HEMOCROMATOSISPORFIRIA

HOMEOSTASIS DEL HIERRO

- Absorcion duodenal en forma ferrosa a través del transportador de metal divalente (DMT1) (1 mg/día en varón y 1.5 en mujer)- Puede almacenarse en la célula como ferritina o salir de la célula por el transportador ferroportina. En el plasma se fija a la proteina transportadora (transferrina) pero antes, la ceruloplasmina lo oxida- Los hepatocitos adquieren Fe por el receptor de transferrina- Los macrofagos del SER la adquieren por fagocitosis de eritrocitos viejos y la liberan por ferroportina- Como reacción al aumento de Fe, el higado produce hepcidina cuyo déficit produce un cuadro similar a la hemocromatoris. - El gen HFE codifica una proteina de membrana similar a MHC1 que forma un complejo con la microglobulina β2 y el receptor de transferrina, su déficit aumenta la afinidad de dicho receptor con lo cual aumenta la captación celular de Fe

INTERACCION FISIOLOGICA HEPCIDINA-FERROPORTINA

1. La ferroportina es una proteina de membrana que saca Fe de la celula2. La hepcidina circulante(proteina hepatica se une a la ferroportina3. Ambas se internalizan degradándose la ferroportina, por ello disminuye la salida celular de Fe

CELULA

Ferroportina

Hierro

Fe

Plasma

Fe

Ferroportina

Hepcidina

HEMOCROMATOSIS

Hemocromatosis: Exceso de absorción intestinal de hierro que se deposita en hígado, páncreas, corazón e hipofisis fibrosándolos y alterando su función. El pigmento depositado se llama hemosiderinaDebe diferenciarse de la hemosiderosis (depósito de hierro secundario a administración de hierro o trasfusiones)

Hemocromatosis hereditaria (autosomica recesiva)

a) Relacionada con HFE (tipo 1)

b) No relacionada con HFE

- Hemocromatosis juvenisl (tipo 2)

- Mutación del receptor 2 de transferrina (tipo 3)

- Mutación del gen de ferroportina (tipo 4)

- Mutación del gen de Ferritina (tipo 5)

Sobrecarga adquirida de hierro (hemosiderosis)

a) Hematológicas:

• Anemias: Talasemia Mayor, Sideroblástica, Hemolítica

• Trasfusiones (sobrecarga de hierro)

b) Hepatológicas

• Hepatitis C, cirrosis alcoholica

• Esteatohepatitis no alcoholica

• Porfiria cutánea tarda

c) Otras:

• Deficiencia de Hepcidina (proteina hepatica que favorece la deplección intracelular del Fe)

• Aceruloplasmina hereditaria

• Ingesta dietética de Fe

ESTADOS DE SOBRECARGA DE HIERRO

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Mutación del gen HFE con aumento de la afinidad del receptor de transferrina, (no bien conocido porque aumenta absorcion de Fe) - Más frecuente en hombres. 1/10 personas es portador heterozigota - Hay también déficit de hepcidinaPatogenia- El acúmulo de hierro eleva la sideremia, luego la transferrina (transportadora) luego la ferritina (depósito)- En fase avanzada hay más de 20 grs de hierro depositados en las células lo cual rompe los lisosomas, peroxida lipidos de las membranas y activa la síntesis de colágenoAnatomía patológica- Depósito de hierro en hígado, páncreas, corazón, glándulas endocrinas, piel (pigmentación melánica) sinovial (cristales de pirofosfatos)- Nódulos hepáticos con fibrosis perinodular y depósito de Fe en cels de conductos biliares, Kupffer. Proliferación de conductos biliares. Al final produce una cirrosis macronodular

Defecto cuantitativo en la interacción hepcidina –ferroportina 1.- Descenso de hepcidina circulante2.- Menor unión a ferroportina3.- Menor degradación intracelular de ferroportina4.- Aumento de ferroportina en la membrana5.- Aumento de liberación de hierro

FISIOPATOLOGIA DE LA HEMOCROMATOSIS 1 2 Y 3

CLINICA DE LA HEMOCROMATOSIS

DESARROLLO PROGRESIVO:

Grado 0-: Sin datos clínicos ni bioquímicos

Grado 1.- Aumenta la saturación de la transferrina ( > 45%) con ferritina normal (< 300 mg/l en varón y < 200 en mujeres)

Grado 2.- Aumento de ambas sin manifestaciones clínicas

Grado 3.- Igual pero con síntomas que afectan a la calidad de vida (astenia, impotencia artropatía)

Grado 4.- Con lesiones parenquimatosas que aumentan la mortalidad (cirrosis, miocardiopatía DM)

CLINICA DE LA HEMOCROMATOSIS

Astenia, pérdida de pesoPigmentación melanica cara, cuello, brazos, manos piernas y genitales (90%). No suele pigmentarse las mucosasDolor abdominalHepatopatía (95%). Riesgo de hepatocarcinoma (30%)Diabetes (65%) por RIArtropatía (25-30%) en las manos, muñeca, codos y rodillas puede haber ataque agudo por depósitos. Puede haber quistes subcondralesCardiopatía (15%): Cardiomegalia, arritmia, ICCHipogonadismo hipotalámico: impotencia,atrofia testicularOtras alteraciones endocrinológicas - insuficiencia suprarrenal - hipotiroidismo - hipoparatiroidismo

