Stranica 1 od 20

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

DOXORUBICIN EBEWE 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml sadrži 2 mg doksorubicinklorida.

Svaka bočica s 5 ml sadrži 10 mg doksorubicinklorida. Svaka bočica s 25 ml sadrži 50 mg doksorubicinklorida. Svaka bočica s 50 ml sadrži 100 mg doksorubicinklorida. Svaka bočica sa 100 ml sadrži 200 mg doksorubicinklorida. Za potpuni popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju Bistra otopina crvene boje

4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije

Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju je indiciran

za liječenje: - Mikrocelularnog raka pluća (SCLC) - Raka dojke - Rekurentnog raka jajnika - Intravezikalnu profilaksu recidiva površinskog raka mokraćnog

mjehura nakon transuretralne resekcije (TUR) - Sistemsko liječenje lokalno uznapredovalog ili metastaziranog

raka mokraćnog mjehura - Neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje osteosarkoma - Uznapredovalog sarkoma mekih tkiva u odrasloj dobi - Ewingovog sarkoma - Hodgkinovog limfoma - Non-Hodgkinovog limfoma visokog stupnja malignosti - Indukciju i konsolidirano liječenje akutne limfatične leukemije - Akutne mijeloblastične leukemije - Uznapredovalog rekurentnog raka endometrija - Wilmsovog tumora (stupnja II kod jako malignih varijanti, kod

svih uznapredovalih stupnjeva [III-IV]) - Uznapredovalog papilarnog/folikularnog raka štitnjače - Anaplastičnog raka štitnjače - Uznapredovalog neuroblastoma.

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 2 od 20

Doksorubicin se često koristi u kombiniranim režimima kemoterapije s drugim citostatskim tvarima.

4.2. Doziranje i način primjene

Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju trebalo bi primijeniti samo pod nadzorom kvalificiranog liječnika s velikim iskustvom u citotoksičnom liječenju. Također, bolesnike se za vrijeme liječenja mora pažljivo i često nadzirati (vidjeti dio 4.4). Zbog rizika od smrtonosne kardiomiopatije, rizike i koristi za svakog pojedinog bolesnika treba procijeniti prije svake primjene. Doksorubicin je namijenjem samo za intravensku ili intravezikalnu primjenu. Intravenska primjena: Doksorubicin se može primijeniti intravenski kao bolus kroz nekoliko minuta ili kao kratka infuzija do 1 sat ili kao kontinuirana infuzija do 24 sata (vidjeti i dio 6.3). U monoterapiji, doza se također može podijeliti i primijeniti kroz 2-3 uzastopna dana. Otopina se primjenjuje u infuziji otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopine glukoze 50 mg/ml (5%) kroz 2 do 15 minuta, a infuzija slobodno teče. Ova tehnika umanjuje rizik od tromboflebitisa ili perivenske ekstravazacije koje mogu dovesti do teškog lokalnog celulitisa, vezikacije i nekroze tkiva. Izravna intravenska injekcija se ne preporučuje zbog rizika od ekstravazacije koja se može javiti čak i kod adekvatnog povrata krvi nakon aspiracije igle (vidjeti i dio 6.6). Doza doksorubicina ovisi o režimu doziranja, općem statusu te prethodnom liječenju bolesnika. Plan primjene doksorubicina može varirati prema indikaciji (solidni tumori ili akutna leukemija) i prema njegovoj primjeni u specifičnom režimu liječenja (kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim tvarima ili kao dio multidisciplinarnih postupaka koji ukljujučuju kombinaciju kemoterapije, kirurških zahvata i radioterapije i hormonskog liječenja). Monoterapija: Doza se obično računa na temelju površine tijela (mg/m2). Prema tome je doza od 60-75 mg/m2 površine tijela preporučena svaka tri tjedna kada se doksorubicin koristi kao monoterapija. Kombinirani režim: Kada se doksorubicinklorid primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim tvarima preklapajućih toksičnosti, kao što je i.v. ciklofosfamid u visokoj dozi ili srodne tvari antraciklina, kao što su daunorubicin, idarubicin i/ili epirubicin, doza doksorubicina mora se smanjiti na 30-60 mg/m2 svaka 3-4 tjedna. U bolesnika koji ne mogu primiti punu dozu (npr. u slučaju

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 3 od 20

imunosupresije, starije dobi), alternativna doza je 15-20 mg/m2 površine tijela tjedno. Kako bi se izbjegla kardiomiopatija, preporučuje se ne premašiti ukupnu kumulativnu životnu dozu doksorubicina (uključujući srodne tvari, kao što je daunorubicin) od 450-550 mg/m2 površine tijela. Ako bolesnik s istovremenom bolešću srca prima zračenje sredoprsja i/ili srca, kod ranijeg liječenja s alkilirajućim tvarima ili istovremenog liječenja s potencijalno kardiotoksičnim tvarima i u visokorizičnih bolesnika (s arterijskom hipertenzijom >5 godina, ranijim koronarnim, valvularnim ili miokardijalnim oštećenjem, dob preko 70 godina), ne bi trebalo premašiti maksimalnu ukupnu dozu od 400 mg/m2 površine tijela te bi u ovih bolesnika trebalo nadzirati funkciju srca (vidjeti dio 4.4). Oštećenje funkcije jetre U slučajevima oštećene funkcije jetre, dozu treba smanjiti prema sljedećoj tablici: Bilirubin u s rumu Preporučena doza 20-50 mikromol /l ½ normalne doze >50-85 mikromola/l ¼ normalne doze

