vissafaktorer som skyddar mot blodproppsbildningtill exempel antitrombin och protein S min-skar. Förändringar i tissue plasmin activator

(tPA), plasminogen, plasminogen activator 1(PAI-1) såväl som D-dimer och plasmin anti-plasmin komplex (PAP) talar för att även detfibrinolytiska systemet är aktiverat (1).Förändringar i de enskilda faktorerna är i regelsmå, och väsentligen inom normalvariationenför fertila kvinnor. Den totala effekten påhemostasen har också mätts med trombinge-nereringstest eller test för funktionell APC-resistens (se Kapitel 2). Hos vissa kvinnor upp-mätts en så kallad förvärvad APC-resistens,vilken innebär en ökad risk för venös tromboslikvärdig den vid ärftlig APC-resistens (2).

Studier av hemostasmarkörer visar att koa-gulations- och fibrinolysfaktorer påverkas i enmer ”protrombotisk” riktning med tredjegenerationens preparat jämfört med andragenerationens (1). Den så kallade förvärvadeAPC resistensen blir mer uttalad med tredjegenerationens preparat (3). Parenterala bered-ningar av kombinerad hormonell antikoncep-tion förefaller påverka hemostasen i sammariktning som perorala beredningar. APC-resis-tens mätt med funktionell metod visar förän-dringar i nivå med kombinerade p-piller (förvaginal beredning) eller högre (för transder-mal beredning) (4).

För HT, där östrogenkomponenten är detbiologiskt mindre potenta 17β-östradiol, ärdet visat att transdermal beredning inte påver-kar hemostasen i nämnvärd utsträckning (5,6).

Riskmarkörer för arteriell kärlsjukdomDen enskilt starkaste prediktiva faktorn förframtida kardiovaskulär sjukdom är förhöjt C-reaktivt protein (CRP), antingen ensamt men

113

15. Hormonbehandling och trombosMarianne van Rooijen

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 113

framför allt i kombination med förhöjdaserumnivåer av low density lipoprotein (LDL)(7). Studier har visat att användning av HToch kombinerade preventivmedel i peroralaberedningar ökar serumkoncentration av CRPoch sänker LDL-nivån. Parenteral tillförsel avkombinerade preventivmedel innehållandeetinylöstradiol (EE) ger effekter på CRP ochlipider på samma sätt som peroral tillförsel (8).Vid parenteral tillförsel av HT har dessa för-ändringar inte kunnat påvisas. Ökningen avCRP i samband med östrogentillförsel är san-nolikt inte ett svar på en inflammatorisk reak-tion, utan en effekt av påverkan på protein-syntesen i lever (9). Betydelsen av denna ärdärför ännu oklar.

Andra etablerade riskmarkörer för arterielltrombos är till exempel interleukin 6 (IL-6)med flera inflammatoriska markörer samt apo-lipoproteiner a och b. Dessa faktorer sjunkervid användning av HT, raloxifen och tibolon(10).

Riskfaktorer för trombosFör kvinnor under 60 år är livstidsrisken förvenös trombos cirka 1- 2 procent. Vid för-skrivning av kombinerade preventivmedel ochHT är anamnesen viktig som ett verktyg föratt fånga de vanligaste riskfaktorerna för venösoch arteriell trombos (se kapitel 4).

En av de viktigaste riskfaktorerna för venöstrombos är att tidigare själv ha haft en trom-bos. Risken att utveckla en retrombos upp-skattas i oselekterade kohorter av kvinnligatrombospatienter till ca 5 procent årligen eftertrombostillfället (11,12). Hos kvinnor medtrombos relaterad till hormonell påverkan(preventivmedel, HT, graviditet) är tiden tillretrombos längre än för kvinnor med annaneller okänd utlösande orsak. Detta anses beropå att den utlösande riskfaktorn elimineratsoch att ökad ålder blir av större vikt (12).Kombinerad hormonell antikonception ansessom kontraindicerad till kvinnor med tidiga-re trombos. Om förstagrads släkting (förälder,syskon, barn) till kvinnan insjuknat i venöstrombos före 60 års ålder innebär även detta

en så stor riskökning att man ska avstå frånförskrivning av kombinerade p-piller.

Risken att insjukna i VTE i samband medp-piller eller HT är störst under första behand-lings året (13). Detta förklaras sannolikt av attde kvinnor som redan har ökad trombosbe-nägenhet, det vill säga har ärftliga eller förvär-vade riskfaktorer, insjuknar ganska snart efteratt ytterligare en riskfaktor adderats. Risk-ökningen för VTE försvinner i samband medatt hormonbehandlingen avslutas, och hemo-stasförändringar i blodet kan i allmänhet inteåterfinnas 4-8 veckor efter utsatt behandling.

Risken att insjukna i arteriell trombos ärmycket liten för kvinnor i fertil ålder. Faktorersom ger skada på kärlväggen, till exempel rök-ning, hypertoni, hyperlipidemi och diabetesär riskfaktorer för arteriell trombos. I en danskstudie från 1998 var incidensen akut hjärtin-farkt 1/100 000 hos kvinnor under 30 år, ochmindre än 10/100 000 för kvinnor mellan 30och 40 år. I samma studie var risken för stro-ke hos den yngre åldersgruppen 5/100 000 ochhos de äldre omkring 25/100 000 (14). Hoskvinnor utan kardiovaskulära riskfaktorer ärrisken att insjukna extremt liten.