HEMOCROMATOSISDiagnóstico - Sospecha clínica - Analítica: Fe (>170 µg), saturación de transferrina (> 62%), Ferritina en plasma elevada - Biopsia hepática (medir el hierro depositado) - CT o MR hepática (aumento de la densidad) - HLA familiares (haplotipo idéntico en los homozigotos) - Test de desferroxiamina (inhibe la captación de Fe)

Tratamiento - Flebotomía: 500 cc/dos veces/ semana/ dos años. luego cada tres meses - Desferroxiamina quela 10 a 20 mg/día cuando la flebotomía no está indicada

PORFIRIASConcepto- Patología producida por depósito de porfirinas o de sus precursores en el hígado o en los eritrocitos - Se produce por alteración en la síntesis del heme- Puede ser genética o adquirida

Clasificación: Hepáticas (ALA y PFG producidas en hígado) - Déficit de ALA deshidratasa - Porfiria aguda intermitente - Porfiria cutánea tarda - Coproporfiria hereditaria - Porfiria variegata (déficit protooxidasa) Eritropoyéticas - Porfiria eritropoyética congénita (déicit urosintetasa) - Protoporfiria eritropoyética (déficit ferroquelatasa) - Anemia sideroblástica unida al cromosoma X

SINTESIS DEL HEM

Glicina HEM Fe Protoporfirina IXSuccinil Co. A Protoporfirinógeno IX ALA (x2)

Porfobilinógeno

Uroporfirinógeno III Coproporfironógeno III

mitocondria

ALA sintasa

( - )

Drogas, estrógenos

(+)

1

23

7

5

4

Los números indican la localización del defecto en cada uno de los procesos

coprooxidasa

HMB sintasa

ALA deshidratasa citoplasma

urodecarboxilasa

6urosintasa

PORFIRIA POR DEFICIT DE ALADESHIDRATASA

Autosomica recesiva. Los pacientes heterozigotos son asintomáticosClínica: - Similar a la porfiria aguda intermitente - Dolor abdominal y neuropatía Diagnostico: - Elevación de ALA urinario y coproporfirina. Tratamiento: - Como la porfiria aguda intermitente.

1

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)

Déficit HMB sintasa mayor al 50%. Autosómica dominante

Clínica: Heterozigotos pueden ser asintomáticos. Evoluciona en crisis con un desencadenante (alcohol, dietas estrógenos, barbituricos, sulfamidas) - Dolor abdominal con ileo, náuseas, vómitos y estreñimiento - Neuropatía periférica: Motora, sensorial (dolor) o de pares craneales (parálisis respiratoria o bulbar). Convulsiones - Afectación parasimpática: Taquicardia, parada, hipertensión - Afectación mental (ansiedad, depresión, alucinaciones, paranoia) - Hiponatremia (SIADH)

Diagnóstico: > ALA y PGB en plasma y orina en el ataque

Tratamiento: Narcoticos para el dolor.

Heme 3-4 mgrs iv 4 días como hematina, albúmina o arginatoPrevención: Evitar factores desencadenantes

2

PORFIRIA CUTANEA TARDAEs la más frecuente Déficit de urodecarboxilasa hepáticaTipos: a) Esporádica (enzima normal en eritrocitos) b) familiar (tipos 2déficit también en eritrocitos Desencadena: Alcohol,estrógenos, hexaclorobencenoClínica: - Fotosensibilidad cutánea (vesiculas y bullas en áreas expuestas) - Hipertricosis, hiperpigmentación. - Lesión hepatica (carcinoma)Diagnostico: - > de porfirina hepática, plasma, orina y heces. - Coproporfirina elevadas en heces. Tratamiento: Flebotomías (500 cc cada 1-2 semanas). Cloroquina o hidroxicloroquinaProfilaxis: Evitar tomar el sol

3

COPROPORFIRIA HEREDITARIA

Déficit de coprooxidasa. Autosómica dominanteClínica: Neurovisceral similar a la PAI y cutánea como la PCTDiagnostico: - Elevación de Protoporfirina, Coproporfirinas ALA y PBG en heces y orina durante la crisis. Tratamiento: Hematina en las crisis. Evitar el sol

PORFIRIA VAREGATA

Déficit de protooxidasa. Autosomica dominanteClínica: Neurovisceral o fotosensibilidad. Diagnóstico: - Elevación de Protoporfirina y coproporfirina en heces y orina. Elevación de porfirinas plasmaTratamiento: - Hematina durante la crisis

4

5

ANEMIA SIDEROBLASTICA UNIDA AL CROMOSOMA X

Autosomica recesiva por déficit de urosintetasaClínica: - Anemia hemolítica. (deposito en eritrocitos e hiperesplenismo) - Fotosensibilidad en piel (bullas, vesiculas, - Hipertricosis - Pigmentación focalDiagnostico: - Elevación de copro y uroporfirinas en medula, eritrocitos orina y heces Tratamiento: - Trasfusión. - Esplenectomía. - Evitar la luz.

6

PROTOPORFIRIA ERITROPOYETICA

Déficit de ferroquelatasa. Autosómica dominante. Depósito de protoporfirinas en eritrocitos y eliminación por bilis y heces.Clínica: - Fotosensibilidad en piel: enrojecimiento y picor tras el sol - Liquenificación en piel, estrías en labios y uñas. - No hay hemólisis - Puede haber litiasis o insuficiencia hepática con muerteDiagnostico: - Elevación de Protoporfirina en medula, eritrocito, plasma. bilis y heces. Tratamiento: - Betacarotenos oral para el picor (120 a 180 mg/día) - Colestiramina. - Esplenectomía si hay hiperesplenismo. - Dar hierro si hay déficit