Doksorubicin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (>85 mikromola/l) (vidjeti dio 4.3). Oštećenje funkcije bubrega U slučajevima renalne insuficijencije s GFR-om manjim od 10 mg/min., trebalo bi primijeniti 75% izračunate doze. Pedijatrijska populacija S obzirom na značajan rizik od kardiotoksičnsti uzrokovane doksorubicinom u djetinjstvu, potrebno je pratiti određene maksimalne kumulativne doze koje ovise o starosti bolesnika. U djece (dobi ispod 12 godina) 300 mg/m2 se obično smatra maksimalnom kumulativnom dozom, dok je u adolescenata (dobi iznad 12 godina) maksimalna kumulativna doza određena na 450 mg/m2. Maksimalne kumulativne doze za dojenčad još nisu određene, ali se pretpostavlja da je podnošljivost lošija. Zbog povećanog rizika od kardiotoksičnsti, osobito kasne toksičnosti, doza se u djece mora smanjiti. Treba predvidjeti mijelotoksičnost, s najnižim vrijednostima 10 do 14 dana nakon početka liječenja. Pretili bolesnici U pretilih bolesnika možda bi trebalo razmotriti smanjenje početne doze ili produljeno vrijeme između doza (vidjeti dio 4.4).

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 4 od 20

Intravezikalna primjena: Doksorubicin se može primijeniti intravezikalnom instilacijom za liječenje površinskog raka mokraćnog mjehura i za sprečavanje relapsa nakon transuretralne resekcije (TUR). Preporučena doza za intravezikalno liječenje površinskog raka mokraćnog mjehura je 30-50 mg u 25-50 ml fiziološke otopine po instilaciji. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Otopinu bi trebalo zadržati u mokraćnom mjehuru kroz 1-2 sata. Za to vrijeme, bolesnik bi se trebao okretati za 90° svakih 15 minuta. Kako bi se izbjeglo neželjeno razrjeđivanje urinom, bolesnika treba obavijestiti da ništa ne pije kroz vrijeme od 12 sati prije instilacije (ovo će smanjiti stvaranje mokraće na oko 50 ml/sat). Instilacija se može ponavljati u razmacima od 1 tjedna do 1 mjeseca, ovisno o tome da li je postupak terapijski ili profilaktički. Napomena: Načini primjene S-liposomalnog doksorubicina i (konvencionalnog) doksorubicina kao što je Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju su različiti. Ove dvije formulacije ne mogu se koristiti zamjenljivo.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari. Preosjetljivost na druge antracikline ili antracendione. Kontraindikacije za intravensku primjenu:

- Perzistentna mijelosupresija ili teški stomatitis koji su su pojavili za vrijeme prethodnog citotoksičnog liječenja i/ili zračenja

- Opća infekcija - Teško oštećena funkcija jetre - Teška aritmija, oštećena funkcija srca, raniji srčani infarkt, akutna

upalna bolest srca - Prethodno liječenje antraciklinima u maksimalnim kumulativnim

dozama - Povećana sklonost krvarenju - Dojenje

Kontraindikacije za intravezikalnu primjenu:

- Invazivni tumori koji su prodrijeli kroz mokraćni mjehur (više od stupnja T1)

- Infekcije urinarnog trakta - Upala mokraćnog mjehura - Problemi s kateterizacijom, npr. uretralna stenoza - Hematurija - Dojenje

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 5 od 20

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Doksorubicin treba primijeniti samo pod nadzorom liječnika iskusnog u primjeni kemoterapeutika za liječenje raka. Bolesnik se prije početka liječenja doksorubicinom treba oporaviti od akutnih toksičnosti prijašnjeg citotoksičnog liječenja (kao što su stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizirane infekcije). Sljedeći kontrolni testovi se preporučuju prije liječenja doksorubicinom ili za vrijeme njega:

- Rendgen pluća i prsnog koša i EKG - Redovno nadziranje funkcije srca (LVEF-a npr. EKG-om,

ultrazvučnom kardiografijom i radionuklidnom ventrikulografijom)

- Dnevni pregledi usne šupljine i ždrijela zbog promjena na sluznici - Krvne pretrage: hematokrit, trombociti, diferencijalna slika bijelih

krvnih stanica, AST, ALT, LDH, bilirubin, mokraćna kiselina. Kontrola liječenja Prije početka liječenja se preporučuje učiniti kontrolu funkcije jetre primjenom konvencionalnih testova, kao što su AST, ALT, ALP te bilirubin, kao i kontrolu funkcije bubrega. Kontrola funkcije lijeve klijetke Trebalo bi učiniti analizu LVEF-a primjenom ultrazvuka ili scintigrafije srca kako bi se optimiziralo stanje srca bolesnika. Ovu kontrolu bi trebalo učiniti prije početka liječenja i nakon svake akumulirane doze od oko 100 mg/m2. Funkcija srca Kardiotoksičnost je rizik liječenja antraciklinima koja se može manifestirati kao rani (odnosno akutni) ili kasni (odnosno odgođeni) učinci. Rani (odnosno akutni) učinci: Rana kardiotoksičnost doksorubicina uglavnom se sastoji od sinusne tahikardije i/ili abnormalnosti u ehokardiogramu (EKG), kao što su nespecifične promjene ST-T segmenta. Tahiaritmije, uključujući prerane ventrikulske kontrakcije i ventrikulsku tahikardiju, bradikardiju, kao i atrioventrikulski blok i blok grane su također bili prijavljeni. Ovi simptomi obično ukazuju na akutnu prolaznu toksičnost. Smanjenje i proširenje QRS-kompleksa izvan normalnih granica može ukazivati na doksorubicinom induciranu kardiomiopatiju. U bolesnika s normalnim vrijednostima LVEF-a na početku liječenja (=50%), 10%-tno smanjenje apsolutnih vrijednosti ili pad ispod granice od 50% u pravilu ukazuje na poremećenu funkciju srca, te se u toj situaciji