APC-resistensResistens mot aktiverat protein C (APC) upptäcktes i början av 1990-talet, och fram-stod snart som en dominerande riskfaktor förvenös trombos. APC-resistens är vanligen för-knippat med mutation i genen för koagu-lationsfaktor V, så kallad faktor V- Leiden.Mutationen förekommer i både heterozygotoch homozygot form. I Sverige har cirka 10procent av befolkningen mutationen, de allraflesta i heterozygot form. Kvinnor som harheterozygot form av faktor V-mutationen ochanvänder kombinerade p-piller anses ha en 35-faldig ökning av trombosrisken jämförtmed kvinnor utan mutationen och utan p-piller (15). Kvinnor som är homozygota förmutationen som använder p-piller har ännuhögre risk. Trots att APC resistens är så van-ligt förekommande i Sverige har de flesta kvinnor som insjuknar i VTE i samband med

114

MARIANNE VAN ROOIJEN

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 114

p-pilleranvändning inte APC resistens (16). Screening för APC resistens inför p-piller

förskrivning rekommenderas inte.

Hormonell antikonception ochtrombosKombinerad hormonell antikonception, detvill säga P-piller, p-plåster och vaginala ringar,är säkra preventivmedel med många doku-menterade fördelar. Användning medför docken ökad risk för sällsynta men allvarliga kom-plikationer i form av VTE och arteriella trom-boser (ATE). Risken för en kvinna i fertil ålderatt insjukna i VTE är cirka 5-10/100 000. Vidanvändning av kombinerade p-piller ökar ris-ken 3-6 gånger. Tio procent av dem som drab-bas av VTE får lungemboli och någon procentav dessa avlider. I en svensk studie från 2004rapporteras en incidens av 0,25 fall av letallungembolism per 100 000 användarår hoskvinnor som använder kombinerade p-piller(17).

För att reducera trombosrisken har nya pre-parat med allt lägre östrogendos utvecklats. De ursprungliga preparaten innehöll >50 µgetinylöstradiol. Dagens så kallade lågdoseradep-piller innehåller 20-30 µg. För att behållaen god antikonceptiv effekt och samtidigt min-ska risken för oönskade bieffekter har paral-lellt med dosreduktion av etinylöstradiol nyagestagener tagits i bruk. I de första kombina-tionspreparaten ingick lynestrenol eller noret-histeron. Dessa ersattes på 1970-talet av fram-för allt av levonorgestrel (”andra generatio-nen”). Under 80-talet lanserades ”tredje gene-rationens” p-piller innehållande desogestreleller gestoden. De gestagener som introduce-rats senare, drospirenone, cyproteroancetatmed flera är inte klassificerade enligt detta system.

I mitten av 1990-talet presenterades fleraepidemiologiska studier som visade att riskenför VTE i samband med användning av kombinerade p-piller är ca 20-30/100 000.Det framkom att risken med tredje generatio-nens preparat är 40/100 000 jämfört med20/100 000 med andra generationens, det vill

säga fördubblad (18). Preparat som innehållercyproteronacetat, i Sverige endast godkändaför behandling av svår acne, medför en fyragånger högre risk för VTE än andra genera-tionens p-piller (19). Ingen ökad risk är påvi-sad för användare av drospireninnehållandepreparat (20). För lågdoserade preparat (20µgetinylestradiol/dag), övriga orala beredningarinklusive Qlaira som innehåller estradiolvale-rat istället för etinylestradiol, och den vagina-la beredningen NuvaRing finns inga säkra epi-demiologiska data för beräkning av trombos-risk. Avseende p-plåstret Evra har studier meddivergerande resultat avseende trombosriskpresenterats. WHO klassificerar samtliga kom-binerade preparat i samma riskkategori.

WHO publicerade 1996-7 resultaten av enmulticenterstudie rörande risken att insjuknai arteriell trombos i samband med användningav kombinerade p-piller. Risken att drabbasav hjärtinfarkt var i den studien 5 gånger högre,risken för stroke 3 gånger högre och risken förhemorrhagisk stroke 1,5-2 gånger högre hosanvändare av kombinerade p-piller jämförtmed kvinnor utan p-piller.

I en senare studier har en dubblerad risk förhjärtinfarkt hos användare av kombinerade p-piller jämfört med icke-användare påvisats.Risken för hjärtinfarkt är något större medandra generationens preparat än för tredjegenerationens (21). När det gäller stroke ochsällsynta ischemiska komplikationer har ingasäkerställda skillnader kunnat påvisas (22).

Risken för ATE är starkt korrelerad till rök-ning, hypertoni och typ 2-diabetes. Risken attinsjukna i hjärtinfarkt i samband med p-pil-ler användning är störst för kvinnor som sam-tidigt röker eller har högt blodtryck.

Preventivmedel med enbart gestagenDet finns i nuläget inga vetenskapliga studiersom entydigt talar för att preventivmedel inne-hållande enbart gestagener påverkar risken förvenös eller arteriell trombos. I ett par nyligenpublicerade review-artiklar antyds att det före-ligger en lite ökad risk för venös trombos ävenvid användning av ”progestagen–only” prepa-

115

15. HORMONBEHANDLING OCH TROMBOS

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 115

rat (23,24). Bristen på systematiska och till-räckligt stora studier påtalas. I nuläget är intedessa preparat kontraindicerade till kvinnormed ökar risk för venös eller arteriell trombo-embolism.

Akut p-pillerEndast få studier finns publicerade där manstuderat koagulationseffekter och risk förtrombossjukdom i samband med akut p-pil-ler och ingen av dessa studier har givit håll-punkter för ökad VTE-risk. Det finns ingakontraindikationer för akut p-piller medenbart gestagent innehåll. Till kvinnor medökad risk för trombos eller med porfyrirekommenderas inte östrogeninnehållandeakut p-piller.

