hantavirus: de la naturaleza al pulmón

Hantavirus: de la naturaleza al pulmón

Pablo A. Vial

Agosto 2014

¿CUÁL ES LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD?

• virus de la familia Bunyaviridae, género Hantavirus

• Virus de 90-110 nm de diámetro, esféricos, envueltos

RNA: material genético segmentadoenvoltura

P Vial, 2014 _2

Distribución geográfica de los principales hantavirus patogénicos para el hombre

letalidad

35%

30%

10%

10%

5%

10%

0,1-0,4%

1%35%

P Vial, 2014 _3

Siguiendo los pasos del virus …

Período incubación

transmisión

Reservorio

Factores de riesgo

enfermedad

tratamiento

P Vial, 2014 _4

Infección en el roedor no produce síntomas

Cada hantavirus tiene una especie de roedor como reservorio primario

Aldunate R. y col, 2006

Alta carga viral en pulmones, riñones y orina

80 % de los roedores infectados son machos

No se transmite verticalmente en roedores

P Vial, 2014 _5

Un porcentaje muy bajo de los O. longicaudatus

está infectado por el virus

- Sólo 1 a 7 % de los roedores colilargos tienen hantavirus

- El roedor infectado tiene una infección crónica asintomática

P Vial, 2014 _6

Casos SCPH en humanos se asocian a fenómenos ambientalesX Región, 1993 – 2006

ratadaFlorecimientocolihue

Fuente: Rita Mancilla Roberto Vigand

P Vial, 2014 _7

0

2

4

6

8

10

12

14

Sucesión de eventos 1


transmisión

Reservorio

Factores de riesgo

Colilargos infectados:1-6 % de la población de estos roedores

Son aquellas conductas que facilitanel contacto con secreciones de los colilargos:generalmente el contacto pasa desapercibidoy es casual

enfermedad

P Vial, 2014 _8

RESISTENCIA DEL VIRUS AL AMBIENTE

• Posee una envoltura externa delípidos necesaria para que el viruspueda infectar.

• Esta envoltura es poco resistente a condiciones del ambiente: luz,desecación, detergentes, cloro.

- En lugares abiertos el virus puede sobrevivir 1 -2 horas

- En lugares cerrados puede sobrevivir por 24 hrs.

- En madrigueras o nidos el virus sobrevive hasta por dos semanas

P Vial, 2014 _9

Casos y letalidad en SCPH Chile, 1995 - 2012

Fuente: Departamento de Epidemiología MINSAL Chile

Chile

South America

50-60 cases por año. 35% letalidad

71% de los casos en hombres y 15 % ocurren en niños < 15 años

Alrededor de un tercio de los casos se presenta en grupos familiares o laborales.

P Vial, 2014 _10

¿CÓMO SE INFECTAN LAS PERSONAS?

• Al respirar pequeñas gotas o polvo contaminado con saliva, orina o excremento de ratón infectado (aerosoles).

• Esto ocurre preferentemente en lugares cerrados, poco ventilados y con poca iluminación con presencia reciente de ratones.

• Virus Andes: transmisión persona persona

P Vial, 2014 _11

Sucesión de eventos


transmisión

Reservorio

Factores de riesgo

enfermedad

El virus se multiplica en forma silenteentre 7 y 40 días,

P Vial, 2014 _12

- En Chile el 75% de los casos se contagian por exposición peridoméstica o laboral

mientras que un 20-35%, la exposición a la infección se asocia a visita a una área

de alto riesgo por motivos recreacionales (MINSAL).

Período incubación hantavirus

antecedentes

75%

14%

11%

residente turista de otra región turista de la misma región

P Vial, 2014 _13

0 5 10 15 20 25 30 35 40

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Days

Incubation period, Andes virus (ANDV) Infection, Chile11 patients with 24-48 hrs of exposure in rural area

Promedio: 18.3 díasRango: 10-34 días

Vial P, et al. Emerg Infect Dis 2006:12:1271-3

Período incubación hantavirus, virus Andes Chile

P Vial, 2014 _14

¿con qué frecuencia se infectan los conactos?