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 6 od 20

mora pažljivo razmotriti liječenje doksorubicinom. Kasni (odnosno odgođeni) učinci: Odgođena kardiotoksičnost se obično javlja kasno u tijeku liječenja doksorubicinom ili unutar 2 do 3 mjeseca nakon završetka liječenja, no kasnije reakcije (nekoliko mjeseci do godina nakon završenog liječenja) su također bile prijavljene. Odgođena kardiotoksičnost se manifestira smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) i/ili znakovima i simptomima kongestivnog zatajenja srca (CHF), kao što su dispneja, edem pluća, drugi edemi, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralna efuzija i galopni ritam. Prijavljeni su također i subakutni učinci, kao što je perikarditis/miokarditis. CHF opasan po život najteži je oblik kardiomiopatije uzrokovane antraciklinima i predstavlja kumulativnu, dozom limitiranu toksičnost lijeka. Funkciju srca treba procijeniti prije nego što bolesnici započnu liječenje doksorubicinom i mora se nadzirati za vrijeme terapije kako se umanjio rizik od razvoja teškog oštećenja srca. Rizik se može umanjiti redovnom kontrolom LVEF-a za vrijeme liječenja, s trenutačnim prestankom primjene doskorubicina na prvi znak oštećenja funkcije. Odgovarajuće kvantitativne metode za ponovnu procjenu funkcije srca (procjena LVEF-a) uključuju ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju („multi-gated radionuclide angiography“ – MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se procjena srca EKG-om i, ili MUGA-skenom ili ECHO-om prije početka liječenja, osobito u bolesnika s faktorima rizika za pojačanu kardiotoksičnost. MUGA-om ili ECHO-om je potrebno učiniti ponovnu procjenu LVEF-a, osobito kod viših, kumulativnih doza antraciklina. Postupci korišteni za procjenu moraju biti korišteni i kod praćenja. Vjerojatnost razvoja CHF-a, procijenjena na oko 1% do 2% kod kumulativne doze od 300 mg/m2 lagano se povećava do ukupne kumulativne doze od 450-550 mg/m2. Rizik od razvoja CHF-a nakon toga naglo raste te se preporučuje ne premašiti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2. Kardiotoksičnost uz doksorubicin se može javiti kod nižih kumulativnih doza, a funkciju srca treba pažljivo nadzirati ako u bolesnika postoje drugi potencijalni faktori rizika za kardiotoksičnost (kardiovaskularna bolest u anamnezi, prijašnje liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima, prijašnja ili istovremena radioterapija područja sredoprsja/osrčja, te istovremena primjena lijekova kojidjeluju na smanjivanje kontraktilnosti srca, uključujući ciklofosfamid i fluorouracil). Vjerojatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina ili antracenediona aditivna. Funkcija jetre Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sustav. Ukupne razine bilirubina u serumu trebaju se procijeniti prije liječenja doksorubicinom i za vrijeme njega. Bolesnici s povišenim bilirubinom mogu imati sporiji klirens lijeka s povećanjem sveukupne toksičnsti. U

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 7 od 20

ovih se bolesnika preporučuju niže doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smiju primati doksorubicin (vidjeti dio 4.3). Gastrointestinalni poremećaji Preporučuje se antiemetska profilaksa. Doksorubicin ne bi trebalo koristiti u slučaju upale, ulceracije ili proljeva. Hematološka toksičnost Doksorubicin može uzrokovati mijelosupresiju (vidjeti dio 4.8). Ako se pojavi teška mijelosupresija, doksorubicin se ne smije koristiti; tada je potrebno smanjenje doze ili odgoda primjene. Mora se paziti kako bi se osiguralo brzo i učinkovito liječenje teške infekcije i/ili epizode krvarenja. Postojeće infekcije treba izliječiti prije početka liječenja doksorubicinom. Hematološke profile moraju se procijeniti prije svakog ciklusa liječenja i za vrijeme njega, uključujući diferencijalnu sliku bijelih krvnih stanica (WBC). Reverzibilna, o dozi ovisna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) glavna je manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina te je najčešća akutna toksičnost ovog lijeka koja ograničava dozu. Leukopenija i neutropenija općenito postižu vrhunac između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj WBC-a/neutrofila se u većini slučajeva vraća na normalnu vrijednost do 21. dana. Trombocitopenija i anemija se također mogu javiti. Kliničke posljedice teške mijelosupresije uključuju vrućicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. Sekundarna leukemija Sekundarna leukemija, s preleukemičnom fazom ili bez nje, prijavljena je u bolesnika liječenih antraciklinima. Sekundarna leukemija češća je kada se ovi lijekovi primjenjuju u kombinaciji s antineoplastičnim tvarima koje oštećuju DNK, kada su bolesnici ranije bili liječeni citotoksičnim lijekovima ili kada su doze antraciklina povećavane. Ove leukemije mogu imati period latencije od 1 do 3 godine. Sindrom lize tumora Doksorubicin može inducirati hiperurikemiju kao posljedicu ekstenzivnog katabolizma purina koji prati brzu, lijekom induciranu lizu neoplastičnih stanica (sindrom lize tumora) (vidjeti dio 4.8). Nakon početnog liječenja bi trebalo procijeniti razine mokraćne kiseline u krvi, kalija, kalcijevog fosfata i kreatinina. Hidracija, alkanizacija urina i profilaksa alopurinolom za sprečavanje hiperurikemije mogu umanjiti potencijalne komplikacije