Hormonell behandling i klimakteriet och trombosKombinationsbehandling med peroralt admi-nistrerat östrogen och gestagen ökar risken förvenös trombos 2-3 gånger och liksom vidanvändning p-piller är risken störst första året.Det är oklart huruvida olika gestagenkompo-nenter inverkar på riskökningen. Transdermalttillfört HT förefaller bättre än peroralt tillförtavseende riskökning för VTE. Vid samtidigtrombofili ökar risken troligen på motsvaran-de sätt som vid p-pilleranvändning. Eftersombasalrisken för VTE ökar med ökande ålder ärden absoluta risken att insjukna högre hoskvinnor som använder HT än hos preventiv-medelsanvändare (24).

Baserat på publicerade data rörande östro-genets goda effekter på kärlen, och vissa äldreepidemiologiska studier har HT tidigare i vissafall föreslagits som ett kardioprotektivt läke-medel till kvinnor. Preliminära resultat frånden s.k. WHI-studien (Women HealthInitiative) som publicerades 2002 gav håll-punkter för att HT skulle medföra medför enökad risk för kranskärlssjukdom, stroke ochVTE (25). Den stora prospektiva primärpre-ventiva studien omfattande nästan 17 000kvinnor visade en relativ risk för kranskärls-

sjukdom på 1,29 hos hormonbehandlade(östrogen + gestagen) kvinnor jämfört place-bobehandlade. Större delen av det ökade anta-let händelser var icke-dödlig hjärtinfarkt.Totala dödligheten påverkades inte under stu-dietiden (i medeltal 5,2 år). Liknande resultatframkom i en sekundärpreventiv studie(HERS-studien) av kvinnor med känd krans-kärlssjukdom som behandlades med HT ellerplacebo. Varken positiva eller negativa effek-ter, avseende icke-dödlig hjärtinfarkt eller dödrelaterad till kranskärlssjukdom, kunde påvi-sas av HT. De flesta händelser inträffade för-sta behandlingsåret (26). I en senare sekundäranalys av data från WHI har man delat uppresultaten efter kvinnornas ålder och tidpunktfrån menopaus (27) och då visat en icke-sig-nifikant trend för minskad risk för koronar-kärlssjukdom när behandling insätts snart eftermenopaus, och en ökad risk när behandlinginsätts till äldre. Risken för stroke var ökad ibåda grupperna jämfört med hos kvinnor sominte använde HT.

En nyligen publicerad metaanalys av ran-domiserade kontrollerade studier (28) visarökad risk för VTE och stroke i samband medHT, men ingen säkerställd effekt på risk attutveckla coronary heart disease (CHD).

Selektiva östrogenreceptormodulerare De selektiva östrogenreceptormodulerarna(SERM) raloxifen och tamoxifen har anti-östrogena effekter på bröst och livmoderslem-hinna men påverkar hemostasen delvis påsamma sätt som östrogener. Placebokontrol-lerade studier har visat att båda preparaten ökarrisken för venös blodpropp i samma utsträck-ning som HT (29,30).

De data som finns gällande tamoxifen ochkardiovaskulär sjukdom kommer från bröst-cancerstudier. Dessa rapporterar färre kardio-vaskulära händelser i de grupper som behand-lats med tamoxifen i jämförelse med placebo-grupper. En stor prospektiv studie (RUTH)av 10 000 kvinnor med känd CHD eller mul-tipla riskfaktorer för CHD randomiserades till

116


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 116

raloxifen eller placebo (31). Ingen signifikantökad risk för kranskärlssjukdom kunde visas idenna riskgrupp i samband med behandling.Sammanfattningsvis finns hittills inga säkraepidemiologiska data som visar att risken förkvinnor att insjukna i kardiovaskulär sjukdompåverkas av SERM.

Tibolon påverkar hemostasen i liten ut-sträckning, och data från en nyligen publice-

rad studie talar för att risken för venös trom-bos inte påverkas i samband med behandlingmed tibolon. Studien, ursprungligen initieradför att studera läkemedlets effekter på fraktu-rer, avbröts i förtid då risken för stroke varökad i behandlingsgruppen (32). Det finnsinga publicerade data avseende kardiovasku-lär sjukdom och tibolon.

117


FAKTARUTA 1

• Risken för venös trombos ökar 2-3 gånger vid användning av kombinerad hormonellantikonception och peroral hormonell kombinationsbehandling i klimakteriet.

• Kvinnor med ökad risk för venös trombos ska avrådas från kombinerad hormonell anti-konception och peroral hormonell kombinationsbehandling i klimakteriet.

• Hormonell antikonception med enbart gestagen kan förskrivas till kvinnor med ökadrisk för venös trombos.

• Screening av APC resistens inför preventivmedelsförskrivning rekommenderas inte.• I samband med större operativa ingrepp som innebär immobilisering rekommenderas

uppehåll med kombinerad preventivmedelsbehandling fyra veckor före till fyra veckorefter ingreppet. Vid akuta ingrepp rekommenderas trombosprofylax.

• Vid användning av kombinerad hormonell antikonception ökar risken för hjärtinfarktoch stroke något. Riskökningen är starkt korrelerad till diabetes mellitus, hypertoni ochrökning.

• Kvinnor över 35 år med ovanstående riskfaktorer bör rekommenderas östrogenfri pre-ventivmetod.

• HT insatt i samband med menopaus minskar risken för kardiovaskulär sjukdom hos fris-ka kvinnor. Däremot förefaller HT till kvinnor över 60 år eller hos kvinnor som varitpostmenopausala >10 år ge initialt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom.