• Seguimiento de contactos mayores de 2 años

• cada contacto es visitado 5 a 7 veces durante 28 días

• En cada visita se hace evaluación clínica y de laboratorio

• Laboratorio:- Serología IgM / IgG Hantavirus- Cultivo viral en células Vero E6 - RT-PCR tiempo real y RT-PCR convencional

30 díasCaso SCPH

CONTACTOS

Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007P Vial, 2014 _15

76 Casos Indices

476 contactos

Hantavirus +16 casos adicionales

Hantavirus (-) 460

Tasa de ataque secundario 3.4 % (16/ 476)

RESULTADOS

Período del estudio: 2001-2005

Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007 P Vial, 2014 _16

M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007

9(17,6%)

41

4197(1,7%)

Riesgo de convertirse en caso adicional siendo pareja

sexual de un caso es : 12.8 (CI: 4.5 – 36.1) P Vial, 2014 _17

P Vial, 2014 _18

Radiografía de Torax inicial puedeser inespecífica

Mayor índice de sospecha en:

- Paciente vive o visita área rural especialmente sur de Chile

- Posible exposición a roedores

- más común en primavera y verano

Hemograma de gran utilidad: TROMBOCITOPENIA > 10% inmunoblastos (linfocitos atípicos?) Leucopenia o leucocitosis, desv izquierda ausencia granulación patológica Aumento hematocrito (hemoconcenración)

Alteración pruebas hepáticas (75 - 95%)Hiponatremia (90%)

P Vial, 2014 _19

¿Cómo se manifiesta clínicamente?

Fase Prodrómica infección hantavirus Análisis de 99 pacientes en Chile

11

24

32

32

34

51

55

82

85

91

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Visión borrosa

Petequias

Diarrea

Conjuntivitis

Astralgias

Dolor abdominal

Nauseas/vómitos

Disnea

Cefalea

Mialgias

Fiebre

N° de personas

FIEBRE 100 %Mialgias 91Cefalea 86Disnea 82Nauseas 56Dolor Abdominal 51Artralgias 34Conjunctivitis 32Diarrea 32Petequias 24Visión borrosa 11

%

P Vial, 2014 _20

Exámenes de laboratorio al ingreso

41,3

43,3

43,6

67,3

79,5

93,5

95,2

86,2

58,7

56,7

56,4

32,7

20,5

6,5

4,8

98,4

13,8

1,6

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Amilasa

Hematocrito

Hemoglobina

Creatinina

Leucocito

SGPT

SGOT

Plaquetas

LDH

Valores en porcentaje

Anormal Normal

P Vial, 2014 _21

Hemograma: hematocrito plaquetas inmunoblastos

Prodromo 2-6 d

Fase aguda 5-6 días

convalecencia

Evolución clínica infección por hantavirus

P Vial, 2014 _22

Fiebre

Falla Respiratoria

Shock

Hematocrito

Plaquetas

Inmunoblastos

Creatinina

enzimes hepáticas

Diuresis

Prodromo 2-6 d Fase aguda 5-6 días convalescencia

HCPSSindrome filtraciónplasma

rápida y progresiva falla respiratoria no cardiogénica - edema pulmonar

shock cardiogénico y alteración grave coagulación

P Vial, 2014 - Soc. Médica -Hantavirus _24

Sucesión de eventos 3


transmisión

Reservorio

Factores de riesgo

enfermedad

No todas las personas que secontagian hacen la enfermedad.Un 50% de los infectados tienensíntomas muy leves, la otramitad hace una enfermedad mássevera

¿ se enferman todos los que se infectan con hantavirus?

P Vial, 2014 _25

En Panamá, virus Choclo, 1 de cada 14contagiados hacen la enfermedad severa

El rol ambiguo de los linfocitos T (LT)

Inmunopatogénesis (SCPH)

• LT en tejido pulmonar (Mori, 1999)

• grave >> leve (Kilpatrick, 2004)

• IL-2, TNF-: permeabilidad

• ¿HLA-B35: grave > leve?

SCPH grave

Inmunidad protectora

• LT (Asada, 1988; Nakamura, 1985)

• LT CD8+ anti-N (Woo, 2005)

¿HLA-B35: protector?

SCPH leve

P Vial, 2014 _26

PATOGENIA

• Células blanco: endoteliales pulmón, riñón, corazón, macrófagos.