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 8 od 20

sindroma lize tumora. Kancerogenost, mutagenost i poremećaj plodnosti Doksorubicin je bio genotoksičan i mugaten u in vitro i in vivo testovima te može uzrokovati neplodnost (vidjeti dio 4.6 i dio 5.3). Intravezikalna primjena Intravezikalna primjena doksorubicina može uzrokovati simptome kemijskog cistitisa (tj. dizuriju, učestalost mokrenja, nokturiju, stranguriju, hematuriju, nekrozu stijenke mokraćnog mjehura). Posebna pažnja je potrebna u slučaju problema s kateterom (tj. uretralne opstrukcije uzrokovane prodiranjem intravezikalnog tumora). Intravezikalna primjena je kontraindicirana za tumore koji su prodrijeli kroz mokraćni mjehur (preko T1). Intravezikalni način primjene ne smije se pokušati u bolesnika s invazivnim tumorima koji su prodrijeli kroz stijenku mokraćnog mjehura, infekcijama urinarnog trakta, upalnim stanjima mokraćnog mjehura. Radioterapija Poseban oprez je potreban u bolesnika kod kojih je ranije provedena, provodi se ili se planira radioterapija. Ako se koristi Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, ovi bolesnici imaju poseban rizik od lokalnih reakcija u području zračenja (fenomen „recall“). S time u vezi je prijavljena pojava teške, ponekad smrtonosne hepatotoksičnosti (oštećenje jetre). Ranije zračenje sredoprsja povećava rizik od kardiotoksičnosti doksorubicina. Kumulativna doza od 400 mg/m2 se osobito u ovom slučaju ne smije premašiti. Terapije raka Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih terapija raka. Prijavljena je egzacerbacija ciklofosfamidom induciranog hemoragijskog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina. Kao i s drugim citotoksičnim tvarima, tromboflebitis i tromboembolijski događaji, uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu), su prijavljeni uz primjenu doksorubicina (vidjeti dio 4.8). Cjepiva Cjepiva se ne preporučuju (vidjeti dio 4.5). Za vrijeme liječenja doksorubicinom bolesnici moraju izbjegavati kontakt s osobama nedavno cijepljenima protiv dječje paralize.

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 9 od 20

Ostalo Sistemski klirens doksorubicina je smanjen u pretilih osoba (tj. >130% idealne tjelesne težine) (vidjeti dio 4.2). Bolesnika treba obavijestiti da mokraća može biti crvenkasta, osobito u prvom uzorku nakon primjene, no to nije razlog za alarm. Osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene može značiti ekstravazaciju u manjem opsegu. Ako se sumnja na ekstravazaciju ili se ona pojavi, injekciju treba prekinuti i započeti u drugoj krvnoj žili. Hlađenje tog mjesta kroz 24 sata može umanjiti nelagodu. Bolesnika treba pažljivo nadzirati kroz nekoliko tjedana. Neophodne mogu biti kirurške mjere (vidjeti dio 4.8).

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kardiotoksičnost doksorubicina je pojačana prijašnjom ili istovremenom primjenom drugih antraciklina, ili drugih potencijalno karditoksičnih lijekova (npr. fluorouracilom, ciklofosfamidom ili paklitakselom) ili lijekova koji utječu na funkciju srca (kao što su antagonisti kalcija). Kada se doksorubicin koristi s gore navedenim lijekovima, funkcija srca se mora pažljivo pratiti. Primjena trastuzumaba u kombinaciji s antraciklinima (kao što je doksorubicin) je povezana s velikim rizikom od kardiotoksičnosti. Trastuzumab i antraciklini se trenutno ne smiju koristiti u kombinaciji, osim u dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima gdje se funkcija srca nadzire. Kada se antraciklini koriste nakon završetka liječenja trastuzumabom, rezultat može biti povećan rizik od kardiotoksičnosti. Ako je moguće, između završetka liječenja trastuzumabom i početka liječenja antraciklinima trebao bi biti dovoljno dug razmak (do 22 tjedna). Pažljiva kontrola funkcije srca je imperativ. (Prethodno) liječenje lijekovima koji utječu na funkciju koštane srži (npr. citostatskim tvarima, sulfonamidima, kloramfenikolom, fenitoinom, derivatima amidopirina, antiretrovirusnim lijekovima) može dovesti do teškog poremećaja hematopoeze. Ako je neophodno, doza doksorubicina se mora promijeniti. Toksični učinci doksorubicina mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom). Hepatotoksičnost doksorubicina može biti pojačana drugim vrstama hepatotoksičnog liječenja (npr. 6-merkaptopurinom). Doksorubicin se metabolizira putem citokroma P450 (CYP450) te je supstrat za transporter Pgp. Istovremena primjena inhibotora CYP450 i/ili Pgp-a može dovesti do povišenih koncentracija doksorubicina u plazmi te