• Vid hormonell klimakteriebehandling är lägsta effektiva dos förskrivas och indikationenmed jämna mellanrum omprövas.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 117

118


FAKTARUTA 2Hem-ARGs riktlinjer för förskrivning av hormonell antikonception

Information om skillnader mellan olika sorters preparat lämnas till kvinnan i samband medrådgivning. I samband med nyförskrivning till kvinnor som inte tidigare haft kombineradhormonell p-metod beaktas den något högre risken för VTE med p-piller som innehållerdesogestrel och den osäkerhet som råder för nyare preparat. Vid förstagångsförskrivning avkombinerad hormonell antikonception rekommenderas i första hand ett monofasiskt pre-parat innehållande levonorgestrel. Kvinnor som har ökad risk för trombos ska avrådas från kombinerad hormonell antikon-ception. I samband med större operativa ingrepp som innebär immobilisering rekommen-deras ett uppehåll i användningen av kombinerade p-piller 4 veckor före till 4 veckor efteroperation. Under denna period ska alternativt preventivmedel erbjudas. Vid akuta opera-tioner, vid elektiva ingrepp då p-piller inte seponerats och i samband med immobilisering,till exempel vid frakturer och gipsning av nedre extremiteterna, ska trombosprofylaktiskbehandling ges (se Kapitel 12).

FAKTARUTA 3Rekommendationer för HT behandling

Den övergripande slutsatsen från Endokrin-ARG:s nyligen utkomna rapport är att det finnsstark evidens för att hormonbehandling i klimakteriet är effektiv för behandling av vaso-motorsymtom och andra östrogenbristrelaterade symtom. Risk-nytta förhållandet är fördel-aktigt om behandling initieras i nära anslutning till menopaus och begränsas till ungefär 5år. Kontraindikation för systemisk HT beträffande kardiovaskulär anamnes är tidigare ellerpågående DVT eller lungemboli, samt tidigare eller pågående angina pectoris, hjärtinfarkteller stroke.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 118

Referenser1. Kluft C, Lansink M. Effect of oral contraceptives on

haemostasis variables.Thromb Haemost. 1997;78:315-26.

2. De Visser et al. A reduced sensitivity for activatedprotein C in the absence of factor V Leiden increa-ses the risk of venous thrombosis. Blood. 1999;93:1271-6.

3. Rosing J et al. Oral contraceptives and venous throm-bosis: different sensitivities to activated protein C inwomen using second and third generation OCs. BrJ Haematol.1997;97:233-8.

4. Fleischer K, van Vliet HA, Rosendaal FR, Rosing J,Tchaikovski S, Helmerhorst FM. Effects of the con-traceptive patch, the vaginal ring and an oral con-traceptive on APC resistance and SHBG: a cross-over study. Thromb Res. 2009;123(3):429-35.

5. Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietilä T,Virkamäki A, Hovatta O, Hamsten A, et al. Effectsof Oral and Transdermal Estrogen ReplacementTherapy on Markers of Coagulation, Fibrinolysis,Inflammation and Serum lipids and Lipoproteins inPostmenopausal Women. Thromb Haemost. 2001;85: 619-25.

6. Zegura B, Guzic-Salobir B, Sebestjen M, Keber I.The effect of various menopausal hormone therapi-es on markers of inflammation, coagulation, fibri-nolysis, lipids, and lipoproteins in healthy postme-nopausal women. Menopause. 2006;13:643-50.

7. Ridker PM, Hennekens CH et al. C-reactive pro-tein and other markers of inflammation in the pre-diction of cardiovascular disease in women. N EnglJ Med. 2000; 342: 836-843.

8. Sitruk-Ware RL, Menard J, Rad M, Burggraaf J, deKam ML, Tokay BA, Sivin I, Kluft C. Comparisonof the impact of vaginal and oral administration ofcombined hormonal contraceptives on hepatic pro-teins sensitive to estrogen. Contraception. 2007;75(6):430-7.

9. van Rooijen M, Hansson LO, Frostegård J, SilveiraA, Hamsten A, Bremme K. Treatment with comb-ined oral contraceptives induces a rise in serum C-reactive protein in the absence of a general inflam-matory response. J Thromb Haemost. 2006;4:77-82.

10. Eilertsen AL, Sandvik L, Steinsvik B, Sandset PM.Differential impact of conventional-dose and low-dose postmenopausal hormone therapy, tibolone andraloxifene on C-reactive protein and other inflam-matory markers. J Thromb Haemost. 2008;6:928-34.

11. Lijfering WM, Veeger NJGM, Middeldorp S,Hamulyák K, Prins MH, Büller HR, et al. A lowerrisk of recurrent venous thrombosis in women com-pared to men is explained by sex-specific risk factorsat time of first venous thrombosis in thrombophilicfamilies. Blood. 2009 Sep3;114(10):2031-6.

12. Laczkovics C, Grafenhofer H, Kaider A, Quehen-berger P, Simanek R, Mannhalter C, et al. Risk ofrecurrence after a first venous thromboembolic eventin young women. Haematologica. 2007;92:1201-07.

13. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, HelmerhorstFM, Vandenbroucke JP. Higher risk of venousthrombosis during early use of oral contraceptivesin women with inherited clotting defects. ArchIntern Med. 2000;160:49-52.

14. Lidegaard Ö. Thrombotic diseases in young womenand the influence from oral contraceptives. Am JObstet Gynecol. 1998 Sep;179(3Pt2):62-7.

15. Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH,Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venousthrombosis in oral contraceptive users who are car-riers of factor V Leiden mutation. Lancet. 1994;334:1453-7.

16. Hellgren M, Svensson PJ, Dahlbäck B. Resistanceto activated protein C as a basis fr venous thrombo-embolism associated with pregnancy and oral con-traceptives. Am J Obst Gynecol. 1995;173:210-3.

17. Hedenmalm K, Samuelsson E, Spigset O. ActaPulmonary embolism associated with combined oralcontraceptives: reporting incidences and potentialrisk factors for a fatal outcome. Obstet GynecolScand. 2004;83:576-85.

18. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third gene-ration oral contraceptives and risk of venous throm-bosis: metaanalysis. Br Med J. 2001;323:131-4.

19. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venousthromboembolism with cyproterone or levonorges-trel contraceptives. Lancet. 2001;358:1427-9.

20. Dinger JC, Heinemann LA, Kühl-Habich D. Thesafety of a drospirenone-containing oral contracep-tive: final results from the European ActiveSurveillance Study on oral contraceptives based on142,475 women-years of observation. Contra-ception. 2007;75:344-54.

21. Tanis BC, Rosendaal FR. Venous and arterial throm-bosis during oral contraceptive use: risks and riskfactors. Semin Vasc Med. 2003:3:69-84.

22. Kemmeren JM, Tanis BC, van den Bosch MA,Bollen EL, Helmerhorst FM, van der Graaf Y, et al.Oral Contraceptives and Ischemic Stroke. Stroke.2002; 33: 1202-08.

23. Bergendal A, Odlind V, Persson I, Kieler H. Limitedknowledge on progestogen-only contraception andrisk of venous thromboembolism. Acta ObstetGynecol Scand. 2009;88:261-6.

24. Middeldorp S. Epidemiology of hormone-relatedvenous thromboembolism. Thrombosis Ressearch.2009;2:S65-S69.

25. Writing Group for the Women’s Health InitiativeInvestigators. Risks and benefits of estrogen plus pro-gestin in healthy postmenopausal women: principalresults from the Women’s Health Initiative rando-mised controlled trial. JAMA. 2002; 228(3): 366-8.

119


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 119

26. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, HerringtonD, Riggs B, et al for the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) ResearchGroup. Randomized trial of estrogen plus progestinfor secondary prevention of coronary heart diseasein postmenopausal women. JAMA. 1998;280: 605-613.

27. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, BaradD, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormonetherapy and risk of cardiovascular disease by age andyears since menopause. JAMA. 2007;297:1465-77.

28. Sare GM, Gray LJ, Bath PMW. Association betweenhormone replacement therapy and subsequent arte-rial and venous vascular events: a metaanalysis. EurHeart J. 2008;29:2031-41.

29. Adomaityte J, Farooq M, Qayyum R. Effect of ralox-ifene therapy on venous thromboembolism in post-menopausal women. Thromb Haemost. 2008.Feb;99(2):338-42.

30. Hernandez RK, Sørensen HT, Pedersen L, JacobsenJ, Lash TL Tamoxifen treatment and risk of deepvenous thrombosis and pulmonary embolism: aDanish population-based cohort study. Cancer.2009 Oct 1;115(19):4442-9.

31. Collins P, Mosca L, Geiger MJ, Grady D, KornitzerM, Amewou-Atisso MG, et al. Effects of the selec-tive estrogen receptor modulator raloxifene on coro-nary outcomes in the Raloxifene Use for The Hearttrial: results of subgroup analyses by age and otherfactors. Circulation. 2009:24;119:922-30.

32. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, KenemansP, Stathopoulus V, Verweij P, et al. The effects oftibolone in older postmenopausal women. N Eng JMed. 2008;359:697-708.

120


ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 120

Det är viktigt att i god tid före förlossningenupprätta en individuell plan och dokumente-ra den planerade handläggningen. Risken förhematom är mindre för spinal- jämfört medepidural- anestesi (EDA). Dragning och jus-tering av EDA kateter innebär lika stor risksom vid anläggandet. Neurologstatus skall föl-jas hos patienter med EDA samt även efteravslutad EDA behandling.

Personal vid BB/förlossning måste varamedveten om detta och tidpunkt för dragningav kateter bör ordineras av anestesiolog. Dessariktlinjer är endast vägledande och individuellriskbedömning måste göras i varje enskilt fall.

Trombosprofylax Lågmolekylärt heparin (LMWH)Med en dygnsdos av dalteparin 5000 E, enox-aparin 40 mg eller tinzaparin 4500 E kanobstetrisk epidural/spinal anestesi (EDA/spi-nal) läggas när APTT, PK(INR) och TPK ärnormala och minst 10 timmar gått från senas-te LMWH-injektionen.

Vid eventuell övergång till tvådosförfaran-de under förlossningsdygnet (dalteparin 2500E, enoxaparin 20 mg eller tinzaparin 2500 Evar 12:e timme) skall minst 6 timmar ha gåttfrån injektion till anläggande av EDA/spinal.

EDA katetern tas bort tidigast 10 respekti-ve 6 timmar efter senaste injektion av LMWH.Efter anläggande av EDA/spinal respektive

borttagande av EDA-katetern ges nästaLMWH injektion tidigast efter 2 timmar.

Vid akuta kejsarsnitt kan spinalanestesi över-vägas utan hänsyn till senaste dos av LMWH,om dygnsdosen är max 2500 enheter dalteparin(eller motsvarande) var 12:e timme, och trom-bocytantal överstiger 80 x 10 9/L.

Vid dygnsdoser av dalteparin >5000E,enoxaparin >40 mg eller tinzaparin >4500 Eska minst 24 timmar ha förflutit efter senasteinjektion innan EDA/spinal kan läggas respek-tive EDA-katetern tas bort. APTT, PK(INR)och TPK ska uppvisa normala värden. Kontrollav anti-F Xa-aktivitet kan göras i enskilda falldär det är viktigt med EDA/spinal vid högredoser. Detta är extra viktigt vid trombospro-fylax till obesa patienter eftersom dessa kan haen mycket längre halveringstid av LMWH ännormalviktiga efter större doser LMWH undergraviditeten. EDA/spinal då kan läggas omanti-F Xa-aktiviteten ≤ 0.1 enheter per ml.