• Receptor: Beta-3 integrinas, que regulan la permeabilidad vascular y activación plaquetaria

• No se observan cambios citopatológicos

• Aumento de la permeabilidad capilar

• Factores del huésped determinantes en gravedad de la enfermedad (Puumala, Andes)

P Vial, 2014 _27

PATOGENIA

P Vial, 2014 _28

C a rg a v ira l e n d iv e rs o s flu id o s c o rp o ra le s 6 2 p a c ie n te s S C P H, C h ile

0

5 0 .0 0 0

1 0 0 .0 0 0

1 5 0 .0 0 0

2 0 0 .0 0 0

2 5 0 .0 0 0

3 0 0 .0 0 0

3 5 0 .0 0 0

1 2 3 4 5 14 28

d ías

n c

op

ias

p lasm a o rin a tra q u ea

P Vial, 2014 _29

DIAGNOSTICO

• Detección de Ac IgM e IgG: – Aparición de IgM es tardía en fase prodrómica – ELISA– Test rápido falsos + si se ha guardado en

refrigerador o sangre congelada

• RT-PCR: Sangre o tejidos. – Precoz– Cuantificación genoma viral

• Técnicas inmunohistoquímicas: tejidos

P Vial, 2014 _30

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• Leptospirosis

• Influenza grave

• Sepsis grave

• Dengue

• Endocarditis con IC

• Fiebre tifoidea

• Abdomen agudo

P Vial, 2014 _31

Intervenciones terapéuticas posibles en SCPH

- ECMO (extracorporeal membrane oxygenation)

- Ribavirin (antiviral)

- Methylprednisolone (anti-inflamatorio e inmmunomodulador)

- Anticuerpos Neutralizantes (Nab) (plasma inmune – anticuerpos poli o monoclonales)

P Vial, 2014 _32

Antc. Neutralizantes producto estandarizadoAntc neutralizantes monoclonalesAntagonistas VEGF: RapamycinAntagonistas Bradikinin: Icatibant

0

20

40

60

80

100

0 8 16 24 32 40 48 56 64 4 8 12 16 20 24 28

Ribavirin (N=10)

Placebo (N=13)

Ribavirin versus Placebo RecipientsUS and Canada. March 1996 through July 2001

Survival without ECMO %

Sur

vivo

rs

…Hours Days

Mertz GJ, et al. Clin Infect Dis, 2004 (Nov 1);39:1307-1313.

Total enrolados=36

P Vial, 2014 _33

No se observaron efectos adversos serios asociados a la administración de metilprednisolona

Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile

Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013. P Vial, 2014 _34

Curva sobrevida Kaplan-Meir

Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile

Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013. P Vial, 2014 _35

Percentage patients with positive RT-PCR during clinical course by treatment arm

Cells (WBC)

Plasma

P Vial, 2014 _36 Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013.

Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes

FONIS SA07I20045

NIH NIAID Grant, AI 45452

Pablo Vial, Francisca Valdivieso, Mario Calvo, Raul Riquelme, Maria Luisa Rioseco, Analia Cuiza, Claudia Marco, Edith Belmar, Iris Delgado, Vinko Tomicic, Laura Paredes, Marlis Taeger, Matías Florenzano, Teresa Bidart, Cecilia Vial, Juan Carlos Rivera, Brian Hjelle, Chunyan Ye, Greg Mertz.

[email protected]

mailto:[email protected]

Casos tratados vs no tratados

*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado


P Vial, 2014 _37

Resultado global incluyendo tratamiento fuera del protocolo

TratadosStudy sites*

2008-2013 (Nov 23)

No tratadosChile

2008-2013 (Nov 23)

p OR(95%CI)

DEATHS 6 76

0.008

0.32

(0.13- 0.78)TOTAL 47 232

CFR (%) 13% 36%} } }


*Hospital Valdivia, Clínica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clínica Las Condes, Clínica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado

P Vial, 2014 _39

Casos tratados vs no tratados

*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado


P Vial, 2014 _37

SOFA <8 Immune plasma(+)

SOFA >8 Immune plasma(+)

SOFA <8 Immune plasma(-)

SOFA >8 Immune plasma(-)

p=0.11

p=0.15

Casos estudios plasma inmmune vs casos estudio metilprednisolona

} } }

• No se observaron efectos adversos serios asociados a la administración de plasma inmune

P Vial, 2014 _38

Prevención

- Vacunas

HANTAVAX: vacuna virus Hantaan. Virus completo inactivado Disponible en Asia desde1990. Buena inmunogenicidad, sin datos eficacia Uso en Corea del Sur: en poblaciones de riesgo y niños (universal) dos dosis separadas por un mes (requeriría refuerzo anual)

VACUNA DNA Segmento M completo (Hantaan), en evaluación

- Medidas educativas y otras: objetivo disminuir factores de riesgo y exposición

- Anticuerpos neutralizantes post exposiciónDNA vaccine generated duck polyclonal antibodies as post-exposure prophylactics to preventhantavirus pulmonary syndrome (HPS)Rebecca Brocato1, Matthew Josleyn1, John Ballantyne2, Pablo Vial3, Jay W. Hooper1*

P Vial, 2014 _40

Gracias…

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