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 10 od 20

time povećane toksičnosti. Obrnuto, istovremena primjena induktora CYP450, kao što su rifampicin i barbiturati, može sniziti razine doksorubicina u plazmi te smanjiti djelotvornost. Ciklosporin, inhibitor CYP3A4 i Pgp-a, povećava AUC doksorubicina i doksorubicinola za 55% odnosno 350%. Predlaže se 40%-tno smanjenje doze doksorubicina u ovoj kombinaciji. Cimeditin je također pokazao da smanjuje klirens iz plazme i povećava AUC doksorubicina. Primijenjen malo prije doksorubicina, paklitaksel može smanjiti klirens i povećati koncentracije doksorubicina u plazmi. Neki podaci ukazuju na to da je ova interakcija manje izražena kada se doksorubicin primjenjuje prije paklitaksela. Apsorpcija antikonvulziva (npr. karbamazepina, fenitoina, valproata) je smanjena kada se primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom. Povišene koncentracije doksorubicina u serumu su prijavljene nakon istovremene primjene doksorubicina i ritonavira. Toksični učinci terapije doksorubicinom mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom). Nekroze debelog crijeva uz masivno krvarenje i teške infekcije povezane s kombiniranim liječenjem citarabinom. Klozapin može povećati rizik od hematološke toksičnosti doksorubicina i njenu ozbiljnost. Izražena nefrotoksičnost amfotericina B se može javiti za vrijeme liječenja doksorubicinom. Budući da se doksorubicin brzo metabolizira i uglavnom eliminira bilijarnim sustavom, istovremena primjena poznatih hepatotoksičnih kemoterapeutika (npr. merkaptopurina, metotreksata, streptozocina) mogla bi potencijalno pojačati toksičnost doksorubicina kao rezultat smanjenog klirensa lijeka. Doza doksorubicina se mora promijeniti ako je nužna istovremena terapija hepatotoksičnim lijekovima. Doksorubicin je snažna radio-senzitirajuća tvar, a fenomen „recall“ induciran njime može biti opasan po život. Svako ranije, istovremeno ili buduće liječenje zračenjem može pojačati kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost doksorubicina. Ovo se također odnosi i na istovremeno liječenje kardiotoksičnim ili hepatotoksičnim lijekovima. Doksorubicin uzrokovati egzacerbacije hemoragijskog cistitisa uzrokovanog ranijim liječenjem ciklofosfamidom.

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 11 od 20

Liječenje doksorubicinom može dovesti do povišenih razina mokraćne kiseline u serumu; potrebna stoga može biti prilagodba doze lijekova za smanjenje mokraćne kiseline. Doksorubicin može smanjiti oralnu bioraspoloživost digoksina. Za vrijeme liječenja doksorubicinom, bolesnike ne bi trebalo aktivno cijepiti te bi također trebali izbjegavati kontakt s osobama nedavno cijepljenima protiv dječje paralize. Doksorubicin veže heparin i fluorouracil. Stoga su moguće precipitacije i gubitak djelovanja obje tvari. Vidjeti dio 6.2 za više informacija.

4.6. Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi Doksorubicin je u in vitro i in vivo testovima bio genotoksičan i mutagen (vidjeti dio 5.3). Kontracepcija kod žena i muškaraca Muškarci i žene koji su spolno aktivni te primaju liječenje doksorubicinom trebali bi koristiti učinkovite mjere kontracepcije. Muškarci i žene bi također trebali koristiti učinkovitu kontracepciju do 6 mjeseci nakon liječenja. Trudnoća Doksorubicin se ne bi trebao koristiti tijekom trudnoće. Općenito bi citostatike tijekom trudnoće trebalo primjenjivati samo za strogu indikaciju, te nakon procjene koristi za majku naspram mogućih rizika za fetus. Doksorubicin je u ispitivanjima na životinjama pokazao embrio-, feto- i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Dojenje Za doksorubicin je prijavljeno da se izlučuje u mlijeko kod ljudi. Rizik za dojenče se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja doksorubicinom (vidjeti dio 4.3). Plodnost Doksorubicin može uzrokovati neplodnost u žena za vrijeme primjene lijeka. Doksorubicin može uzrokovati amenoreju (vidjeti dio 4.8). Čini se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka liječenja, no pojaviti se može prijevremena menopauza.

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 12 od 20

Doksorubicin je mutagen i može inducirati kromosomske promjene u ljudskim spermijima. Oligospermija ili azospermija mogu biti trajne; međutim prijavljeno je u nekim slučajevima da se broj spermija vratio na normalnu razinu. Ovo se može javiti i nekoliko godina nakon završetka liječenja.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, upravljanje vozilima i rad na strojevima moraju se izbjegavati.