Trombosprofylax med acetylsalicylsyra(ASA) eller behandling med NSAIDEnbart ASA profylax (75-160 mg/dag) ellerbehandling med andra kortverkande NSAIDkan medföra en ökad blödningsbenägenhet.Om möjligt bör ASA sättas ut tre dagar föreoch andra NSAID dagen före planerad EDA/spinal. Om detta inte är lämpligt kan bedöv-ning ändå läggas om inga andra riskfaktorer

121

Obstetrisk epidural/spinalanestesi vid antikoagulantiabehandling

och hemostasrubbningarSkrivet i samråd mellan Hem-ARG och SFOAI.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 121

föreligger och APTT, PK(INR) och TPK ärnormala.

Kombinationsbehandling med ASAoch heparin/LMWHEventuell EDA/spinal beslutas lokalt i samrådmed anestesiolog.

Trombosbehandling medheparin/LMWH EDA/spinal är kontraindicerat vid terapeu-tisk behandling med heparin/LMWH ävenom dosreduktion sker under förlossningen.

Vid absolut behov av EDA/spinal måstebehandlingen individualiseras i samråd medanestesiolog och koagulationsspecialist.

HemostasrubbningarKända koagulationsrubbningar Anamnestiska uppgifter om ökad blödnings-benägenhet utreds under graviditet för att und-vika blödningskomplikationer vid partus (seKapitel 8 och 10).

Gravida med kända koagulationsrubbning-ar bör i god tid före förlossningen remitterastill anestesiolog för planering av smärtlindringunder förlossning.

TrombocytfunktionsdefektTrombocytdysfunktion kan föreligga även vidnormalt PK(INR) och APTT. Vid trombocyt-funktionsdefekt är EDA/spinal generellt kon-traindicerat.

Förvärvade koagulationsrubbningarKoagulationsrubbningar kan uppkomma efteratt ryggbedövning är lagd. I dessa fall ska tätaneurologiska kontroller utföras. EDA kateterska ej manipuleras eller dras förrän koagula-tionsparametrar varit normaliserade i 24 tim-mar.

Preeklampsi Vid dessa tillstånd är trombocytantalet insta-bilt och trombocytfunktionen försämrad.PK(INR) och APTT behöver endast kontrol-leras vid trombocytantal under 100x 109/L, dåkoagulationspåverkan ses först vid trombocy-topeni. Dock måste hastigheten i trombocyt-sänkningen beaktas.

Lätt preeklampsi: EDA/spinal kan läggas närTPK >100x109/L och provtagningen är utfördinom 6 timmar. Vid TPK 80-100x109/L kanman överväga regional anestesi efter individu-ell bedömning.

Svår preeklampsi/HELLP: EDA/spinal kanläggas när TPK>100x109/L och provtagningär utförd inom 2 timmar. Vid TPK 80-100x109/L kan man överväga regional aneste-si efter individuell bedömning.

Intrauterin fosterdöd Vid intrauterin fosterdöd (IUFD) utan teck-en till ablatio placenta kontrolleras TPK,PK(INR), APTT och fibrinogen inför EDA/spinal.

Vid IUFD med ablatio placentae föreliggeralltid någon form av koagulationsrubbning.Hemostasen följs i dessa fall minst varannantill var 4:e timme. Se Kapitel 7. Vid påverkadhemostas, som visar ökad blödningsbenägen-het enligt ovan eller fibrinogen < 2-2,5 g/L ärEDA/spinal kontraindicerat.

Graviditetsinducerad trombocyto-peni eller ITPVid trombocytopeni hos i övrigt frisk gravidkvinna, bör kontrollen av TPK, APTT, PK(INR) ha utförts inom 6 timmar innan rygg-bedövning läggs.

Följande riktlinjer angående EDA/spinalgäller i övrigt friska gravida kvinnor:TPK 100-150x109/L: Ingen ökad risk.Eventuell analys av APTT och PK(INR).TPK 80-100x109/L. Ingen ökad risk omAPTT och PK(INR) är normala och ingenannan riskfaktor föreligger.

122

SKRIVET I SAMRAD MELLAN HEM-ARG OCH SFOAI

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 122

TPK 50-80x109/L. Upprepad provtagning avTPK, APTT, PK(INR). Uteslut annan diag-nos! Spinalbedövning kan övervägas.TPK<50x109/L. Utredning bör göras angåen-de orsaken till trombocytopenin. Graviditets-inducerad trombocytopeni är inte sannolikt.

EDA är kontraindicerad. Spinalbedövningendast vid mycket stark indikation där riskervid generell anestesi inkluderas i bedöm-ningen.

von Willebrands sjukdomVid mild von Willebrand typ 1 där nivåernaav VWF ökat till >0,70 k IE/L* under gravi-diteten kan EDA/spinal läggas om APTT,PK(INR) och TPK är normala. Kontroll avvon Willebrands faktor görs omkring gravidi-tetsvecka 32 och behöver därefter inte upp-repas.

Observera att nivån av VWF sjunkersnabbt efter förlossningen varför EDA-kate-tern tas bort inom två timmar efter partus.

Anlagsbärare för hemofili A ochhemofili B EDA/spinal kan läggas om nivåerna av FVIIIoch FIX är >0,70 k IE/L och APTT, PK(INR)och TPK är normala (enligt lokalt PMKvinnokliniken Karolinska Sjukhuset 2010).Kontroll av F VIII och FIX görs i graviditets-vecka 32 och behöver därefter inte upprepas.Observera att nivån av F VIII sjunker snabbtefter förlossningen varför EDA-katetern tasbort inom två timmar efter partus.

Referenswww.sfoai.se/riktlinjer/ryggbedovning. 2008.

123

OBSTETRISK EPIDURAL/SPINALANESTESI VID ANTIKOAGULANTIABEHANDLING OCH HEMOSTASRUBBNINGAR

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 123

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 124

Appendix 1

125

Tabell 1. Koagulationsfaktorer i samband med graviditet. Mean. SD. Referensvärden för icke-gravida.

Variables weeks of gestation weeks post partum

10-15 23-25 32-34 38-40 1 8

n 42 42 41 38 40 41

Classic APC ratio mean 2.89 2.74 2.64 2.66 2.87 3.16Ref. limit > 23 SD 0.28 0.28 0.24 0.32 0.39 0.41

F VIII-act. mean 1.41 1.69 2.06 2.31 2.24 1.25IU/ml SD 0.45 0.40 0.52 0.44 0.69 0.38ref. range 0.5-2.0

Fibrinogen mean 3.3 3.5 4.1 4.5 4.6 2.6g/l SD 0.6 0.6 0.6 0.5 0.7 0.4Ref. range 2-4

Protein C mean 0.95 1.04 1.02 1.00 1.16 1.02IE/ml SD 0.15 0.18 0.19 0.19 0.20 0.17Ref. range 0.70-1.25

Free protein S mean 62 53 51 51 59 74% of normal SD 13 9 9 10 16 11Ref. range 63-112

Sububle Fibrin mean 49 54 64 71 67 42SF units SD 7 9 10 11 15 9Ref. range 27-75

n 42 42 41 38 40 41

Prothrombin mean 0.97 1.63 2.57 3.14 2.51 0.84fragment 1+2 SD 0.30 0.58 0.82 1.24 1.71 0.24nmol/lRef. range 0.44-1.1

D-dimer mean 35 81 130 193 251 11ng/ml SD 29 47 78 112 308 11Ref. limit < 120

Tabell 2. Koagulationsfaktorer i samband med graviditet. Mean. SD. Referensvärden gäller för icke-gravida.

Variables weeks of gestation weeks post partum

10-15 23-25 32-34 38-40 1 8

n 40 42 41 38 38 41

t-PA mean 0.37 0.29 0.20 0.19 0.46 0.51IU/ml SD 0.09 0.08 0.10 0.08 0.18 0.35Ref. range 0.1-1.5

PAI-1 mean 21 46 96 133 18 19ng/ml SD 9 15 29 56 11 12Ref. range 11-69

Tabell 1 och 2 är modifierade från Ulla Kjellberg et al. PPC resistance and other haemostatic variables during pregnancy and puerperium. Thromb Haemost 1999;81:527-31.

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 125

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 126

Koagulationsmottagningar

STOCKHOLM

KoagulationsmottagningenKarolinska Universitetssjukhuset/Solna171 76 StockholmTelefon Växel 08-51770000

GÖTEBORG

KoagulationscentrumInternmedicinska KlinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska413 45 GöteborgTelefon Dagtid 031-3421795

Jourtid 031-3421000

MALMÖ

KoagulationsmottagningenUniversitetssjukhuset MAS205 02 MalmöTelefon Växel 040-331000

127

Appendix 2

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 127

128

Ett tack till Stiftelsen för Utbildning och Utveckling

inom Obstetrik och Gynekologi och dess sponsorer

American Medical Systems

Astellas

Bayer

Erol

Lundbeck

Novo Nordisk

ARG 68 56-09-02 23.33 Sidan 128

Nr 1* Perinatologi. Problem vid underburenhet: IRDS prenatal risk-bedömning, profylax och behandling(ARG för Perinatologi 1980)

Nr 2* Sexuell olust hos kvinnan(ARG för Psykosocial Obstetrik/ Gynekologioch Sexologi 1982)

Nr 3* Klimakteriet och dess behandling(ARG för Perimenopausala problem 1982)

Nr 4* Utredning av ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1983)

Nr 5* LGTI Lower Genital Tract Infections(ARG för Gynekologiska Infektioner 1983)

Nr 6* Förebyggande GynekologiskHälsokontroll(ARG för Gynekologisk Hälsovård 1983)

Nr 7* Behandling av Cervixcancer stadium IB och IIA(ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1984)

Nr 8* Urininkontinens hos kvinnan(ARG för Urogynekologi 1985)

Nr 9* Kejsarsnitt (ARG för Perinatologi 1985)

Nr 10* Prematur vattenavgång(ARG för Perinatologi 1986)

Nr 11* Genitala Chlamydia-infektioner (ARG för Gynekologiska Infektioner, Familje-planering & Ungdomsgynekologi 1986)

Nr 12* Behandling av ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1986)

Nr 13* Infektioner i kvinnans nedre genitalvägar(ARG för Obstetriska och GynekologiskaInfektioner 1987)

Nr 14* Ultraljudsmanual i Obstetrik ochGynekologi(ARG för Ultraljudsdiagnostik 1988)

Nr 15* Manliga orsaker till ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1988)

Nr 16* Ovarialcancer(ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1988)

Nr 17 Prolaps(ARG för Urogynekologi 1989)

Nr 18* Barriärmetoder som skydd mot STDoch oönskad graviditet(ARG för Tonårsgynekologi, Familjeplanering,Gynekologisk Hälsokontroll, Obstetriska &Gynekologiska Infektioner samt PsykosocialObstetrik, Gynekologi & Sexologi 1989)

Nr 19* Infektioner under graviditet(ARG för Obstetriska & GynekologiskaInfektioner 1990)

Nr 20* Tonårsgynekologi(ARG för Tonårsgynekologi 1991)

Nr 21* Hälsoövervakning vid normal graviditet(ARG för Mödrahälsovård 1991)

Nr 22* Gynekologisk ultraljudsdiagnostik (ARG för Ultraljudsdiagnostik 1992)