4.8. Nuspojave

Liječenje doksorubicinom često uzrokuje nuspojave, a neke od njih su dovoljno ozbiljne za pažljivi nadzor bolesnika. Na učestalost i vrstu nuspojava utječe brzina primjene i doza. Supresija koštane srži akutna je nuspojava koja limitira dozu, ali najčešće prolazna. Kliničke posljedice toksičnosti koštane srži/hematološke toksičnosti izazvane doksorubicinom mogu biti vrućica, infekcije, sepsa/septikemija, septički šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Mučnina i povraćanje, kao i alopecija, su opaženi kod skoro svih bolesnika. Intravezikalna primjena može uzrokovati sljedeće nuspojave: hematurija, iritacijumokraćnog mjehura i uretre, strangurija i polakisurija. Ove reakcije su obično umjerene težine i kratkog trajanja. Intravezikalna primjena doksorubicina može ponekad uzrokovati hemoragijski cistitis; to može uzrokovati smanjenje kapaciteta mokraćnog mjehura. Ekstravazacija može dovesti do teškog celulitisa, pojave vezikula, tromboflebitisa, limfangitisa i nekroze lokalnog tkiva koja ponekad može zahtijevati kirurške mjere (uključujući presađivanje kože). Procjena učestalosti: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Infekcije i infestacije

Sepsa, septikemija

Dobroćud-ne, zloćudne i nespecifi-cirane novo-tvorevine (uključujući ciste i polipe)

Akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloična leukemija

Sekundarna leukemija u kombinaciji s antineopla-stičnim lijekovima koji oštećuju DNK (vidjeti dio 4.4), sindrom lize tumora

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Mijelosupresi-ja uključujući leukopeniju, neutropeniju, trombocito-

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 13 od 20

peniju, anemiju*)

Poremećaji imunolo-škog sustava

Anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Navala vrućine

Poremećaji oka

Konjunktivitis Pojačana lakrimacija

Srčani poremećaji

Kardiotoksič-nost**)

Po život opasna kongestivna (dilatativna) kardiomiopa-tija (nakon kumulativne doze od 550 mg/m2); sinusna tahikardija, ventrikulska tahikardija, tahiaritmija, supraventri-kulske i ventrikulske ekstrasistole, bradikardija, aritmija; asimptomat-sko smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke

Nespecifične promjene u EKG-u (promjene ST segmenta, niska voltaža, produljeni QT intervali); izolirani slučajevi aritmija opasnih po život; akutno zatajenje lijeve klijetke, perikarditis, fatalni sindrom perikarditisa-miokarditisa; atrioventrikul-ski blok, blok grane

Krvožilni poremećaji

Krvarenje Flebitis Trombo-embolija

Poremećaji probavnog sustava

Probavni poremećaji***), proljev, mučnina i povraćanje; mukozitis, stomatitis, ezofagitis

Anoreksija Gastrointes-tinalno krvarenje, javiti se može ulceracija sluznice u ustima, ždrijelu, jednjaku i probavnom traktu; u kombinaciji s citarabinom je prijavljena ulceracija i nekroza kolona, osobito cekuma (vidjeti dio 4.5)

Hiperpigmentacija sluznice usta

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Bronhospa-zam, radijacijski pneumonitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alopecija (ovisna o dozi i u većini slučajeva reverzibilna); crvenilo; fotoosjetljiv-ost

Lokalne reakcije preosjetljiv-osti u području zračenja (reakcija „radiation recall“);

Urtikarija, egzantem, hiperpigmentacija kože i noktiju, oniholiza; ekstravazaci-ja (može dovesti do

Akralni eritemi; stvaranje plikova; palmo-plantarna eritrodiseste-zija

Aktinička keratoza

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 14 od 20

svrbež teškog celulitisa, vezikacija, tromboflebit-is, limfangitis i nekroza lokalnog tkiva)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Crvena obojenost urina

Dizurija, kemijski cistitis nakon intravezikalne primjene (s dizuričnim tegobama kao što je vezikalna iritacija, uretralna iritacija, dizurija, strangurija, polakisurija, hematurija, vezikularni grčevi, hemoragijski cistitis)

Akutno zatajenje bubrega (izolirani slučajevi); hiperuricemi-ja i naknadno nefropatija zbog mokraćne kiseline kao posljedica masivne lize tumora

Poremećaji reproduktiv-nog sustava i dojki

Amenoreja; oligospermi-ja; azoospermija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrućica Dehidracija Treskavica, omaglica; reakcije na mjestu injekcije (lokalne eritemske reakcije duž vene, bol, flebitis, flebosklero-za)

Slabost/ma-laksalost

Poremećaji jetre i žuči

Hepatotoksi-čnost (ponekad progredira u cirozu), prolazni porast enzima jetre

Operativni i medicinski postupci

Oštećenje zračenjem (koža, pluća, jednjak, gastrointesti-nalna sluznica, srce) koje je već zacijelio može se ponovno pojaviti nakon primjene doksorubici-na