Nr 23* Kroniska smärttillstånd inom gynekologin (ARG för Psykosocial Obstetrik & Gynekologisamt Sexologi 1992)

Nr 24* Utredning och behandling av ofrivillig barnlöshet (ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1993)

Nr 25* Klimakteriet och dess behandling (ARG för Klimakteriella Problem 1993)

Nr 26* Cancer corporis uteri. Diagnostikoch behandling (ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1994)

Nr 27* Abort i Sverige (ARG ad hoc för Abortvård 1994)

Nr 28 Sexuella övergrepp mot barn ochungdomar (ARG för Psykosocial Obstetrik & Gynekologisamt Sexologi 1994)

Nr 29 Komplikationer vid Obstetrisk ochGynekologisk kirurgi (ARG för Urogynekologi och Vaginalkirurgi 1995)

Nr 30 Genitala infektioner hos kvinnan (ARG för Obstetriska och GynekologiskaInfektioner 1996)

Nr 31 Assisterad befruktning och preimplantatorisk diagnostik iSverige (ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1996)

Nr 32 Gynekologisk endoskopi, del 1 (ARG för Gynekologisk Endoskopi 1996)

Nr 33 Sexologi ur gynekologisk synvinkel (ARG för Psykosocial Obstetrik, Gynekologi& Sexologi 1996)

Nr 34 Att förebygga cervixcancer (ARG för Förebyggande GynekologiskHälsokontroll 1997)

Nr 35* Neonatal asfyxi (ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 1997)

Nr 36* Obstetriskt ultraljud (ARG för Ultraljudsdiagnostik 1997)

Nr 37 Ofrivillig barnlöshet (ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1998)

Svensk förening för Obstetrik & GynekologiArbets- & Referensgrupper (ARG) rapportserie

Följande publikationer i serien har utgivits:

*Upplagan utgången Fortsättning på nästa sida.

Hem

ostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi

Nr 38 Substitutionsbehandling i klimakteriet - aktuella synpunkter (ARG för Klimakteriella Problem 1998)

Nr 39 Kvinnlig urininkontinens. Utredningoch behandling (ARG för Urogynekologi och vaginal kirurgi1998)

Nr 40 Ungdomsgynekologi (ARG för Tonårsgynekologi 1999)

Nr 41 Cancer, Graviditet och Fertilitet (ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1999)

Nr 42 Gynekologisk Ultraljudsdiagnostik (ARG för Ultraljudsdiagnostik 2000)

Nr 43 Infektioner hos gravida kvinnor (ARG för Gynekologiska Infektioner 2000)

Nr 44 Vulvacancer (ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 2000)

Nr 45 Gynekologisk Endoskopi - Del 2 (ARG för Gynekologisk endoskopi 2001)

Nr 46 Anal inkontinens hos kvinnor.Utredning och behandling (ARG för Urogynekologi och Vaginal Kirurgi i samarbete med Svensk Förening förKolorektal Kirurgi 2001)

Nr 47 Intrauterin fosterdöd (ARG för Perinatologi 2002)

Nr 48 Vulvasjukdomar (ARG för Vulva 2003)

Nr 49 Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi (ARG för Hemostasrubbningar 2004)

Nr 50 Metodbok för evidensbaseradobstetrik och gynekologi (ARG för Evidensbaserad Medicin 2004)

Nr 51 Förlossningsrädsla (ARG för Psykosocial Obstetrik ochGynekologi samt Sexologi, Perinatologi samtMÖL-gruppen 2004)

Nr 52 Perinatalt omhändertagande vidextrem underburenhet (ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 2004)

Nr 53 Bröstet(ARG för Bröstet 2005)

Nr 54 Inducerad abort( FARG för Familjeplanering 2006)

Nr 55 Obstetriskt ultraljud(ARG för Ultraljudsdiagnostik 2007)

Nr 56 Endometrios(ARG för Endometrios 2008)

Nr 57 Asfyxi och neonatal HLR(ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 2008)

Nr 58 Polycystiskt ovarialsyndrom (PCOS)(ARG för Endokrinologi 2008)

Nr 59 Mödrahälsovård, Sexuell ochReproduktiv Hälsa(Intressegruppen för Mödrahälsovård inomSFOG och Samordningsbarnmorskornainom SBFi samarbete medMödraBarnhälsovårdspsykologernasFörening 2008)

Nr 60 Prolaps(ARG för Urogynekologi och VaginalKirurgi 2008)

Nr 61 Hysterektomi vid icke-maligna tillstånd(Svensk förening för Obstetrik ochGynekologi 2009)

Nr 62 Barnafödande och psykisk sjukdom(ARG för Psykosocial Obstetrik ochGynekologi samt Sexologi 2009)

Nr 63 Cervixcancerprevention(ARG för Cervixcancerprevention 2010)

Nr 64 Ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 2010)

Nr 65 Kejsarsnitt(ARG för Perinatologi 2010)

Nr 66 Hysteroskopi(ARG för Minimalinvasiv Gynekologi 2010)

Nr 67 Hormonbehandling i klimakteriet(ARG för Endokrinologi 2010)

Nr 68 Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi(ARG för Hemostasrubbningar 2012)

Svensk förening för Obstetrik & GynekologiArbets- & Referensgrupper (ARG) rapportserie

Fortsättning från föregående sida.

ISSN 1100-438X

*Upplagan utgången

Publikationerna kan beställas från:SFOG-kansliet, Drottninggatan 55, 2 tr, 111 21 Stockholm

Fax 08-22 23 30. Internet www.sfog.se/ARGbest.html

ARG 68 OMSLAG 56-09-02 23.45 Sidan 1

hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi - sfog.se · iufd intrauterin fosterdöd iugr...

Documents