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 15 od 20

*) Mijelosupresija je jedna od nuspojava koje limitiraju dozu i može biti ozbiljna. Uglavnom se manifestira kao pad broja leukocita. Leukopenija je bila opažena kod oko 75% bolesnika s dovoljnom rezervom koštane srži koji su bili liječeni s 60 mg/m2 površine tijela svaki 21 dan. Iako manje često, prijavljene su također trombocitopenija, neutropenija i anemija. Superinfekcije (vrlo često) i krvarenja su isto tako opaženi vezano uz pojavu supresije koštane srži. Mijelosupresija općenito dostiže vrhunac 10 do 14 dana nakon primjene doksorubicina i u većini slučajeva se povlači između 21. i 28. dana. Ako se jave, trombocitopenija ili anemija se pojave u istom vremenu, no obično su manje ozbiljne. (vidjeti dio 4.4). **) Doksorubicin je kardiotoksičan. Rizik od izraženosti kardiotoksičnih nuspojava je povećan za vrijeme radioterapije sredoprsja ili nakon nje, nakon prethodnog liječenja potencijalno kardiotoksičnim lijekovima (npr. antraciklinima, ciklofosfamidom) i u starijih bolesnika (iznad 60 godina) te u bolesnika s izraženom arterijskom hipertenzijom. (vidjeti dio 4.4). Kardiotoksični učinak doksorubicina može se manifestirati na dva načina: Akutno Akutne nuspojave većinom se javljaju unutar prva 24 do 48 sati nakon početka liječenja, nisu ovisne o dozi i obilježene su sljedećim simptomima: prolaznom aritmijom (često) osobito sinusnom tahikardijom (često) te supraventrikulskim i ventrikulskim ekstrasistolama. One su (vrlo rijetko) obilježene nespecifičnim promjenama u EKG-u (promjene ST segmenta, niska voltaža i produljeni QT intervali). Ove promjene su općenito reverzibilne, a njihova pojava nije kontraindikacija za ponovljenu primjenu doksorubicina. Međutim, aritmije opasne po život također se mogu javiti za vrijeme primjene doksorubicina ili nekoliko sati nakon nje; u izoliranim slučajevima je prijavljeno akutno zatajenje lijeve klijetke, perikarditis ili smrtonosni sindrom perikarditisa-miokarditisa. Odgođeno Odgođene nuspojave manifestacija su o dozi ovisne, kumulativne organotoksičnosti koja je općenito ireverzibilna i često opasna po život. One su često izražene kao kongestivna (dilatativna) kardiomiopatija sa znakovima insuficijencije lijeve klijetke unutar nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja. Kardiotoksičnost se međutim po prvi put može manifestirati čak godinama nakon završetka liječenja; incidencija se povećava s ukupnom kumulativnom dozom. (vidjeti dio 4.4). ***) Emetogeni potencijal doksorubicina je velik; relativno ozbiljna mučnina i povraćanje javljaju se u oko 80% bolesnika prvi dan liječenja, ali također i kasnije. (vidjeti dio 4.4).

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 16 od 20

4.9. Predoziranje

Akutno predoziranje doksorubicinom može dovesti do mijelosupresije (osobito leukopenije i trombocitopenije) općenito 10 – 14 dana nakon predoziranja, gastrointestinalnih toksičnih učinaka (osobito mukozitisa) te akutnih promjena na srcu koji se mogu javiti unutar 24 sata. Liječenje uključujuje intravenske antibiotike, transfuziju granulocita i trombocita, te liječenje gastrointestinalnih simptoma i učinaka na srce. Mora se razmotriti premještaj bolesnika u sterilnu jedinicu iprimjena hematopoetskog faktora rasta. Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg dokazane su kao smrtonosne. Kronično predoziranje, uz kumulativnu dozu koja premašuje 550 mg/m2, povećava rizik od kardiomiopatije i može dovesti do zatajenja srca koje se mora liječiti konvencionalnim načinom. Odgođeno zatajenje srca može se javiti do šest mjeseci nakon predoziranja. Liječenje hemodijalizom vjerojatno nije od koristi kod intoksikacije doksorubicinom jer doksorubicin ima vrlo velik volumen distribucije, a samo 5% primijenjene doze se eliminira putem bubrega.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Citotoksične tvari (antraciklini i srodne tvari)

ATK-oznaka: L01DB01 Doksorubicin je antraciklinski antibiotik. Mehanizam djelovanja nije potpuno razjašnjem. Smatra se da doksorubicin iskazuje svoj antineoplastični učinak putem citotoksičnog mehanizma djelovanja, osobito interkalacijom u DNK, inhibicijom enzima topoizomeraze II te stvaranjem reaktivnih kisikovih radikala (ROS-reactive oxygen species). Svi oni imaju štetan učinak na sintezu DNK: interkalacija molekule doksorubicina dovodi do inhibicije polimeraze RNK i DNK putem ometanja prepoznavanja baze i specifičnosti sekvence. Inhibicija topoizomeraze II stvara pojedinačne i dvostruke lomove stručaka u spirali DNK. Cijepanje DNK također potječe od kemijske reakcije s jako reaktivnim kisikovim vrstama, kao što je hidroksilni radikal OH˙. Posljedice su mutageneza i aberacije kromosoma. Čini se da je posebnost toksičnosti doksorubicina povezana prvenstveno s proliferativnom aktivnošću normalnog tkiva. Zbog toga su koštana srž, gastrointestinalni trakt i spolne žlijezde glavna normalna tkiva koja budu oštećena. Važan razlog neuspjeha liječenja doksorubicinom i drugim antraciklinima je razvoj rezistencije. U pokušaju da se prevlada stanična rezistencija na

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 17 od 20

doksorubicin, zbog stanične membrane kao primarnog cilja, razmatrala se primjena antagonista kalcija kao što je verapamil. Verapamil inhibira spore kanale prijenosa kalcija i može pojačati stanični unos doksorubicina. Kombinacija doksorubicina i verapamila povezana je s teškim kardiotoksičnim učincima.

5.2. Farmakokinetička svojstva

Raspodjela Nakon intravenske injekcije, klirens doksorubicina iz krvi je brz, a raspodjela u tkiva, uključujući pluća, jetru, srce, slezenu, limfne čvorove, koštanu srž i bubrege, široka. Volumen raspodjele je oko 25 l/kg. Postotak vezanja za proteine je 60-70%. Doksorubicin ne prelazi krvno-moždanu barijeru, iako visoke razine u likvoru mogu biti postignute kod metastaza u mozgu ili leukemične cerebralne diseminacije. Doksorubicin se brzo raspodjeljuje u ascites, gdje postiže više koncentracije nego u plazmi. Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Eliminacija Eliminacija doksorubicina iz krvi je trifazična s poluvremenimaod 12 minuta (raspodjela), 3,3 sata i oko 30 sati. Doksorubicin se brzo metabolizira u jetri. Glavni metabolit je farmakološki aktivan doksorubicinol. Ostali metaboliti su deoksirubicin aglikon, glukuronid i konjugat sulfata. Oko 40 do 50% doze se eliminira putem žuči unutar 7 dana, od čega se oko polovina izluči kao nepromijenjen lijek, a ostatak kao metaboliti. Samo 5-15% primijenjene doze se eliminira urinom. Posebne populacije Budući da je eliminacija doksorubicina uglavnom putem jetre, oštećenje funkcije jetre rezultirat će slabijom eliminacijom, te posljedično povećanom retencijom i akumulacijom u plazmi i tkivima. Iako je renalno izlučivanje slabiji put izlučivanja doksorubicina, teško oštećenje funkcije bubrega može utjecati na ukupnu eliminaciju. U ispitivanju kod pretilih bolesnika (>130% idealne tjelesne težine), klirens doksorubicina je bio smanjen, a poluvrijeme eliminacije smanjeno u odnosu na kontrolnu skupinu s normalnom tjelesnom težinom.

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja na životinjama iz literature pokazuju da doksorubicin utječe na plodnost, da je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen. Drugi podaci ukazuju da je doksorubicin mutagen.

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 18 od 20

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid,

kloridna kiselina (za podešavanje pH), voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnosti

Doksorubicin se ne smije miješati s heparinom jer može nastati precipitat te se zbog degradacije ne smije miješati s fluorouracilom. Produljeni kontakt s bilo kojom otopinom alkalnog pH treba izbjegavati jer će to rezultirati hidrolizom lijeka.

6.3. Rok valjanosti

Lijek u originalnom pakovanju: 2 godine Otopinu izvući iz bočice neposredno prije primjene. Rok valjanosti nakon razrjeđivanja: Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je do 24 sata na temperaturi od 2 – 8°C. S mikrobiološkog gledišta, lijek bi trebalo odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah i ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjeetima, vrijeme i način čuvanja prije primjene je odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (na temperaturi od 2 – 8°C). Bočicu čuvati u kutiji zbog zaštite od svjetlosti. Za čuvanje razrijeđenog lijeka, vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

Bočice od stakla vrsti I Ph. Eur. s čepom od bromobutil gume i aluminijskom kapicom. Bočice su pakirane u kutiji, sa zaštitnim plastičnim omotačem (ONCO-SAFE) ili bez njega. Veličine pakovanja: bočice s 5 ml, 25 ml, 50 ml i 100 ml U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 19 od 20

neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka

Samo za jednokratnu primjenu. Pratiti upute za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Zbog toksične prirode ove tvari, preporuke za zaštitu su sljedeće: - Osoblje treba biti stručno osposobljeno za rukovanje. - Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom. - Osoblje koje rukuje doksorubicinom mora nositi zaštitnu odjeću:

naočale, odijela, jednokratne rukavice i maske. - Svi predmeti korišteni za primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice,

moraju se zbrinuti u vrećama za otpad visokog rizika i spaliti na visokoj temperaturi (700 °C).

- Mjesto istjecanja ili prolijevanja lijeka potrebno je tretirati razrijeđenom otopinom natrijevog hipoklorita (1% raspoloživog klorita), po mogućnosti namakanjem preko noći i zatim isprati vodom.

- Sav materijal korišten za čišćenje treba ukloniti kao što je gore navedeno.

- Slučajan kontakt s kožom ili očima treba odmah tretirati obilnim ispiranjem s vodom, ili sapunom i vodom, ili otopinom natrijevog bikarbonata: potražiti liječničku pomoć.

Preporučene otopine za infuziju su intravenska infuzija natrijevog klorida 0,9 posto m/v, intravenska infuzija glukoze 5 posto m/v ili intravenska infuzija natrijevog klorida i glukoze. (Vidjeti dio 4.2.) Budući da postoje različiti režimi doziranja, primjena se preporučuje samo po uputama osoba s iskustvom u citotoksičnoj terapiji.

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

WÜRTH d.o.o. Lopašićeva 6 10000 Zagreb

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Klasa rješenja: UP/I-530-09/12-02/149

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

24. svibnja 2007. / 24. studeni 2012.

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O

Stranica 20 od 20

Studeni, 2012.

H A L M E D

24 - 11 - 2012

O D O B R E N O